UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN

FACULTAD DE MEDICINAHEPATITIS POR VIRUS C

RODOLFO MARTÍN CARBONETTI

Virus Hepatitis C

• Virus de ARN de polaridad positiva.

• Familia Flaviviridae.

• Diferentes genotipos con distinto comportamiento.

• La infección suele ser asintomática o leve.

• Hasta el 85% de los casos cronifican.

VIRUS DE LA HEPATITIS C

3.9 MILLONES INFECTADOS EN EEUU2.7 MILLONES RNA POSITIVOSLA MAYORÍA NO HAN SIDO DIAGNOSTICADOS AUN

LA INFECCION MÁS COMÚN DE TRANSMISIÓN HEMÁTICA

CIRROSIS EN 30% DE LOS INFECTADOSELIMINACIÓN ESPONTÁNEA 7 -35%LA CAUSA MÁS COMÚN DE TRASPLANTE HEPÁTICO

12000 MUERTES ANUALES

Prevalencia Mundial de HCV

Prevalencia de HCV por Edad y País

Wasley et al, Semin Liv Dis 2000

H.C.V. : EPIDEMIOLOGIA

ARGENTINA:

BAJA ENDEMICIDADPREVALENCIA < AL 2%

Prevalencia en Bancos de Sangre Comunicaciones al CNRL-ANLIS “Dr.C.G.Malbràn”

AñoDonantes

controladosanti-HCV (+)

(%)Rango Menor Mayor

2000 444182 0.78 0.16-1.80 Chaco Formosa

2001 430890 0.78 0.16-1.26 La Pampa T. del Fuego

2002 363658 0.74 0.20-0.95 Formosa San Juan

2003 380793 0.78 0.13-1.56 Chaco Tucuman

2004 147475 0.64 0.17-3.05 La Pampa Tucuman

2005 109432 0.79 0.18-3.11 Entre Rios Jujuy

2006 422916 0.69 0.2-2.1 Entre Rios Tucuman

2229346 0,78 0,17-1,832000-2006Consenso de HCV AAEEH, 2007. Descalzi V. et al

Provincia Ciudad

Prevalenciaanti-HCV(+)

Prevalencia en Población60-70 años

Genotipo

n %

Bs. As (1999)

O Brien 102/1632 5.6 23.4% 1b (100%)

Santa Fe (2005)

Rufino 10/452 2.2 9.2% 1b (67%)

Wheelwright 89/1814 4.9 17% 1b (89%)

Cordoba(2005)

Cruz del Eje 108/1840 5.8 32% 2(90%)

Capital 35/1131 3.09

NA 2 (64%)Villa Maria 47/420 11.2

Rio Cuarto 14/361 4

Estudios en “Población General” en Áreas de Alta Prevalencia

Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEH 2007

Estudios por “Consulta Espontánea” en Población General en Argentina

Fuente Fecha N Prevalencia

FAPLHE 1996 7109 2.8%

Cap. Fed 1996 666 5.6%

CTSP 1997-1998 5460 3.4%

Salta 2000 722 3.3%

Derqui, Bs As* 2003 1472 0.87%

Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEEH, 2007

HEPATITIS VÍRICAS: TRANSMISIÓN

D (G)

Vertical

< riesgo C

HEPATITIS VIRUS C

* TRANSFUSIONAL

* DROGADICCIONINTRAVENOSA E INHALATORIA

* SEXUAL

* VERTICAL

* ESPORADICA

*OTRAS

TRANSMISION VERTICAL DEL H.C.V.

* 3 - 8%

-FERRERO,S. DEC.2005 ( HAART)

HIV (+) 4.9%

PREVALENCIA EN GRUPOS ESPECIALES

HIV: 32-58%HBV:10-15%UDIV’S: 54-67%HEMODIALISIS: 1992 -1994: 51%2006: 11-24%PERSONAL DE SALUD: 1.8%POBLACION GENERAL: 2 -5.8%DONANTES DE SANGRE: 0.79%

CONSENSO ARGENTINO HEPATITIS C 2007

16

Sur América12 - 15 M.

HCV-1

Sudeste Asiático30 - 35 M.HCV-3,-6

Australia0.2 M. HCV-3

Asia60 M.

HCV-1b,-2a,-2b

Prevalencia Global de la Hepatitis C

África30 - 40 M.

Norte América3 - 4 M.

HCV-1a,-3

Europa9 M.

HCV-1,-2,-3

HCV-5

HCV-4

GENOMA VIRUS C

Historia Natural de la Hepatitis C

Exposición(Fase Aguda)

ResoluciónCrónica

CirrosisEstable

Progresiva

HCCTrasplanteMuerte

20% (17)

15% (15) 85% (85)

80% (68)

75% (13)

HIV / HBV/ NASH OH/Fe

Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).

¿ CÓMO SE PUEDE PRESENTAR ?

�De acuerdo tiempo de evolución:

�Infección Aguda ( menos frecuente).

�Infección Crónica.

¿ CÓMO SE PUEDE PRESENTAR ?

�Posterior a una infección aguda hepática.�Alteración hepatograma.�Alteración de la función hepática.�Hallazgo en métodos por imágenes:

ecografía, TAC, Endoscopía Digestiva Alta, etc.

� Debut de complicaciones: � Ascitis.� Hemorragia Digestiva Alta.� Encefalopatía Hepática.

CLÍNICA

• Hiporexia.• Perdida de peso.• Prurito.• Ictericia.• Hepatomegalia.• Ascitis.• Encefalopatía

• Hidrotorax.• Hemorragia

Digestiva.• Circulación

Colateral.• Alteración del vello.• Palma hepática. • Ginecomastia.

VIRUS HEPATOTROPOS

CLINICA

DOLOR

ICTERICIA

PRURITO

ANOREXIA

ASTENIA

NAUSEAS Y/O VOMITOS

VIRUS HEPATOTROPOS

BIOQUIMICA

HEMOGRAMA NORMAL

ALAT > 10

FAL < 2

γ GLOB < 2

H.C.V. PATRONES DE ALT

INTERMITENTE

CONTINUO

AUSENTE

VIRUS HEPATOTROPOS

U.S.

ADENOPATIAS HILIO HEPATICO

ESPLENOMEGALIA

PARED VESICULAR

ENGROSADA

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES

• Ecografía Abdominal : Hepatomegalia, hígado disminuido de tamaño, eco-estructura heterogénea, aumento de la ecogenicidad(esteatosis), ascitis, esplenomegalia, etc.

HEPATITIS VIRUS C• Manifestaciones extrahepáticas en

pacientes con VHC. • Mecanismos inmunológicos.• Proliferación monoclonal o policlonal

de linfocitos secundaria a la presenciadel virus .

• Hepatitis Autoinmune : ANA.ASMA.ALKM

• Linfoma .

CRIOGLOBULINEMIA MIXTA

33-50% HCV / CRIO. CIR

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA 10 – 80 % HCV +

ALTERACIONES RENALES

DIAGNÓSTICO

�Elevación de GOT y GPT.

�Enzimoinmunoensayos (EIE) Tamizaje:Ac IgG anti HCV (varios epítopes deproteinas virales). S y E alta pacientes conenfermedad hepática. Baja prevalencia (<10%) Falsos + 35%. HIV+ ,Hemodializados: Ac -

DIAGNÓSTICO

�RIBA o LIA: Discriminar Ac contra diferentes Ag virales espécificos .Positivo: Confirma Ac anti HCV.Negativo: Falso + ensayo de tamizaje .Indeterminado: Reciente infección, crónicos, falsos +. Seguimiento.RIBA + con PCR no detectable en 6 meses: Infección resuelta.

DIAGNÓSTICO

�Carga Viral de HCV-RNA.Cuantificación de la cantidad de virus circulante en sangre. Con rango de detección: 10 – 100000000 UI/ ml.Tto: Basal y 12 semanas (respueatavirológica).

DIAGNÓSTICO

�Detección cualitativa de HCV-RNA en suero o plasma. Reacción en cadena de la polimerasa clásica luego de transcripción reversa (RT-PCR), en tiempo real (real-time PCR) o mediada por transcriptos de amplificación (TMA). Sensibilidad < o = 50UI/ml.

PCR - H.C.V.

� DIAGNOSTICO TEMPRANO DE INFECCION

�DIFERENCIAR INFECCION PASADA DE ACTUAL

�INFECCIÓN AGUDA�HEPATITIS CRONICA ANTI HCV (-)

� INFECCION EN INMUNOSUPRIMIDOS

�INFECCION EN NEONATOS� MONITOREO DEL TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO

�Deteminación del Genotipo de HCV:Factor predictivo de respuesta al Tto : Duración, RVS.Genotipo 1a – 1b (más frecuentes), 4.Genotipo 2 – 3.

Historia Natural de la Hepatitis C

Exposición(Fase Aguda)

ResoluciónCrónica

CirrosisEstable

Progresiva

HCCTrasplanteMuerte

20% (17)

15% (15) 85% (85)

80% (68)

75% (13)

HIV / HBV/ NASH OH/Fe

Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).

42

Curso Clínico de la Infección por HCV

hepatitis crónica

Hepatitisfulminante

hepatitisaguda

50-80%

Manifestaciones extrahepaticas

0 10 20 30 400.00

0.50

1.00>50

41–5031–40

21–30

<21

Duración de infección (años)

Progresión a cirrosis por edad

decompensaciónsangrado variceal, etc.HCC (2-5% por año)

RR

<1% 5-10%

Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34:730-739

HEPATITIS AGUDA

�Asintomática.�Hepatitis Clínica:

Exposición 4 meses.Seroconversión Ac. Ac + 3 -8 semanasGPT x 20.HCV-RNA + PCR. Seguimiento (7 – 35

% Clearance espontáneo del virus).Si la infección no se resuelve en 12

sem. Tto

• El virus tiene frecuentes errores en la replicación → frecuente aparición de mutantes

• La respuesta inmune resulta ineficaz frente a los mutantes

• El virus se asocia a la célula e inhibe la apoptosis

• Reacción inmunopatológica

¿POR QUÉ EL VHC TIENDE A LA CRONICIDAD?

H.C.V.: HEPATITIS CRONICA

* DETECCION DE RNA - HCV

DURANTE 6 MESES

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO

• Punción Biopsia Hepática (PBH) :

�Grado de actividad inflamatoria.

�Grado de fibrosis: F0 a F4.

�Cirrosis.�Presencia de

esteatosis.�Depósitos de Fe.� Etc.

Dx no A -P: Fibroscam

Fibrosis Hepática: Metavir

FIBROSIS HEPÁTICA

� Lesión hepática que se presenta durante al menos seis meses.

� Fase final: dos formas clínico patológica:

� Cirrosis (disfunción hepática asociada a hipertensión portal).

� Hipertensión Portal (con función hepática normal).

� Obstrucción Vascular (causa inicial). Atrofia/ necrosis.

� Modelo de doble vascularización: respuesta a la obstrucción. Hiperplasia nodular. Necrosis. CIRROSIS

CIRROSIS

CIRROSIS

• Función Hepática.• CHILD-PUGH: BT,

Albúmina, TP, Encefalopatía, Ascitis.

• MELD: Creatinina, BT, RIN,Na. Transplante

HIPERTENSIÓN PORTAL�Complicación más

frecuente y mortal.

�Consecuencias:• Várices

gastroesofágicas.• Hemorragia a partir

de várices.• Ascitis.• Disfunción Renal.• Encefalopatía.• Hiperesplenismo .• S. Hepatopulmonar.

HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR VÁRICES

ESOFAGOGASTRICAS

• Supervivencia al año se reduce al 50 % tras el primer episodio de HDA.

• Mortalidad 20% en las primeras 6 semanas del episodio.

CIRROSIS - HEPATOCARCINOMA

AFP Y ECO / 6 MESES

Mortalidad Asociada a HCC en HCV

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

# of

dea

ths

from

live

r dis

ease

HBV HCVOkuda K, Liver Cancer, 1997

Muertes

HCV Indicación más Frecuente de Trasplante por Cirrosis

26%

19%

11%

9%

8%

7%

3%8%

9%

HCVHAIOHHemocr.Colest.HBVCriptoToxicaOtras

Hospital Universitario Austral: período 01- 08

La Mortalidad Esperada por HCV Aumentara en casi todos los Países

Mortalidad en HCV: 2-3 x mayor que el promedio en la población general

-

5

10

15

20

25

30

35 H

CV

Re

late

d M

ort

ali

ty (

00

0)

Argentina Colombia Brazil Mexico

Objetivos: Tratamiento• Erradicar en forma significativa y

sostenida la replicación viral.• Mejoría de la lesión hepática y

prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis - cirrosis descompensada -HCC).

TRATAMIENTO

�Genotipo: 1 y 4.Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana oPeg- interferon alfa 2b 1.5ug/Kg/semana durante 48 semanasasociado a Ribavirina (800-1400mg/día). (no menor 10 .6 mg/kg/día).

“E .V: 46-52%”

TRATAMIENTO

�Genotipo: 2 y 3.Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana oPeg- interferon alfa 2b 1.5ug/Kg/semana durante 24 semanasasociado a Ribavirina (800 mg/día).

“E .V: 76-82%”

TRATAMIENTO�Drogas Inhibidoras de las enzimas del

HCV:� Inhibidoras de las Proteasas 1° Generación: Telaprevir, Boceprevir(Triple Terapia)

2° Generación: Simeprevir. � Inhibidoras de las RNA Polimerasas:

Sofosbuvir.

HEPATITIS C: Tto Peg-Inf/ribavirina

Pacientes naive monoinfectados

(genotipos)

Erradicación Viral

G1 46-52%

G2-3 76-82%

HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Telaprevir o Boceprevir)

Pacientes naivemonoinfectados

(genotipo)

Erradicación Viral

G1 70%TTO: DURACIÓN SEGÚN

RESPUESTA

HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Sofosbuvir o Simeprevir)

Pacientes naivemonoinfectados

(genotipos)

Erradicación Viral

G1,2,3 >80%TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

MUCHAS GRACIAS

HCV: Caso Clínico

Caso Clínico 2:

• Paciente femenino de 56 años que en Febrero /07 consulta por alteración del hepatograma .

Laboratorios:

Meses2007

BT BD GOT(40)

GPT(40)

FAL(300)

YGT (46)

02/07 0.82 0.32 168 157 788 63

06/07 0.90 0.30 88 106 400 55

Antecedentes:• Apendicectomía.

• No refiere hábitos tóxicos, medicación y transfusión.

• Examen físico: Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica.

• Ecografía Abdominal: hígado ecoestructura homogénea. Vesícula: Barro biliar. Bazo s/p.

• Laboratorio : Hb12.4 g%, Hto 38.8%, Blancos 529000, plaquetas 92200 , VCM 71.9, Quick 78% , Kptt 37.6”, Creat. 0.62, Urea 22, Albúmina 3.33.

• Serología HBs Ag (-), AnticoreHVB IgG (-), AntiHVC (+) RP 144.1, HVA IgM (-) e IgG (+).

• Autoanticuerpos : ANA (-), SMA (-), AntiLKM (-), AMA (-).

• HIV (-).• PCR RNA HCV(+).

BIOLOGÍA MOLECULAR• Carga Viral para HCV:

310000UI de ARN/ml . Rango de linealidad 161 a 5500000 UI de ARN/ml. 1UI/ml-----1.8 copias de ARN/ml. Log: 5.49.

• Genotipo: 1b

• Impresión Diagnóstica :

Hepatitis Crónica por Virus C.

Anatomía Patológica :

• Distorsión de la arquitectura.• Nódulos de regeneración.• Infiltrado Mononuclear.• Fibrosis con formación de

septos completos.• Moderada esteatosis.

Diagnóstico:

CIRROSIS COMPENSADA POR VIRUS C

ESTUDIOS

• VEDA: Sin várices gastro-esofágicas.

Evolución :

• Vacuna para VHB.

• Se instaura tratamiento con PEG-INF alfa-2a 180 ug/semana SC + ribavirina 1400 mg/d, vo, por 48 semanas. Buena tolerancia.

• Respuesta virológica temprana (RVT): sem. 12, HCV-RNA no detectable.

Objetivos del tratamiento

• Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral.

• Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis - cirrosis descompensada -HCC).

Monitoreo• Respuesta Virológica Rápida (RVR): HCV-RNA no

detectable en la semana 4 de tto.

• Respuesta Virológica Temprana (RVT): HCV-RNA no detectable o descenso de al menos 2 log.

• Respuesta Virológica de Fin de Tratamiento (RFT): HCV-RNA no detectable (cualitativo).

• Respuesta Virológica Sostenida (RVS): HCV-RNA no detectable (cualitativo) a las 24 semanas de finalizado el Tto.

HEPATITIS C: Tto Peg-Inf/ribavirina

Pacientes naive monoinfectados

(genotipos)

Erradicación Viral

G1 46-52%

G2-3 76-82%

HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Telaprevir o Boceprevir)

Pacientes naivemonoinfectados

(genotipo)

Erradicación Viral

G1 70%TTO: DURACIÓN SEGÚN

RESPUESTA

HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-Ribavirina-Sofosbuvir o Simeprevir)

Pacientes naivemonoinfectados

(genotipos)

Erradicación Viral

G1,2,3 >80%TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

POR FIN TERMINAMOS…..