Embed Size (px)
DESCRIPTION
UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor. Matúš Hlaváč 15.10.2013 J.Liu,W.Zhang,M.Stashko,D.DeRyckere,C.T.Cummings,D.Hunter,C.Yang,C.N.Jayakody,N.Cheng, C.Simpson,J.Norris-drouin,S.Sather,D.Kireev,W.P.Janzen,H.S.Earp,D.K.Graham,S.V.Frye,X.Wang, - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor
Matúš Hlaváč 15.10.2013
J.Liu,W.Zhang,M.Stashko,D.DeRyckere,C.T.Cummings,D.Hunter,C.Yang,C.N.Jayakody,N.Cheng,C.Simpson,J.Norris-drouin,S.Sather,D.Kireev,W.P.Janzen,H.S.Earp,D.K.Graham,S.V.Frye,X.Wang,
Europen Journal of Medical Chemistry 65 (2013) 83-93
• Čo je Mer kináza• Vlastnosti Mer• Syntéza Mer inhibítora• Výsledky • Diskusia a záver
• Mer patrí medzi „TAM“(Tyro3, Axl a Mer) – receptory tyrozín kinázy (RTKs)
• Medzi normálne vlastnosti Mer kinázy patri, že podporuje rast a život bunky, tvorbu krvných doštičiek alebo uvoľnovanie cytokínov.
• Abnormalna aktivacia Mer receptora je často spojená s onkologickými problémami . Napríklad Mer sa nachádza v B- a T- bunkách akútnej lymfoblastickej leukémie(ALL) ale v normálnych myšacích a ľudských B- a T-lymfocytoch sa nenašli.
• Mer poskytuje novú a učinnú liečbu proti ALL, AML, NSCLC a iné Mer-súvisiace choroby.
• Od Mer inhibítora sa očakáva, že bude mať proapoptický efekt na bunku a zväčši citlivosť na chemoterapiu.
• Niekoľko malých molekúl Mer inhibítora už boli zpublikované a medzi nimi jedna molekula (UNC569) je najviac vyhovujúca.
• Ale UNC569 ma nežiadúci účinok k „human ether a go-go related gene (hERG) „ genu draslíkových kanálov- môže spôsobit QT syndróm a náhlu smrť
Syntéza
Výsledky• hERG aktivitu ovplyvňuje prítomnosť
primárneho amínu na R2 pozícii
• Inhibícia Mer kinázy bola testovaná na mikrofluidnej capilarnej elektroforéze .
• Pre porovnanie,hodnoty IC50 pre Axl a Tyro3 boli tiež zmerané
OH
IC50 Mer 2,4 nM Axl 74 nM Tyro3 47 nM
NH2
IC50 3,5 nM
OH
IC50 Mer 18 nM Axl 140 nM Tyro3 130 nM
OH
IC50 Mer 18 nM Axl 120 nM Tyro3 200 nM
N
NN
N
OH
R1
NH
• majú oveľa vyššiu aktivitu oproti Axl a Tyro3
• Sulfoamidická skupina , sulfónová kyselina a nesubstituovaný sulfoamid na pozícii R1 sú vhodné
• keď sa kyslý vodík zo sulfoamidickej skupiny nahradí rôznym alkylom, aktivita zostane približne ta istá.
• UNC1062
S
NH2
O O
IC50 Mer 1,4 nM Axl 29 nM Tyro3 54 nM
S
N
O O
IC50 Mer 1,1 nM Axl 85 nM Tyro3 60 nM
O
S
NH
O O
IC50 Mer 0,80 nM Axl 67 nM Tyro3 31 nM
Pre porovnanie s UNC569, UNC 1062 ma ovela vyššiu aktivitu a selektívnost k Mer ako k ostatným kinázam z skupiny TAM
hodnota Ki je 0,32 nM pri inhibícii Mer kinázy
S
N
O O
IC50 Mer 1,1 nM Axl 85 nM Tyro3 60 nM
O
UNC1062
S
NHMe
O O
UNC569
- Ako prvé bola testovana Mer auto-fosforylácia v rôznych bunkách
- Hodnota IC 50 pre inhibíciu fosfo-Mer inhibítorom UNC1062 6,4 nM.
- Pre porovnanie hodnota IC50 UNC569 bola 141 nM
Záver
• Identifikovali sme a syntetizovali niekoľko malých molekúl Mer inhibítora – pyrazolpyrimidín sulfoamidy, ktoré dokážu inhibovať Mer aktivitu
• Tieto inhibítory nepreukázali aktivitu k hERG
• Najlepšie sa preukázal UNC1062 (Ki = 0,33 nM)• Inhibuje Mer fosforyláciu
S
N
O O
IC50 Mer 1,1 nM Axl 85 nM Tyro3 60 nM
O
UNC1062
Kristína Ferenczyová
Matúš Hlaváč
Syntéza 4-amino-3-brómacetofenónu
NH2
O
Br
Príprava• Prebieha elektrofilná substitúcia
• Reakcia prebieha do polohy meta od keto skupiny a orto od amino skupiny
NH2
O
N
O
O
Br
H
Br
NH2
O
NH2
O
Br
+
NH2
O
16 h , 0 oC
NH2
O
Br
CH3CN
1.00 ekv 1.30 ekv 1.00 ekv
Mw : 135.16 m : 0.3 g
Mw: 177.985 m : 0.56 g
Mw: 215.6
2 3
NO O
Br
+
1
6,75 (8,4)
7,74 (8,4; 2,0)
8,07 (2,0)
CDCl3 300 MHz
KF-001-13
NH2
Br
O
Ďakujem za pozornosť.
