Rocha, Taciano Dias de Souza. Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem DPOC: análisedo padrão de deposição pulmonar e determinação de fatorespreditores / Taciano Dias de Souza Rocha. - 2019. 172f.: il.

Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande doNorte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação emFisioterapia. Natal, RN, 2019. Orientador: Armèle Dornelas de Andrade. Coorientador: James B Fink. Coorientador: Myrna B Dolovich.

1. Aerossolterapia - Tese. 2. Fisioterapia Respiratória -Tese. 3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - Tese. 4.Tomografia Computadorizada - Tese. I. Andrade, Armèle Dornelasde. II. Fink, James B. III. Dolovich, Myrna B. IV. Título.

RN/UF/BSCCS CDU 615.816

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRNSistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS

Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA

DOUTORADO EM FISIOTERAPIA

Taciano Dias de Souza Rocha

Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem

DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e

determinação de fatores preditores.

Natal – RN

2019

II

Taciano Dias de Souza Rocha

Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem

DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e

determinação de fatores

preditores.

Orientadora:

Profa. Dra. Armèle Dornelas de Andrade

Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE); Laboratório

de Fisiologia e Fisioterapia Cardiopulmonar da UFPE (LACAP), PE, Brasil.

Coorientador:

Prof. Dr. James B. Fink

Georgia State University; Atlanta, GA, United States.

Orientadora Externa do Doutorado Sanduíche:

Profa. Myrna B Dolovich, B.Eng., P.Eng.

Faculty of Health Sciences, Dept Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Tese de doutorado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em

Fisioterapia, do Departamento de

Fisioterapia da Universidade Federal do

Rio Grande do Norte como requisito

parcial para a obtenção do título de

Doutor em Fisioterapia.

III

Aos meus alicerces de caráter e decência, Eraldo Rocha e Albagli Rocha,

por dedicarem suas vidas à formação de seus filhos com paixão e muita fé

em Deus. Obrigado por serem grandes exemplos da dedicação aos estudos.

O amor de vocês por todos nós dá força para traçarmos nossos caminhos

com coragem e positividade. Tenho muito orgulho da história de nossa

família.

À minha esposa Juliana Rio pelo amor, apoio e dedicação à nossa família.

Por todos os dias juntos, com palavras de encorajamento e confiança, muito

obrigado.

Aos meus filhos Pedro Rocha e Luana Rocha, que me ensinam diariamente

que ser exemplo é amar incondicionalmente. Vocês são meu maior

orgulho!

IV

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus pelas oportunidades que se apresentam em minha vida e

pela graça de poder usufruí-las. Santificado seja o nosso senhor Jesus

Cristo!

Aos participantes dos estudos que voluntariamente auxiliaram o

desenvolvimento da pesquisa, doando seu tempo, confiando em nossa

equipe e buscando nosso apoio. Meu muito obrigado.

Aos meus pais pela formação religiosa e moral que me fazem seguir com fé

e esperança a cada novo dia.

À minha esposa Juliana Rio, com quem com muito amor construí uma

família linda e amorosa e passo os melhores dias de minha vida. Obrigado

por cada momento que passamos, cada gesto, sorriso e aprendizados,

juntinhos nessa grande caminhada.

À professora Armèle Dornelas, professora, pesquisadora e formadora de

pessoas, por compartilhar de sua experiência, inquietude científica e

conhecimentos. Obrigado por ter me acolhido nessa equipe incrível do

LACAP. Sinto-me honrado em dizer que fiz e faço parte desse grupo. “A

palavra encoraja, o exemplo arrasta” (autor desconhecido). Seu exemplo

nos “arrasta” para sermos sempre melhores. Obrigado.

A James B. Fink pelo conhecimento compartilhado de forma sempre gentil

e humilde. Sua presença me trouxe ainda mais segurança na caminhada.

À Professora Myrna B. Dolovich pelos ensinamentos passados em um ano

de trabalho e estudos. Seu modo de ver o mundo e sua experiência são

V

exemplos que nunca sairão de minha cabeça. Mente brilhante e coração

enorme. Obrigado.

A Rod Rhem. Sua genialidade, tão grande quanto a sua humildade, me

fizeram olhar o mundo por outro prisma. Obrigado pelas conversas,

sugestões, ensinamentos. Recebestes um forasteiro, inexperiente na prática

de laboratório, com tanta atenção e gentileza que eu me senti

imediatamente acolhido e a vontade. Muitíssimo obrigado.

Ao BTO. Grandes amigos do meu coração. Uma enorme família com uma

longa história de amor e cumplicidade. Pessoas que talvez nem façam ideia

do quanto são importantes para mim e para minha família. Irmãos que Deus

me deu e que trazem alegria em todos os momentos. Meu muito obrigado.

Aos amigos e colegas do LACAP pelos momentos ímpares que passamos

em pesquisas, coletas, reuniões, cafés, comemorações etc. Cada um segue

um caminho, mas mantém no peito o carinho de ter sido família LACAP.

À Helga Muniz (Helguita) ser uma grande amiga e encorajadora de todos

os passos seguidos por mim. Minha parceira de publicações, aperreios,

risadas e conquistas. Exemplo de pessoa e profissional. Muito obrigado.

À Renata Pereira (Renatinha) por ser Renatinha. O ser humano mais

cândido e gentil da UFPE. Obrigado pelos risos e memes; pelos puxões de

orelha; pelos ouvidos sempre a disposição; pelos ensinamentos; por existir.

À Catarina Rattes por ter sido uma grande parceira e amiga em todos os

momentos dessa caminhada. Muitos choros, sorrisos, coletas e conquistas.

Obrigado por tudo. Que Deus a abençoe e a conduza para realizar todos os

seus objetivos sempre.

VI

A Caio Morais, por ter emprestado um pouco de sua genialidade e amizade

pelo tempo que pudemos pesquisar juntos. Sinto-me orgulhoso por ter

trabalhado com você.

Aos amigos da Medicina Nuclear HC-UFPE que nos acolheram com tanto

carinho, permitindo que o processo de coleta fosse suave e muitas vezes

divertido. Todos como uma grande família, em prol do foco principal que é

o bem-estar dos pacientes.

Aos amigos da Tomografia Computadorizada HC-UFPE pela paciência e

dedicação ao nosso grupo.

A todos os colegas professores do DEFISIO, tanto do LACAP quanto de

todos os outros laboratórios, meu muito obrigado pelo carinho sempre.

Sinto-me em casa no DEFISIO e os admiro muito. Parabéns por serem

exemplo de dedicação e excelência em tudo que fazem.

À minha amiga Niége Melo, sempre disposta a ajudar, seja com uma

conversa, uma dica, um abraço ou apenas um sorriso. Obrigado.

Ao programa de doutorado da UFRN, em atenção a toda equipe

responsável por esse belo programa. É uma honra ter passado por uma casa

onde pude aprender muito sobre a prática da fisioterapia e a pesquisa

científica de alta qualidade. Obrigado por me receberem tão bem.

VII

RESUMO

Introdução: A obesidade é responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas,

aumentar a severidade e a morbidade de doenças existentes. Indivíduos obesos com

doenças respiratórias, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam

maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, maior consumo de

medicações e baixa efetividade do uso de medicações inalatórias, comparados a

pacientes com peso normal. Torna-se necessário buscar a definição dos fatores

responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa.

Além disso, o uso de Aerossolterapia via cânula nasal de alto fluxo para melhorar o

padrão de deposição nessa população necessita ser estudado.

Objetivos:

1- Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas superiores de

indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição pulmonar de radiofármaco

inalado e analisar os fatores preditores para essa deposição.

2 – Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula Nasal de Alto

Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos)

3 - Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D (3DOR), a partir

de tomografia computadorizada de um voluntário saudável, capaz de ser utilizado em

testes in vitro.

Método: O estudo foi realizado em duas partes: pesquisas in vivo e in vitro. A primeira

parte (e.g., pesquisa in vivo) foi composta por dois estudos. O primeiro estudo foi um

ensaio clínico controlado, não randomizado, com indivíduos obesos e não obesos.

Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de vias aéreas superiores

(Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado). Todos voluntários

inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de

Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana (MESH) em

respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição ocorrem entre o

grupo obesos e o grupo não obesos. Enquanto isso, o segundo estudo foi um ensaio

clínico to tipo crossover, onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-

VIII

DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em

dois dias diferentes (pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação

ocorria de forma simples, utilizando nebulizador de membrana (MESH), em outro dia a

inalação ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente,

havendo um intervalo mínimo de dois dias entre intervenções (tempo de washout). A

segunda parte (in vitro), por sua vez, foi composta pela elaboração de um modelo

realístico da orofaringe (3DOR) de um voluntário adulto saudável, baseado em imagens

de tomografia computadorizada das vias aéreas superiores durante pausa inspiratória,

com a boca aberta. O modelo foi então impresso em impressora 3D e pôde-se avaliar os

efeitos das características anatômicas sobre a inalação de medicação via nebulizador

Mesh e a influência da utilização do espaçador para esse nebulizador. Em um sistema in

vitro associado a um simulador de respiração, foi utilizado o sulfato de Salbutamol com

o nebulizador Mesh, com (VMc) ou sem o espaçador (VM) . Além disso, houve

comparação da utilização do 3DOR em relação ao dispositivo de entrada padrão para

estudos in vitro (United States Pharmacopea Inlet; USP). Os resultados consideram a

quantidade de medicação recuperada na orofaringe ou USP, assim como nos filtros

(inspiratório e expiratório), como sendo percentual do total de medicação emitida pelo

nebulizador.

Resultados do estudo 1: Participaram do estudo 27 indivíduos (17 indivíduos não

obesos e 12 obesos). Os voluntários do grupo obeso apresentaram deposição pulmonar

30% menor do que os não obesos (p=0,01; IC 95% 0,51 a 4,91). As variáveis

anatômicas referentes à forma das vias aéreas diferiram entre os grupos, sendo o

diâmetro anteroposterior da região retroglossal de obesos 29% maior (p<0,01; IC 95% -

5,44 a -1,1), enquanto o diâmetro lateral foi 42% menor (p=0,03; IC 95% 0,58 a 11,48),

comparado aos indivíduos não obesos. A área de secção transversa da região

retropalatar e sua relação com a área de secção transversal na região retroglossal

também foram menores em obesos (p<0,05). Nenhuma dessas variáveis apresentou

correlação com a deposição pulmonar do aerossol inalado. Enquanto isso, o IMC

mostrou-se responsável por 32% da variância da deposição pulmonar (p<0,001; β -0,28;

IC 95 %-0,43 a -0,11). Quando analisados sob a subdivisão de classes Mallampati

modificado, indivíduos obesos classe 4 apresentaram 44% menos deposição pulmonar

de radiofármaco inalado do que os não obesos na mesma classificação.

IX

Conclusão do estudo 1: As alterações anatômicas de vias aéreas superiores,

decorrentes da obesidade, parecem não interferir na deposição pulmonar mais do que o

IMC por si só. Porém, a obesidade associada à classe 4 de Mallampati modificado foi

responsável por uma maior redução na deposição pulmonar entre obesos e não obesos,

representando um fator preditor de má deposição pulmonar de radioaerossol nesses

indivíduos.

Resultados do estudo 2: Participaram deste estudo 11 voluntários com DPOC (4

obesos), em um formato crossover, compondo os seguintes grupos: Controle e CNAF.

O grupo controle apresentou uma mediana do percentual de deposição pulmonar de

2,8% (IQR 3), entretanto, quando a inalação foi realizada pela CNAF, a porcentagem

depositada nos pulmões foi de 3,0% (IQR 1,3, p> 0,05; Teste de Mann-Whitney).

Enquanto isso, a região central dos pulmões apresentou menor deposição no grupo

CNAF (42% IQR 6), enquanto a região externa foi maior (58% IQR 6), comparada ao

grupo controle (47% IQR 7 e 53% IQR 7, respectivamente). Em relação à região extra

pulmonar, a deposição nas vias aéreas superiores foi maior com a CNAF em

comparação com o grupo controle (28% IQR 8 e 11% IQR 5, respectivamente, p =

0,01). Entretanto, uma menor deposição de aerossóis nas vias aéreas inferiores foi

observada na CNAF (0,3% IQR 0,2 e 0,8% IQR 0,9, respectivamente, p = 0,03). A

análise estratificada com base no IMC (ou seja, obesos e baixo IMC) não mostrou um

comportamento diferente na deposição de aerossóis nos pulmões entre esses dois grupos

quando submetidos à CNAF.

Conclusão do estudo 2: A inalação de alto fluxo pela Cânula Nasal não interferiu no

padrão de deposição pulmonar nos voluntários com DPOC, comparados a inalação via

nasal sem alto fluxo. Além disso, esse método de inalação não se mostrou capaz de

promover benefícios à terapia de inalação em indivíduos com IMC elevado.

Resultados do estudo 3: O uso do espaçador provocou uma redução na quantidade de

medicamento exalado (retido no filtro expiratório) de 48 (7) para 6 (1)%, com o uso do

USP, e de 52 (10) para 14 (2)% com o 3DOR. A quantidade de medicação retida no

filtro inspiratório aumentou de 35 (2) para 61(2)% e 26 (3) para 43 (2)% no USP e

3DOR respectivamente. Por sua vez, o percentual de medicação retida no USP foi de

2(0.6) e 3(1)%, para VM e VMc, respectivamente. Em contraste, 12(4) e 22(4)% no

X

3DOR. A comparação de média do percentual depositado no filtro inspiratório (USP vs

3DOR) mostrou uma diferença de média significativa (18%; CI 95% 15 a 21%).

Conclusão do estudo 3: O uso do nebulizador Mesh com espaçador promoveu uma

dose medicamentosa inspirada significativamente maior para os dois dispositivos de

entrada analisados, enquanto no filtro expiratório observou-se uma redução no

percentual de medicação retido. Sugere-se desse modo, que o espaçador age como um

reservatório da névoa produzida durante a fase expiratória, permitindo uma maior

disponibilidade de medicação para a fase inspiratória. Além disso, a baixa deposição de

medicação no USP, pode ser devida, além da sua forma, ao menor volume em

comparação ao 3DOR, e seu uso seria capaz de superestimar o efeito da intervenção

analisada. Com isso, as propriedades do dispositivo de entrada para esse tipo de

pesquisa (in vitro) mostram-se importantes para o desfecho final.

XI

ABSTRACT

Introduction: Obesity is responsible for triggering several systemic alterations,

increasing the severity and morbidity of existing pathologies. Obese individuals with

respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have

higher rates of dyspnea, worse overall health, higher consumption of medications and a

lower effectiveness of inhaled medications compared to patients with normal weight.

Thus, it is important to understand which factors are responsible for the low

effectiveness inhaled medication in the obese population. In addition, the possibility of

implementing aerossoltherapy via a high-flow nasal cannula to improve the deposition

pattern in this population has not yet been described.

Objectives:

Study 1- To analyze the association between anatomic variables of the upper airways of

healthy obese individuals and the percentage of pulmonary deposition of inhaled

radiopharmaceuticals. Find predictors for this deposition.

Study 2 - To analyze inhaled aerosol pulmonary deposition via High Flow Nasal

Cannula (HFNC) in patients with COPD (obese and non-obese)

Study 3 – To develop a realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of

a healthy adult volunteer and it on in vitro measurements.

Methods: This research was subdivided into two distinct parts: in vivo and in vitro. The

first part was composed of two studies. The 1st Study was a non-randomized

controlled clinical trial with obese and non-obese individuals. The following were

evaluated: upper airway anatomical and anatomical characteristics (Computed

Tomography and modified Mallampati score). All volunteers inhaled

radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol

hydrobromide and ipratropium bromide using membrane inhaler (MESH) during quiet

breathing (tidal volume). Deposition comparisons were performed between obese group

and the non-obese groups. Meanwhile, the 2nd Study was a crossover trial where

patients with COPD inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with

bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide on two different days

(at least two days apart). One day, inhalation occurred simply using membrane inhaler

(MESH), while in the other day the inhalation occurred via the CNAF. The sequence of

XII

the intervention was previously randomized. In turn, the Second part presents the

development of a 3D printed oropharynx (3DOR) from a healthy adult volunteer, based

on upper airways tomographic images during an inspiratory pause, with the mouth

opened. With the model, it was possible to evaluate the effects of the anatomic

characteristics over the aerosol inhalation using a Mesh nebulizer and how a Mesh-

camber could affect the inhaled dose. In an in vitro system, attached to a breath

simulator, a Mesh nebulizer was used to deliver Salbutamol Sulphate, with and without

a Mesh-chamber, through two distinct inlets: 3DOR and USP (United States

Pharmacopeia Inlet). As outcome measurements, we have considered the amount of

medication deposited in the 3DOR and USP, as well as in the filters (inspiratory and

expiratory), as a percentage of the total loaded dose in the Mesh nebulizer.

Study results 1: Participated in the study 17 non-obese and 12 obese subjects. The

volunteers of the obese group had 30% lower pulmonary deposition than non-obese

patients (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Anatomical variables related to airway shape

differed between groups. The anteroposterior diameter of the obese retroglossal region

was 29% higher (p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1), while the lateral diameter was 42%

lower (p = 0.03, 95% CI % 0.58 to 11.48), compared to non-obese individuals. The

cross-sectional area of the retropalatar region and its relationship with the cross-

sectional area in the retroglossal region were also lower in obese (p <0.05). None of

these variables correlated with pulmonary deposition of the inhaled aerosol. Meanwhile,

BMI was responsible for 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -

0.28; 95% CI -0.43 to -0.11). When analyzed under the subdivision of modified

Mallampati grades, obese class 4 subjects had 44% less pulmonary deposition of

inhaled radiopharmaceuticals than non-obese subjects in the same classification.

Conclusion of Study 1: The anatomical alterations of upper airways, due to obesity,

seem to not interfere in pulmonary deposition more than BMI alone. However, obesity

associated with modified Mallampati class 4 was responsible for an exacerbation of the

difference in pulmonary deposition between obese and non-obese individuals, which

may be a detrimental factor to the offer of inhaled medication in the obese population.

Results of study 2: After the screening, 11 COPD patients participated in the study.

The control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8%

XIII

(IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test). Despite

the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index was significantly

higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group (1.12 IR 0.34;

p=0.023)The deposition in the upper airways was higher with HFNC compared to the

control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). Stratified analysis

based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not show additional benefits to the

obese patients submitted to HFNC.

Conclusion of Study 2: The high flow nasal cannula as an aerossoldelivery method

presented a similar pulmonary aerossoldeposition in COPD patients. Although, the

intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely to our

hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did not seem

improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects.

Results of Study 3: When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was

reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF

increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively.

Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast

12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of

18% (CI 95% 15-21).

Conclusion of Study 3: The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed a

large increase in the amount of medication collected in the inspiratory filter with both

inlets. Meanwhile, the expiratory filter percentage presented a significant reduction,

suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir during the exhalation promoting a

larger availability of aerosol during the inspiration. A lower deposition in the USP inlet

may, overestimated drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can

affect dose measurements.

XIV

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não

obesos (A). Há redução da expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual

funcional e do volume residual (B). Fonte: Adaptado de PETERS, U.; SURATT, B. T.;

BATES, J. H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease.

Chest, March, p. 702–709, 2018

Figura 2 –Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea

superior é modelada como um tubo colapsável (esquerda). À direita, o conceito de

compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área

faríngea à medida que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas)

Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical properties of the

human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive

sleep apnea. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–

24, 2014.

Figura 3 - Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e

morbidade da DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).

Figura 4 - Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por visa

nasal ou oral deve percorrer toda a área da região extra torácica, em seguida da região

traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região pulmonar. Modificado de:

Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract.

AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.

Figura 5 - Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias

aéreas e nos alvéolos, em função do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral.

Destacado em vermelho a amplitude considerada como partículas respiráveis. Adaptado

de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new

inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011

Figura 6 - Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar

Corporation, Galway, Ireland).

Figura 7 - Sistema de oxigenoterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF).

XV

Figura 8 - Diferentes posicionamentos do inalador no circuito da Cânula Nasal de Alto

Fluxo. 1- Antes do umidificador; 2- Após o umidificador; 3- Imediatamente antes da

cânula. Modificado de: RÉMINIAC, F.; VECELLIO, L.; PETITCOLLIN, A.; et al.

Aerosol Therapy in Adults Receiving High Flow. v. 28, n. 0, p. 1–8, 2015.

Figura 9 - Balança de Bioimpedância InBody R20.

Figura 10 - Circuito utilizado para o procedimento de inalação.

Figura 11 - Circuito utilizado para inalação via Cânula Nasal de Alto Fluxo.

Figura 12 - Segmentação da via aérea a partir da tomografia computadorizada.

Figura 13 - Desenvolvimento do modelo em 3D da orofaringe (3DOR).

Figura 14 - Simulação de respiração. 1- Simulador de respiração (adulto), frequência

respiratória 15ipm e volume corrente de 500ml; 2- Modelo de orofaringe impresso em

3D; 3- Filtro Inspiratório; 4- Nebulizador Mesh conectado a tubo T; 5- Filtro

Expiratório.

Figura 15 Combinações utilizadas no estudo. USP (sem e com espaçador, A e B,

respectivamente) e 3DOR (sem e com espaçador, C e D, respectivamente).

ARTIGO 1

Figure 1 - Upper airways computed tomography (sagittal view). Horizontal dotted lines

(on white bars) demarcate upper and lower airway (hard palate and epiglottis base,

respectively).

Figure 2 - Circuit used for the inhalation procedure. 1) Mouthpiece; 2) Adapter; 3)

Tube; 4) MESH Nebulizer; 5) Expiratory Filter; 6) Nasal clip.

Figure 3 - Delimitation of Regions of Interest (ROIs). A. Posterior Thorax Image (same

methodology used in Anterior Thorax); B. Anterior Face Image (Oropharynx and

Hypopharynx); C. Right Side Face

XVI

Figure 4 - Study flowchart

Figure 5 - Demonstration of the difference between non-obese (A) and obese (B),

considering the variables: LAT (retroglossal lateral dimension); AP (retroglossal

anteroposterior dimension); LAT / AP (ratio between these two variables). Horizontal

arrows represent LAT, while vertical arrows, AP.

Figure 6 - Correlation between neck circumference and the following anatomical upper

airways variables: A. LAT (retroglossal lateral dimension); B. AP (retroglossal

anteroposterior dimension); C. LAT / AP (ratio between these two variables); D. RP

(minimum retropalatal area); E. RG (minimum retroglossal area); F. RP / RG (ratio

between these two variables).

Figure 7 - Distribution of inhaled aerosol in the lungs (inner and outer regions) in both

groups.

Figure 8 - Percentage of inhaled aerosol lung deposition between different classes of

modified Mallampati scores in obese and nonobese groups.

ARTIGO 2

Figure 1 - Inhalation interfaces used in the study (control and high flow nasal cannula )

Figure 2 - Study Flowchart

ARTIGO 3

Figure 1 - In vitro system for drug delivery through two different inlets (3DOR and

USP Inlet).

Figure 2 - Regional deposition of inhaled Salbutamol, presented as percentage of the

nominal dose.

XVII

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.

Tabela 2 - Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes

com DPOC

Tabela 3 - Mecanismos da Cânula Nasal de Alto Fluxo e seus benefícios.

ARTIGO 1

Table 1 - Characteristics of all volunteers (obese and nonobese)

Table 2 - Percentage distribution of total inhaled radiolabeled aerosol, in both groups.

Table 3 - Upper airway anatomical variables of volunteers from both groups.

ARTIGO 2

Table 1 - Participants data (anthropometry and spirometry; mean and standard

deviation)

Table 2 - Aerossoldeposition in both groups (control and high flow nasal cannula)

Table 3 - Stratified analysis of aerossoldeposition (Low body mass index, < 30Kg/m2;

and Obese, ≥ 30kg/m2)

XVIII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

CNAF – Cânula Nasal de Alto Fluxo

99mTc-DTPA - Ácido Dietilnotriaminopentacético Marcado com Tecnécio XVI

NM – Nebulizador de Membrana

WHO – World Health Organization

IMC – Índice de Massa Corpórea

PEEP - pressão expiratória positiva final

VEF1 – volume expiratório forçado no primeiro segundo

VEF1% - percentual do volume expiratório forçado no primeiro segundo predito para o

indivíduo

CVF – Capacidade vital forçada

CVF% - percentual da capacidade vital forçada predita para o indivíduo

VEF1/CVF - Relação entre volume expiratório forçado no primeiro segundo e

capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau)

VEF1/CVF % - percentual da Relação entre volume expiratório forçado no primeiro

segundo e capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau) predita para o indivíduo.

MRC – Medical Research Council

UTI -Unidade de terapia intensiva

SABA - Short-acting bronchodilator

LABA – Long-acting bronchodilator

XIX

SAMA – Short-acting muscarinic antagonist

LAMA - Long-acting muscarinic antagonist

DAMM – Diâmetro aerodinâmico mediano de massa

FiO2 – Fração inspirada de oxigênio

TcCO2 – Dióxido de carbono transcutâneo

TcO2 – Oxigênio transcutâneo

IIQ - Intervalo interquartil

DP - Desvio padrão

VVAS - Volume da via aérea superior

AS - Área da superfície

CVA - comprimento da via aérea

ASTM - Área de secção transversal média

RP - Área retropalatar mínima

RG - Área retroglossal mínima

RP/RG - Relação entre RP e RG;

LAT - Diâmetro lateral retroglossal

AP - Diâmetro anteroposterior retroglossal

LAT/AP -R entre LAT e AP

DTMH - Distância entre tubérculo mandibular e o osso hioide

1

SUMÁRIO

RESUMO Erro! Indicador não definido.

ABSTRACT XI

LISTA DE FIGURAS XIV

LISTA DE TABELAS XVII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS XVIII

APRESENTAÇÃO 3

CAPÍTULO I - Introdução 4

CAPÍTULO II – Revisão da literatura 7

2.1. Obesidade 7

2.2. Alterações respiratórias no indivíduo obeso 8

2.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) 12

2.4. Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia) 14

2.5. Aerossolterapia em Pacientes com DPOC 18

CAPÍTULO III – Objetivos da pesquisa 25

Estudos in vivo 25

Primeiro estudo 25

Segundo estudo 26

Estudo in vitro 27

CAPÍTULO IV – Métodos do estudo 28

Estudos In vivo 28

4.1. Bioimpedância 29

4.2. Espirometria 30

4.3. Medidas antropométricas 30

4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas Superiores 30

4.5. Procedimentos de inalação 31

4.6. Cintilografia Pulmonar 32

4.7. Cálculo da amostra 32

Estudo In vitro 33

2

4.8. Aquisição da imagem tomográfica. 33

4.9. Modelo tridimensional digital 33

4.10. Simulação de Respiração 34

4.11. Procedimento de inalação 35

CAPÍTULO V - Análise Estatística 37

CAPÍTULO VI – Resultados 38

CAPÍTULO VII – Considerações finais 95

Perspectivas futuras e novos estudos 96

CAPÍTULO VIII – Referências bibliográficas 98

CAPÍTULO IX – APÊNDICES E ANEXOS 107

3

APRESENTAÇÃO

Esta tese de doutorado foi elaborada pelo aluno Taciano Dias de Souza Rocha

para o programa de Pós-graduação em Fisioterapia da Universidade Federal do Rio

Grande do Norte (UFRN) e é composta por 9 capítulos:

No primeiro capítulo encontra-se a introdução, na qual se contextualiza o objeto

do estudo. O segundo capítulo é uma revisão da literatura, estruturada em forma de

tópicos relacionados ao tema escolhido, de modo que, didaticamente, se possa

desenvolver o raciocínio sobre o qual versa a questão do estudo. O terceiro capítulo

descreve os objetivos do estudo, geral e específicos. No quarto capítulo os métodos

utilizados para a resolução do problema são descritos de forma detalhada. O quinto

capítulo descreve os métodos estatísticos utilizados e o sexto é composto pelos

resultados da pesquisa (tese) sob a forma de 3 artigos originais.

Artigo 1 – Predictive anatomical factors of lung aerossoldeposition in obese

individuals. Would modified Mallampati score be relevant? Clinical trial

Artigo 2 - Pulmonary deposition of inhaled radiolabeled aerosol via the high

flow nasal cannula in obese e non obese COPD patients. Clinical trial

Artigo 3 - Does Adding a Holding Chamber to a Vibrating Mesh (VM)

Nebulizer Affect Drug Delivery: Influence of a Test Model Component on Dose

Measurements

O sétimo capítulo apresenta as conclusões desta tese, assim como as

considerações finais, perspectivas futuras e aplicabilidade clínica. No oitavo capítulo,

constam as referências bibliográficas, formatadas de acordo com as normas da

Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). Por fim, o nono capítulo contém os

apêndices e anexos da tese, dentre eles a produção acadêmica e colaborações.

4

CAPÍTULO I - INTRODUÇÃO

A obesidade é definida como acúmulo excessivo de gordura capaz de gerar

danos à saúde do indivíduo, e apresenta caráter epidêmico afetando cerca de 13% da

população adulta mundial (650 milhões de pessoas). (WHO, 2017) A prevalência

mundial da obesidade triplicou desde 1975, tendo atualmente mais de 1,9 bilhões de

adultos com sobrepeso, dos quais 650 milhões são obesos. (HAMANN, 2017) Os

diferentes níveis de obesidade são classificados baseados no índice de massa corpórea

(IMC) do indivíduo, sendo considerado obesos indivíduos com IMC acima de 30kg/m2.

Responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas, como o aumento de

fatores pró-inflamatórios, a obesidade promove um estado inflamatório geral que é

capaz de aumentar a severidade de sinais e sintomas, e a morbidade de doenças

existentes como as doenças respiratórias, por exemplo. (García-Rio et al., 2014)

(McGarry et al. 2015) A associação entre obesidade e doenças respiratórias é crescente

na população mundial, principalmente as doenças oriundas de processos inflamatórios

de vias aéreas como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); ambas

com alta prevalência. (CECERE; LITTMAN, 2011) (MCGARRY et al., 2015) Entre

pacientes com DPOC, por exemplo, aproximadamente 30% são obesos. (GARCÍA-RIO

et al., 2014)

A classificação da gravidade da DPOC depende, entre outros fatores, do grau

das comorbidades existentes tais como: dispneia progressiva (piora com o exercício),

tosse crônica persistente e expectoração crônica. Além disso, leva-se em consideração a

frequência das exacerbações, eventos caracterizados pela piora dos sintomas

respiratórios que extrapolam as variações do dia-a-dia, levando a atendimento médico e

mudança na medicação. (GOLD, 2018) A associação da obesidade com a DPOC produz

maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, menor tolerância ao

exercício e maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos (comorbidade

frequente da doença) quando comparados a pacientes com peso normal. (GARCÍA-RIO

et al., 2014) (YOHANNES et al., 2016)

A estratégia terapêutica para esta doença é principalmente medicamentosa e

baseia-se no uso de broncodilatadores de uso crônico como β2-agonistas,

anticolinérgicos e metilxantinas, administrados principalmente por via inalatória.

5

(GOLD, 2018) Além disso, em pacientes mais graves e com alta frequência de

exacerbações, recomenda-se o uso de gliocorticoesteróides também. em sua maioria,

administrados por via inalatória. (GOLD, 2018) A opção de tratamento por via

inalatória apresenta várias vantagens, dentre elas promover o alívio mais rápido dos

sintomas, é considerada mais segura para uso prolongado da medicação e

principalmente apresenta menores efeitos adversos e colaterais comparados ao

tratamento oral. (STEIN; THIEL, 2017a)

De acordo com Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease (GOLD), em pacientes com hipoxemia crônica severa em repouso, a

oxigenioterapia de longa duração (>15 horas por dia) é indicada por aumentar a

sobrevida do paciente. (GOLD, 2018) Umas das formas atuais de oferta de oxigênio,

principalmente durante as hospitalizações, é a Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF),

responsável por entregar uma mistura de ar e oxigênio em altos fluxos de até 60L/min,

de forma confortável para o paciente. Com base na literatura, a CNAF é capaz de gerar

uma pressão expiratória positiva final (PEEP), contrabalancear a auto-PEEP do paciente

e permitir um maior esvaziamento pulmonar. (SPOLETINI et al., 2015). O uso da

CNAF tem sido sugerido como uma opção para oferta de medicações inalatórias, mas as

evidências científicas ainda são escassas sobre a eficácia e o padrão de deposição de

fármaco resultante dessa administração. (WILLSON, 2015);

O efeito da utilização de medicamentos inalatórios dependente da sua interação

com receptores específicos, localizados nas vias aéreas, na musculatura lisa e outras

partes do trato respiratório. No entanto, para que haja um efeito satisfatório, é necessário

que o medicamento seja entregue nessas regiões alvo, de forma efetiva, tornando-se

dependente do padrão de deposição pulmonar do medicamento. (FINK; COLICE;

HODDER, 2013) O padrão de deposição não depende necessariamente da dose inalada

de medicamento, mas de um conjunto de variáveis: tamanho das partículas

aerossolizadas e calibre das vias aéreas. (DARQUENNE, 2012) Partículas muito

grandes e vias aéreas mais estreitas provocam alta impactação na orofaringe, gerando

perda de medicação e efeitos sistêmicos adversos, podendo atingir uma taxa de

impactação em orofaringe de até 80%. (LEACH; COLICE; LUSKIN, 2009).

Até o presente momento não foram encontrados, nas bases de dados consultadas,

publicações relativas à associação entre características anatômicas de vias aéreas e

6

impactação de medicação inalatória em indivíduos obesos avaliando os fatores

responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa.

No entanto, sabe-se que, entre outras influências, o IMC tem relação inversa com a

largura da traqueia. Mais precisamente: para cada aumento de 1 kg/m2 no IMC há uma

diminuição de 0,05 mm da largura traqueal, decorrente da compressão mecânica

exercida pela camada adiposa no pescoço nesses indivíduos. Sendo assim, é possível

hipotetizar que essa diminuição da largura traqueal exerça influência sobre a deposição

de medicação inalada em indivíduos obesos. (D’ANZA; KNIGHT; GREENE, 2014)

Outro fator anatômico, capaz de caracterizar a dimensão individual da exposição

da orofaringe, é a classificação do Mallampati modificado. Esta classificação, progride

desde a classe I, na qual a orofaringe é muito exposta, até a classe IV onde há ausência

de exposição da orofaringe no teste. (LAW, 2014) Este teste, utilizado na prática

clínica, é capaz de gerar um conceito de via aérea muito ou pouco acessível, diante da

necessidade de intubação orotraqueal. Esse entendimento, por sua vez, poderia ser

extrapolado para prever a perviabilidade das vias aéreas superiores para a utilização

mais efetiva de medicação aerossolizadas.

A necessidade de compreensão dos fatores que influenciam diretamente na

efetividade da deposição de drogas inalatórias em pacientes obesos, com e sem DPOC,

além da efetividade do uso da CNAF como meio de oferta de medicações inalatórias,

permitiria a formulação de estratégias específicas de aplicação clínica direta no

tratamento de pacientes com DPOC, obesos e não obesos.

7

CAPÍTULO II – REVISÃO DA LITERATURA

2.1. Obesidade

O aumento da prevalência da obesidade teve crescimento devido ao excesso do

consumo de alimentos com alto valor calórico, ricos em gordura, associado à redução

do nível de atividade física da população (principalmente no meio urbano), onde a

obesidade provoca mais mortes do que o baixo peso. WHO (2017). De acordo com o

Ministério da Saúde, uma em cada cinco pessoas no Brasil está acima do peso. A

prevalência da doença passou de 11,8%, em 2006, para 18,9%, em 2016. O índice de

obesidade aumenta com o avanço da idade, mas, mesmo entre os brasileiros de 25 a 44

anos ele é de 17%. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2018)

A condição de obesidade é baseada principalmente no IMC dos indivíduos,

calculado como peso em quilogramas, dividido pelo quadrado da altura em metros

(peso/altura2), resultando em um valor de unidade kg/m2. Considera-se, para adultos (a

partir de18 anos de idade), o IMC normal entre 18,5 e 24,99 kg/m2. A partir de 25

kg/m2, o indivíduo já é classificado com sobrepeso e, um pouco mais além, como pré-

obeso até o IMC de 29,99 kg/m2. Quando o IMC é igual ou maior do que 30 kg/m2, já

se considera a condição de obesidade. A partir desse limite, a obesidade é subdividida

em obesidade classe I (30 a 34,99 kg/m2), classe II (35 a 39,99 kg/m2) e classe III

(acima de 40 kg/m2). (WHO, 2017)

Pode haver algumas falhas na classificação da obesidade exclusivamente pelo

IMC, em função do sexo, idade, etnia, no cálculo de indivíduos sedentários, na presença

de perda de estatura em idosos, na presença de edema, entre outros fatores. O IMC pode

ser menos preciso em indivíduos mais idosos, em decorrência da perda de massa magra

e diminuição do peso, e normalmente superestima seu valor em indivíduos musculosos.

(DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016) Um fator mais

preciso para essa definição seria a distribuição da gordura corporal, pois a gordura

visceral (intra-abdominal) apresenta-se como fator de risco potencial para doenças. No

entanto, o IMC ainda é mais utilizado por ser simples e prático.(WHO, 2017)

Há disponibilidade de diversas técnicas para medida de gordura corporal e de

composição corporal, que vão de recursos simples como medida de dobras cutâneas, a

8

análises laboratoriais, absorciometria de raio-X de dupla energia (DEXA) e análise de

ativação de nêutrons. Entre as formas disponíveis na atualidade, uma que se destaca

pela relativa simplicidade de uso é a análise de bioimpedância, que é baseada nas

propriedades de condutância elétrica do corpo humano. (FOSBØL; ZERAHN, 2015)

Apesar das atuais formas de avaliação da distribuição de gordura medidas

antropométricas dos indivíduos ainda são associadas a morbidade de doenças e

caracterização como Síndrome Metabólica. Esta síndrome é definida quando a

circunferência abdominal de homens é maior ou igual a 90 cm e de mulheres maior ou

igual a 80 cm e ocorre associação com dois ou mais critérios como: elevados

triglicérides, HDL<40mg/dl, PAS≥130 ou PAD≥85mmHg, ou glicemia em jejum ≥

100mg/dl. (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016)

Muito além de um simples acúmulo anormal de tecido adiposo, a obesidade

associa-se com mudanças na microbiota intestinal e no metabolismo do indivíduo,

provocando dislipidemia, alterações imunes, resistência à insulina, e alterações

vasculares por fatores circulatórios produzidos no tecido adiposo. (KINGE; MORRIS,

2014) Juntos, esses fatores alteram a patogênese e a patofisiologia de diversas doenças

nesses indivíduos, como as doenças respiratórias, por exemplo. (DÍAZ et al., 2011)

Destaca-se que cada adição de 3 kg/m2 no IMC aumenta em 30% o risco de o indivíduo

desenvolver doenças respiratórias fatais ou não fatais. (ANTHONISEN et al., 2002)

Diante da elevada morbidade das doenças que os indivíduos obesos apresentam,

a quantidade de medicações que estes utilizam, para controle de doenças como asma e a

doença pulmonar obstrutiva crônica, é consideravelmente maior em comparação dos

indivíduos não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011; MCGARRY et al., 2015) De

acordo com a literatura, pacientes obesos apresentam duas vezes mais chance de ter a

prescrição de broncodilatadores de longa duração, e necessitam de um número

significativamente maior de classes de medicações inalatórias, quando comparados aos

não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011)

2.2. Alterações respiratórias no indivíduo obeso

O acúmulo de gordura no mediastino e nas cavidades abdominal e torácica, é

responsável por alterações nas propriedades mecânicas dos pulmões e do gradil costal.

9

Com isso, o diafragma torna-se excessivamente elevado, diminuindo a capacidade de

excursão, provocando uma redução de 22% da capacidade residual funcional em obesos

moderados, e 33% em obesos severos (figura 1). Melo et al. (2014) e Peters et al. (2018)

Figura 1 Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não obesos (A). Há redução da

expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual funcional e do volume residual (B).Em

destaque (setas vermelhas) a CRF reduzida. Fonte: Modificado de PETERS, U.; SURATT, B. T.; BATES, J.

H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease. Chest, March, p. 702–709, 2018

Diante da condição de dependência entre uma função pulmonar adequada e a

biomecânica harmoniosa das estruturas que compõem o sistema respiratório, o tecido

adiposo, em excesso, atua como um órgão endócrino e parácrino produzindo grande

número de mediadores bioativos, capazes de gerar nesses indivíduos uma condição pró-

inflamatória associada a redução do desenvolvimento dos pulmões, hiper-reatividade

brônquica, maior risco de asma, e exarcebações de doenças. (MELO; SILVA; CALLES,

2014)

Na região do pescoço, o excesso de gordura é responsável pela formação de

bolsões de tecido adiposo na região parafaríngea capazes de provocar estreitamento das

10

vias aéreas superiores. (BILSTON; GANDEVIA, 2014) Nesse sentido, a perda de peso

(redução de IMC) é capaz de reduzir significativamente a gordura dos bolsões da região

parafaríngea, além de reduzir a colapsibilidade, bem como a severidade de índices de

apneia do sono. (CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017)

A patência de vias aéreas superiores depende do equilíbrio entre as forças que

tendem a dilatá-las (atividade muscular) e as forças compressivas que tendem a colapsá-

la (i.e., pressão negativa das vias aéreas durante a inspiração). (BILSTON;

GANDEVIA, 2014; CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017) (Figura 2) Sobre as

paredes das vias aéreas, ocorre o equilíbrio entre forças externas de estreitamento e

forças internas de dilatação (CHENG et al., 2014). Em supino, o efeito compressivo do

excesso de gordura é exacerbado com a gravidade, uma vez que o tecido mole é

deslocado posteriormente comprimindo a via aérea. Assim, a estratégia de adaptação

dos obesos, à menor área de secção transversa de vias aéreas superiores é a dilatação

ativa das vias respiratórias durante a inspiração. (CHENG et al., 2014)

Figura 2 Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea superior é modelada como um tubo

colapsável. B: conceito de compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área faríngea à medida

que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas) Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical

properties of the human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive sleep apnea. Journal of

applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–24, 2014.

A definição da obesidade baseada apenas no IMC individual, pode gerar um erro

de compreensão dos seus efeitos sobre a condição pulmonar do paciente. Isto ocorre

porque, em geral, apesar do tecido adiposo promover um efeito compressivo sobre as

estruturas respiratórias (vias aéreas e gradil costal), se o padrão de distribuição do

paciente for mais central do que periférico, os efeitos negativos serão ainda mais

11

evidentes. (OCHS-BALCOM et al., 2006) O efeito compressivo gera restrição dos

movimentos da caixa torácica e atribui forças restritivas adicionais sobre os pulmões,

promovendo redução da complacência do sistema respiratório como um todo, durante a

respiração tranquila. Como consequência disto, em obesos, há uma progressiva redução

do volume de reserva expiratório (VRE) comparados a indivíduos eutróficos.

(LITTLETON; TULAIMAT, 2017) Em indivíduos obesos mórbidos, essa alteração

torna-se mais evidente, aumentando seu trabalho respiratório e consumo de oxigênio.

(O’DONNELL; CIAVAGLIA; NEDER, 2014)

As capacidades pulmonares, por sua vez, parecem não ser atingidas diretamente

pela obesidade, pois recorrem à ativação muscular para se manterem. Assim, a

capacidade pulmonar total (CPT), o volume residual (VR) e a relação VR/CPT são

similares entre indivíduos obesos e não obesos. (LITTLETON; TULAIMAT, 2017).

De acordo com Jones e Nzekwu (2006), o impacto dos diferentes níveis de

obesidade sobre os volumes pulmonares é baseado em uma relação inversa do IMC com

o VRE. Este fato ocorre de forma exponencial e seu maior decaimento se apresenta

entre os níveis de sobrepeso e obeso (IMC de 30Kg/m2), mantendo-se estável, mas

torna a piorar na condição de obesidade mórbida, estabilizando-se novamente, próximo

ao IMC de 35kg/m2. Isto representaria, de acordo com os autores, o valor mínimo

operacional do volume de reserva expiratório fisiológico, sendo responsável pela

limitação de fluxo respiratório e aprisionamento aéreo, durante respiração tranquila, em

indivíduos com obesidade de moderada e severa. (JONES; NZEKWU, 2006)

A redução do volume de reserva expiratório na obesidade, também sinaliza para

o aumento da resistência das vias aéreas, principalmente as não cartilaginosas,

resultando em limitação do fluxo expiratório durante a respiração tranquila, sendo mais

evidente com o indivíduo posicionado em supino. (OCHS-BALCOM et al., 2006) Essa

alteração na resistência das vias aéreas, por se tratar apenas da respiração tranquila,

exerce pouca influência sobre o volume expiratório forçado no primeiro segundo

(VEF1) nos indivíduos obesos saudáveis. No entanto, é possível considerar que hábitos

adquiridos pelo indivíduo, como o fumo, podem influenciar diretamente nesse contexto

e atuar na piora da condição respiratória desses indivíduos. (O’DONNELL;

CIAVAGLIA; NEDER, 2014)

12

2.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) caracteriza-se por sintomas

respiratórios persistentes e limitação de fluxo aéreo decorrente de anormalidades das

vias aéreas e/ou alvéolos; é considerada uma doença comum, prevenível e tratável,

causada pela exposição (significativa) a partículas ou gases nocivos; a limitação crônica

do fluxo aéreo é causada pelas alterações das pequenas vias aéreas (bronquiolite

obstrutiva) e destruição do parênquima (enfisema). (GOLD, 2018)

O risco de desenvolver a DPOC está relacionado ao fumo, à poluição (queima de

combustíveis) e inalação ocupacional (poeira, cinza e agentes químicos). No entanto,

existem outros fatores considerados como risco para o desenvolvimento da DPOC: a.

fatores genéticos (como deficiência hereditária de alfa-1-antitripsina AATD); b. idade e

sexo (mulheres em idade avançadas sãos as mais acometidas); c. crescimento e

desenvolvimento pulmonar (qualquer fator que afete o desenvolvimento pulmonar na

infância); d. condição socioeconômica (indivíduos com menor condição

socioeconômica são mais acometidos); e. asma, bronquite crônica e infecções

(aumentam a severidade dos sintomas, a frequência das exacerbações e aumentam os

prejuízos à função pulmonar). (GOLD, 2018)

O diagnóstico da DPOC é iniciado a partir da existência de sintomas como

dispneia, tosse crônica (secretiva ou não) e história de exposição aos fatores de risco

citados acima. Após isso, é realizada a prova de função pulmonar para o diagnóstico

clínico em que, uma vez que o paciente apresente relação VEF1/CVF pós

broncodilatador menor que 0,7, ele será considerado como acometido pela doença.

(BUIST et al., 2015) Após o diagnóstico, é possível determinar o grau de severidade da

doença de acordo com os seguintes aspectos: severidade da alteração espirométrica

(limitação de fluxo aéreo), natureza e magnitude dos sintomas do paciente, histórico de

exacerbações e presença de comorbidades. A primeira (limitação de fluxo aéreo)

determina que a severidade da doença será considerada como “LEVE” quando o

paciente apresentar VEF1 ≥ 80% do valor predito (GOLD 1); “MODERADA” quando

50% ≤ VEF1 < 80 % do valor predito (GOLD 2); “SEVERA” quando 30% ≤ VEF1 <

50% do predito (GOLD 3) e “MUITO SEVERA” quando VEF1< 30% do predito (todos

os valores pós broncodilatador). (GOLD, 2018)

13

Há ainda a avaliação de severidade dos sintomas e ocorrência de exacerbações

recentes, baseada nos seguintes pontos: questionário COPD Assessment Test (CAT) que

leva em consideração a existência de tosse, dispneia, autoconfiança do paciente, sono,

entre outras (ver apêndice 3); escala de dispneia modificada de MRC (Medical Research

Council) e histórico de exacerbações que geraram internamentos hospitalares. Após a

aquisição desses dados, todos são associados de acordo com a figura 3, gerando uma

caracterização do paciente DPOC em relação à severidade da limitação do fluxo aéreo e

em relação à morbidade da doença. Anthonisen et al. (2002) e GOLD (2018)

Figura 3 Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e morbidade da

DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).

García-Rio e cols. (2014) em estudo com uma população de 3.797 pessoas,

expuseram uma quebra de paradigma onde, até então, acreditava-se que o indivíduo

com DPOC tivesse obrigatoriamente um estereotipo com depleção nutricional, baixo

peso e perda de massa muscular, quando o observado no seu estudo não foi exatamente

essa realidade. Os autores avaliarem a prevalência da obesidade entre pacientes com

DPOC, o impacto da obesidade na condição de saúde, na tolerância ao exercício, na

atividade de vida diária, na inflamação sistêmica e nas comorbidades. Entre todos as

pessoas avaliadas, 385 tinha DPOC; destes, 29,4% eram obesos. Os obesos com DPOC

apresentavam menor distância caminhada em seis minutos, maior frequência de

comorbidades e uso de maior quantidade de medicação respiratórias (beta agonistas,

metilxantinas e corticoides inalatórios), além de um estado pró inflamatório maior do

que os pacientes com peso normal ou sobrepeso. (GARCÍA-RIO et al., 2014)

14

O efeito somatório da obesidade com a doenças respiratórias e aumento de

comorbidades associadas também foi descrito por Díaz e cols. (2011) em 416 pacientes

acometidos pelo vírus Influenza A (H1N1), com necessidade de internamento em

unidade de terapia intensiva (UTI). Os pacientes obesos, acometidos pela Influenza A

permaneceram mais tempo sob ventilação mecânica invasiva, maior tempo de

internamento na UTI e necessidade de uso de maiores doses de medicação antiviral.

(DÍAZ et al., 2011)

Dentre os recursos preconizados no tratamento da DPOC destaca-se o

tratamento medicamentoso, que é utilizado para redução dos sintomas, da frequência e

severidade das exacerbações e para aumentar a tolerância ao exercício e melhorar a

condição geral de saúde. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Medicamentos

broncodilatadores são considerados como a base do tratamento dos pacientes com

DPOC. Assim, durante o manejo da DPOC estável (sem exarcebações) inalação de

agentes anticolinérgicos e Beta2-agonistas são as principais escolhas para o relaxamento

da musculatura lisa das vias aéreas combatendo a broncoconstrição (formoterol e

salmeterol são mais comuns), podendo ser de curta duração ou de longa duração.

(GOLD, 2018) Adicionalmente, são recomendadas as drogas antimuscarínicas, que

atuam bloqueando o efeito broncoconstritor da acetilcolina, também possuindo versões

de curta duração como o ipratrópio e oxitróprio, e de longa duração como o tiotrópio.

(CELLI et al., 2004) Estudos recentes mostram que o tratamento com o tiotrópio é

capaz de reduzir mais a frequência das exacerbações em comparação com o os

broncodilatadores de longa duração. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Além da

inalação dos agentes broncodilatadores, o paciente com DPOC frequentemente tem

necessidade de utilizar agentes anti-inflamatórios inalatórios como os corticosteroides

que, quando associados aos broncodilatadores, são efetivos na melhora da função

pulmonar, condição geral de saúde e redução das exacerbações. (GOLD, 2018)

2.4. Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia)

O pulmão é considerado um importante alvo de administração e absorção

medicamentosa por permitir acesso ao foco das doenças respiratórias, possuir uma

enorme área de superfície e relativamente baixa atividade enzimática. Por essa razão a

Aerossolterapia é a utilizada para o tratamento de doenças locais e em terapias

sistêmicas. A efetividade esse tratamento, no entanto, é dependente da localização do

15

trato respiratório onde essa medicação é depositada, da dose ofertada e da doença alvo.

(LABIRIS; DOLOVICH, 2003a)

As condições que determinam a efetividade do tratamento com medicações

inalatórias e a dosagem ideal delas são alvo de diversos estudos recentes. Laube (2014),

Leach et al. (2009), Melani et al. (2012) e Sanchis et al. (2013) A medicação deve ser

ofertada na dose ideal em um equilíbrio que visa a dicotomia entre: o máximo possível

para permitir boa deposição e o mínimo possível para evitar a provocação de reações

adversas. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003a) Algumas medicações possuem sítios alvo

mais proximais (músculos lisos de vias aéreas proximais), no entanto, 90% dos

receptores β estão presentes na periferia (parede alveolar), sendo considerada, portanto,

para a maioria das medicações como região ideal para deposição. (FINK; COLICE;

HODDER, 2013) (Figura 4) Além disso, três grandes motivos dão aos alvéolos a

condição de sítio ideal para a deposição de medicamentos: 1º) a região alveolar

compreende superfície de absorção cuja área chega a 75 m2 ; 2º) o clearance mucociliar

no alvéolo é mínimo, fazendo com que a droga nele depositada permanece por tempo

suficiente para aumentar a probabilidade de sua absorção; 3º) barreira celular é

extremamente fina (0,1 mm), facilitando a absorção da medicação no epitélio pulmonar.

(LAUBE, 2014)

Figura 4 Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por via nasal ou oral deve percorrer

toda a área da região extra torácica, em seguida da região traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região

pulmonar. Modificado de: Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract.

AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.

16

Outro ponto determinante para a qualidade da deposição é o tamanho das

partículas. Partículas de aerossol com diâmetro aerodinâmico (DAMM) acima de 5 µm

são mais propensas à deposição em orofaringe e à deglutição, enquanto valores abaixo

de 5 µm, dão às partículas a condição de “respirável”. Partículas de aerossol cujo

DAMM é menor que 2 são consideradas pequenas; abaixo de 1 µm são chamadas de

submicrons. (LAVORINI et al., 2016) Considera-se que as partículas pequenas sejam as

mais propensas a atingir as vias aéreas mais distais (maior penetração no pulmão) e

promover maior melhora no fluxo aéreo. (CHENG, 2014; FINK; COLICE; HODDER,

2013) (Figura 5)

Para ser considerada eficaz e segura, a Aerossolterapia não depende apenas das

características de suas partículas, mas também do dispositivo com o qual essa

medicação será ofertada para o paciente. Os dispositivos modernos de inalação, podem

ser divididos em três categorias diferentes, nebulizador comum (com seus refinamentos)

e a evolução de dois tipos de dispositivos portáteis compactos, o inalador dosimetrado e

o inalador de pó seco. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)

Dentre os meios de inalação existentes, os nebulímetros dosimetrados (pMDI)

são largamente utilizados como meio de inalação para pacientes crônicos por serem

práticos, portáteis e permitem múltiplas doses. Em geral, são capazes de produzir

partículas com diâmetro entre 3-8 µm o que proporciona uma razoável deposição de

medicação em orofaringe, porém mantém sua efetividade em relação à deposição

pulmonar do fármaco. (DOLOVICH; DHAND, 2011) Outro dispositivo frequentemente

Figura 5 Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias aéreas e nos alvéolos, em função

do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral. Destacado em vermelho a amplitude considerada como

partículas respiráveis. Adaptado de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new

inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011

17

utilizado para entrega de medicação inalatória é o inalador de pó seco (DPI). A

capacidade de ser ativado pelo esforço inspiratório é um dos pontos fortes desse

dispositivo, também portátil e prático. Além disso, as características da partícula inalada

podem ser induzidas pela adição de substâncias carreadoras ou pela implementação de

novas tecnologias capazes de dispersar a medicação comprimida de modo mais

eficiente. (FINK; COLICE; HODDER, 2013) Enquanto isso, nebulizadores apresentam-

se em diversas formas e tecnologias, podendo ser divididos em três grupos básicos:

nebulizadores a jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores de membrana (MESH)

(figura 6). (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)

Figura 6. Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar Corporation, Galway, Ireland)

Em relação ao nebulizador MESH, este vem sendo considerado mais eficaz do

que os nebulizadores a jato por ser capaz de entregar doses maiores ao paciente.

(DOLOVICH; DHAND, 2011) Estudos in vitro foram capazes de mostrar 2 a 3 vezes

mais deposição pulmonar com o uso do nebulizador MESH em comparação com

nebulizadores a jato. (ARI, 2014) A tabela 1 apresenta um comparativo dos pontos

positivos e negativos entre nebulizadores do tipo MESH, ultrassônicos e a jato.

Tabela 1 Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.

Nebulizadores Vantagens Desvantagens

Nebulizadores

a Jato

- Baixo custo

- Facilidade de uso

- Capacidade de ofertas medicações que nebulímetros

dosimetrados ou inaladores de pós seco não

conseguem

- Ineficazes

- Difícil limpeza

- Necessidade de ar comprimido e conexões

extras.

Nebulizadores

Ultrassônicos

- Facilidade de uso

- Mais eficientes do que os a Jato.

- Alto volume residual de medicação;

- Incapacidade de aerossolizar soluções viscosas;

- Degradação de materiais sensíveis ao calor.

18

Nebulizadores

de membrana

(MESH)

- Rápido, silencioso e portátil

- Fonte de alimentação própria

- Otimiza o tamanho das partículas para determinadas

drogas

- Fácil de usar

- Maior eficiência de deposição de aerossol

- Maior custo

- Difícil limpeza

- As doses de medicação têm que ser adaptadas

em relação aos a Jato

- Não compatível com líquidos viscosos

Adaptado de ARI, A. Jet, Ultrasonic, and Mesh Nebulizers: An Evaluation of Nebulizers for Better Clinical Outcomes. Eurasian

Journal of Pulmonology, v. 16, n. 1, p. 1–7, 2014.

2.5. Aerossolterapia em Pacientes com DPOC

Em relação aos fatores relativos ao paciente, a variabilidade da deposição entre

sujeitos é resultante principalmente das diferentes dimensões das vias aéreas, sendo a

presença de obstrução o maior determinante da deposição de partículas. Além disso, o

padrão respiratório do paciente, decorrente da senescência e da gravidade da doença

(i.e., redução do pico de fluxo e volume, inspiratórios) são responsáveis pela redução da

otimização da deposição pulmonar das medicações inaladas desses pacientes.

(BRYANT et al., 2013)

Entre os pacientes com DPOC, apesar da grande necessidade de uso da

medicação, a aderência ao tratamento medicamentoso é frequentemente abaixo do ideal,

estando entre 41,3% a 57% de aderência, devido a fatores como: tipo de medicação,

horário da prescrição e características individuais do paciente. Em sua revisão

sistemática, Bryant e cols. (2013) destacam que a subutilização de medicação é o mais

comum, onde aproximadamente 50% dos pacientes não utilizam os nebulizadores como

indicado. Enquanto isso, 30% realizam técnicas ineficazes de inalação e 50% usam

medicações em excesso durante as exacerbações. As principais razões de não aderência

ao tratamento estão listadas na tabela 2.

Tabela 2. Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes com DPOC

Não aderência intencional Não aderência não intencional.

Significado: Descontinuação deliberada

ou redução do uso das medicações durante

períodos assintomáticos.

Significado: O paciente não adere ao tratamento

indicado por razões que fogem ao seu controle.

Razões: Não entendimento do curso da

doença e dos objetivos do tratamento.

Razões: dificuldades cognitivas; barreiras linguísticas;

incapacidades físicas; problemas musculoesqueléticos;

regimes complexos de uso de medicação; elevada

variedade de medicações utilizadas; diversidade de

dispositivos disponíveis; elevados níveis de depressão.

19

Adaptado de: BRYANT, J.; MCDONALD, V. M.; BOYES, A.; et al. Improving medication adherence in chronic

obstructive pulmonary disease: a systematic review. Respiratory research, v. 14, p. 109, 2013.

Durante exacerbações severas de pacientes com DPOC, o uso de nebulizadores é

mais indicado para inalação de medicações, principalmente quando há alteração no

nível de consciência. (LAUBE et al., 2011) A exacerbação da DPOC se caracteriza pelo

aumento da inflamação das vias aéreas, responsável por piorar a obstrução do fluxo

aéreo, devido ao aumento do tônus brônquico, do edema da parede brônquica e do

excesso de produção de muco. Como progressão do problema, ocorre aprisionamento

aéreo, hiperinsuflação e alteração ventilação perfusão que, combinada com o

rebaixamento do drive respiratório, pode levar à retenção de CO2 e hipoxemia. (DIXIT

et al., 2015) O tratamento não farmacológico visa, portanto, reduzir o trabalho

respiratório desse paciente enquanto debela-se a exacerbação. (GOLD, 2018) Dentre os

recursos não farmacológicos destaca-se ventilação não invasiva com pressão positiva

(máscaras faciais ou nasais e cânulas nasais) capaz de reduzir em 44% o risco de

intubação e em 52% a mortalidade de indivíduos; com parâmetros de pressão

inspiratória positiva entre 8-12 cm H2O e pressão expiratória positiva final 3-5 cm H2O.

(RAM et al., 2003)

2.5.1. Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF)

Um dos recursos disponíveis para dar suporte de oxigênio (O2) aos pacientes

com DPOC, durante exacerbações ou longo período hospitalar é a cânula nasal,

considerada confortável e aceita pelos pacientes durante a oferta de O2 a fluxos baixos

(até 15 L/min). No entanto, a FiO2 ofertada é dependente do padrão respiratório e do

pico de fluxo inspiratório do paciente, tornando-a pouco confiável. (SPOLETINI et al.,

2015; DRAKE, 2018). Além disso, a incapacidade de umidificação e aquecimento

eficaz do ar inspirado nesses mecanismos de baixo fluxo pode aumentar a resistência

das vias aéreas, causar ressecamento da mucosa nasal, bucal e reduzir o clearance

mucociliar nasal do paciente. (NISHIMURA, 2016)

Com o objetivo de se aproximar do fluxo respiratório do paciente, ofertando

fluxos intermediários (>15 L/min) durante a oxigenoterapia, são utilizadas as venturis.

(DRAKE, 2018) Estas, promovem um arraste do ar ambiente, misturando-o com o O2

ofertado, para gerar a FiO2 determinada, porém, ainda apresentam os seguintes pontos

negativos: exigem uma interface dispositivo/paciente (i.e., máscaras), são influenciados

20

pelo fluxo respiratório do paciente, não permitem aquecimento e umidificação e não

garantem a FiO2 ofertada. (SPOLETINI et al., 2015)

Considerando a necessidade de unir o conforto das cânulas nasais com o a

precisão da oferta de O2 em alto fluxo e a capacidade de aquecer e umidificar o ar

ofertado, sistemas de geração, aquecimento e umidificação de altos fluxos foram

desenvolvidos para crianças e adultos, ofertando O2 via cânulas nasais de alto fluxo

(CNAF), que podem chegar até 60L/min. (ARI et al., 2011) e (ZHU et al., 2017) A

CNAF, portanto, consiste em um mecanismo composto por um misturador de oxigênio

(Blender) gerando fluxos acima de 20 L/min conectado a um umidificador, carreando,

por um tubo aquecedor, a mistura de gás para as narinas do paciente via cânula nasal,

ligeiramente mais largas do que as cânulas nasais comuns. (DRIES, 2018) Spoletini e

cols. (2015) destacam os principais benefícios do uso da CNAF como recurso de oferta

de O2 para pacientes, descritos na tabela 3.

Tabela 3 Mecanismos da Cânula Nasal de Alto Fluxo e seus benefícios.

Mecanismos Benefícios Clínicos

Prongas nasais pequenas e com folga Aumento no conforto

Aquecimento e umidificação Aumento no conforto

Baixo custo metabólico da respiração Redução do trabalho respiratório

Alta taxa de fluxo nasal Redução do arraste inspiratório do ar ambiente (se a boca estiver

fechada); entrega mais confiável da FiO2

Reduzido espaço morto de vias aéreas

superiores.

Melhoria da eficiência da ventilação; Aumento da entrega de O2.

PEEP Contrabalanceamento da auto-PEEP; Redução do trabalho

respiratório

PEEP: Pressão expiratória positiva final; FiO2: Fração inspirada de O2. Adaptado de SPOLETINI, G.; ALOTAIBI, M.; BLASI, F.; HILL,

N. S. Heated humidified high-flow nasal oxygen in adults: Mechanisms of action and clinical implications. Chest, v. 148, n. 1, p. 253–261,

2015.

Além dos benefícios da utilização da CNAF para o suporte de O2 de pacientes

em ambientes hospitalares (UTI), um efeito relativo ao desenvolvimento de uma pressão

positiva expiratória final (PEEP), decorrente do alto fluxo ofertado, tem levado a

comunidade científica a sugeri-la como recurso auxiliar à ventilação não invasiva

(VNI), inclusive para pacientes com DPOC. (DRAKE, 2018) e MacIntyre (2017) e

Nishimura (2016) (Figura 7) A VNI, que é a modalidade de primeira escolha para esses

pacientes, promove aumento do volume corrente e mantém a ventilação alveolar

adequada, mas sua utilização não é suportada por parte dos pacientes devido à baixa

21

tolerância às máscaras. (GOLD, 2018) Enquanto isso, a interface de conexão com os

pacientes, que a CNAF necessita (inexistência de máscaras), provoca menor espaço

morto no sistema e, consequentemente, melhora a ventilação alveolar. Além disso,

devido ao fluxo ofertado ao paciente se assemelhar ao fluxo respiratório normal do

paciente, as regiões naso e orofaríngea são “lavadas” com o ar rico em oxigênio,

reduzindo o espaço morto funcional das vias aéreas do paciente. (MACINTYRE, 2017)

e (CORLEY et al., 2017)

Figura 7 Sistema de oxigenoterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF)

A capacidade da CNAF de gerar PEEP foi descrita por Groves e Tobin (2007)

onde 10 participantes saudáveis (5 homens e 5 mulheres) utilizaram cateter

nasofaríngeo para obter a pressão faríngea, durante o uso da CNAF em fluxos que

variaram de 0 a 60L/min, com a boca fechada e aberta. Apesar do pequeno número de

participantes, descreve que quanto maior o fluxo, maiores as pressões expiratórias

positivas, tanto com a boca aberta, quanto com a boca fechada, variando de 0.3cmH2O

(0L/min) a 2,7 cmH2O (60L/min), com a boca aberta e 0,8 cmH2O (0L/min) a 7,4

cmH2O (60L/min), com a boca fechada. (GROVES; TOBIN, 2007) Posteriormente,

Parke e cols. (2011 e 2013) avaliaram, de modo semelhante ao estudo descrito

anteriormente, 15 pacientes elegíveis para cirurgia cardíaca, utilizando fluxos de

30L/min, 40L/min e 50L/min e observaram que a PEEP gerada variou de 3 a 5 cmH2O,

sendo diretamente proporcional ao fluxo ofertado, quando a boca estava fechada.

22

(PARKE; ECCLESTON; MCGUINNESS, 2011) e (PARKE; MCGUINNESS, 2013) A

diferença de PEEP observada entre os estudos pode dever-se ao fato dos pacientes

terem sido analisados, neste último estudo, no primeiro dia pós operatório. Mais

recentemente, Luo e cols. (2017) utilizaram um modelo experimental para comparar

diferentes tipos de aparelhos geradores de alto fluxo para CNAF e destacam, entre

outras coisas, que as PEEPs geradas na nasofaringe, na região supra glótica, na Carina e

no pulmão eram semelhantes estatisticamente, apesar da última (pulmão) ser

ligeiramente maior (aprox. 8 cmH2O), com a boca fechada, em todos os três

dispositivos testados. (LUO et al., 2017)

Comumente, pacientes (adultos e pediátricos) que necessitam de suporte de O2

de longa duração (>15h/dia) durante episódios crônicos ou agudos de doenças

respiratórias, têm indicação para uso medicações inalatórias como antibióticos

aerossolizados, broncodilatadores, e secretolíticos, tanto em UTIs quanto em

ambulatórios. Ari (2017) e GOLD (2018) Diante dos seus benefícios específicos, a

CNAF tem sido a forma de preferência para a oxigenoterapia na prática clínica. Desse

modo, para pacientes em suporte de O2 via CNAF, a administração de aerossóis exigiria

a descontinuação do suporte respiratório, expondo o paciente a riscos por eliminar todos

os aspectos positivos descritos anteriormente. (NISHIMURA, 2016) Portanto, surgiu a

ideia de administrar o aerossol no sistema de CNAF, tomando proveito dos efeitos

adicionais desse recurso, o que fez emergir uma série de estudos voltados para a

implementação e aumento da qualidade da Aerossolterapia associada à CNAF,

principalmente na pediatria. Abramson et al. (2010); Ari (2017); Ari et al. (2011);

Bhashyam et al. (2008) e Golshahi et al. (2014)

A literatura sobre a Aerossolterapia via CNAF, em pediatria, é mais vasta e os

resultados se mostram bastante positivos em estudos in vitro e in vivo. (ARI, 2016)

Bhashyam e cols. (2008), produziram um dos primeiros estudos (in vitro), no qual

analisaram a oferta de aerossol via CNAF em adultos, utilizando o nebulizador MESH.

Estes, observaram que as partículas produzidas apresentavam um diâmetro mediano de

2,2 ± 0,2 µm e o percentual da dose inicial (quantidade ofertada de fato ao paciente) de

até 26,9%, concluindo que a CNAF tinha potencial para ser a via de entrega de

medicamentos aerossolizados. (BHASHYAM et al., 2008)

23

Seguindo essa tendência, Perry e cols. (2013), ofertaram albuterol via CNAF em

um sistema in vitro observando redução do percentual inspirado do medicamento à

medida que o fluxo era incrementado, até apenas 0,2% do total inalado, em um fluxo de

40L/min (considerada dose subclínica segundo os autores). (PERRY et al., 2013) A

quantidade total de deposição e a distribuição regional da medicação inalada, no

pulmão, são os principais pontos considerados para analisar a eficácia das terapias

inalatórias comuns, ou até mesmo com uso da CNAF. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)

No entanto, se o percentual inalado da dose inicial for baixo, o efeito clínico pode estar

prejudicado. Diante disso, levantou-se o questionamento sobre a quantidade de perda de

medicação inalada pelo circuito (62% a 80% do total) e quais seriam as formas de

contornar esse ponto fraco da Aerossolterapia via CNAF. (PERRY et al., 2013)

Com o objetivo de melhorar o percentual inalado, durante o uso da CNAF, é

possível encontrar na literatura estudos que focaram na mudança de posição do inalador

em relação ao circuito de alto fluxo; inalação com partículas muito pequenas

(submicrons) ou umidificação do ar inalado. Longest; Holbrook (2012); Réminiac et al.

(2015) e (GOLSHAHI et al., 2014) Dentre esses, destaca-se o estudo de Réminiac e

cols. (2015) que avaliou a influência da posição do nebulizador no circuito da CNAF

(figura 8), além da deposição resultante de diferentes fluxos utilizados. Os autores

ofertaram (in vitro) Salbutamol com fluxos de 30, 45 e 60L/min em duas simulações de

fluxos respiratórios de pacientes em respiração tranquila e durante insuficiência

respiratória (15L/min e 45L/min, respectivamente), com três tipos de inaladores

(MESH; nebulizador a jato de partículas pequenas e o nebulizador mist-jet). De acordo

os pesquisadores, a configuração que apresentou melhores resultados foi com o MESH

posicionado antes do umidificador (posição 1; figura 8), pois gerou maior massa

inalável (aprox. 26% do total ofertado), alta fração de partículas com tamanho entre 0,4

e 4,4µm (mais prováveis à deposição pulmonar) e menor tempo de duração da inalação.

(RÉMINIAC et al., 2015)

24

Figura 8. Diferentes posicionamentos do inalador no circuito da Cânula Nasal de Alto Fluxo.

1- Antes do umidificador; 2- Após o umidificador; 3- Imediatamente antes da cânula.

Modificado de: RÉMINIAC, F.; VECELLIO, L.; PETITCOLLIN, A.; et al. Aerosol Therapy in

Adults Receiving High Flow. v. 28, n. 0, p. 1–8, 2015.

Outro estudo que merece destaque, foi realizado por Dailey e cols. (2017)

comparando a oferta de aerossol, via CNAF, carreado pelo Oxigênio e com o Heliox.

Quanto maiores os fluxos ofertados, menores foram as doses inaladas,

independentemente do tipo de gás utilizado. Porém, a melhor resposta na oferta de

medicação ocorreu e em fluxos respiratórios simulados de 30 e 50L/min (semelhantes

ao quadro de insuficiência respiratória), comparados ao fluxo em respiração tranquila

simulada. (DAILEY et al., 2017) Em continuidade com o objetivo descrito

anteriormente, Golshahi e cols. (2014) mostraram que Aerossolterapia intermitente

(funcionamento durante metade do tempo inspiratório; 1s) com emissão de partículas

submicrométricas (<1µm) associada a aquecimento e umidificação complementar,

promovendo crescimento por condensação dessas partículas (devido a sua

higroscopicidade), quando foi associada a um volume corrente elevado (44L/min)

permitiu a entrega (massa inalada) de mais de 70% da dose inicial. (GOLSHAHI et al.,

2014)

Apesar de todo desenvolvimento científico a cerca desse método, considera-se

que as evidências disponíveis apenas com estudos in vitro não são suficientemente para

recomendar ou desencorajar o uso na prática clínica da aerossolterapia via CNAF.

(HESS, 2015) Dessa forma, são necessário estudos clínicos, randomizados, com

metodologia forte, capazes de não apenas apresentar riscos e benefícios, mas também

identificar fatores que sejam capazes de predizer o sucesso da terapia. (ARI, 2017)

25

CAPÍTULO III – OBJETIVOS DO ESTUDO

Os objetivos da pesquisa foram estabelecidos em duas fases. A primeira fase é

composta por dois estudos in vivo, enquanto a segunda por um estudo in vitro.

Estudos in vivo

Primeiro estudo:

3.1. Objetivo principal do estudo 1

Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas

superiores de indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição

pulmonar de radiofármaco inalado e identificar os fatores preditores para essa

deposição.

3.2. Objetivos específicos do estudo 1:

3.2.1. Comparar o padrão de deposição de radiofármaco inalado, entre obesos e

não obesos;

3.2.2. Avaliar a relação entre as medidas anatômicas das vias superiores

(Volume da via aérea; Área da superfície; Comprimento; Área de secção

transversal média; Espaço retropalatar; Área de secção transversal mínima;

26

Área retropalatar mínima; Área retrofaríngea mínima; Espaço

Retrofaríngeo) e o padrão de deposição de fármaco inalado (quantidade de

fármaco em relação às regiões pulmonares, central e periférica) em

indivíduos obesos e não obesos;

3.2.3. Identificar os fatores capazes de predizer a quantidade de fármaco

depositado em vias aéreas inferiores (distais) e nas vias aéreas superiores

(proximais) em indivíduos obesos e não obesos.

3.3. Hipóteses do estudo 1:

3.3.1. Indivíduos obesos apresentam menor percentual de deposição pulmonar

de aerossol em relação aos não obesos, devido a uma maior impactação da

medicação inalada nas vias aéreas superiores;

3.3.2. Existe influência das características anatômicas das vias aéreas superiores

sobre o padrão de deposição de aerossol inalado em pacientes obesos;

3.3.3. O escore modificado de Mallampati pode predizer maior perda de

medicação inalatória devido à maior impactação na orofaringe;

Segundo estudo

3.4. Objetivo principal do estudo 2:

Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula

Nasal de Alto Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos).

3.5. Objetivos específicos do estudo 2:

3.5.1. Avaliar o uso da cânula nasal de alto fluxo como recurso para inalação

através da análise da quantidade de fármaco depositado no pulmão;

3.5.2. Comparar o padrão de deposição de radiofármaco inalado, entre paciente

com DPOC obesos e pacientes não obesos;

3.6. Hipóteses do estudo 2:

3.6.1. O uso da Cânula Nasal de Alto fluxo é capaz de promover maior

deposição pulmonar de fármaco inalado, em comparação à inalação via

nasal sem alto fluxo.

3.6.2. A geração de pressão positiva pelo uso da Cânula Nasal de Alto Fluxo

promoverá um efeito benéfico principalmente entre os indivíduos obesos.

27

Estudo in vitro

3.7. Objetivo geral do estudo in vitro

Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D

(3DOR), a partir de tomografia computadorizada de um voluntário saudável,

capaz de ser utilizado em testes in vitro.

3.8. Objetivos específicos do estudo in vitro

3.8.1. Avaliar o percentual da medicação emitida pelo nebulizador de

membrana (Aerogen Solo MESH) que é capturado pelo filtro inspiratório

(e.g., percentual de medicação inalada), na saída da 3DOR, comparado ao

USP (United States Pharmacopeia)

3.8.2. Determinar os efeitos da utilização do espaçador para nebulizador Mesh

(Aerogen Ultra, Aerogen Ltd., Ireland) sobre o percentual da dose nominal

da medicação que é capturado no filtro inspiratório (e.g., percentual de

medicação inalada).

3.9. Hipóteses do estudo in vitro

3.9.1.1. O USP deve apresentar menor deposição de material inalado em

comparação a um modelo de orofaringe realístico (3DOR)

3.9.1.2. A utilização de um espaçador com o nebulizador Mesh promoverá

uma redução da quantidade de material depositado na orofaringe

(3DOR), consequentemente aumentando o percentual capturado no

filtro inspiratório.

28

CAPÍTULO IV – MÉTODOS DO ESTUDO

Estudos In vivo

O presente estudo obteve aprovação prévia dos Comitês Institucionais de Ética

em Pesquisa, sob número CAAE: 57946516.0.0000.5537 e está registrado no domínio

“clinicaltrials.org” sob o identificador: NCT03031093. Previamente à participação na

pesquisa, os voluntários convidados foram instruídos e assinaram um termo de

consentimento livre e esclarecido concordando com sua participação.

A pesquisa foi realizada em duas partes: a primeira parte (estudo 1) foi um

ensaio clínico controlado, não randomizado, onde homens e mulheres, obesos e não

obesos, com idades entre 18 e 45 anos, foram convidados a participar, seguindo os

critérios de elegibilidade: ausência de história de doença respiratória, não fumantes,

sedentários autodeclarados. Voluntários com IMC maior ou igual a 30 kg/m2 foram

considerados como obesos, enquanto os voluntários abaixo dessa faixa, não obesos.

(HAMANN, 2017) Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de

vias aéreas superiores (Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado).

Todos voluntários inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador

bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana

29

(MESH) em respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição

ocorrem entre o grupo obesos e o grupo não obesos.

A segunda parte da pesquisa (estudo 2) foi um ensaio clínico to tipo crossover,

onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com

broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em dois dias diferentes

(pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação ocorria de forma

simples, utilizando inalador de membrana (MESH), enquanto outro dia a inalação

ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente. Em ambas

as partes da pesquisa (estudos 1 e 2) foram excluídos da pesquisa voluntários que

apresentavam incapacidade de compreensão dos comandos verbais nas avaliações.

4.1. Bioimpedância

A análise de bioimpedância baseia-se nas propriedades condutoras elétricas do

corpo humano. Uma corrente elétrica passa pelo corpo humano que é rico em eletrólitos

e a condutividade é, portanto, proporcional à água total do corpo (TBW) e ao tecido

com alta concentração de água (por exemplo, músculo esquelético). (FOSBØL;

ZERAHN, 2015) Diante da resposta da condutividade, é possível definir as seguintes

variáveis: percentual de massa magra corporal (MM%); percentual de massa gorda

corporal (GM%); índice de massa corpórea (IMC). Para a avalição, foi requisitado ao

paciente que se mantenha de pé, com os pés em contato com a face metálica da balança

munida de Bioimpedância Inbody R20 (Biospace, Seul, Korea), segurando com as mãos

um suporte com placas metálicas durante aproximadamente 30 segundos. (figura 9)

Figura 9 Balança de Bioimpedância InBody R20.

30

4.2. Espirometria

A prova de função pulmonar foi realizada para os critérios de inclusão e

caracterização da amostra, com o espirômetro portátil (Micro Loop 8, MicroMedical,

Inglaterra). Utilizou-se a manobra de capacidade vital forçada, obedecendo aos critérios

de aceitabilidade da literatura, com valores preditos ajustados de acordo com referencial

da população brasileira. (ATS/ERS, 2005; PEREIRA; SATO; RODRIGUES, 2007)

Para execução da avaliação, o paciente era posicionado sentado em uma cadeira com

apoio para os braços. O avaliador fazia uma demonstração prévia, orientando ao

voluntário que realizasse uma inspiração máxima (a partir da capacidade residual

funcional), seguida de uma expiração forte e explosiva (sem hesitação), prolongada até

que todo o ar fosse expirado. Um bocal descartável e um clipe nasal eram utilizados no

paciente e a manobra era realizada, sob o encorajamento verbal do avaliador, em no

máximo oito repetições. (MILLER et al., 2005) e (PEREIRA; SATO; RODRIGUES,

2007). A avaliação da espirometria ocorreu prévia à inalação e 25 minutos após a

inalação (tempo da cintilografia pulmonar).

4.3. Medidas antropométricas

A medição das circunferências foi realizada com fita métrica de 2 metros,

tomando como referência os seguintes pontos anatômicos: Circunferência do pescoço

(medida na base do pescoço ao nível da cartilagem cricóide); Circunferência da cintura

(nível intermediário entre última costela e a crista ilíaca); Circunferência do quadril

(corresponde à maior medida na região das nádegas).

4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas Superiores

A metodologia da aquisição e avaliação das imagens foi baseada em estudos

previamente publicados. (ABRAMSON et al., 2010), (ABRAMSON et al., 2009) A

aquisição das imagens de vias aéreas superiores (VAS) foi realizada com os pacientes

na posição supina, membros relaxados e alinhados ao longo do corpo, com

posicionamento neutro do pescoço. Era pedido ao paciente que, para a aquisição da

imagem, interrompesse a respiração ao final de uma expiração tranquila, não deglutisse

e mantivesse a língua em contato com os dentes. O Tomógrafo Computadorizado

Multislice de 128 canais modelo Aquilion CXL (Toshiba, Japão) gerou tomogramas

sem contraste, de 0,3 mm, por meio dos quais foi construído um modelo tridimensional

31

digital da via aérea superior com os limites superior e inferior, palato duro e base da

epiglote, respectivamente, diante do qual foram realizadas a medição das seguintes

variáveis: volume das vias aéreas superiores; comprimento da via aérea; área da

superfície; área de secção transversal média; área retropalatar mínima (RP); área

retroglossal mínima (RG); distância entre tubérculo mandibular e o osso hióide;

diâmetro anteroposterior retroglossal (AP); diâmetro lateral retroglossal (LAT). Além

disso, foram calculados os seguintes parâmetros referentes à forma das vias aéreas:

relação RP/RF e relação LAT/AP.

4.5. Procedimentos de inalação

Em ambos estudos (1 e 2), o gerador de aerossol utilizado para a inalação foi um

nebulizador de membrana (Aerogen® Solo, Aerogen Ltd., Galway, Irlanda), capaz de

gerar partículas de 3.0–4.5 µm, e GSD de 2.0 (de acordo com o fabricante) e a solução

de 1,5mL, inalada continha: ácido dietilnotriaminopentacético marcado com tecnécio

(99mTc-DTPA), com radioatividade de 1 milicurie, associado a 0.9% de solução salina,

acrescido de broncodilatador bromidrato de Fenoterol (2.5 mg) e brometo de ipratrópio

(0.25 mg). No primeiro estudo o circuito utilizado para a inalação era composto de:

bucal; adaptador; tubo Y; nebulizador MESH; filtro expiratório e clipe nasal, descrito na

figura 10, e o tempo de inalação era de aproximadamente 4-5 minutos.

Figura 10- Circuito utilizado para o procedimento de inalação.

1) Bucal; 2) Adaptador; 3) Tubo Y; 4) Nebulizador MESH; 5)

Filtro Expiratório; 6) Clipe Nasal.

Por sua vez, o circuito utilizado no segundo estudo era composto de: fonte de

oxigênio; fluxômetro (10 - 70L/min); nebulizador MESH; dispositivo aquecedor e

32

umidificador; circuito aquecedor e cânula nasal (OptiflowTM), estes últimos ambos da

Fisher & Paykel Healthcare Ltd., Auckland, Nova Zelândia, e a duração da inalação era

de aproximadamente 10 minutos. (Figura 11)

Figura 11 Fonte de oxigênio; fluxômetro (10 - 70L/min); nebulizador MESH; dispositivo aquecedor e umidificador;

circuito aquecedor e cânula nasal (OptiflowTM).

4.6. Cintilografia Pulmonar

Imediatamente após o término da inalação, a deposição do radioaerossol foi

analisada utilizando-se uma gama câmera (Starcam 3200 AC/T GE Medical Systems -

UK) com matriz 256 x 256, em cinco incidências distintas, com duração de 300s cada:

Tórax Posterior, Tórax Anterior, Face Anterior; Face Lateral Direita do paciente e por

último a imagem do Circuito. A análise de deposição do aerossol foi realizada com o

software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare, Milwaukee, EUA)

pela construção de Regiões de Interesse (ROI) em cada uma das imagens obtidas. Nas

incidências torácicas foi possível obter o total de aerossol depositado nas vias aéreas

inferiores, no estômago e nos pulmões. Estes últimos foram subdivididos em Região

Central e Periférica, se referindo ao alcance nas terminações brônquicas do aerossol

inalado (figura 10). O valor total das regiões de interesse foi considerado como sendo a

quantidade total de radioaerossol inalado. Então, os valores de cada ROI são relatados

como percentual do total de radioaerossol inalado. (NEWMAN et al., 2012)

4.7. Cálculo da amostra

Estudo 1. O tamanho mínimo da amostra foi calculado utilizando o programa

estatístico G*Power 3 que aceita a introdução prévia de dados. Considerando o desfecho

primário (percentual de deposição pulmonar), calculou-se o tamanho mínimo da

amostra necessária, diante dos dados dos sete primeiros voluntários de cada grupo

33

(obesos 9,47% ± 2,55; não obesos 6,44% ± 1,81), com um poder (1-β) de 90% e α de

1%, resultando em 11 voluntários em cada grupo.

Estudo In vitro

4.8. Aquisição da imagem tomográfica.

O protocolo para aquisição das imagens tomográficas seguiu semelhante ao

descrito anteriormente (e.g., item 4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas

Superiores) com exceção do momento respiratório e da posição da boca. Neste, um

voluntário do sexo masculino, 35 anos, saudável, IMC 28.2 kg/m2, foi orientado a

manter-se com a boca aberta, com auxílio de um bocal descartável para espirômetro

(diâmetro aprox. 30mm), e fazer uma pausa inspiratória ao final da inspiração tranquila

para aquisição das imagens. A imagem adquirida compreendeu toda a área desde os

seios da face até 5 cm abaixo da bifurcação dos brônquios.

4.9. Modelo tridimensional digital

A criação de um modelo digital tridimensional teve como base a imagem

tomográfica adquirida. O programa MATLAB 9.5 (MathWorks) foi usado para

segmentar áreas de alto contraste (areas de ar), tecidos moles e ossos. A estrutura do ar

foi preenchida digitalmente e uma cópia dilatada foi produzida.(BÜCKING et al., 2017)

(Figura 12)

Figura 12 Segmentação da via aérea a partir da tomografia computadorizada.

A subtração entre essas duas estruturas resultou em um modelo digital de via

aérea anatomicamanete idêntico. Posteriormente, foi realizada um suavização da

superfíce de todo o modelo, com objetivo de mimetizar o relevo natural da orofaringe,

34

utilizando o programa Autodesk Netfabb (2019; Autodesk). Posteriormente, dois

conectores universais, desenvolvidos digitalmente no MATLAB, criaram conexões

cônicas capazes de adaptar-se facilmente a diferentes inaladores (1 conector na região

da boca) e permitiram a conexão do modelo 3D de orofaringe (3DOR) a dispositivos

para análise de aerossóis (1 conector na base da traquéia). O modelo foi segmentado

para impressão em três partes: boca; faringe e traqueia. (Figura 13)

Figura 13 Desenvolvimento do modelo em 3D da orofaringe (3DOR). VAS: Vias aéreas superiores;

4.10. Simulação de Respiração

Para simular as características da respiração tranquila de um adulto, foi utilizado

o Simulador de Respiração BRS 1000 (Copley Scientific, UK) gerando uma frequência

respiratória de 15ipm e um volume corrente de 500 ml. A esse dispositivo eram

conectados tanto o 3DOR quanto o USP, para realização do procedimento de inalação.

(Figura 14) Tanto 3DOR quanto USP eram conectados ao simulador por um filtro em

suas bases, chamado de filtro inspiratório. Este, tinha como objetivo capturar todas as

partículas da medicação aerosolizada capazes de atingir a saída da orofaringe. Enquanto

isso, na entrada (e.g., “boca”) eram conectados os dispositivos para inalação:

nebulizador Mesh conectado ao Tubo T e filtro expiratório. Este último visava conter a

saída da medicação para o ambiente, durante a fase expiratória do ciclo.

35

Figura 14 Simulação de respiração. 1- Simulador de respiração (adulto), frequência respiratória 15 ipm e volume

corrente de 500ml; 2- Modelo de orofaringe impresso em 3D; 3- Filtro Inspiratório; 4- Nebulizador Mesh conectado

a tubo T; 5- Filtro Expiratório.

4.11. Procedimento de inalação

Para realizar os testes de inalação utilizando os dois dispositivos em questão no

estudo (3DOR e USP), o nebulizador, conectado a um espaçador de nebulizador Mesh

ou a um tubo T, era alimentado com 0,5 ml de solução de Sulfato de Salbutamol

(1mg/ml). A dose nominal de medicação no nebulizador, portanto, era igual a 500µg. A

inalação ocorria até que não houvesse mais produção de névoa pelo nebulizador.

(Figura 15) Todas as combinações (USP como entrada, com e sem espaçador; 3DOR

como entrada, com e sem espaçador) foram realizadas 5 vezes, em um total de 20

medições no estudo.

36

Figura 15 Combinações utilizadas no estudo. USP (sem e com espaçador, A e B, respectivamente) e 3DOR (sem e

com espaçador, C e D, respectivamente).

4.12. Procedimento de análise

Após o término da inalação, o simulador era desligado e as partes a serem

analisadas eram removidas: filtro inspiratório; dispositivo de entrada (USP ou 3DOR);

tubo T; e filtro expiratório. Os filtros eram colocados em embalagem plástica

transparente e submetidos ao material solvente HCl (0.1N; 10ml) por 5 minutos. O

solvente era então retirado e a concentração de medicação ali presente era analisada

utilizando o UV/VIS Espectrofotômetro (Genesys 10S, Thermo Fisher Scientific, MA,

USA), a fim de obter a quantidade de medicação (em µg presente em cada filtro). As

outras partes analisas tinham suas extremidades fechadas com Parafilme (Merck, USA)

e 5 ml do mesmo solvente eram adicionados, agitando suavemente por 5 minutos. O

mesmo procedimento citado acima era realizado para determinação da quantidade de

medicação contida em cada parte do sistema. A partir desses valores, era possível

calcular a deposição de aerossol em cada ponto do sistema como percentual da dose

nominal.

37

CAPÍTULO V - ANÁLISE ESTATÍSTICA

Inicialmente, os dados dos estudos foram avaliados em relação à sua

homogeneidade e distribuição (Teste de Levene e Shapiro-Wilk). Em se tratando de

dados com distribuição normal, as variáveis foram descritas pelas suas médias e desvios

padrões. Enquanto isso, as variáveis com distribuição não normal, foram descritas por

sua mediana e intervalo interquartil. Quando necessárias, as comparações de média

foram realizadas utilizando o teste t de amostras independentes, com os seguintes

resultados descritos: diferença de média entre os grupos, nível de significância,

intervalo de confiança (IC 95%) e, tamanho do efeito (g de Hedges). (ESPÍRITO-

SANTO; DANIEL, 2015) Por sua vez, as comparações de medianas (amostras não

normais) foram realizadas com o teste de Mann-Whitney, expondo o nível de

significância resultante e o tamanho to efeito (µ2). Com o intuito de correlacionar

determinadas variáveis do estudo, foram realizadas as correlações de Pearson ou

Spearman (quando convenientes em relação à normalidade da variável). As variáveis

anatômicas de vias aéreas e as variáveis antropométricas foram inseridas em regressões

lineares simples, para avaliar sua avaliar sua possível associação com a deposição

pulmonar de radioaerossol, apresentando como resultados de cada associação: R2,

coeficiente β, intervalo de confiança (IC 95%), e nível de significância. Um p<0,05 foi

considerado como indicação de diferença estatisticamente significante.

38

CAPÍTULO VI – RESULTADOS

ARTIGO 1 - SUBMETIDO AO PERIÓDICO: CHEST

FATOR DE IMPACTO: 7.652

39

PREDICTIVE ANATOMICAL FACTORS OF LUNG AEROSSOLDEPOSITION IN

OBESE INDIVIDUALS. WOULD MODIFIED MALLAMPATI SCORE BE RELEVANT?

CLINICAL TRIAL

Taciano Rocha1, Catarina Rattes2, Caio Moraes3, Renata Souza2, Luciana Alcoforado2;

Nadja Rolim4, Simone Brandão5, James B Fink6, Armèle Dornelas de Andrade2.

1 Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal,

Brazil.

2 Department of Physiotherapy, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.

3 Department of Physiotherapy, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.

4 Imaging Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Universidade Federal de

Pernambuco, Recife, Brazil.

5 Department of Nuclear Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Recife, Brazil

6 Rush University, Chicago, IL, USA

Conflicts of interest: The following authors declare no conflict of interest: Rocha T;

Rattes C; Moraes C; Souza R; Rolim N; Brandão S; and Dornelas de Andrade, A. Fink

JB is Chief Science Officer for Aerogen Pharma Corp. No other conflicts of interest

exist.

Abbreviation list:

40

Abstract

Background: Obesity is a highly prevalent condition worldwide that aggravates

symptoms of already existing conditions such as asthma and COPD. The

limited effectiveness of inhaled medications in these individuals may be related

to anatomic characteristics of their upper airways, mainly due to compressive

factors. Therefore, the present study aimed to analyze the association between

anatomical variables of the upper airways on healthy obese subjects and its

influence on the pulmonary drug deposition. Methods: Controlled clinical trial

with obese and non-obese individuals. Were evaluated: anthropometric

characteristics; pulmonary and airway deposition of radiolabeled aerosol

(pulmonary scintigraphy); upper airways anatomy (CT scans); and modified

Mallampati score. Results: 29 subjects (17 non-obese and 12 obese)

participated. Obese volunteers presented 30% lower pulmonary aerosol

deposition compared to non-obese (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Obese

Abbreviation Description

AP Retroglossal anteroposterior dimension

avgCSA Airway average cross-sectional area

g Effect size (g of Hedges)

GH Distance from Genial tubercle to hyoid bone

L Length of the airway section (from hard palate to base of epiglottis)

LAT/AP Ratio between these two variables

LAT Retroglossal lateral dimension

RG Minimal retroglossal area

RP Minimal retropalatal area

RP/RG Ratio between these two variables

ROI Regions of interest

SA Airway surface area

VOL Upper airway volume from hard palate to base of epiglottis

41

subjects with Mallampati class IV presented 44% lower pulmonary aerosol

deposition than non-obese subjects. Cross-sectional area of the retropalatal

region and retroglossal region were lower in obese patients (p <0.05), but no

correlation to aerosol deposition in the lungs was observed. BMI was

associated with 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -0.28;

95% CI -0.43 to -0.11). Conclusion: Obese subjects have narrower upper

airways, but this is not reflected in higher radiolabeled aerosol impaction into

their oropharynx and does not predict the percentage of pulmonary aerosol

deposition in this group. Although, obese subjects with modified Mallampati

class 4 present a pulmonary aerosol deposition significantly reduced compared

to non-obese subjects in the same classification. Clinical Trial Registration:

NCT03031093 (clinicaltrials.org)

Introduction

The obesity can increase the severity of signs, symptoms, and morbidity

of respiratory diseases.1,2,3 Each addition of 3 kg/m2 in BMI increases by 30%

the risk of the individual developing fatal or non-fatal respiratory diseases.4

Obesity represents a detrimental factor to the response to inhaled

medications, routinely used in the treatment of respiratory diseases, doubles

the need for long-term medications, and requires the prescription of a greater

quantity of different inhaled ones.5,6,7 The low caliber of the airways may cause

high impaction in the oropharynx, leading to loss of medication and adverse

systemic effects. 8

42

The narrowing of these airways caused by excess of adipose tissue

causes alteration in the functional anatomy of the walls of these pathways,

making them prone to collapse. 9 Thus, with each increase of 1 kg/m2 in BMI

there is a decrease of 0.05 mm from tracheal width.10 In clinical practice,

another criterion for airway analysis is the classification of modified Mallampati

score. It scores regarding how well the oropharyngeal structures can be

visualized and allows a measurement of the crowding in that region.11

Considering the scale I to IV, higher classifications (i.e., III and IV) predict

difficult airway access for intubation and problematic for manual ventilation.

Moreover, when associated to obesity reduces the response to oral appliance

treatment to obstructive sleep apnea. 12,13 However, the influence of this

classification on the effectiveness of inhaled drug use is not yet known. To our

knowledge, there are few reports in the literature on the association between

anatomic characteristics of the airways and inhaled medication impaction in

obese individuals, capable of explaining the low efficiency in the use of this type

of medication in this population.

Hypotheses

A) Obese individuals present a lower percentage of pulmonary aerosol

deposition compared to non-obese, due to a greater impact of inhaled

medication in their upper airways;

B) There is an influence of upper airway anatomic characteristics with the

deposition pattern of inhaled aerosol in obese patients;

C) Modified Mallampati classification may predict a loss of inhaled medication

due to greater impaction in the oropharynx;

43

Methods

A controlled clinical trial conducted during the months of December 2017

and March 2018 that had previously been approved by the Institutional

Research Ethics Committees under CAAE number: 57946516.0.0000.5537 and

is registered in "clinicaltrials.org", NCT03031093.

Men and women aged between 18 and 45 years were included in the

study under the following eligibility criteria: absence of a history of respiratory

disease, non-smokers, self-declared sedentary patients. Subjects with a BMI ≥

30 kg/m2 were considered obese, while subjects below that were non-obese.14

Prior to participating in the research, invited volunteers were instructed and

signed a free and informed consent form agreeing to their participation. The

minimum sample size was calculated using the statistical program G*Power 3

that accepts previous data entry. Considering the primary endpoint (percentage

of pulmonary aerosol deposition), the minimum sample size was calculated

according to the data of the first seven volunteers of each group (obese 9.47%

± 2.55, non-obese 6.44% ± 1.81), with a power (1-β) of 90% and α of 1%,

resulting in at least 11 volunteers in each group.

Statistical Analysis

Data were evaluated regarding their homogeneity and distribution

(Levene and Shapiro-Wilk tests). Comparisons of means were performed with

independent sample t-tests, with a description of the mean difference between

groups, significance level, confidence interval, and effect size (Hedges' g).15

Meanwhile, median comparisons were performed with Man-Whitney test,

44

exposing the level of significance. To correlate the study variables, Pearson or

Spearman correlation was performed. Anatomic and anthropometric variables

were inserted in simple linear regressions, with the outcome of lung deposition.

Outcome Measures

Pulmonary function was tested pre-inhalation, using a portable

spirometer (Micro Loop 8, MicroMedical, England) with forced vital capacity

maneuver (ERS standards).16 Body composition (weight, BMI and body

percentage) was assessed with the bioimpedance device InBody R20

(Biospace, Seul, Korea). Subjects were graded into one of the following

Mallampati classes based on glottis exposure: Class I, fully exposed; Class II,

partly exposed; Class III, not exposed (only corniculate cartilages could be

visualized); and Class IV, both, glottis and corniculate cartilages were not

visualized. 11

Upper airways computed tomography

Multislice Computed Tomography of 128 sites Aquilion CXL model

(Toshiba, Japan) generated non-contrast tomography of 0.3 mm. Image

acquisition and evaluation protocol were based on previously published studies.

17 Patients were placed in supine position and oriented to stop breathing at the

end of a quiet exhalation. Digital three-dimensional upper airway was

constructed with hard palate and base of the epiglottis, as limits. Variables

included: volume (VOL); length (L); surface area (SA); average cross-sectional

area (avgCSA); minimal retropalatar area (RP); minimal retroglossal area (RG);

distance between mandibular tubercle and hyoid bone (GH); anteroposterior

and lateral diameters (AP and LAT; at retroglossal region). Moreover,

45

parameters related to the airway shape: ratio between RP/RG and LAT/AP.17

(Figure 1)

Pulmonary Scintigraphy (Inhalation Procedure)

For the inhalation procedure, a MESH nebulizer (Aerogen® Solo,

Aerogen Ltd., Galway, Ireland) loaded with 1.5mL solution containing

technetium-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid (99mTc-DTPA), with 1

millicurie radioactivity, associated with 0.9% saline, plus Fenoterol

hydrobromide (2.5 mg) and ipratropium bromide (0.25 mg) was used (4-5 min

each). The circuit used was composed of mouthpiece; adapter; connector;

MESH nebulizer; expiratory filter and nasal clip. (figure 2).

Pulmonary Scintigraphy (Image acquisition and analysis)

46

Immediately after inhalation, radiolabeled aerosol deposition was analyzed

using a camera array (Starcam 3200 AC / T GE Medical Systems - UK) with a

256 x 256 matrix, in four different incidences (300s each): Posterior Thorax,

Anterior Thorax, Right Side Face, and Circuit. Analysis was performed with the

software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare, Milwaukee,

USA) for the construction of Regions of Interest (ROI). Lungs deposition was

subdivided into Inner and Outer Regions (figure 3), as described elsewhere,

referring to the reach of the bronchial endings of the inhaled aerosol.18 A mass

balance was calculated based on the sum of total attenuated value of ROIs to

reflect the total amount of radiolabeled aerosol. Then, the values of each ROI

are reported as a percentage of total counts (figure 3). 18

Results

After screening, 29 healthy subjects were consented and allocated to the

two groups for analysis. Seventeen volunteers formed the non-obese group

(NOB; 11 females, 58%), while 12 the obese group (OB; 6 women, 50%) (figure

4; table1).

Inhaled aerosol deposition

The OB group presented an average pulmonary aerosol deposition

approximately 30% lower than the other volunteers (p = 0.01, 95% CI 0.51 to

4.91, g of Hedges 0.33). Although, the percentage of distribution in other areas

was statistically similar (Table 2). There was no correlation between the

percentage of deposition in the upper airways and in the lungs (analysis of all

volunteers and stratified analysis between groups).

47

Upper airways anatomic characteristics

Anatomic variables regarding to the airway shape (i.e., AP, RP, LAT / AP

and RP / RG), showed differences between groups. In OB, AP was 29% higher

(p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1). Meanwhile, LAT was 42% lower in OB

volunteers, compared to NOB (p = 0.03, 95% CI 0.58 to 11.48), as well as

LAT/AP, which was 44% lower (p <0.01; 95% CI 0.37 to 1.32) (figure 5).

Analyzing the cross-sectional areas, RG was similar between groups, but

OB presented lower RP. For this reason, RP/RG was also lower in the same

group (Table 3). The neck circumference presented an inverse correlation with

RG (r = -0.542, p = 0.003), RP (r = -0.680, p <0.001), RP / RG (r = -0.573, p =

0.002) and with AP (r = 0.536, p = 0.004). There was no correlation of this

variable with GR. (figure 6)

Upper airways anatomical characteristics x Inhaled aerosol deposition

None of the upper airways anatomic variables present significative

correlation to the percentage of pulmonary aerosol deposition. Among the

analyzed anthropometric variables, BMI was responsible for approximately

32% of the variability of the percentage of pulmonary aerosol deposition.

According to the results, with each increase of 1kg / m2 in BMI, the percentage

of pulmonary deposition would have its final value reduced by 0.28% of the

total inhaled.(table 4)

Inhaled aerosol deposition in inner and outer lung regions presented

difference between groups. For inner region, the mean of NOB was 4.17 (±

1.14%), while OB were 2.59 (± 1.01%) (p = 0.001, mean difference 1.58, 95 %

48

0.73 to 2.43, g 1.29). On the other hand, median values of the NOB outer

region were 5.24 (1.41) and 3.91 (1.93) of OB (p = 0.24) (Figure 7).

Percentage of aerosol deposited in volunteers' upper airways, fractionated

between oropharynx and hypopharynx was similar between groups. In NOB,

oropharyngeal and hypopharyngeal deposition corresponded to 1.01 (±0.42%)

and 1.95 (± 1.1%) of total inhaled aerosol, respectively. Whereas, in OB 0.94

(± 0.3) and 2.46 (± 1.12), respectively.

Modified Mallampati score x Inhaled aerosol deposition

Obese subjects in Mallampati class IV presented an average pulmonary

aerosol deposition 44% lower than nonobese individuals in the same class

(9.65 ± 2.35%, obese, 5.35 ± 0.98%, non-obese, p = 0.28, mean difference 4.3,

95% CI 1.17 to 7.42, 1.02) (Figure 8).

Discussion

In the present study, the obesity determined a reduction of 32% in the

pulmonary aerosol deposition, and when it was associated with modified

Mallampati classification IV the pulmonary aerosol deposition was 44% lower

than in non-obese subjects. Upper airway anatomic characteristics evaluated

did not influence this outcome, although anthropometric variables showed a

strong inverse relation.

The capacity of inhaled medication to reach the lung region is an

important condition for therapeutic success and for reducing costs of treatments

using inhaled medications. 19,20 In the present study, among OB, inhaled

49

medication reaching the lungs was 32% lower than in NOB. This becomes

important in clinical practice due to the association of the obesity condition with

the morbidity of respiratory diseases.1,21 In the study by García-Rio et al. (2014)

in a sample of 382 patients with COPD, obese individuals (BMI> 30kg/m2)

presented higher severity indexes, used inhaled medication more frequently

than patients with BMI below 30kg/m2, and presented higher comorbidities.1The

influence of obesity on the severity of the diseases and the amount of inhaled

medication used is highlighted, based on our results, where we observed that to

each increase of 1kg/m2 (BMI), pulmonary aerosol deposition decreases by

0.28% of the total inhaled aerosol. In other words, while an individual with BMI

of 30 kg/m2 and percentage of pulmonary deposition of 8% of the total inhaled,

another individual with a BMI of 40 kg/m2 would have a percentage of

pulmonary deposition of 5.2% of the total inhaled. McGarry et al. (2015)

emphasize that obesity is responsible for a 24% increase in the chance of not

responding to bronchodilators and 37% in need of inhaled corticosteroids in

asthmatic patients compared to non-obese patients.2

Therapeutic aerosol delivery is predicated on effectively targeting

medication into specific lung regions and is influenced by oropharyngeal

anatomic characteristics 19,22,23 According to our results, the pulmonary outer

region of the obese, receives less inhaled radio aerosol, compared to non-

obese. This fact may be of great importance when considering, for example, the

control of diabetes through insulin Inhalation, since many obese patients

present this comorbidity. 24 Therefore, the efficacy of some drugs in obese

patients can be altered and consequently dose adjustments should be

necessary. 25To our knolegment, this is the first study that aims to associate

50

measurements of upper airways via computed tomography images and

modified Mallampati score with inhaled radiolabeled aerosol deposition. Thus, it

is difficult to compare the results of this association with other studies. Despite

the low pulmonary deposition already discussed, obese and non-obese

volunteers presented a similarity upper airways aerosol deposition, differing

from our hypothesis previously raised, in which obese individuals would have

greater aerosol impaction in the upper airways, and a lower percentage of

pulmonary deposition compared to nonobese volunteers.

Studies related to oropharyngeal intubation and the pathophysiology of

obstructive sleep apnea show that obesity is a factor responsible for the

narrowing of upper airways.9,10,12,26 We have shown similar results, since obese

individuals had smaller antero posterior and lateral diameters in the retroglossal

region, in addition to a smaller cross-sectional area in the retropalatar region.

However, this narrowing was not responsible for the decrease in the percentage

of pulmonary deposition.

Another factor commonly associated with airway narrowing and airway

management of obese patients is the Mallampati score, presented as a

predictor of difficult laryngoscopy 11 However, despite the constant association

between this score and elevated BMI, Lee and Cols. (2014) showed that the

frequency of higher classes (i.e., classes III and IV) is uniform between them.27

In order to dissociate obesity as a causal factor Mallampati score, Lima Filho et

al. (2011) reassessed patients undergoing bariatric surgery, after a mean

reduction of 34% of BMI and 17% of neck circumference observing no change

in their Mallampati score. 28 In our study, regarding the percentage of pulmonary

51

aerosol deposition, volunteers classified as I, II and III presented similar results.

However, in the IV class, the reduction in the pulmonary deposition of the obese

was statistically significant, compared to the non-obese ones. This suggests

that there is an additional detrimental component to the high BMI (already

discussed) in patients with class IV of the modified Mallampati score that may

interfere in the effect on the effectiveness of inhaled medications. The present

study presents as limitations the positional difference between the assessment

of the anatomical variables (supine) and the inhalation protocol (seated),

besides the absence of other inhalation devices used by patients with

respiratory diseases. Our study did not aim investigate the hormonal, metabolic

and inflammatory influence of obesity. Although, it is possible to believe that

there is an association of these factors with the variables presented in the

current study, i.e. BMI and Mallampati class IV. In addition, in future studies, the

inclusion of individuals with morbid obesity (BMI ≥ 40 kg/m2) would be useful to

increase the understanding of these influences in this population.

Conclusion

The association of high BMI with modified Mallampati score, class IV, was

responsible for a 44% reduction in aerosol delivery to the lungs compared to

lower BMI subjects. Thus, we believe that this may be a predictor of ineffective

lung deposition, and consequently, of poor effectiveness in treatment with

inhaled medications in obese individuals. The evidence of anatomical

differences in airways between obese and non-obese individuals, and their

relationship with anthropometric variables, were not able to predict the lower

percentage of inhaled aerosol lung. In addition, although narrower, the upper

52

airways of the obese do not appear to interfere on the final effect of this

deposition.

Acknowledgements

T.R. had full access to the entire study data and takes responsibility for the

integrity and accuracy of the data description, analysis, and especially any

adverse effects. C.R.; C.M.; R.S.;L.A.; N.R.; S.B.; J.B.F.; A.D.A.; contributed to

the study design, data analysis and interpretation, as well as to writing the

manuscript."

Source(s) of support: This study was supported by grants from Foundation for

Science and Technology of the state of Pernambuco

(FACEPE APQ 0154-4.08/15) and Brazilian National Council for Scientific and

Technological Development (CNPQ - PVE 400801- 13-2).

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55

Table 1 Characteristics of all volunteers (obese and nonobese)

All Volunteers

(n=29) Non-obese

(n=17) Obese (n=12)

Anthropometric data and Characteristics

Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD)

Men (n; %) 13 (43) 7 (41.2%) 6 (50%)

Age (years) 28.9 (8.5) 30.6 (9.9) 26.5 (5.3)

Neck Circumference (cm) 35.0 (4.8) 33.8 (4.5) *39.8 (3.9)

Abdominal Circumference (cm) 90.5 (15.8) 83.7 (10.3) *114.6 (10.0)

Waist Circumference (cm) 85.2 (15.1) 78.8 (9.5) *109.3 (12.4)

Hip Circumference (cm) 103.3 (9.6) 99.1 (5.3) *119.7 (9.4)

Thorax Circumference (cm) 98.3 (11.1) 93.4 (6.7) *114.7 (5.4)

Weight (kg) 78.9 (17.7) 71.5 (12.1) *107.5 (17.7)

56

Table 2 Percentage distribution of total inhaled radiolabeled aerosol, in both groups.

Groups

Nonobese (n=17)

Obese (n=12)

Mean (SD) Mean (SD) p Mean difference (CI 95%) g

Upper airways (%) 2.96 (1.26) 3.4 (1.23) 0.35 -0.44 (-1.44 to 0.52)

Lungs (%) 9.76 (2.66) 7.04 (3.09) 0.01 * 2.71 (0.51 to 4.91) 0.33

Stomach (%) 2.08 (1.46) 1.72 (.51) 0.35 0.36 (-0.54 to 1.26)

Filter (%) 72.29 (5.02) 73.49 (5.82) 0.55 -1.2 (-5.35 to 2.93)

Height (m) 1.7 (0.1) 1.69 (0.1) 1.72 (0.1)

BMI kg/m2) 27.11 (4.8) 24.86 (2.3) *35.8 (4.1)

Body Fat (%) 31.7 (9.6) 28.3 (7.3) *45.0 (6.3)

Mallampati Score

Class I 2 (11.8%) 2 (16.7%)

Class II 5 (29.4%) 1 (8.3%)

Class III 6 (35.3%) 5 (41.7%)

Class IV 4 (23.5%) 4 (33.3)

Pulmonary Function Median (IQR) Median (IQR) Median (IQR)

FEV1 (% of predicted) 82 (9) 81.8 (14)

FVC (% of predicted) 80.7 (6.2) 81.4 (14)

FEV1/FVC (% of predicted) 101 (7.2) 100.7 (6.6)

PEF (% of predicted) 69 (17) 77.1 (18)

Mean and Standard Deviation (SD) or Median and Interquartile Range (IQR). Intergroups analysis: Independent samples T test (mean and SD); Mann-Whitney Test (median and IQR). * p<0,05.

57

Mouth piece and

connector (%) 7.42 (3.0) 9.34 (3.65) 0.13 -1.91 (-4.45 to 0.74)

Median (IQR) Median (IQR) p

Lower airways (%) 1.0 (0.38) 1.0 (0.66) 0.84

MESH nebulizer (%) 3.88 (1.44) 3.8 (1.87) 0.65

Values expressed as mean and standard deviation (SD); median and interquartile range; according to each variable result on Shapiro-Wilk normality test. * p<0,05 (Independent samples T tests or Mann-Whitney test); g: effect size (g of Hedges).

Table 3 Upper airway anatomical variables of volunteers from both groups.

Groups

Nonobese (n=17)

Obese (n=10*)

Mean (SD) Mean (SD) p Mean

difference (CI 95%) g

AL (mm) 59.11 (12.30) 61.27 (6.7) 0.56 3.66 (-9.69 to 5.38)

SA (cm2) 35.44 (13.4) 32.13 (12.25) 0.52 3.31 (-7.35 to 13.98)

avgCSA (mm2) 141.77 (77.67) 123.53 (57.61) 0.52 18.24 (-40.12 to 76.6)

LAT (mm) 20.32 (6.8) 14.28 (6.33) 0.03 ** 6.03 (0.58 to 11.48) 0.13

AP (mm) 11.02 (2.43) 14.3 (2.98) 0.01 ** -3.27 (-5.44 to -1.1) 0.45

LAT/AP 1.91 (0.60) 1.05 (0.53) 0.01 ** 0.85 (0.37 to 1.32) 2.48

GH (mm) 31.84 (4.58) 32.62 (4.47) 0.67 -0.77 (-4.51 to 2.9)

RG (mm2) 132.13 (64.89) 160.75 (80.6) 0.32 -28.62 (-86.8 to 32.9)

Median (IQR) Median (IQR) p

RP (mm2) 88.17 (70.64) 57.24 (55.48) 0.04 ¶

RP/RG 0.66 (0.57) 0.27 (0.22) 0.01 ¶

VOL (mL) 6.44 (8.01) 7.39 (7.32) 0.86

L: length from hard palate to base of epiglottis; SA: surface area; avgCSA: Average cross-sectional area; LAT: retroglossal lateral dimension; AP: Retroglossal anteroposterior dimension; LAT/AP ratio between these two variables; GH: Genial tubercle to hyoid bone distance; RG: Minimal retroglossal area; RP: Minimal retropalatal area; RP/RG: ratio between these two variables; VOL: upper airway volume from hard palate to base of epiglottis; g: effect size (g of Hedges); (n=10*): obese group data on these variables is composed by less than total obese in the study (e.g., n=12) due to technical problems in CT scans of two participants. ** Independent T test (p<0.05); ¶ Mann-Whitney test (p<0.05).

Table 4 Association of anatomical variables and anthropometric characteristics to percentage of inhaled aerosol deposition in the lungs.

R2 β Coefficient CI 95 % p

Anatomical Variables AL (mm) 0.01 -0.03 (-0.15 a 0.08) 0.53

SA (cm2) 0.03 0.04 (-0.05 a 0.13) 0.38

avgCSA (mm2) 0.04 0.01 (-0.01 a 0.27) 0.3

LAT (mm) 0.12 0.15 (-0.01 a 0.31) 0.07

AP(mm) 0.01 -0.10 (-0.51 a 0.3) 0.6

LAT/AP 0.1 1.37 (-0.32 a 3.07) 0.18

58

GH (mm) 0.001 0.00 (-0.28 a 0.28) 0.99

RG (mm2) 0.001 0.00 (-0.01 a 0.019) 0.94

Anthropometric characteristics

Neck Circumference (cm) 0.07 -0.16 (-0.39 a 0.06) 0.14

Abdominal Circumference (cm) 0.22 -0.07 (-0.13 a -0.2) 0.01 *

Waist Circumference (cm) 0.21 -0.08 (-0.13 a 0.02 0.007 *

Hip Circumference (cm) 0.15 -0.09 (-0.18 a -0.006) 0.037 *

Thorax Circumference (cm) 0.31 -0.14 (-0.25 a -0.04) 0.007 *

BMI (kg/m2) 0.32 -0.28 (-0.43 a -0.11) 0.001 *

BF (%) 0.24 -0.14 (-0.24 a -0.04) 0.007 *

Simple Linear Regression; * p<0,05.

59

Figure 1 - Upper airways computed tomography (sagittal view). Horizontal dotted lines (on white bars)

demarcate upper and lower airway (hard palate and epiglottis base, respectively).

Figure 2 - Circuit used for the inhalation procedure. 1) Mouthpiece; 2) Adapter; 3) Tube; 4) MESH

Nebulizer; 5) Expiratory Filter; 6) Nasal clip.

Figure 3 - Delimitation of Regions of Interest (ROIs). A. Posterior Thorax Image (same methodology

used in Anterior Thorax); B. Anterior Face Image (Oropharynx and Hypopharynx); C. Right Side Face

60

Figure 4 Study flowchart

61

Figure 5 - Demonstration of the difference between non-obese (A) and obese (B), considering the

variables: LAT; AP and LAT / AP. Horizontal arrows represent LAT, while vertical arrows, AP.

Figure 6 Correlation between neck circumference and the following anatomical upper airways variables:

A. LAT (retroglossal lateral dimension); B. AP (retroglossal anteroposterior dimension); C. LAT / AP

(ratio between these two variables); D. RP (minimum retropalatal area); E. RG (minimum retroglossal

area); F. RP / RG (ratio between these two variables).

62

Figure 7 - Distribution of inhaled aerosol in the lungs (inner and outer regions) in both groups.

Figure 8 - Percentage of inhaled pulmonary aerosol deposition between different classes of modified

Mallampati scores in obese and nonobese groups.

63

ARTIGO 2 – A SER SUBMETIDO AO PERIÓDICO:

RESPIRATORY CARE

FATOR DE IMPACTO: 2.073

64

PULMONARY DEPOSITION OF INHALED RADIOLABELED AEROSOL VIA

THE HIGH FLOW NASAL CANNULA IN OBESE AND NON OBESE COPD

PATIENTS

Taciano Rocha1, Catarina Rattes2, Renata Souza2, Rafaela Gomes4, Érika

Andrade2; Simone Brandão5, James B Fink5, Armèle Dornelas de Andrade2.

1 Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.

2 Department of Physiotherapy, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.

3 Department of Physiotherapy, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.

4 Imaging Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.

5 Department of Nuclear Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Recife, Brazil

6 Rush University, Chicago, IL, USA

Conflicts of interest: The following authors declare no conflict of interest:

Rocha T; Rattes C; Souza R; Gomes R; Andrade E; Brandão S; and Dornelas

de Andrade A.

Fink JB is Chief Science Officer for Aerogen Pharma Corp. No other conflicts of

interest exist.

65

Abstract

Introduction: The High Flow Nasal Cannula (HFNC) has been indicated

for continuous O2 support with positive effects to the patient, such as the

generation of a continuous positive end expiratory pressure. Little has been

reported in terms of clinical benefit of the HFNC to deliver inhaled medications,

though. Therefore, the aim of this study was to analyze the pulmonary

deposition of inhaled radiolabeled aerosol via the High Flow Nasal Cannula in

COPD patients, and the influence of it on the obese subjects. Methods: A

crossover study that enrolled COPD patients into two groups: control group,

inhaled a radiolabeled aerosol using a face mask as interface, with a mesh

nebulizer connected to It; meanwhile the second group received inhalation via a

high flow nasal cannula through a heated circuit. Lung scintigraphy images

were acquired to measure percentage distribution of total inhaled aerosol.

Results: After the screening, 11 COPD patients participated in the study. The

control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8%

(IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test).

Despite the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index

was significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control

group (1.12 IR 0.34; p=0.023) The deposition in the upper airways was higher

with HFNC compared to the control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5,

respectively, p = 0.01). Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal

weight) did not show additional benefits to the obese patients submitted to

HFNC. Conclusion: The high flow nasal cannula as an aerosol delivery method

presented a similar pulmonary aerosol deposition in COPD patients. Although,

the intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely

66

to our hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did

not seem improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects

Clinical Trial Registration: NCT03031093 (clinicaltrials.org)

Key Words : Respiratory Therapy; Drug Aerosol Therapy; Chronic Airflow

obstruction

Introduction

The use of high flow therapy devices is based on benefits such as higher

washout of nasopharyngeal dead space, attenuation of the work of breathing,

enhancement in conductance and pulmonary compliance by the warmed and

humidified gas to the airways, and positive distending pressure for lung

recruitment.1 The latter, according to the literature, is the consequence of a

positive end-expiratory pressure (PEEP), generated by the HFNC system,

capable of counterbalancing the patient's self-PEEP and allowing greater

pulmonary emptying. 2,3

Considering the clinical practice, the need for continuous O2 support, the

indication of inhaled medications via HFNC for these patients is in increasing

development .4,5,6 However, there is still no consensus on the efficacy of this

therapy since, due to the anatomy of the nasal route, there would be greater

impaction of the inhaled material. In addition, humidification of the high flow

system could interfere with the size of the aerosol particles, reducing the

amount available to the lungs.7

Although the in vitro studies point to HFNC as an effective aerosol

delivery option, there is still a lack of clinical trials that can demonstrate the

67

regional distribution of the inhaled aerosol, rather than only the total deposition.5

In this regards, one in vivo study presented the percentages of aerosol in

healthy subjects and the highest percentage of total loaded dose deposited in

the lungs was only 2%, with major losses in the HFNC circuit as well as in the

pharynx.8 Consequently, even though HFNC has been suggested as an option

for inhaled medications delivery, the efficacy and pattern of drug deposition

resulting from such administration, especially in non-healthy volunteers

deserves further clarifications.9

Therefore, the aim of this study was to analyze the pulmonary deposition

of inhaled radiolabeled aerosol via the High Flow Nasal Cannula in COPD

patients. Besides that, we hypothesized that the positive pressure generated by

the HFNC would cause an improvement in the lung deposition between obese

COPD patients, based on the premise that when these two conditions collide

(i.e. COPD and obesity) the upper airways collapse due to the excessive fat

tissue in the neck area becomes an additive barrier to the inhalation in these

patients. 13,14

Methods

This was a crossover study, approved by the Institutional Ethics

Committee by the number CAAE: 57946516.0.0000.5537 and registered at

"clinicaltrials.org", NCT03031093. Prior to being enrolled in the research, invited

volunteers were instructed and signed a free and informed consent form

agreeing to their participation. The study’s inclusion criteria were: ex-smokers,

clinically stable (i.e., no exacerbation in the previous 6 weeks); aged > 60 years;

and post-bronchodilator measurements of forced expiratory volume in one

68

second (FEV1) < 80% predicted and FEV1≤ 0.7 of forced vital capacity (FVC).10

The exclusion criteria were other cardiopulmonary diseases; lack of consent,

and inability to understand the verbal commands necessary for the outcome

assessments. Patients with a BMI higher than 30kg/m2 were considered obese.

Meanwhile, patients with BMI ≤30kg/m2 were considered Normal weight.

Statistical Analysis

Data were evaluated regarding their homogeneity and distribution (Levene

and Shapiro-Wilk tests). Comparisons between groups were performed based

on median values with the Mann-Whitney U test, exposing the level of

significance (≤0,05) and the effect size (µ2).11

Outcome measurements

Pulmonary function was tested using a portable spirometer (Micro Loop 8,

MicroMedical, England) with forced vital capacity maneuver (ERS standards).12

The results were presented as predicted to the Brazilian population, according

to Pereira et al. (2007).13 Body composition (BMI) was assessed with the

bioimpedance device InBody R20 (Biospace, Seul, Korea).

Pulmonary Scintigraphy

Two settings of inhalation methods were offered during this trial. For both

settings, a MESH nebulizer was loaded with a 1.5mL solution containing

technetium-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid (99mTc-DTPA), with 1

millicurie radioactivity, associated to 0.9% saline, plus Fenoterol hydrobromide

(2.5 mg) and ipratropium bromide (0.25 mg). The Control group had the

radiolabeled aerosol delivered using a face mask (Comfort Full 2, Philips

69

Respironics) as the interface and an Aerogen® Nivo nebulizer connected to it

(Aerogen Ltd., Galway, Ireland), whereas HFNC group had a previously

described setting, where the mesh nebulizer Aerogen® Solo was connected by

a T piece immediately upstream to a heated humidifier (MR810, Fisher &

Paykel Healthcare, Auckland, New Zealand), and the aerosol was delivered to

the patient using to a high flow O2 source, with a 30L/min flow, through a

heated circuit (approx. 37 °C) to the nasal cannula (Optiflow™, Fisher & Paykel

Healthcare, Auckland, New Zealand). (Figure 1)7,5

Subjects were oriented to breathe through the nose during both

interventions using their regular breathing pattern (comfortably), and to keep

their mouth closed during the inhalation. In the HFNC group, the same type of

mask used in the control was placed over the face of the patient, with an

expiratory filter attached to prevent radiolabeled aerosol leakage to the room.

Both inhalation procedures ran until no mist was produced by the Mesh

nebulizer (5 min, on average).

Image acquisition and analysis

Immediately after inhalation, radiolabeled aerosol deposition was analyzed

using a camera array (Starcam 3200 AC / T GE Medical Systems - UK) with a

256 x 256 matrix, in four different incidences (300s each): Posterior Thorax,

Anterior Thorax, Right Side Face, and Circuit. The analysis was performed with

the software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare,

Milwaukee, USA) for the construction of Regions of Interest (ROI). Pulmonary

deposition was subdivided into Inner and Outer Regions. 14 A mass balance

was calculated based on the sum of a total attenuated value of ROIs to reflect

70

the total amount of radiolabeled aerosol. Then, the values of each ROI are

reported as a percentage of total counts. 14 The aerosol penetration index was

calculated for each patient, as a ratio of outer region/inner region (aerosol lung

deposition). 14

Results

In total, 15 volunteers were assessed for eligibility. After the screening,

eleven volunteers with COPD (4 obese) were enrolled to the study, in a

crossover format composing the following groups: Control (n = 11) and HFNC (n

= 11). (Figure 1) Participants of the obese group presented higher FEV1/FVC,

PEF, and FEF 25-75, compared to the Normal weight group. (table 1)

The control group presented a median percentage of pulmonary

deposition of 2.8% (IQR 3), meanwhile, when the inhalation was done using the

HFNC, the percentage deposited in the lungs was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05;

Mann-Whitney test). (Table 2) Even though the deposition in the lungs was

similar between groups, the regional distribution was significantly different. The

inner region presented a lower deposition in HFNC (42% IQR 6), meanwhile the

outer region was higher (58% IQR 6), compared to control group (47% IQR 7

and 53% IQR 7, respectively). Accordingly, the aerosol penetration index was

significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group

(1.12 IR 0.34; p=0.023)

The pattern of deposition outside the lung was different between groups,

especially in the upper and lower airways, filter and circuit. The deposition in the

upper airways was higher with HFNC compared to the control group (28% IQR

8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). It is worth to highlight that both

71

control and HFNC had a higher deposition in the oropharynx, but the HFNC was

significantly higher. Meanwhile, a lower aerosol deposition in the lower airways

was observed in HFNC, compared to the control group (0.3% IQR 0.2 and 0.8%

IQR 0.9, respectively, p = 0.03). Moreover, the control group presented a higher

deposition on filter and circuit, in comparison to HFNC.

Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not

show a different behavior on pulmonary aerosol deposition between these two

groups when submitted to the HFNC. Although, only participants with normal

weight presented the same regional lung distribution mentioned above, where

with HFNC the outer region aerosol deposition was higher than the control (58%

IQR 6 and 53% IQR 6, respectively). (Table 3)

Discussion

In the present study, the inhalation of a radiolabeled aerosol using a high

flow nasal cannula did not differ to the inhalation through the same via (i.e.,

nasal) without high flow, regarding the percentage of lung deposition. Although,

the distribution of the aerosol in the lungs was higher in the outer region when

the HFNC was used, compared to the control. In the stratified analysis, the

HFNC presented a similar effect between obese and normal weight volunteers.

In order to achieve a satisfactory response to inhaled medications, it is

necessary to deliver drug effectively into the lung to targeted regions but only a

fraction of the dose reaches the expected target area and the inhalation route

has an important contribution to this result.15 In our study, the amount of

medication that reached the lungs was only three percent of the total inhaled

dose, with the highest amount of medication being trapped inside the circuit and

72

the cannula as well. Dugenier et al. (2018) had conducted a similar protocol

using a high flow cannula as well as a mesh nebulizer and presented low

deposition in the lungs alike ours. In their study, healthy subjects presented a

pulmonary aerosol deposition of 2.1 percent of the total emitted dose, which

might predict a poor clinical efficacy of this therapeutics, especially to drugs that

are concentration-dependent.8 In this regard, the clinical decision to use the

HFNC for aerosolized medication delivery should consider the medication

characteristics, and a dose adjustment, if possible.

The low pulmonary deposition and the minor clinical effect might not be

the only burdens when delivering aerosolized medication to patients through an

HFNC.8 The nasal route presents itself as a challenging pathway for inhalable

particles since its anterior and turbinate regions (before the nasopharynx)

present irregular anatomy that could be responsible for the deposition of up to

22% of the deposition fraction using an HFNC, according to in vitro studies. 16

Similarly, in our study, 28% of the total count was deposited in the upper

respiratory tract. This amount of medication would be either swallowed into the

gastrointestinal increasing the risk of systemic adverse effects or absorbed

locally responsible for local side effects.17 On an in vitro study, a mesh nebulizer

connected to the same settings as ours delivered 26 % of the loaded dose, but

only 6.7 percent actually reached the lung (respirable fraction).7 In this regard,

approximately 20% was considered as losses in the upper respiratory tract. This

phenomenon is related to the aerosol particle characteristic produced during the

inhalation, where the respirable fraction of inhaled aerosol (diameter below

4,4µm) emitted at the cannula outlet, can range from 6,7% with 30L/min to 3%

when a 60L/min flow is used.17,18

73

The interaction with specific receptors is mandatory to the effectiveness of

inhaled aerosol medication, most frequently in the peripheric area of the lung,

which is represented by the outer region in our study.19 The introduction of the

HFNC was responsible for an increase in the amount deposited in the outer

region of the participant´s lungs. Considering the penetration index results, the

intervention provided a more efficient aerosol deposition pattern in the lungs.

So far, the only in vivo study that measured the regional lung deposition using

HFNC in adults observed a higher penetration index (i.e. outer/inner regions)

using a mesh nebulizer, in comparison to a jet nebulizer. That means that the

outer region was favored by the intervention, alike in the present study, but

there wasn´t a control group to set up a baseline measurement and the

comparison with our results becomes fragile.8 Darquenne C. (2012) had shown

that total lung deposition is a poor predictor of clinical outcome and regional

deposition might be more predictive to predict therapeutic effectiveness,

instead. Accordingly, it is possible to believe that even though the HFNC does

allow a high total lung deposition, it might cause a better therapeutic effect due

to the given higher penetration index. 20

Another factor that affects the amount of medication available to the lungs

is the upper airways geometry.21 In obese subjects, the excessive fat is

responsible for forming pads of adipose tissue in the oropharyngeal area

causing upper airways narrowing.22 Therefore, the low caliber of the airways in

obese may cause high aerosol impaction in the oropharynx.23 The present study

set up was designed to measure our hypothesis in which an additional positive

pressure could improve the delivery of inhaled aerosols in obese subjects.

Although, according to our results this wasn´t favorable to the obese

74

participants. Regarding the positive pressure produced by the high flow system,

it increases linearly with the flow in the system, is dependent on gender and is

mandatory to keep the mouth closed to generate it.24,25 Thus, in our study

patients were oriented to remain breathing through the nose, with their mouth

closed.

Even though the HFNC is largely used in the neonatal care as a CPAP

with flows from 2L/min to 12 L/min, in the adult care a much higher flow is

needed to allow the development a continuous positive pressure in the

respiratory system. 5,25 Luo et al. (2017) describes that a high flow of 30 L/min

produces on average a positive end-expiratory pressure (PEEP) of 0,5 cmH2O,

and by increasing this flow up to 80L/min it is possible to generate a PEEP of 4

cmH2O.25 The flow used in our study had the intention to generate the highest

respirable mass fraction possible, based on literature.7 Although, according to

the results the positive pressure generated in this intervention did not cause a

major enhancement in the outcome. Given this, the clinical option to use the

HFNC expecting to generate a PEEP during the aerosolized medication therapy

may be dependent to a balance between choosing a very high flow (up to

80L/min), with low respirable mass or selecting a lower flow (approx. 30L/min),

but with a higher respirable mass.

Overall, the present study analyses the aerosol delivery using a high flow

nasal cannula at a flow of 30L/min to COPD patients. As limitations, there was

no control over the gender balance, having a majority of women in the sample.

This could have been a detrimental factor because, according to Groves et al.

(2007), pressure generated by the HFNC is dependent on gender, where

women present higher measurements of positive end-expiratory pressure. 24

75

Moreover, the respiratory function wasn’t measured as an outcome. The

effectiveness of the inhalation therapies was based on the radiolabeled aerosol

in the lung, though. The Influence of high flow systems on the effectiveness of

inhaled medication therapy to obese patients deserves further investigation with

larger samples comprising a broader range of BMI, and a score that could

measure the patient’s satisfaction to the therapy would be important as well.

Conclusion

The high-flow inhalation using the Nasal Cannula was similar to the

inhalation through the nasal via without high flow in patients with COPD when

considering the total lung aerosol deposition. However, the use of HFNC for the

aerosol delivery was responsible for an increase in the amount deposited in the

outer region of the participant´s lungs, with higher penetration index. Moreover,

contrary to our hypothesis, the HFNC was not able to generate an increase in

the inhaled aerosol pulmonary deposition in these with high BMI.

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79

Table 1 Participants data (anthropometry and spirometry)

Total (n=11)

Normal weight (n=7)

Obese (n=4)

Mean SD Mean SD Mean SD p

Gender (female) 8 4 4

Age (years) 68.5 8.0 70.3 9.5 65.3 3.7 >0.05

BMI (kg/m2) 26.5 9.9 20.3 1.5 37.4 8.8 0.008

FEV1 (%) 45.0 10.7 42.0 10.4 54.0 7.1 >0.05

FVC (%) 61.3 13.0 61.0 15.2 62.0 5.7 >0.05

FEV1/FVC (%) 74.8 11.3 70.7 9.7 87.0 4.2 0.013

PEF (%) 33.4 13.0 28.8 11.1 47.0 8.5 0.029

FEF 25-75 (%) 24.3 10.6 19.3 4.7 39.0 9.9 0.008

BMI: Body mass index; FEV1: Forced expiratory volume in the first second; FVC: Forced vital capacity; FEV1/FVC: ratio between both variables; PEF: Peak expiratory flow: FEF: Forced expiratory flow at 25-75% of the pulmonary volume; * p: <0.05 Mann-Whitney test (Normal weight x Obese).

Table 2 Aerosol deposition in both groups (Control and NFHC)

Control (n=11)

HFNC (n=11)

Median IQR Median IQR p η2

Lungs (%) 2.8 3.1 3.0 1.4 0.57 -

Central Region (% Lung) 47.0 7.5 42.0 6.5 * 0.02 0.24

Outer Region (% Lung) 53.0 7.5 58.0 6.5 * 0.02 0.24

Upper airways (%) 11.0 5.4 28.1 8.6 * 0.01 0.7

Oropharynx (% UA) 91.2 6.7 98.0 2.4 * 0.01 0.46

Hypopharynx (% UA) 8.8 6.7 2.0 2.4 * 0.01 0.46

Lower airways (%) 0.8 0.9 0.3 0.2 * 0.03 0.2

Stomach (%) 0.4 1.0 0.2 0.3 0.17 -

Filter (%) 55.5 9.9 12.9 10.1 * 0.01 0.75

Nebulizer (%) 4.2 1.6 9.4 5.6 0.07 -

Circuit and cannula (%) 82.9 5.6 68.0 8.0 * 0.01 0.65

UA; Upper airways; IQR: Interquartile range; HFNC: High Flow Nasal Cannula; %: Percentage of the total counts in the scintigraphy evaluation. Mann-Whitney Test; * p <0.05;

η2: effect size.

80

Table 2 Stratified analysis of aerosol deposition (Normal weight and Obese)

Control HFNC (Control x HFNC)

Normal weight Obese Normal weight Obese Normal weight Obese

Median IQR Median IQR Median IQR Median IQR p η2 p η2

Lungs (%) 4.1 3.2 2.7 2.7 3.0 1.6 2.8 1.6 0.48 - 0.77 -

Central Region (% Lung) 47.0 5.9 47.4 9.2 42.0 6.5 42.3 5.3 * 0.04 0.3 0.24 -

Outer Region (% Lung) 53.0 5.9 52.6 9.2 58.0 6.5 57.7 5.3 * 0.04 0.3 0.24 -

Upper airways (%) 11.7 7.4 8.8 3.2 30.0 9.6 24.8 8.9 * 0.01 0.63 * 0.02 0.75

Oropharynx (% UA) 92.6 7.4 87.1 4.4 98.5 3.0 97.6 2.9 * 0.01 0.54 * 0.02 0.75

Hypopharynx (% UA) 7.4 7.4 12.9 4.4 1.5 3.0 2.4 2.9 * 0.01 0.54 * 0.02 0.75

Lower airways (%) 0.4 0.6 1.0 0.7 0.2 0.2 0.3 0.0 0.27 - * 0.02 0.75

Stomach (%) 0.4 0.7 0.7 0.8 0.2 0.1 0.2 0.3 0.74 - 0.14 -

Filter (%) 55.5 15.6 57.5 7.8 12.9 7.7 10.3 10.6 * 0.01 0.75 * 0.02 0.75

Nebulizer (%) 4.2 1.4 4.6 1.9 5.7 7.2 11.4 1.3 0.48 - * 0.02 0.75

Circuit and cannula (%) 81.6 1.9 86.8 5.7 67.1 15.2 71.3 7.3 * 0.01 0.69 * 0.04 0.57

Normal weight (Body mass index) ≤ 30kg/m2; Obese >30kg/m2Mann-Whitney Test. p <0.05; η2: effect

size.

81

82

Figure 1 Study flow chart

83

ARTIGO 3 – A SER SUBMETIDO AO PERIÓDICO:

JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY

DRUG DELIVERY

FATOR DE IMPACTO: 2.528

84

DOES ADDING A HOLDING CHAMBER TO A VIBRATING MESH

NEBULIZER AFFECT DRUG DELIVERY: INFLUENCE OF A TEST MODEL

COMPONENT ON DOSE MEASUREMENTS

Taciano Rocha 1; Rod Rhem 2; Armèle Dornelas de Andrade 3; James B Fink 4;

Myrna B Dolovich2

1 Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN, Brazil;

2 McMaster University, Hamilton, ON, Canada;

3 Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil;

4 Rush Medical University, Chicago, IL, USA.

Abstract

Holding chambers developed for vibrating mesh nebulizers may increase

aerosolized drug delivered to the lung. In vitro studies may support the its use,

but there is still a lack of details about the effect of this device. Moreover, how

does the inlet choice for in vitro studies affect the dose measured? Methods

500µg of salbutamol was loaded into a vibrating mesh nebulizer and ‘inhaled’

using an adult tidal breathing pattern (15bpm; 500ml tidal volume). Both the

United States Pharmacopeia Induction Port (USP), and a 3D printed oropharynx

model (3DOR) were used to test output of a vibrating mesh with chamber (VMc)

and without a chamber (VM). Drug recovered in the USP, in the 3DOR, and in

the expiratory filters (EF) and inspiratory filters (IF, distal to the inlet exit) were

washed with HCl 0.9% and analyzed by UV/VIS Spectrophotometer, and

described as mean (SD)% of nominal dose (500µg). Results When the USP

Inlet with VMc was used, the drug on EF reduced from 48(7) to 6(1)%, and with

the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF increased from 35(2) to

61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. Losses in the

USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast 12(4) and

85

22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean difference of

18% (CI 95% 15-21). Conclusion VMc increased delivered dose with both

inlets. The expiratory filter percentage presented a significant reduction,

suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir to the aerosol during the

exhalation. A lower deposition in the USP inlet may overestimate drug delivered

distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose measurements.

Introduction

The development of new devices in aerosol therapy has led to high-

efficiency aerosol deliveries.1 As examples, the valved holding chambers

(VHCs) and spacer devices, commonly used with pMDI devices to reduce

problems with coordination, the velocity, and the particle size as they enter in

the respiratory tract, allowing a larger respirable particle fraction that will reach

the peripheral airways.2,3

Vibrating mesh nebulizers are more efficient than jet nebulizers, by

delivering three times more drug to the targeted areas.4 The Solo–holding

chamber (Aerogen Ultra, Aerogen Ltd., Ireland) was designed to improve the

delivered dose of medication, through a decrease of the loss due to exhalation

and condensation. An in vitro study, which measured the emitted dose of Mesh

with this holding chamber, presented a significant increase in the emitted mass,

compared to the regular set up (mesh and T-piece with mouthpiece adapter).5

These results are encouraging. However, there is still a lack of

information that could support further in vivo studies using the Aerogen Ultra

and since the methods of measurements until now are based on the United

86

States Pharmacopeia (USP) induction port (IP) as the standard inlet for this

aerosol delivery.5,6 According to the literature, oropharyngeal models that are

anatomically similar produce a higher quality correlation to in vivo results than

standard inlets like the USP.7,6 In this regards, we aimed to evaluate the effect

of using the Aerogen Ultra (and mesh nebulizer) to deliver aerosolized

medication through two distinct inlets, USP and a 3D printed realistic.

Methods

In order to mimic the characteristics of an adult quiet breathing, a breath

simulator (BS) (BRS 1000, Copley Scientific, UK) was used to generate a

respiratory rate of 15bpm and a tidal volume of 500 ml. Two different inlets,

USP Inlet (United States Pharmacopeia; 67cc) and a 3D printed oropharynx

(3DOR; 162 cc), were connected to the BS by a filter holder at their bases

(inspiratory filter), which captured all aerosolized medication particles capable of

reaching the end of the oropharynx. An expiratory filter was placed at the

entrance (i.e., "mouth") to retain the medication during the expiration. 3DOR is a

realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of a 35 years old

healthy male, at end inspiratory pause, made off a Stratasys brand dark grey

ABS-M30 material. (figure 1)

For the inhalation procedure, a Mesh nebulizer (Aeroneb Solo, Aerogen

Ltd, Galway, IR) was either connected to a T-tube with a mouthpiece adapter

(VM) or to o a Mesh nebulizer spacer (Aerogen Ultra as a holding chamber;

VMc). The nebulizer was loaded with 0.5 ml of Salbutamol Sulfate solution (1mg

/ ml). The nominal dose of medication loaded in the nebulizer, was equal to

500μg. Inhalation occurred until there was no more mist production through the

87

nebulizer. All assortments (i.e., USP; USP + chamber; 3DOR; 3DOR +

chamber) were performed in quintuplicates, with a total of 20 measurements in

the study.

After the inhalation, the BS was turned off and the parts to be analyzed

were removed: inspiratory filter; input device (USP or 3DOR); T-tube; and

expiratory filter. The filters were placed in clear plastic packaging and subjected

to HCl solvent material (0.1N, 10ml) for 5 minutes. The solvent was then

withdrawn, and the concentration of the medication present was analyzed using

the UV / VIS Spectrophotometer (Genesys 10S, Thermo Fisher Scientific, MA,

USA), and the amount of medication present in each filter was defined (in μg).

The other parts had their ends closed with Parafilm (Merck, USA) and 5 ml of

the same solvent were added, shaking gently for 5 minutes. The same

procedure cited above was performed to determine the amount of medication

contained in each part of the system. From these values, it was possible to

calculate the aerosol deposition at each point of the system as a percentage of

the nominal dose.

Results

The results are presented as a percentage of the nominal dose (500µg;

mean and SD). When the USP Inlet with VMc was used, the drug on expiratory

filter was reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%.

Meanwhile, the mass in the Inspiratory Filter increased from 35(2) to 61(2)%

and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. The amount of medication

deposited in the USP inlet was 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively.

88

In contrast 12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the inspiratory filter (USP vs

3DOR) showed a mean diff. of 18% (CI 95% 15-21). (figure 2)

Discussion

Adding a Mesh chamber to the in vitro inhalation system increased

delivered dose with both inlets. However, the amount of drug collected in the

inspiratory filter was significantly higher when the USP inlet was used,

compared to the 3DOR.

Oropharyngeal geometry in human affects the amount of medication that

reaches the lung, mainly due to changing the fine particle fraction of the inhaled

medication (particles with diameter <5µm).8,9 Overall, deposition in the

oropharyngeal airways from the drug delivery device makes up a substantial

portion of the emitted dose (the drug is trapped in the oropharynx), which

affects the lung dose.7 In our study, the use of a realistic oropharyngeal model

showed an overestimation of the percentage of inhaled medication (inspiratory

filter) when the USP inlet was used. It is important to point out, though, that the

USP is not intended to mimic the human anatomy, but to provide a common

standard to compare different formulations of an inhaler. 7

The demand for in vitro/in vivo correlations is in constant growth. This

issue has significant scientific and regulatory importance because it can affect

science and regulatory laws.10 There are a few commercially available options

of so-called mouth-throat models that are differentiated especially considering

their similarity to the human anatomy. The anatomically similar models are a

reunion of average measurements put together to create an average shape, for

89

example, the Alberta Idealized throat (AIT) and the Virginia Commonwealth

University (VCU). Besides this, there are the anatomically identical oropharynx

models like Oropharyngeal Consortium (OPC).10,11 The model used in the

present study was printed from computed tomography of a healthy adult male.

We did not intend to suggest that this model could represent an entire

population, definitely. Conversely, this encourage researches to create a group

of models that might represent a certain population instead of a single model

made by average measurements, since to the anatomically identical

oropharyngeal models allow a better in vitro/in vivo correlation, especially with

MDI and Soft mist inhalers.6

Spacer devices and holding chambers improve the efficacy of aerosol

therapy by providing more reliable delivery of inhaled drugs, retaining inside it

the larger drug particles, allowing partial evaporation within the chamber,

promoting less impaction in the upper airways.3,12 This statement is valid to

chambers used with pMDI, but might not be useful to the Mesh-chamber. In our

study, when the chamber was used, instead of reducing the impaction on the

oropharynx, both inlets presented increases in the amount of drug deposited,

especially the 3DOR (about 2 times more). The results from Sarhan et. al.

(2018) might explain this effect. Using a cooled Anderson cascade impactor

they were able to show that, even though the aerosol emitted doubled by the

addition of a Mesh-chamber, there was no difference in the fine particle fraction

between both groups.5 The authors suggest that the absence of propellant in

this method, alike the metered-dose inhaler, unable the Mesh-chamber to work

over the evaporation effect, and conclude that Mesh-chamber does not act to

90

decrease the particle size of the aerosolized medication but to hold the

nebulized aerosol from release to the surrounding area.

The mist production from the Aerogen Solo is constant and independent

of the respiratory cycle.13 To understand the source of the increase in the

amount retained in the inspiratory filter, it is possible to observe the intense

reduction in the expiratory filter deposition in both inlets. Given its shape and

the presence of valves, the Mesh-chamber seems to become a reservoir of the

aerosolized medication produced during the exhalation period, what generates

a larger amount of medication available for the next inspiratory phase.

Even though the increase in drug delivery can be a positive point to

inhalation therapy, the increase observed in the present study suggests that a

drug dose adjustment might be necessary.14 The dose available in the

inspiratory filter increased in the same ratio as the dose deposited in the

oropharynx, notably when the 3DOR was used as the inlet. It´s important to

highlight, therefore, that the high particle impaction in the upper airways are not

only negative due to the loss of medication, but might generate adverse

systemic effects specially when inhaled corticosteroids are administrated.15

The present study has, as a limitation, the difference in volume from both

inlets. This could have had an important participation in the final results, but the

ratio of the difference does not seem to be explained only by the distinct volume

between both inlets. The influence of an anatomically identical oropharynx to

the dose in the inspiratory filter could be considered, though, a strength to a

future in vitro/in vivo correlation.

91

Conclusion

The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed an increase

in the amount of medication reaching the exit of the inlet (inspiratory filter) with

both inlets. This increase in the inspiratory dose is accompanied by a drop on

the expiratory filter retained drug percentage, suggesting that the mesh-

chamber acts reserving aerosol during the exhalation to make it available during

the inspiration. A lower deposition in the USP inlet may overestimate drug

delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose

measurements.

Acknowledgements

Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil.

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Figure 2 In vitro system for drug delivery through two different inlets (3DOR and USP Inlet). 1 = Breath Simulator; 2=

3DOR; 3= Inspiratory filter; 4= Aeroneb Solo Nebulizer; 5=Expiratory filter; 6= USP inlet; 7= Aerogen Ultra (Mesh chamber). A= 3DOR + Vibrating Mesh (VM); B= 3DOR+ Chamber (VMc); C= USP+VM; D= USP+VMc.

94

Figure 3 Regional deposition of inhaled Salbutamol, presented as

percentage of the nominal dose. VM= Vibrating Mesh; VMc = Vibrating Mesh with Chamber. * p< 0.05 (USP + VMc x 3DOR + VMc), Independent Samples T-test.

95

CAPÍTULO VII – CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante da conclusão dos estudos , podemos observar que a deposição pulmonar

de fármacos inalatórios difere entre indivíduos obesos e não obesos, quando utilizada a

via oral para inalação. Indivíduos obesos apresentaram média de deposição pulmonar

aproximadamente 30% menor do que indivíduos não obesos.

A via aérea superior também difere em sua forma, entre os grupos descritos,

onde obesos apresentam diâmetro anteroposterior da região retroglossal 29% maior e

diâmetro lateral da mesma região 42% menor comparados aos não obesos. Todas essas

variáveis sofrem influência da circunferência do pescoço do indivíduo. No entanto,

apesar dessa mudança de conformação, não ocorre maior impactação de radiofármaco

nas vias aéreas superiores de indivíduos obesos e nenhuma das variáveis anatômicas das

vias aéreas superiores exerce influência individualmente sobre o percentual de aerossol

depositado nos pulmões.

Indivíduos obesos possuem menor deposição de radioaerossol na região central,

comparados aos não obesos, não mostrando diferença em relação à deposição periférica

entre os grupos. A deposição pulmonar de radiofármaco nos voluntários classificados

como classe 4 de Mallampati foi 44% menor do que voluntários não obesos na mesma

classificação de Mallampati, sugerindo essa classificação como um fator agravante para

a má deposição pulmonar de aerossol em indivíduos obesos.

Enquanto isso, a Cânula nasal de alto fluxo como meio de entrega de medicação

inalatória para pacientes com DPOC mostrou um percentual similar de deposição

pulmonar dessa medicação em relação à inalação via nasal sem alto fluxo. Foi

observado que em ambos os sistemas houve grandes perdas de medicação no circuito

utilizado. A função de promoção da PEEP, por sua vez, não exerceu influência sobre os

pacientes obesos, promovendo semelhante deposição pulmonar, em comparação aos

pacientes não obesos.

Por fim, o uso do espaçador do nebulizador Mesh é responsável por um aumento

significativo de medicação ofertada durante o tratamento. Porém esse maior quantitativo

se reflete em maior impactação nas vias aéreas superiores pois parece não haver

mudanças nas características do aerossol inalado com esse dispositivo.

96

Os nossos resultados, direcionados para a prática clínica, podem levar a

avaliação do grau de Mallampati modificado a tornar-se parte do protocolo de avaliação

prévia à indicação de medicações inalatórias em pacientes obesos. Caso a classificação

IV seja encontrada, deve-se levar em consideração a possibilidade de uma baixa

deposição pulmonar dessa medicação.

Enquanto isso, visto que a utilização da cânula nasal de alto fluxo como forma

de entrega de aerossol gera baixo percentual de deposição pulmonar, vale considerar a

possibilidade de ajuste da dosagem de medicação nesses casos. A pressão positiva

gerada pelo alto fluxo será capaz de direcionar essa medicação para regiões pulmonares

mais periféricas (região alvo).

O potencial de aumentar a quantidade de medicação inalada com o uso do

espaçador, associado ao nebulizador Mesh, é valioso para a busca de maior eficácia de

tratamentos inalatórios. No entanto, associado a esse efeito, há mais medicação

depositada em vias aéreas superiores. Assim, sugerimos que a opção pelo uso desse

dispositivo considere a segurança do paciente em relação a reações sistêmicas adversas

dessa medicação excedente em regiões extra pulmonares.

Perspectivas futuras e novos estudos

Diante dos resultados descritos nessa tese, é possível planejar novos passos a

serem tomados que sejam capazes de somar aos achados presentes, em benefício da

população em estudo. A interseção da pesquisa in vitro com a in vivo poderá trazer mais

conhecimento sobre o uso da cânula nasal de alto fluxo. Portanto, diante do

conhecimento adquirido nessa pesquisa, pretendemos desenvolver um modelo de

nasofaringe que possa ser adicionado ao atual modelo de orofaringe e seja capaz de

expor os desfechos da intervenção por alto fluxo de forma rápida e segura.

Além disso, as características da superfície dos modelos in vitro existentes é um

ponto que merece desenvolvimento. Torna-se necessário adequar a atual tecnologia de

impressão em 3D de células e tecidos, para aproximar-se cada vez mais das

características da superfície das vias aéreas em estudos de correlação in vitro/in vivo.

Outro fator que fomenta novos estudos nessa área é a elaboração de um projeto

multicêntrico que possa incluir indivíduos dos mais variados graus de obesidade,

97

saudáveis ou com DPOC, para gerar um grupo grande e mais representativo dessa

população. A análise do grau Mallampati poderá ser associada à frequência de episódios

de agudização da doença, à quantidade de medicação utilizada e ao prognóstico desses

pacientes. A maior compreensão nesse sentido poderá orientar a elaboração de

dispositivos específicos para inalação em indivíduos obesos ou a padrões de ajuste de

dosagens de medicamentos para essa população.

98

CAPÍTULO VIII – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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analysis of randomized controlled trials. BMC Pulmonary Medicine, v. 17, n. 1, p. 1–

10, 2017.

107

CAPÍTULO IX – APÊNDICES E ANEXOS

Apêndice 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

DEPARTAMENTO DE FISIOTERAPIA

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Cópia do Voluntário

Este é um convite para você participar da pesquisa: “Aerossolterapia com

Cânula Nasal de Alto Fluxo em indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão

de deposição pulmonar e determinação de fatores preditores” que tem como pesquisador

responsável Taciano Dias de Souza Rocha.

Esta pesquisa pretende medir a via aérea superior (região da garganta) de adultos

obesos com e sem DPOC e comparar com as medidas de adultos com peso normal, com

e sem DPOC. Além disso, queremos saber se o uso de um dispositivo chamado Cânula

Nasal de Alto Fluxo, que manda oxigênio a uma velocidade alta para ajudar na

qualidade da nebulização.

O motivo que nos leva a fazer este estudo é entender melhor as características da

anatomia dos pacientes obesos e com DPOC que possam interferir na nebulização deles,

além de planejar alguma forma de ajudar no tratamento desses pacientes.

Caso você decida participar da pesquisa, você deverá comparecer ao Hospital

das Clínicas (UFPE) em três dias. No primeiro dia faremos três avaliações: Espirometria

(para avaliar sua função pulmonar), Tomografia Computadorizada, Tomografia de

Impedância Elétrica (para fazer as medidas da via aérea na altura do pescoço, sem

causar qualquer dor nem desconforto). No segundo dia, você receberá nebulização com

uso de Cânula Nasal de Alto Fluxo. No terceiro dia você receberá nebulização, com as

mesmas características, sem a Cânula Nasal de Alto Fluxo.

A previsão de riscos é mínima. A substância utilizada para marcar o

broncodilatador e observar sua deposição pela Cintilografia é radioativa, mas não

oferece riscos à saúde pois a sua quantidade é mantida em valores mínimos, inofensivos

108

ao voluntário e ao pesquisador. Esse contato chega a ser mais fraco do que quando você

faz um Raio X. Pode ocorrer uma breve sensação desconforto por deitar-se e aguardar

cerca de 5 minutos sem mover-se para realizar a tomografia. Isso será minimizado por

mudança de postura e breve caminhada, sempre que necessário. A realização da

Tomografia de Impedância Elétrica implicará apenas na utilização de uma cinta na

região torácica, utilizando-se material descartável estéril para sua aplicação, sem gerar

nenhum desconforto. Assim, os riscos são semelhantes àqueles sentidos num exame

físico ou psicológico de rotina.

Você terá como benefícios a avaliação completa da sua condição respiratória e a

possibilidade de acompanhamento dos sintomas da doença. Além disso, será possível

medir as características que permitirão o ajuste de doses de medicamento, e os

pesquisadores também o orientarão quanto à utilização de medicamentos orais e/ou

inalatórios, com o objetivo de aumentar a aderência ao tratamento e reduzir a

intensidade dos sintomas da DPOC.

Em caso de algum problema que você possa ter (relacionado com a pesquisa),

você terá direito a assistência gratuita que será prestada pelo pesquisador responsável

Taciano Dias de Souza Rocha e durante todo o período da pesquisa você poderá tirar

suas dúvidas ligando para pessoalmente, ou pelo telefone: (81) 99607-2870.

Você tem o direito de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em

qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo para você. Os dados que você irá nos

fornecer serão confidenciais e serão divulgados apenas em congressos ou publicações

científicas, não havendo divulgação de nenhum dado que possa lhe identificar. Esses

dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa pesquisa em local seguro

e por um período de 5 anos.

Se você tiver algum gasto pela sua participação nessa pesquisa, ele será

assumido pelo pesquisador e reembolsado para você. Se você sofrer algum dano

comprovadamente decorrente desta pesquisa, você será indenizado.

Qualquer dúvida sobre a ética dessa pesquisa você deverá ligar para o Comitê de

Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, telefone (84)

3215-3135. Este documento foi impresso em duas vias. Uma ficará com você e a outra

109

com o pesquisador responsável Taciano Dias de Souza Rocha.

_______________ (rubrica do Participante) ______________ (rubrica do Pesquisador)

Consentimento Livre e Esclarecido

Após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como

os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e

benefícios que ela trará para mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo

em participar da pesquisa Aerossolterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo em

indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão de deposição pulmonar e

determinação de fatores preditores, e autorizo a divulgação das informações por mim

fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me

identificar.

Recife, ______ de _________ de________

__________________________________________

Assinatura do participante da pesquisa

Declaração do pesquisador responsável

Como pesquisador responsável pelo estudo Aerossolterapia com Cânula Nasal

de Alto Fluxo em indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão de deposição

pulmonar e determinação de fatores preditores, declaro que assumo a inteira

responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e direitos

que foram esclarecidos e assegurados ao participante desse estudo, assim como manter

sigilo e confidencialidade sobre a identidade do mesmo.

Declaro ainda estar ciente que na inobservância do compromisso ora assumido

Impressão datiloscópica do participante

110

estarei infringindo as normas e diretrizes propostas pela Resolução 466/12 do Conselho

Nacional de Saúde – CNS, que regulamenta as pesquisas envolvendo o ser humano.

Recife, _________ de ____________ de _______

______________________________________

Assinatura do pesquisador responsável

Pesquisador Responsável

Taciano Dias de Souza Rocha - CREFITO 131552 - F

E-mail: taciano_rocha@hotmail.com

Rua Dr. Berardo 82, 1002. Madalena Recife - PE.

Recife – PE. CEP 52610-300

Telefone: (81) 3236-1539

111

Observações:

Intervenção Situaçã

o

Dat

a

CNAF

CONTROLE

Apêndice 2 – Ficha de Avaliação dos voluntários

Circunferências Sinais Dados Antropométricos

Pescoço FR Peso Altura IMC

Abdômen FC Massa Magra % Massa Magra

Cintura SaO2 Massa Gorda % Massa Gorda

Quadril PA

Nome: Data:

Endereço:

Data de Nasc.: Idade: Estado Civil: Ocupação:

Telefone: Celular: Sexo: M F Médico:

DPOC: Sim; Não Fumo: Sim; Não; Ex Quant. de Cigarros:

Medicações em uso:

Comorbidades: Diabetes; Hipertensão; Etilismo; Asma; Bronquiectasia; TB

Outros:

Espirometria

Variável Pré Inalação Pós inalação

VEF1

VEF1 %

CVF

CVF%

VEF1/CVF

VEF1/CVF%

PFE

PFE%

FEF25-75

112

Ap

ênd

ice

3 –

CA

T (COPD assessment test)

Tomografia

Volume de V.A.S Área de Secção Trans. Média

Área da Superfície Área de Secção Trans. Mínima

Comprimento de V.A.S Dist. Tub. Mandibular/Hióide

Espaço Retropalatar Área Retropalatar Mínima

Espaço Retrofaríngeo Área Retrofaríngea Mínima

113

Apêndice 4 – Escala modificada de MRC (mMRC)

114

Anexo 1 – Parecer Consubstanciado do CEP

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

DADOS DA EMENDA

Título da Pesquisa: AEROSSOLTERAPIA COM PRESSÃO

EXPIRATÓRIA POSITIVA EM INDIVÍDUOS OBESOS COM DPOC: EFICÁCIA

SOBRE O PADRÃO DE DEPOSIÇÃO PULMONAR E DETERMINAÇÃO DE

FATORES PREDITORES. Pesquisador: Taciano Dias de Souza Rocha Área

Temática:

Versão: 3

CAAE: 57946516.0.0000.5537

Instituição Proponente: Pós-Graduação em Fisioterapia

Patrocinador Principal: FUNDACAO DE AMPARO A CIENCIA E

TECNOLOGIA - FACEPE Conselho Nacional de Desenvolvimento e Tecnologia

DADOS DO PARECER Número do Parecer: 1.953.825

Apresentação do Projeto:

O presente projeto tem nível de abrangência de Doutorado e visa a compreensão

dos fatores que influenciam diretamente na efetividade da deposição de drogas

inalatórias em pacientes obesos com doença pulmonar obstrutiva crônica e a formulação

de estratégias alternativas específicas que potencializem o controle da evolução da

doença. Um ensaio clínico do tipo crossover do qual se derivarão dois artigos distintos.

A população será composta por homens e mulheres com idade entre 45– 70 anos que

formarão quatro grupos distintos: obesos sem DPOC; obesos com DPOC; não obesos

115

sem DPOC; não obesos com DPOC. Destes, serão avaliadas as seguintes variáveis:

Medidas Antropométricas; Função pulmonar (espirometria); Padrão de deposição de

aerossol (Cintilografia); Anatomia de Vias Aéreas Superiores (por tomografia

computadorizada e Ultrassonografia. O Pesquisador responsável solicita interposição de

emenda ao projeto original, visando a inclusão Tomografia de Impedância Elétrica

(TIE) com o objetivo de avaliar a ventilação pulmonar em respiração espontânea, dos

indivíduos incluídos na pesquisa como forma de correlacionar com o padrão de

deposição pulmonar do aerossol.

Objetivo da Pesquisa:

Hipótese:

Página 01 de

2.1. Hipótese 1 (estudo 1): Há relação das variáveis anatômicas de vias aéreas

superiores (orofaringe) com o padrão de deposição de medicamentos inalatórios em

pacientes com DPOC, obesos e não obesos.

2.2. Hipótese 2 (estudo 2): O uso da válvula EPAP durante a inalação de

broncodilatadores em pacientes obesos com DPOC é capaz de reduzir a impactação da

medicação em vias aéreas superiores e, consequentemente, melhorar a deposição em

vias aéreas mais distais.

Objetivo Primário:

Determinar as características anatômicas de vias aéreas superiores que influenciam na

deposição pulmonar de aerossol em indivíduos obesos com DPOC e utilizar a válvula

EPAP como recurso para otimização da qualidade dessa deposição.

Objetivos Secundários:

a) Avaliar a relação entre as medidas anatômicas das vias superiores (Volume da

via aérea; Área da superfície; Comprimento; Área de secção transversal média; Espaço

retropalatar; Área de secção transversal mínima; Área retropalatar mínima; Área

retrofaríngea mínima; Espaço Retrofaríngeo) e o padrão de deposição de fármaco

inalatório (quantidade de fármaco em relação às regiões pulmonares, central e

periférica) em indivíduos obesos e não obesos, com DPOC, comparados a indivíduos

obesos e não obesos, sem DPOC.

116

b) Definir se há, entre as características antropométricas da amostra e suas

variáveis anatômicas de vias aéreas superiores, fatores que sejam capazes de predizer a

quantidade de fármaco depositado que será depositado em vias aéreas inferiores

(distais), assim como da quantidade de fármaco impactado nas vias aéreas superiores

(proximais) em indivíduos obesos e não obesos, com DPOC.

c) Avaliar se a utilização de pressão positiva gerada pela válvula EPAP seria capaz

de aumentar a quantidade de fármaco depositado em vias aéreas inferiores e,

consequentemente, gerar melhora na função pulmonar de indivíduos obesos e não

obesos, com DPOC, comparados a indivíduos obesos e não obesos, sem DPOC.

Avaliação dos Riscos e Benefícios:

a) Para a realização da tomografia o paciente deverá se manter imóvel deitado com

as costas na maca durante aproximadamente 5 minutos. Esta posição pode tornar-se

incômoda e desconfortável.

b) Para ser possível quantificar a medicação que realmente chegará ao pulmão, esta

é enriquecida com um material capaz de emitir leve quantidade de radiação que será

lida pela máquina de cintilografia. No entanto, a exposição à radiação é mantida em

valores inofensivos ao voluntário e ao pesquisador, devido à grande diluição da

substância utilizada.

c) A avaliação dos volumes e capacidades respiratórias (espirometria) requer

esforço do paciente, a fim de obter dados fidedignos. O esforço de soprar no dispositivo

poderá acarretar cansaço temporário, que é aliviado com períodos de repouso caso

necessário.

Benefícios:

a) Avaliação completa da condição respiratória e acompanhamento dos sintomas

da doença.

b) Quantificação de características que permitirão ajustes (se necessário) na orientação

das medicações em uso, permitindo aumentar a aderência ao tratamento e a redução

da intensidade dos sintomas da DPOC.

117

c) Orientações e treinamento quanto à utilização de medicamentos orais e/ou inalatórios

a fim de obter uma efetividade perfeita e diminuir a ocorrência de reações adversas.

d) Indicação dos participantes a grupos de reabilitação cardiopulmonar em andamento.

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

A interposição de emenda ao projeto original está bem justificada visto que o

pesquisador ao iniciar a coleta de dados percebeu que a utilização da Tomografia de

Impedância Elétrica (TIE) com o objetivo de avaliar a ventilação pulmonar em

respiração espontânea, dos indivíduos incluídos na pesquisa como forma de

correlacionar com o padrão de deposição pulmonar do aerossol possibilitará um

resultado mais elaborado e completo. Considerando que, a Tomografia de Impedância

Elétrica (TIE) tem se mostrado um instrumento útil para monitorização da ventilação

regional pulmonar. É um instrumento barato, quando comparado com a tomografia

computadorizada ou ressonância magnética, não invasivo, sem efeitos colaterais e

permite monitorização contínua da ventilação regional pulmonar com grande resolução

temporal (superior à tomografia computadorizada) em tempo real 1, 2. Sua vantagem

reside no fato de permitir uma avaliação não invasiva da ventilação regional do pulmão

com grande resolução temporal em tempo real e de forma dinâmica sem submeter o

indivíduo à radiação. A TIE já é útil na titulação adaptativa da PEEP em pacientes em

ventilação mecânica e, assim, pode desempenhar um papel importante na

individualização de estratégias de ventilação não invasiva em pacientes com DPOC e

indivíduos obeso.

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

Os termos de apresentação obrigatória foram apresentados na versão original do

protocolo de pesquisa que foi aprovado sob parecer consubstanciado nº 1.762.408,

datado de 05/10/2016. Na versão atual, por ocasião da interposição da emenda foram

apresentados PB projeto de pesquisa, projeto de pesquisa completo e TCLE com as

alterações propostas.

Recomendações: Enviar os relatórios da pesquisa parcial e final através da

Plataforma Brasil.

118

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

Após análise da interposição de emenda ao projeto original, examinada tomando

como base a Resolução nº 466/12 do Conselho Nacional de Saúde – CNS e Norma

operacional 001/2013, o CEP Central/UFRN considera pertinente a solicitação, visto

que a inclusão da Tomografia de Impedância Elétrica (TIE) constitui um ajuste

importante que contribuirá para a melhor avaliação ventilação pulmonar em respiração

espontânea dos participantes da pesquisa.

Considerações Finais a critério do CEP:

Em conformidade com a Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde - CNS e

Manual Operacional para Comitês de Ética - CONEP é da responsabilidade do

pesquisador responsável:

1. elaborar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE em duas vias,

rubricadas em todas assuas páginas e assinadas, ao seu término, pelo convidado a

participar da pesquisa, ou por seu representante legal, assim como pelo pesquisador

responsável, ou pela (s) pessoa (s) por ele delegada(s), devendo as páginas de

assinatura estar na mesma folha (Res. 466/12 - CNS, item IV.5d);

2. desenvolver o projeto conforme o delineado (Res. 466/12 - CNS, item XI.2c);

3. apresentar ao CEP eventuais emendas ou extensões com justificativa (Manual

Operacional para Comitês de Ética - CONEP, Brasília - 2007, p. 41);

4. descontinuar o estudo somente após análise e manifestação, por parte do Sistema

CEP/CONEP/CNS/MS que o aprovou, das razões dessa descontinuidade, a não ser

em casos de justificada urgência em benefício de seus participantes (Res. 446/12 -

CNS, item III.2u);

5. elaborar e apresentar os relatórios parciais e finais (Res. 446/12 - CNS, item XI.2d);

6. manter os dados da pesquisa em arquivo, físico ou digital, sob sua guarda e

responsabilidade, por um período de 5 anos após o término da pesquisa (Res. 446/12 -

CNS, item XI.2f);

7. encaminhar os resultados da pesquisa para publicação, com os devidos créditos aos

pesquisadores associados e ao pessoal técnico integrante do projeto (Res. 446/12 -

CNS, item XI.2g) e,

8. justificar fundamentadamente, perante o CEP ou a CONEP, interrupção do projeto ou

não publicação dos resultados (Res. 446/12 - CNS, item XI.2h).

119

Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:

Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação

Informações Básicas

do Projeto

PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_857153

_E1.pdf

24/01/2017

11:52:17

Aceito

Outros Justificativa_da_Ementa.docx 24/01/2017

11:48:46

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

Projeto Detalhado /

Brochura

Investigador

Projeto_Aerossol_Taciano_CEP_Atualiz

ado_ementa.docx

24/01/2017

11:47:39

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

TCLE / Termos de

Assentimento /

Justificativa de

Ausência

Termo_de_consentimento_livre_e_escla

recido.docx

24/01/2017

11:47:14

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

Outros Resposta_pendencias_Taciano_Rocha.

pdf

25/08/2016

12:32:55

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

Projeto Detalhado /

Brochura

Investigador

Projeto_Aerossol_Taciano_CEP_modific

ado.docx

25/08/2016

12:30:56

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

TCLE / Termos de

Assentimento /

Justificativa de

Ausência

TCLE_UFRN_Taciano_Rocha_modifica

do.docx

25/08/2016

12:30:03

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

Folha de Rosto Folha_de_Rosto_Preenchida_Taciano_

Rocha_modificado.pdf

25/08/2016

12:29:33

Taciano Dias de

Souza Rocha

Aceito

Declaração de

Pesquisadores

Formulario_CEP_UFRN.pdf 15/06/2016

15:09:35

Taciano Dias

de Souza

Rocha

Aceito

Declaração de

Pesquisadores

Declaracao_nao_inicio.pdf 15/06/2016

15:05:39

Taciano Dias

de Souza

Rocha

Aceito

Outros Carta_Anuencia_Dra_Simone.pdf 15/06/2016

15:03:50

Taciano Dias

de Souza

Rocha

Aceito

Outros Carta_Anuencia_Dr_Angelo.pdf 15/06/2016

15:02:36

Taciano Dias

de Souza

Rocha

Aceito

Situação do Parecer: Aprovado

Necessita Apreciação da CONEP: Não

120

NATAL, 08 de Março de 2017

Assinado por: LÉLIA MARIA GUEDES QUEIROZ

(Coordenador)

Anexo 2 – Regras de submissão da Revista CHEST

GENERAL MANUSCRIPT PREPARATION

When submitting to CHEST, authors will be asked to separately upload several distinct

files through ScholarOne Manuscripts. The following list includes the types of files that

may be required. More detailed information on each element is provided in the

following structured and labeled sections.

Cover letter (either entered as text or uploaded to the “Cover Letter” area)

Manuscript file (uploaded as “Main Document”), inclusive of:

Title page; Abbreviations list; Abstract; Text; Acknowledgments; References; Tables; Figure

legends.

Figure files

121

Supplemental material files for online only publication (upload as “Online Content Only”)

Permissions for republication or survey use (where applicable, upload as “Supplemental

File”)

Patient consent for publication (where applicable, upload as “Supplemental File”)

Abbreviation List

An alphabetical list of all abbreviations used in the paper, followed by their full

definitions, should be provided on submission. Each abbreviation should be expanded at

first mention in the text and noted parenthetically after expansion. Abbreviations should

only be used for terms that appear more than three times in text. To aid readers, please

use abbreviations sparingly.

Abstract

For Original Research studies (clinical trials, interventional studies, cohort studies, case-

control studies, epidemiologic assessments, surveys, systematic reviews, and meta-

analyses), the abstract should consist of the following sections:

Background; Methods; Results; Conclusions; Clinical Trial Registration (registrar,

website, and registration number), where applicable

The sections should briefly describe, respectively, the problem being addressed in the

study, how the study was performed (including numbers of patients or laboratory

subjects), the significant results, and what the authors conclude from the results. For all

other manuscript types requiring abstracts, CHEST requires a narrative (unstructured)

abstract. More information is available in Guidance for Specific Article Types.

Acknowledgments

The acknowledgments section will vary slightly by article type. Possible elements

include:

Guarantor statement, naming one author who takes responsibility for (is the guarantor

of) the content of the manuscript, including the data and analysis (Original Research)

Author contributions should define the individual contributions each author made to the

development of the manuscript and should include at minimum the three criteria

required for Authorship as defined by CHEST (required for Original Research). If several

authors made the same type of contributions, it is acceptable to combine them. An

example author contribution line is: "MLM had full access to all of the data in the study

and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data

analysis, including and especially any adverse effects. MLM, MT, NAW, DRG, VAD,

and EG contributed substantially to the study design, data analysis and interpretation,

and the writing of the manuscript."

Financial/nonfinancial disclosures should match those provided on the title page

Role of the sponsors should detail what input or contributions, if any, were provided by the

funding sources in the development of the research and manuscript

Other contributions

Audioslides (Content Innovation)

122

The Journal encourages authors to create an AudioSlides presentation with their

published article. AudioSlides are brief, webinar-style presentations that are shown next

to the online article on ScienceDirect. This gives authors the opportunity to summarize

their research in their own words and to help readers understand what the paper is about.

More information and examples are available at http://www.elsevier.com/audioslides. Authors

of this journal will automatically receive an invitation e-mail to create an AudioSlides

presentation after acceptance of their paper.

Figures

Please make sure that artwork files are in an acceptable format (TIFF (or JPEG), EPS or

MS Office files) and with the correct resolution. If, together with your accepted article,

you submit usable color figures then Elsevier will ensure, at no additional charge, that

these figures will appear in color online (e.g., ScienceDirect and other sites) in addition

to color reproduction in print. For further information on the preparation of electronic

artwork, please see http://www.elsevier.com/artworkinstructions.

Radiologic or other diagnostic examination figures or other diagnostic testing figures

should have all patient-related numbering (including test date or medical record

numbers) or wording removed prior to submission.

Virtual Microscope (Content Innovations)

The journal encourages authors to supplement in-article microscopic images with

corresponding high resolution versions for use with the Virtual Microscope viewer. The

Virtual Microscope is a web-based viewer that enables users to view microscopic

images at the highest level of detail and provides features such as zoom and pan. This

feature for the first time gives authors the opportunity to share true high resolution

microscopic images with their readers. More information and examples are available

at http://www.elsevier.com/about/content-innovation/virtual-microscope. Authors of this journal

will receive an invitation e-mail to create microscope images for use with the Virtual

Microscope when their manuscript is first reviewed. If you opt to use this feature, please

contact virtual microscope@elsevier.com for instructions on how to prepare and upload the

required high resolution images.

3D Radiological Data (Content Innovations)

You can enrich your online article by providing 3D radiological data in DICOM format.

Radiological data will be visualized for readers using the interactive viewer embedded

within your article and will enable them to: browse through available radiological

datasets; explore radiological data as 2D series, 2D orthogonal MPR, 3D volume

rendering and 3D MIP; zoom, rotate, and pan 3D reconstructions; cut through the

volume; change opacity and threshold level; and download the data. Multiple datasets

can be submitted. Each dataset will have to zipped and uploaded to the online

submission system via the "3D radiological data" submission category. The

recommended size of a single uncompressed dataset is 200 MB or less. Please provide a

short informative description for each dataset by filling in the "Description" field when

uploading each ZIP file. Note: all datasets will be available for download from the

online article on ScienceDirect. So please ensure that all DICOM are anonymized prior to

submission. For more information, see http://www.elsevier.com/about/content-

innovation/radiological-data.

123

Figure Legends

All illustrations must be cited in consecutive numerical order within the text of the

manuscript. A legend for each illustration should be provided on a separate page of the

manuscript, not on the figure itself. Stains and magnifications for all photomicrographs

should be included in the legend. Any image manipulation (eg, splicing) should be

described in the legend. Permissions for any republished figures and any required patient

consent lines for identifiable images also should be noted in the legend.

Graphical abstract

Although a graphical abstract is optional, its use is encouraged as it draws more

attention to the online article. The graphical abstract should summarize the contents of

the article in a concise, pictorial form designed to capture the attention of a wide

readership. Graphical abstracts should be submitted as a separate file in the online

submission system. Image size: Please provide an image with a minimum of 531 × 1328

pixels (h × w) or proportionally more. The image should be readable at a size of 5 × 13

cm using a regular screen resolution of 96 dpi. Preferred file types: TIFF, EPS, PDF or

MS Office files. You can view Example Graphical Abstracts on our information site.

Authors can make use of Elsevier's Illustration Services to ensure the best presentation of

their images and in accordance with all technical requirements.

References

Authors are responsible for the accuracy and completeness of citations. In text,

references must be given as superscript numerals, numbered consecutively in the order

in which they appear in the text. If the first (or only) mention of a reference appears in a

Table, place the reference number after the Table call out in text. For example, if a

reference is in Table 3 and has not been called out any earlier in the text, then the text

call out should be, eg, "Table 327...". This will preserve numbering in citation

management software. The full citations must be listed in numerical order at the end of

the text. Each reference must contain, in order, the following:

Authors (last name initials), listing all when there are up to six; first three followed by

“et al” in the case of more than six authors

Title of article (sentence case, no quotation marks)

Publication source (italicized), when referring to a journal, the journal name should be

abbreviated according to Index Medicus

Year of publication

Volume number

Issue number

Page numbers (inclusive)

No spaces should be used from the year of publication through the final page number.

References to published abstracts may be included but must be noted as such. Please

note that no periods should be used after authors’ initials or after journal abbreviations;

however, periods should be inserted after the publication name and at the end of each

reference. Examples of commonly used reference types are noted below.

Journal Article

124

Sillen MJH, Speksnijder CM, Eterman R-MA, et al. Effects of neuromuscular electrical

stimulation of muscles of ambulation in patients with chronic heart failure: a systematic

review of the English-language literature. Chest.2009;136(1):44-61.

Barker E, Haverson K, Stokes CR, Birchall M, Baily M. The larynx as an

immunological organ: immunological architecture in the pig as a large animal

model. Clin Exp Immunol. 2006;143(1):6-14.

In-Press Journal Article

Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of

hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. In

press. doi:10.1001/jama.288.7.862

Book

Shields TW, LoCicero J III, Reed CE, Feins RH. General Thoracic Surgery. 7th ed.

Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009:200-232.

Book Chapter

Stone AC, Klinger JR. The right ventricle in pulmonary hypertension. In: Hill NS,

Farber HW, eds. Pulmonary Hypertension. New York, NY: Humana Press; 2008:93-126.

Abstract

Garg N, Garg G, Christensen G, Singh A. Acute coronary syndrome caused by coronary

artery mycotic aneurysm due to methicillin-resistant staphylococcus aureus [abstract].

Chest. 2008;134(suppl):1001S.

For assistance in formatting other types of references, please refer to the American

Medical Association Manual of Style.1

References:

JAMA and Archives Journals. American Medical Association Manual of Style: a guide for authors

and editors. 10th ed. New York, NY: Oxford University Press.

Data References

This journal encourages you to cite underlying or relevant datasets in your manuscript

by citing them in your text and including a data reference in your Reference List. Data

references should include the following elements: author name(s), dataset title, data

repository, version (where available), year, and global persistent identifier. Add

[dataset] immediately before the reference so we can properly identify it as a data

reference. The [dataset] identifier will not appear in your published article.

AudioSlides

The journal encourages authors to create an AudioSlides presentation with their

published article. AudioSlides are brief, webinar-style presentations that are shown next

to the online article on ScienceDirect. This gives authors the opportunity to summarize

their research in their own words and to help readers understand what the paper is

about. More information and examples are available. Authors of this journal will automatically

receive an invitation e-mail to create an AudioSlides presentation after acceptance of

their paper.

125

Data visualization

Include interactive data visualizations in your publication and let your readers interact

and engage more closely with your research. Follow the instructions hereto find out

about available data visualization options and how to include them with your article.

Supplemental Material/Appendices

Authors may submit supplemental material (ie, material that will be published only with

the online version of the journal) if it enhances a study. The main text must stand alone,

and the use of supplemental material should be judicious.

The same standards for ethics, copyright, permissions, and publication quality for the

full-text article apply to all supplemental material. Tables and figures for the main

article should be integrated with the main manuscript. The inclusion of a single table

and/or figure as supplemental material is not acceptable; that element should be

integrated into the text. References in supplemental material should be numbered

consecutively beginning with 1; if a reference appears in the main article, it must also be

included in the supplemental material and will likely have a different reference number.

Supplemental material should be thought of distinctly in this regard.

If any of the material included as supplemental material has been previously published,

the authors are responsible for obtaining the required permissions and attributing the

source material.

Appendices will no longer appear in CHEST articles, but may be included as

supplemental material, labeled e-Appendix. Lists of study participants, multicenter

institutional review board data, and the like are appropriate for e-Appendices.

Numbering

Each component of the supplemental material should be numbered and cited in

consecutive order in the text of the article. Authors should not intersperse supplemental

material consecutively with material for the print edition. The following convention

should be used for labeling and numbering material:

e-Table: number as e-Table 1, e-Table 2, etc

e-Figure: number as e-Figure 1, e-Figure 2, etc

e-Appendix: number as e-Appendix 1, e-Appendix 2, etc

Audio: number as Audio 1, Audio 2, etc

Video: number as Video 1, Video 2, etc (note, if shorter videos are combined into a

single file, label each portion, eg, Video 1A, Video 1B, etc.)

Example: The distribution of missed bronchoscopy skills data points across centers and

bronchoscopy milestones are depicted in e-Figure 1.

Formats

The manuscript title, author list, and heading “Supplemental Material” should be

included at the beginning of each file. The following formats can be uploaded as

“Online Content Only” in ScholarOne Manuscripts:

Video: Quicktime (.mov), Windows media (.wmv), Audio Video Interleave (.avi),

animated GIF (.gif), .mpeg, and .mp4. All movie clips should be provided at the desired

size and length (10 MB or 5 min maximum). Before submitting, authors should verify

126

that clips are viewable in Quicktime or Windows Media Player. In addition, a brief text

description should be provided in a word processing document explaining the video.

Authors are encouraged to supply a still image of the video file for inclusion as

reference in the print version of the article

Audio: .mp3, .wav, .au. In addition, a brief text description should be provided in a word

processing document explaining the audio file.

Tables: Must be provided as Word files. The total size of the document cannot exceed

8.5” x 11” inches.

Figures: .tiff, .png, .jpeg, and .gif. One word processing file should be provided that

contains brief captions for all figures.

Text: Microsoft Word (.doc, .docx), .rtf, and .txt files.

Tables

Tables should be self-explanatory and should not duplicate text material. They must be

numbered and cited in consecutive order in the text. Each must have a succinct title,

column and row headings, and (where appropriate) a legend describing abbreviations

and lettered footnotes at the bottom of the table. Tables should not contain any shading

or special symbols and any special formatting (bold, italics) must be explained in the

legend. Tables consisting of more than 10 columns are unacceptable and will not be

published. Tables should be provided as word processing documents, not in a

spreadsheet file format or as an image file. Tables may be added at the end of the main

document file.

Permissions for any republished tables should be noted in the legend.

See References for guidance on how to number and cite references that 1) appear only in

tables or 2) are first cited in tables that are called out before other references.

Tables used to describe or compare literature should include a column with the

following information from the source publication: lead author last name, year of

publication, and a numbered citation that corresponds to the full reference in the

manuscript reference list.

Text

Subheadings Within Articles

No more than 8 subheadings per article (in addition to headings such as Methods,

Results, Discussion). Each subheading can consist of only 5 words, including words

such as a, an, the, and, and.

Subheadings should be explanatory, but there is no need to repeat the title in every

heading.

Sample Original What Is Interdisciplinary Collaboration? | Why Should We Embrace the Concept of

Interdisciplinary Collaboration in Delivering Health Care? | Can an Interdisciplinary

Collaborative Model of Critical Care Be Successfully Implemented in a Large

Academic Medical Center, and Will It Be Associated With Favorable Outcomes? |

What Is Our Story? | What Was the New Philosophy and Model of Critical Care That

Emerged? | What Were the Building Blocks of Our Critical Care Model? | What Were

127

the Outcomes Associated With the Implementation of Our Interdisciplinary

Collaborative Model of Critical Care?

Sample Revised

Interdisciplinary Collaboration | Interdisciplinary Collaboration in Health-Care Delivery

| Implementing Collaborative Models | Our Story | New Philosophy and Model |

Building Blocks | Outcomes

The Guidance for Specific Article Types section provides more detail on how to format the

text.

Title Page

The title page should be submitted as the first page of the main text word processing file

and should include the following elements:

Word counts for the text and abstract in the upper left-hand corner

Title and short title/running head (of 50 characters or less)

Author list, showing all names in the order and format that they are to appear on

publication. Also, include any middle initials and the highest degree obtained, as well as

institutional affiliations. NOTE: Complete author information, including names, e-mail

addresses, and institutional affiliations must also be entered in ScholarOne Manuscripts

to facilitate the collection of the required forms.

Corresponding author information, with full mailing address and e-mail address (will

appear on publication). Do not include phone or fax numbers on the title page.

Summary conflict of interest statements for each author (or a statement indicating no

conflicts exist for the specified author[s])

Funding information, including any NIH grant numbers where applicable

Notation of prior abstract publication/presentation, including the name, date, and location of

the relevant meeting

GUIDANCE FOR SPECIFIC ARTICLE TYPES

In addition to following the general manuscript preparation instructions, authors should

refer to the specific instructions for the type of article they are submitting.

Section Title Consider

Unsolicited

(Y/Na)

Abstract (wd

max) Textd (wd

max) Reference (no.

max)

Ahead of the Curve N 250 2,500 50

Case Reports

(Selected Reports)

Y 150 750 20

Case Series Y 150 1,600 20

Chest Imaging &

Pathology for

Clinicians

Y none 1,600 20

CHEST Guidelines Y 250 tbd tbd

Commentary Y 250 2,500 50

128

Consensus

Statementsa

N 250c 3,800 75

Contemporary

Reviews in Critical

Care Medicine

N 250 3,500 75

Contemporary

Reviews in Sleep

Medicine

N 250 3,500 75

Correspondence Y none 400 5

Editorials N none 1,000 12

Errata Y none 400 n/a

Medical Ethics Y 250 3,500 75

Original Research Y 250b 2,500 75

Point/Counterpoint

Editorials

N none 1,000 12

Pulmonary, Critical

Care, and Sleep

Medicine Pearls

Y none 1,200 10

Recent Advances in

Chest Medicine

N 250 3,500 75

Retractions N none 400 n/a

Special Featuresa Y 250 3,500 75

Topics in Practice

Management N 250 2,500 50

Teaching, Education,

and Career Hub

(TEaCH)

N none 2,500 30

Translating Basic

Research Into

Clinical Practice

N 250 2,500 50

Ultrasound Corner Y none 1,200 10

aThese article types are solicited, but authors with ideas for topics are encouraged to

contact CHEST with their proposal via the Contact Us form. b Original Research articles must have a structured abstract. c Consensus Statements must also be submitted with an executive summary. dText word counts exclude abstract, references, figure legends, and tables. eFor case reports or commentaries follow instructions for those sections.

Original Research

Article Element Requirements

Abstract length

250 words, structured format, include clinical trial information for

randomized controlled trials

Text length 2,500 words

129

Reference count 75 references

Format

Text should include: Introduction, Materials and Methods, Results,

Discussion, and Conclusions

Acknowledgments Author guarantor statement and contributions required

Institutional Review Board (IRB) Approval

Most Original Research manuscripts must include a statement relating to institutional

review board (or equivalent) approval in the "Materials and Methods"

section. CHEST requires that authors include the committee name and approval number.

In multicenter studies, the list of relevant committees and approval numbers may be

included as an e-Appendix. See more information on IRB approval here.

Randomized Controlled Trials (RCT)

CHEST defines a randomized controlled trial (RCT) as "any research study that

prospectively assigns human participants or groups of humans to one or more health-

related interventions to evaluate the effects on health outcomes." Authors preparing

RCTs for submission to CHEST should follow the CONSORT (Consolidated Standards of

Reporting Trials) checklist and must include a CONSORT flowchart as Figure 1. Templates

for the generation of CONSORT flowcharts are available online.

In addition to following CONSORT, CHEST requires investigators to register their

clinical trials in an approved public trials registry. Approved public trials registries are

those that meet the criteria established by the World Health Organization(WHO). To register

a trial, authors must submit the details directly to any one of the WHO primary

registries. CHEST reserves the right to reject papers if it deems the disclosure at the

registry to be incomplete. An IRB statement is not a substitute for an approved clinical

trial registration.

Purely observational studies (those in which the assignment of the medical intervention

is not at the discretion of the investigator) do not require registration.

Other Study Types

The Equator Network provides checklists for other types of studies such as the STROBE

(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) statement.

Checklists are also available for cohort, case-control, and cross-sectional studies, and

authors are encouraged to follow these.

Confidence Interval

For clinical studies, the primary outcome expressed as the difference between groups

with a confidence interval (CI) on that difference should be provided in the Abstract and

in the main article. In most cases, P values should not be presented without an

accompanying effect estimate and CI. The CI is useful to readers because it indicates

the precision of an estimated population value.

Matching Language to Level of Evidence

CHEST endorses the recently published HEART Group Statement1 calling for better

matching language in Original Research to the evidence found in different study

designs.2 In short, in observational studies investigators should use descriptive

130

statements such as "we observed a lower risk" rather than a more definitive statement

such as "reduced the risk by" that are more appropriate to RCTs.

Editors of Heart Group Journals. Statement on matching language to the type of

evidence used in describing outcomes data. J Am Coll Cardiol. 2012;60(23):2420.

Kohli P, Cannon CP. The importance of matching language to type of evidence:

Avoiding the pitfalls of reporting outcomes data. Clin Cardiol. 2012:35:714-717.

Recent Advances in Chest

Medicine

Article Element Requirements

Abstract length 250 words, narrative format

Text length 3,500 words

Reference count 75 references

Recent Advances in Chest Medicine are state-of-the-art concise reviews intended to

frame a topic and focus on the new developments in this field in the past 2 to 4 years.

The audience is intended to be clinicians and clinician-scientists, with emphasis on

information that will inform practice. Topics in this section are developed and invited

by the CHEST Section Editors and Editor in Chief. Authors with suggestions for a topic

are encouraged to contact CHEST.

Retractions

The main purpose of retractions is to correct the literature. According to the Committee on

Publication Ethics, acceptable reasons for retraction include:

Clear evidence that findings are unreliable (either as a result of misconduct or honest

error);

The findings have previously been published elsewhere without proper cross-

referencing, permission, or justification;

It constitutes plagiarism; or It reports unethical research.

In cases in which one of the above situations arises, authors are required to contact

CHEST to explain the situation. Similarly, if CHEST learns of scientific misconduct and

believes that an article must be retracted, the Editorial Office will contact all authors.

Published retractions will take the form of a letter, signed by all authors of the original

work. The title of the letter will be "Notice of Retraction of…" followed by the full title

of the original publication. The letter will include the details on why the article is being

retracted and will include the full publication information of the original article both in a

parenthetical notation and as a reference. Prior to publication, all authors will be

required to submit the Author Agreement and Conflict of Interest Disclosure form. All

retractions will be indexed in PubMed and attached to the original article citation.

Anexo 3 - Regras de submissão da Revista Respiratory Care

GENERAL GUIDELINES

Ethics of Publication

131

Manuscripts must conform to the International Committee for Medical Journal

Editors’ (ICMJE) Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and

Publication of Scholarly Work in Medical Journals and to these instructions.

All authors must:

• Give consent to submission and publication of the work

• Have participated in the research and in the shaping of the manuscript

• Have read and approved the manuscript

• Be able to publicly discuss and defend the manuscript’s content

Authorship is not based on obtaining funding, offering advice, or similar.

Persons who contribute such may be mentioned in the Acknowledgments. Authors must

take responsibility for at least one component of the work, be able to identify who is

responsible for each other component, and be confident in their co-authors’ integrity.

The contributions of each author must be listed on the Title Page (literature

search, data collection, study design, data analysis, manuscript preparation, manuscript

review).

Any editorial contributions made by outside organizations, persons, funding

bodies, or persons employed by funding sources must be acknowledged on the Title

Page.

Duplicate Publication and Plagiarism

The manuscript must not have been previously published elsewhere and must

not be currently under consideration for publication elsewhere, including online. If any

part of the material (other than a brief abstract submitted to a national or international

meeting) has been published or is currently under consideration for publication

elsewhere, you must provide copies of all related material at the time of submission.

Conflict of Interest

The conflict of interest policy of Respiratory Care is consistent with that of

JAMA,1 ICMJE,2 CSE,3 and WAME.4 Disclosures must be made at the time of

submission and must be indicated on the title page. The Editor will decide whether the

presence of conflicts of interest affects the suitability of the manuscript for publication.

The Journal’s conflict of interest policy is as follows:

• A conflict of interest may exist whenever an author (or the author’s institution,

employer, or immediate family member) has financial or personal relationships

or affiliations that could influence or bias the author’s decisions, work, or

manuscript.

• All authors are required to disclose all potential conflicts of interest, including

specific financial interests and relationships and affiliations

• Disclosures of potential conflicts of interest should be for the previous 2-year

period. Authors must fully disclosure of all potential conflicts of interest,

whether or not related to the content of the paper. The type of relationship (eg,

consultant, speaker, employee) and monetary amount need not be specified. If

no financial or other potential conflicts of interest exist, a statement to this effect

must be included on the Title Page.

132

The following examples are considered conflicts of interest and require

disclosure:

• Being an employee of a company that designs, manufactures, or sells

respiratory care equipment

• Serving on an advisory board or as a consultant to such a company

• Having received a research grant or other grant-in-aid from such a company

• Having received honoraria for lectures, writing, or other educational activities

from such a company

• Holding a patent or having other financial interest in a respiratory care product

• Material support for research, including grants, donation of equipment and

supplies, and other paid contributions

These examples are intended to illustrate the types of relationships that

constitute conflicts of interest in the field of respiratory care, and are not meant to be

all-inclusive.

The conflict of interest policy also applies to the Journal’s Editors, Editorial

Board members, and all manuscript reviewers.

Disclosure of relationships will not necessarily affect the decision to publish a

manuscript. Having such relationships is not considered unethical. However, not

disclosing such relationships is unethical.

1. Flanagin A, Fontanarosa PB, DeAngelis CD. Update on JAMA’s conflict of

interest policy. JAMA 2006;296(2):220-221. doi: 10.1001/jama.296.2.220

2. International Committee of Medical Journal editors. Recommendations for the

conduct, reporting, editing, and publication of scholarly work in medical

journals. Updated December 2014. Accessed January 27, 2015

3. Council of Science Editors. Editorial policy statements approved by the CSE

Board of

Directors. http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/index.cfm?pageid=3

332 Accessed January 27, 2015

4. World Association of Medical Editors. Recommendations on publication ethics

policies for medical journals. http://www.wame.org/about/recommendations-

on-publication-ethics-policie Accessed January 27, 2015

Industry Relationships

Respiratory Care requires authors to indicate the role of funding organizations or

sponsors in the design of the study, data collection, data analysis, and interpretation of

the data. Authors must also disclose the role of funding organizations in the preparation,

review, and approval of the manuscript. The setting where the study was conducted

must be indicated. Full disclosure of the role of funding sources must be included at the

beginning of the Methods section.

Individuals who provided paid contributions to the paper (including writers,

statisticians, epidemiologists, and any others involved with data management and

analyses) may meet the criteria for authorship. If they do not, they should be listed in

the Acknowledgment section.

133

Respiratory Care will not consider submissions that are ghost written by industry

employees or hired writers. Nor will the Journal consider submissions of industry-

sponsored studies in which the data were collected and analyzed solely by employees of

the company. Such studies are considered only if there is independent analysis of the

methods and data by someone at an academic institution, who has research and

publishing experience (eg, medical school, academic medical center, or government

research institute).

For additional information related to relationships between authors and industry,

refer to: Fontanarosa PB, Flanagin A, DeAngelis CD. Reporting conflicts of interest,

financial aspects of research, and role of sponsors in funded studies. JAMA

2005;294(1):110-111 doi: 10.1001/jama.294.1.110.

Registration of Clinical Studies

Respiratory Care will only consider clinical trials that are registered, as

appropriate, at ClinicalTrials.gov or equivalent.

Ethics of Investigation

All studies that include human subjects must indicate in the Methods section that

approval was received from the appropriate local institutional review board (IRB) or

Ethics Committee. This requirement applies to both retrospective and prospective

studies.

Authors must comply with the Health Insurance Portability and Accountability

Act (HIPAA) . This applies to any information (eg, text, photo, or radiograph) that

could potentially identify a patient or subject. Authors must provide written consent

from the individual, next of kin, or guardian.

All studies involving animals must indicate in the Methods section that approval

was received from the local IACUC (Institutional Animal Care and Use Committee) or

that the research was conducted in accordance with a national guideline (eg, Public

Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals ).

MANUSCRIPT TYPES

Original Research

Original research is a report of an original investigation. It must include: Title

Page, Structured Abstract, Key Words, Introduction, Methods, Results, Discussion,

Conclusions, References, and Quick Look. It may also include Tables, Figures, and

Acknowledgments. Supplementary Material, such as a survey instrument or details

related to the methods, may be provided for online publication only. Authors of

randomized clinical trials must follow the CONSORT guidelines. One of the figures

must be a CONSORT flow diagram.

Quality Improvement Projects

A well-done quality improvement project might be suitable for publication as

original research. This type of research is commonly performed in the healthcare setting

to understand and improve practice. Several considerations are important for a quality

improvement project to be suitable for publication. It must have generalizable interest

among the readers of the Journal and it must follow the scientific method. This means

that the study must have an identified question or hypothesis, approval from the

Institutional Review Committee, and statistical analysis of the data is necessary. Quality

improvement projects are submitted in the category “Original Research.”

134

Reviews

Narrative Reviews

A narrative review is a comprehensive review of the literature that does not

follow the rigor of a systematic review. It must include: Title Page, Outline,

Unstructured Narrative Abstract, Key Words, Introduction, Review of the Literature,

Summary, and References. The review of literature is typically divided into headings

and sub-heading specific to the subject matter. The Outline consists of the headings and

subheading of the paper. The review may also include Tables, Figures,

Acknowledgments, and Supplementary Material for online publication only. Narrative

reviews are usually written by persons with established expertise in the subject area.

A newer form of review is the scoping review. This has aspects of both narrative

and systematic reviews. A scoping review will typically include a detailed search for

relevant studies, and will include reports of various evidence levels (eg, randomized

clinical studies, observational studies, bench studies, case series). In a scoping review,

there is no critique of the individual studies included. The span of a scoping review

tends to be much broader than systematic reviews. A scoping review is submitted in the

category “Narrative Review.”

Systematic Reviews

Because of their methodological rigor, systematic reviews have become the

standard for synthesizing evidence in health care. A systematic review organizes

relevant evidence that fits pre-specified eligibility criteria to answer a specific research

question. It uses explicit, systematic methods to minimize bias in the identification,

selection, synthesis, and summary of studies. Some, but not all, systematic reviews

contain a meta-analysis. A meta-analysis uses statistical techniques to combine and

summarize the results of multiple studies. The systematic review must follow

the PRISMA guidelines. A systematic review must include: Structured Abstract, Key

Words, Introduction, Methods, Results, Discussion, Conclusions, and References. It

may also include Tables, Figures, Acknowledgments, and Supplementary Material for

online publication only. One of the Figures must be a PRISMA flow diagram. Other

figures might be the results of a meta-analysis (forest plots). Systematic reviews are

generally written by persons with established expertise in the subject area.

Editorial

An invited manuscript related to another paper published in the same issue. Must

include: Title Page, Text, and References. May also include Tables and Figures.

Correspondence

A brief communication responding to previously published material

in Respiratory Care. Must include: Title Page, Text, and References. May include

Tables and Figures. Correspondence is published online only.

PREPARING THE MANUSCRIPT

Title Page

For each author include:

• First name, middle initial, last name

• Academic degrees (eg, MSc, PhD, EdD). The Journal does not publish bachelor

degrees

135

• Credentials (eg, RRT, MD, RN)

• FAARC (Fellow of the American Association for Respiratory Care). The

Journal does not publish any other honorary titles

• Institutional affiliation and location (division, department, hospital, university,

city, state/province, country)

Indicate the specific contributions of each author to the paper:

• Literature search

• Data collection

• Study design

• Analysis of data

• Manuscript preparation

• Review of manuscript

Title Page must also include:

• Name and location of the institution where the study was performed

• Name, date, and location of any meeting or forum where research data were

previously presented, and who presented

• Sources of financial support

• Conflict of interest statement. If no potential conflicts of interest exist, a

statement to this effect must be included

Identify corresponding author and provide contact information

Abstract

A structured abstract for an original research study and a systematic review

includes these sections: Background, Methods, Results, and Conclusions. Abstracts

must not contain any facts or conclusions that do not also appear in the text.

An unstructured Abstract for a Narrative Review is written as a paragraph of

fewer than 300 words that provides a general overview of the paper.

Include the Abstract in the main manuscript text file.

Key Words

List 6–10 key words or phrases that reflect the content of your manuscript. Key

words may be selected from the Medical Subject Headings (MeSH terms) used by

MEDLINE.

Text

Double-space all text (including Tables and References). Number the pages.

Center and bold 1st level headings; flush-left and bold 2nd level headings; indent and

bold 3rd level headings.

References

References must be listed and numbered in the sequence in which they are first

cited in the text. Citations must conform to Journal style; see examples below. Authors

are responsible for accuracy of their references.

136

EndNote contains the style for Respiratory

Care: http://endnote.com/downloads/style/respiratory-care

Journal Article

Article. List the first 6 authors, then “et al”. Exception – in a paper with 7 total

authors, list all 7:

Wallet F, Delannoy B, Haquin A, Debord S, Leray V, Bourdin G, et al.

Evaluation of recruited lung volume at inspiratory plateau pressure with PEEP using

bedside digital chest x-ray in patients with acute lung injury/ARDS. Respir Care

2013;58(3):416-423.

Corporate authors:

Chang SY, Dabbagh O, Gajic O, Patrawalla A, Elie MC, Talmor DS, et al; on

behalf of the United States Critical Illness and Injury Trials Group: Lung Injury

Prevention Study Investigators (USCIITG-LIPS). Contemporary ventilator management

in patients with and at risk of ALI/ARDS. Respir Care 2013;58(4):578-588.

Article in a supplement:

del Giudice MM, Leonardi S, Ciprandi G, Galdo F, Gubitosi A, La Rosa M, et

al. Probiotics in childhood: allergic illness and respiratory infections. J Clin

Gastroenterol 2012;46(Suppl):S69-S72.

Corrected article:

Mireles-Cabodevila E, Hatipoğlu U, Chatburn RL. A rational framework for

selecting modes of ventilation. Respir Care 2013;58(2):348-366. Erratum in: Respir

Care 2013;58(4):e51.

Articles e-published online ahead of print:

Nozoe M, Mase K, Murakami S, Okada M, Ogino T, Matsushita K, et al. The

relationship between spontaneous expiratory flow-volume curve configuration and

airflow obstruction in elderly COPD patients. Respir Care 2013 [Epub ahead of

print] doi: 10.4187/respcare.02296

Abstract. Citing abstracts is highly discouraged. Those more than 3 years old

should not be used:

Blakeman TC, Rodriquez D, Branson RD. Evaluation of five chemical oxygen

generators (abstract). Respir Care 2012;57(10):1751.

Editorial:

Rouby JJ, Arbelot C, Brisson H, Lu Q, Bouhemad B. Measurement of alveolar

recruitment at the bedside: the beginning of a new era in respiratory monitoring?

(editorial). Respir Care 2013;58(3):539-542.

Editorial, no author given:

Asthma: not just for kids (editorial). Johns Hopkins Med Lett Health After 50

2012;24(8):6.

Letter:

Haynes JM. Expiratory reserve volume maneuver may be the preferred method

for some patients during spirometry testing (letter). Respir Care 2013;58(2):e14-e15.

author response: e15.

137

Books

Book. Corresponding pages should be cited whenever reference is made to

specific statements or content:

Wilkins RL, Stoller JK, Kacmarek RM. Egan’s fundamentals of respiratory care,

9th edition. St Louis: Mosby|Elsevier; 2009:400-404, 917.

Corporate authors:

Panel on Understanding Cross-National Health Differences Among High-

Income Countries; Committee on Population Division of Behavioral and Social

Sciences and Education; Board on Population Health and Public Health Practice;

National Research Council; Institute of Medicine of the National Academies. U.S.

health in international perspective: shorter lives, poorer health. Washington, DC:

National Academies Press; 2013.

Chapter:

Heffner JE. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Hess DR, MacIntyre

NR, Mishoe SC, Galvin WF, Adams AB. Respiratory care principles and practice, 2nd

edition. Sudbury, MA: Jones & Bartlett; 2012:735-764.

Online Material

Static material must be listed in the References and include the digital object

identifier (DOI). Use a DOI for content published online only. Because these items are

static, there is no need to include an access date:

Ng S, King CS, Hang J, Clifford R, Lesho EP, Kuschner RA, et al. Severe

cavitary pneumonia caused by a non-equi Rhodococcus species in an immunocompetent

patient. Respir Care 2013;58(4):e47-e50. doi:10.4187/respcare.02017

Frequently changing material, such as an organization’s homepage, should be

cited in the text using the URL and access date. Do not include in References:

“….as recommended by the American Association for Respiratory Care

( http://www.aarc.org , Accessed January 27, 2015) …”

News sources:

Productivity at work improved for sleep apnea patients using CPAP. Medical

News Today: April 15,

2013. http://www.medicalnewstoday.com/releases/259016.php Accessed January 27,

2015.

Unpublished Work

Manuscript accepted but not yet published. A copy of cited unpublished

manuscripts should be uploaded:

Strickland SL. Year in review: airway clearance. Respir Care 2015 (in press).

Research not yet accepted for publication should be cited in the text as personal

communication. You must obtain written permission from the authors to cite

unpublished data.

“Recently, Smith et al found this treatment effective in 45 of 83 patients (Smith

R, personal communication, 2015).”

138

Your own unpublished work that has not been accepted for publication should be

mentioned in the text: “We found this type of aerossolis no more effective than placebo

(unpublished data).”

Quick Look

The Quick Look boxes in Respiratory Care provide readers with the concise

take-home message of the study. Only Original Research articles have Quick Look

boxes. Quick Look boxes have 2 headings, the first is Current Knowledge and the

second is What This Paper Contributes To Our Knowledge.

Include your Quick Look text at the end of your main manuscript text file (after

the References and any Figure Legends) under the heading Quick Look. Double-space

all text.

Current Knowledge

Write 2–4 declarative sentences summarizing current understanding of the topic

being studied. Think of it as defining the state of the art or establishing equipoise.

DO – State the current evidence on the subject

DO – Provide clear declarative statements

DO NOT – Ask a question

DO NOT – State what is not known or that a topic “requires further study” or

“remains to be elucidated”

What This Paper Contributes To Our Knowledge

Write 2–4 declarative sentences summarizing the take-home message of the

study. Use past tense. Provide only information supported by the data. Do not overstate

the importance of your results and do not suggest further research; this section is about

the paper at hand.

DO – Describe the main take-home points and findings

DO – Describe the environment (eg, if a lung model was used)

DO – Write statements that can be understood without re-stating the data

DO NOT – Allude to further work that needs to be accomplished

DO NOT – Overstate the importance of the findings or speculate. (eg, The use of

APRV improved oxygenation [data from the study]. Due to improved oxygenation,

APRV might reduce mortality in ARDS [speculation]).

DO NOT – Include statistics or numerical data

The Editors reserve the right to edit Quick Look boxes for accuracy, style, and

length.

Example Quick Look

Current knowledge

The endotracheal tube cuff allows positive pressure ventilation and protects the

airway from aspiration. Standard cuff pressures of 20–30 cm H2O are typically used to

prevent leakage of fluid around the cuff and to prevent mucosal injury. In recent years,

laboratory evaluations of cuffs in glass models have demonstrated reduced fluid

leakage, but clinical studies have not confirmed these findings in vitro.

139

What this paper contributes to our knowledge

In a realistic viscoelastic model of the trachea, endotracheal tube cuffs of

different designs provided an adequate seal at a pressure of 12 cm H2O. With increased

PEEP, higher cuff pressures were required. Tubes with a subglottic suction channel

performed best in the lateral position.

Figures

Use of Figures is encouraged. Include only Figures that clarify and augment the

text. All Figures must be called-out in the text. Number consecutively as Figure 1,

Figure 2, etc.

The first Figure in the report of a clinical trial must be a flow diagram showing

phases of the trial (ie, enrollment, subject allocation, follow-up, and analysis).

See CONSORT.

Each Figure must be uploaded to Manuscript Central as a separate image file,

NOT embedded in the text.

Minimum 1200 dpi required for line art (graphs or drawings), 600 dpi required

for images with labeling, and 300 required dpi for images (color or black and white)

without labeling.

Radiographs must clearly identify the relevant details and contain no patient

identifiers.

Any identifiable image must be accompanied with written consent (see Ethics of

Investigation).

Identify stains and magnifications for all photomicrographs.

Arrows, numbers, letters, lines and other markers used to identify parts of a

Figure must be defined in the Figure Legend.

Figures are redrawn for stylistic consistency. Contact the Editorial Office if you

would like assistance in creating an original Figure.

Figure Legends

Every Figure must have a legend explaining every component of the Figure. The

legend should be self-sufficient and allow the reader to understand the figure without

referring to the text.

Legends are placed at the very end of the manuscript text file. Do not include

legends in the Figure image files.

Tables

Each Table must be uploaded to Manuscript Central as a separate Microsoft

Word file, NOT embedded in the text. Tables must have a title. The title should be self-

sufficient and allow readers to understand the Table without referring to the text.

Tables should be numbered and cited consecutively in the text, Table 1, Table 2,

etc. Any abbreviations and symbols must be explained in footnotes at the bottom of the

Table. For footnotes use the following symbols, superscripted, in the following order: *,

†, ‡, §, ||, ¶, **, ††.

Borrowed Figures and Tables

140

To include previously published Figures and Tables, you must obtain permission

from the original copyright holder. Provide the reference citation in the Table footer so

that appropriate credit can be acknowledged in accordance with copyright law.

Copyright is most often held by the publisher of the journal or book in which the

Figure or Table originally appeared. It is the author’s responsibility to secure

permission. Payment of any fees required for borrowed material is the responsibility of

the author.

Upload permissions documentation with your manuscript files.

Acknowledgements

Names of persons not eligible for authorship, and their contribution and

institutional affiliation, should be listed in the Acknowledgments. You must obtain

written permission from all individuals named in the Acknowledgments because

inclusion can be taken as the individuals’ approval of the paper’s contents.

Equations

Write equations as normal text. Do not use the equation function in Microsoft

Word or other mathematics software.

Statistical Analysis

For original research papers, the Editor recommends working with a

biostatistician to assure appropriate analysis. The Editor may request a letter from your

biostatistician assuring that the analysis is correct.

In the Methods section, identify the statistical tests used to analyze the data.

Indicate the P-value that was taken to indicate significance. State whether tests were

one-tailed or two-tailed; justify the use of one-tailed tests. Identify post-hoc analyses.

Cite references to support your choice of tests and identify any statistical analysis

software used. Indicate how the power analysis was conducted to determine appropriate

sample size.

Report measurements with an appropriate degree of precision. Report both

numerators and denominators for percentages.

For continuous data, description statistics should be expressed as mean and

standard deviation (not standard error). For ordinal data, median and interquartile range

should be reported.

For ratios (odds ratio, relative risk, etc.), provide 95% confidence interval.

Report actual P values rather than thresholds. Example: write “P = .18”, not

“P > .05” or “P = NS.” Note that P cannot equal 0 or 1.

P values should be expressed to 2 digits for P ≥ .01. P < .001, rather than P <

.0001 or P = .00001. If P > .99, P = .999 for example, it should be expressed as P >

.99.

An exception is P values between .07 and .03, which the Journal expresses to 3

digits. This is to preserve potential meaning of values near .05.

Authors are encouraged to enlist the expertise of a local statistician. If questions

arise during the peer review process regarding the statistical analysis, the Editor may

ask for proof of input from a statistician when the revised manuscript is submitted.

Units of Measurement

141

Always report the units of measurement according to current scientific usage.

Standard units of measurement and scientific terms may be abbreviated without

explanation (eg, L/min, mm Hg, pH, O2). The Journal uses most values in Systeme

Internationale (SI) units. For blood gas values, we prefer mm Hg to kPa. For airway

pressure, we prefer cm H2O rather than millibars.

Pulmonary Terms and Symbols

Use the Preferred Pulmonary Terms and Symbols (Appendix 1). Use

abbreviations sparingly. Do NOT invent new abbreviations for terms with long-held

standard abbreviations. Use an abbreviation only if the term occurs 4 or more times in

the manuscript.

The following commonly used abbreviations do not need to be defined: ARDS,

CI, COPD, CPAP, DNA, FDA, FEV1, FIO2, FVC, ICU, PaO2, PaCO2, PO2, PCO2, PEEP,

SD, SpO2. We also do not define units (eg, mL, cm, µm, µL).

Drugs and Commercial Products

Precisely identify all drugs and chemicals, doses, and methods of administration.

Use generic names instead of trade (proprietary) names for both drugs and

equipment.

At first mention, trade names may be given parenthetically after generic names,

including the name and location of the manufacturer. For equipment, provide model

numbers if available.

Subjects versus Patients

Individuals enrolled in research are referred to as subjects, not patients. This

applies to both retrospective and prospective studies.

Ventilator Modes

Use the Preferred Ventilator Mode Nomenclature (Appendix 2).

Language Editing Services

Poorly written papers will not be accepted. Particularly for authors whose native

language is not English, it is strongly recommended to work with someone fluent in

English science writing. If the quality of the English is not acceptable, the Editor may

ask the author to submit evidence of help by someone fluent in English science writing

when the revised manuscript is submitted. If you need assistance, below are some

companies that provide language and copyediting services. Use of such a service is at

the discretion and cost of the authors, and does not guarantee acceptance. Inclusion on

this list does not represent endorsement by the Journal.

American Journal Experts

Bio Science Writers

Boston BioEdit

Enago

ScienceDocs

SPI Publisher Services

Text Check

142

The Medical Editor

SUBMITTING THE MANUSCRIPT

Submit your manuscript to Respiratory Care via Manuscript Central

( http://mc.manuscriptcentral.com/rcare ). Carefully follow the Instructions to Authors

and Preparing the Manuscript instructions above.

Access Manuscript Central

Log in, or if you are a first-time user, create an account by selecting “Register

Here”. You should have only one account.

Check that your account is up to date using the dropdown menu from your name

at the top of the page. Make desired edits to your account, and click “Finish” to save

your changes.

You may complete the submission process in one sitting, or save and return

later. You can skip from step to step. Make sure you save before logging off. For

security reasons, Manuscript Central will log you out if no activity takes place after 75

min.

Submission Process

1. Type, Title, Running Head, & Abstract: Information may be pasted into the

fields from a text file.

2. Attributes: Choose 3 categories to aid in the selection of reviewers.

3. Authors & Institutions: Add coauthor names and affiliations. Be certain that

their email address is correct.

4. Reviewers & Editors: Authors may suggest names reviewers who are not

affiliated with the same institution(s). Authors may also indicate who they

would prefer not review their manuscript.

5. Cover Letter: Include a cover letter to the Editor. This letter should include any

noteworthy information of which you would like him to be aware.

6. File Upload and Submission Checklist: Upload manuscript text file, Figure

image files, and Tables files individually.

7. Complete the Manuscript Submission Checklist by indicating the appropriate

selections. Failure to complete the Submission Checklist in a manner consistent

with the submitted manuscript could lead to rejection.

8. Review & Submit: Carefully review your manuscript and submit.

9. Submission Form: Authors will each be emailed a personalized link to complete

the Submission Form. Manuscripts are not considered until ALL authors have

completed this step. On the form, authors must indicate whether they have any

potential conflicts of interest (and if so, list them) and digitally sign the form by

typing their name. When finished, click Submit to send the form to the Editorial

Office.

Peer Review

Manuscripts undergo peer review on the basis of clarity, scientific accuracy,

breadth of appeal, and timeliness. Manuscript reviewers are professionals with expertise

in the subject and are selected by the Editor.

143

You can log into Manuscript Central at any time to check the status of your

manuscript. The Editor will inform you via e-mail once a decision has been made; his

decision letter may include reviewer comments.

Submission of Revision

Select “Manuscripts with Decision” in your Author Center. You will be

prompted to create a revision. Submit your revision retaining the original manuscript

ID.

Respond to the Editor’s decision letter and reviewer comments. You must

respond point by point to the specific comments and suggestions, indicating in each

instance whether or how the manuscript has been changed.

You should have ready:

A revised manuscript text file with changes indicated via Microsoft Word’s

Track Changes function AND a clean text file where all changes are included (no red

text).

Tables or Figures with changes indicated, and clean versions where changes are

included.

Any file that you do not revise may remain as is in the list of files. Before uploading a

revised file, delete the original file.

If there has been any change in authors, author contact information, or other

aspect of the research or manuscript about which the Editor should be informed, please

highlight these changes in your response. If there has been a change in conflict of

interest status for any of the authors, this must be noted in your response and indicated

on the Title Page of the revision. The Editor may send the revision for peer review and

further revision may be requested. If revision of a submission is not received within 6

months, the Journal will assume the authors have withdrawn the manuscript from

further consideration.

Papers in Press

After acceptance, a version of the manuscript will be e-published ahead of print

and available online in PubMed and the Respiratory Care website.

Copy Editing

Accepted manuscripts are copy edited for clarity, syntax, grammar, consistency,

and conformity with Journal style.

Page Proof

Online page proof will be sent by e-mail to the corresponding author. Authors

should pay careful attention to the proof. Authors are responsible for the published

manuscript, including any changes made during copy editing. The proof should be

corrected by annotations to the online PDF and returned promptly.

Copyright

With the proof, a statement transferring copyright to Daedalus Enterprises will

be sent to the Corresponding Author for signature.

An author who is an employee of the federal government and whose publication

is part of his or her official duties cannot transfer copyright ownership. Any author who

is a federal employee should note this on the title page.

144

No material published in Respiratory Care may be reprinted without written

permission. Permission is obtained through the Copyright Clearance Center by

following the links on our website.

Anexo 4 – Regras de submissão da Revista Journal of AerossolMedicine and

Pulmonary Drug Delivery

Instructions for Authors

Manuscripts MUST be submitted online (only Word docs, not PDF) using the following

URL: http://mc.manuscriptcentral.com/aerosol

PAGE CHARGES

Page charges for this journal are set at $55.00 USD per typeset

page. Nonpayment of page charges may result in a delay in publication. Costs for

printing images in color are a separate fee and are not included in the page charge total.

Members of ISAM (the International Society for Aerosols in Medicine) are

charged a reduced rate of $30.00 USD per printed page.

COSTS FOR PRINTING IMAGES IN COLOR

Costs for printing images in color are a separate fee and are not included in the

page charge total. Please contact the Publisher for color printing costs by

emailing AuthorBenefitsProgram@liebertpub.com

MANUSCRIPT SUBMISSION

Authorship. All authors, including the co-authors, should be responsible for a

significant part of the manuscript. All authors and co-authors should have taken part in

writing the manuscript, reviewing it, and revising its intellectual and technical

content. Any author whose name appears on a paper assumes responsibility and

accountability for the results.

TITLE PAGE. The title page should include the full title of the manuscript, all

contributing authors’ names, academic degrees and affiliations, the source of a work or

study (if any), and a running title of no more than 50 characters (including spaces).

Indicate clearly the author to whom correspondence should be sent.

ABSTRACT. For all original papers, the next page of the manuscript should consist of

a structured abstract of no more than 300 words, which should be self-explanatory

without reference to the text. The structured abstract should consist of: Background,

Methods, Results and Conclusions. Abstracts for review papers, letters to the editor and

responses may be unstructured. References are not permitted in the abstract.

KEY WORDS. Please provide a minimum of four key words below the abstract.

TEXT. The text of the manuscript should follow this format: Abstract; Introduction;

145

Materials and Methods; Results; Discussion; Acknowledgments; Author Disclosure

Statement; and References. Number pages consecutively. All manuscripts should be

double-spaced, with a one-inch margin on all sides. For all material sources, such as

devices, drugs, etc., indicate manufacturer/supplier name, city, state, and country. At

the end of the manuscript, give the name and full address of the individual to whom

correspondence should be directed.

TABLES. Prepare tables double-spaced, one to a page and placed after the

Reference section. Each table must stand alone, i.e., contain all necessary information

in the table title and be understood independently of the text. Avoid repetition of

information that is given in the text. Supply each table with a title.

FIGURES. Figures must be submitted separately using the following

guidelines:

• When appropriate line drawings instead of photographs should be used.

• Each figure should be numbered, and reducible to 60% with labels still readable.

• Do not include any illustrations as part of your text file.

• Do not prepare any figures in Word, as they are not workable.

• Figures with a recommended dpi of 600 should be in the 3”- 5” range.

• Figures above 900 dpi should not be larger than 2”-3”.

• Adobe is the preferred software. Save figures as either TIFF or EPS files.

• Color figures* must be saved as CYMK, not RGB.

*The Journal will publish color figures, but the author must subsidize the cost.

The Publisher will provide the author with a cost estimate when the figures are received

if requested. Submissions with color figures will not be reviewed unless authors

specifically state at the time of manuscript submission that they agree to pay the cost of

color publication.

FIGURE LEGENDS. Figure legends must be prepared as an enumerated list

on a separate page after the reference section. Do not include the legend on the figure.

FOOTNOTES. Type footnotes double-spaced on a separate page. The use of footnotes

is generally discouraged, but can used only when essential.

ACKNOWLEDGMENTS. Collaborations, sources of research funds, and other

acknowledgments should be listed in a separate section at the end of the text ahead of

the References section.

AUTHOR DISCLOSURE STATEMENT. Immediately following the

Acknowledgments section, there should be a header entitled, “Author Disclosure

Statement.” All authors are expected to disclose any institutional or commercial

affiliations that might pose a conflict of interest regarding the publication of a

manuscript. Institutional affiliations, as indicated on the title page, should include all

corporate affiliations and any funding sources that support the work. Other types of

affiliation, including consultancies, honoraria, stock ownership, equity interests,

146

arrangements regarding patents, or other vested interests should also be disclosed in the

Disclosure section. If there are no conflicts to declare, the authors must state, “No

conflicts of interest exist.”

REFERENCES. Follow Endnote style “J AerossolMedicine.ens”

• All references must be cited in the text with superscript numbers, in numerical

order, beginning with “1.” References must be typed double-spaced and

numbered by order of citation.

• ALL AUTHORS’ NAMES OF CITED WORKS MUST BE LISTED (do NOT

use “et al.”). Translate into English all foreign article and book titles.

• If a work is in press, give the journal in which it is to be published, followed by

“in press” in parentheses.

• Submitted manuscripts not yet accepted for publication and personal

communications should be cited in the text only.

• Journal abbreviations should follow Medline style

(see www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed).

Examples:

JOURNAL ARTICLES: 1. Newman SP, Pitcairn GR, Hooper G, Knoch M: Efficient

drug delivery to the lungs from a continuously open-vent nebulizer and low-pressure

compressor system. Eur Respir J 1994;7:1177–1181.

BOOKS: Johari D: Scanning Electron Microscopy: Workshop on Advances in Medical

Applications of the SEM, STEM. Chicago Press Corp., Chicago, IL; pp. 720–727, 1977.

CHAPTERS IN BOOKS: Jaegfeldt H, Andersson JAR, Trofast E, Wetterlin KIL:

Particle size distribution from different modifications of Turbuhaler. In: SP Newman,

F Moren, and GK Crompton, (eds). A New Concept in Inhalation Therapy. Medicom,

Bussum; pp. 90–98, 1987.

MEETING ABSTRACTS: Darquenne C, Oakes JM, Breen EC, Scadeng M:

Quantification of aerossoldeposition in healthy and emphysematous rat lung using MRI.

[Abstract]. Presented at the International Society for Aerosols in Medicine Congress,

Rotterdam, The Netherlands, June 18–22, 2011; J AerossolMed. 24:3;A1–A66; DOI:

10.1089/jamp.2011.00A1 (online only).

Before uploading your final manuscript, please make sure the manuscript is completely

clean with no track changes embedded.

REVISIONS. If your article is a REVISION please make certain what you have

uploaded reflects the following 3 items:

147

1. EACH REVISION must be submitted with the corrected document (only

Word docs, not PDFs) showing visible track changes as well as a ‘clean’ document

‘publication ready’ (without track changes) should it be accepted.

2. EACH REVISION should be COMPLETE with title page, author contact

information, abstract, references, etc.

3. ALL figures and tables are to be uploaded with EACH REVISION.

Letters to the Editor(s): Letters to the Editor(s) are welcomed, but with a 500

word limit and no more than (1) table OR figure, and with a maximum of four (4)

references.

Copyright Agreement Form

Upon acceptance of any manuscript processed through Manuscript Central, all

authors will receive a follow-up email with instructions on completing our online

Copyright Agreement form. Each author will receive individualized links to their

copyright form. Authors will not be permitted to “share” or forward these

individualized links as they are unique to each author. Therefore, it is critical to

ensure the accuracy of ALL authors’ email addresses when uploading submissions

to ensure the proper delivery of each copyright form, and any other pertinent

email communications.

The corresponding author is responsible for communicating with coauthors to

ensure they have completed the online copyright form. Authors not permitted to release

copyright must still return the form acknowledging the statement of the reason for not

releasing the copyright.

Failure by all authors to submit this form will result in a delay in

publication.

PERMISSIONS. The author must obtain permission whenever it is required in

conjunction with the reproduction of material such as figures and tables from

copyrighted material. Written permission must be obtained from the publisher (not the

author or editor) of the journal or book concerned. The publication from which the

figure or table is taken must be listed in the reference list. Finally, the first footnote of a

reprinted table, or the last sentence of the legend of a reprinted figure, should read

“Reprinted by permission from Ref. 00.” and list appropriate reference number. All

permission listings must be shown on the manuscript.

PAGE PROOFS

Once a paper is accepted, changes in authorship in page proofs are NOT

permitted under any circumstance.

It is the Journal’s policy that a manuscript has only ONE corresponding author

listed on a paper. This designation should be determined at the time of

148

submission. Additions to corresponding authors are not permitted after acceptance or in

page proofs. It is the corresponding author’s responsibility to share the page proofs

with co-authors and to coordinate all authors’ corrections into one proof. The Publisher

will not accept corrections from multiple authors.

REPRINTS. Reprints may be ordered by following the special instructions that will

accompany page proofs, and should be ordered at the time the corresponding author

returns the corrected page proofs to the Publisher. Reprints ordered after an issue is

printed will be charged at a substantially higher rate.

PUBLISHER. The Journal is published bimonthly by Mary Ann Liebert, Inc., 140

Huguenot Street, New Rochelle, NY 10801-5215. Telephone: 914-740-2100;

Fax: 914-740-2108;

Email: info@liebertpub.com; Online: www.liebertpub.com/jamp

149

PRODUÇÃO CIENTÍFICA E COLABORAÇÕES

150

Development of a realistic 3D printed human oropharynx for in vitro therapeutic

aerossoldelivery measurements

Taciano Rocha 1*,2; Rod Rhem 1; Armèle Dornelas de Andrade3; James B Fink 4;

Myrna B Dolovich 1

McMaster University, Hamilton, ON, Canada 1; Universidade Federal do Rio Grande do

Norte, Natal, RN, Brazil 2; Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil 3;

Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4. * Visiting PhD student at McMaster

University (Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil)

Rationale Oropharyngeal anatomic characteristics influence the delivery of therapeutic

aerossolto targeted lung regions. Realistic upper airways models support in vitro

characterization of in vivo therapeutics, device development and quality control.

Methods MATLAB 9.5 (MathWorks) programme was used to convert a CT scan (128

channel Aquilion CXL (Toshiba, Japan)), acquired at end inspiratory pause (healthy

male, age 35), into an oropharyngeal label field with 5mm walls (smoothing applied).

Two connectors, digitally developed, were placed: on the mouth (universal connection

to inhalers), and on the base of the trachea (connection to cascade impactors). The

model was segmented in three parts (mouth; pharynx and trachea), printed using the

Stratasys Fortus 450mc 3D printer (Stratasys, Eden Prairie, MN, USA) in a Stratasys

brand dark grey ABS-M30 material and went through chemical stability analysis using

solvents HCl and MeOH. Results The 3D oropharynx has 162 cc (105 cc, mouth; 16 cc,

pharynx; 41 cc, trachea), and weights 184 g. It is easy to assemble for bench testing,

allows a tricompartmental analysis of inhaled aerosolized drug deposition, and no

extractables or leachable byproducts were detected. Thus, the material was considered

safe for test runs with active pharmaceutical ingredients. The anatomically realistic

oropharynx allowed us to perform multiple respiratory tests with different inhalation

interventions, for in vitro therapeutic aerossoldelivery studies.

151

Does Adding a Holding Chamber to a Vibrating Mesh (VM) Nebulizer Affect Drug

Delivery: Influence of a Test Model Component on Dose Measurements

Taciano Rocha 1*,2; Rod Rhem 1; Armèle Dornelas de Andrade 3; James B Fink 4;

Myrna B Dolovich 1

McMaster University, Hamilton, ON, Canada 1; Universidade Federal do Rio Grande do

Norte, Natal, RN, Brazil 2; Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil 3;

Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4. T.R. * Visiting PhD student at McMaster

University (Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil).

Holding chambers developed for VM nebulizers may increase aerosolized drug

delivered to the lung. Does the inlet geometry selected for in vitro studies affect the

dose measured? Methods 500µg of salbutamol was loaded into a VM nebulizer

(Aeroneb Solo, Aerogen Ltd, Galway, IR) and ‘inhaled’ using an adult tidal breathing

pattern (15bpm; 500ml tidal vol.; BRS 1000, Copley Scientific, UK). Both the USP

Inlet (67cc), and a 3D printed 162cc oropharynx model (3DOR) were used to test output

of VM with chamber (VMc) and without a chamber (VM). Drug recovered in USP and

the 3DOR, expiratory and inspiratory filters (EF; IF, distal to the inlet exit) were

washed with HCl 0.9% and analyzed by UV/VIS Spectrophotometer (Genesys 10S,

Thermo Fisher Scientific, MA, USA), described as mean (SD)% of nominal dose

(500µg). Results When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was reduced

from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF

increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively.

Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast

12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of

18% (CI 95% 15-21). Conclusion VMc significantly increased delivered dose with both

inlets. However, a lower deposition in the USP inlet may, due to its lower volume,

overestimate drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet properties can affect

dose measurements.

152

NIV OR EPAP - WHAT IS THE BEST WAY TO ASSOCIATE POSITIVE PRESSURE TO NEBULIZATION IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE?

Catarina Rattes1; Shirley L Campos1; Taciano Rocha2; Renata Pereira2; Érika Andrade1; Caio Morais1; Simone Brandão3; Luciana Alcoforado1, James B. Fink4, Armèle Dornelas de Andrade1

1. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE);

2. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN);

3. Setor de Medicina Nuclear, Hospital das Clínicas, UFPE.

4-Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4

ABSTRACT

Positive expiratory pressure has been associated with nebulization (NBZ) to optimize drug deposition in the lungs. The objective of this study was to compare the effects of mesh NBZ associated with positive pressure through the expiratory positive airway valve (EPAP) and non-invasive ventilation (NIV) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in the intercrisis period. This is a cross-over study with 9 COPD patients (67.2 ± 7.8 years) submitted to three random interventions: NBZ (control), NBZ+EPAP and NBZ+VNI. Pulmonary function (spirometry), radioaerossoldeposition (scintigraphy), ventilation and regional pulmonary ventilation (electrical impedance tomography), vital signs and perception of respiratory effort were evaluated. There was an increase in FEV1 of 110 ml after EPAP, and 120 ml after NIV. There was no difference in pulmonary radioaerossoldeposition between the interventions. There was an increase in pulmonary ventilation during the forced expiratory maneuver after EPAP intervention. The NIV intervention had a higher tidal volume during NBZ compared to control, and a higher minute volume compared to control and EPAP. The EPAP intervention promoted greater respiratory effort during its performance. Nebulization associated with positive expiratory pressure through EPAP and NIV promotes an improvement in overall lung function in patients with stable

153

COPD, but with no difference in the radioaerossoldeposition pattern. The data suggest similarity regarding the use of aerossoltherapy associated with EPAP or NIV.