5. UPALA

Nakon lokalnog djelovanja štetnih noksi nastaje odbrambena reakcija organizma koja se se naziva

upala (inflammatio). Znači, jednoj upalnoj reakciji prethodi oštećenje tkiva ili alteracija, koje može biti izazvano

raznim faktorima (mehaničkim, hemijskim, infektivnim i dr.). U upali učestvuju krvni sudovi, vezivno tkivo,

upalne ćelije, medijatori upale, a često je sve praćeno i opštim reakcijama cijelog organizma (povišena

temperatura, znojenje, iznemoglost i sl.), ovisno o intenzitetu oštećenja i odbrambenoj sposobnosti organizma.

Upala je jedan važan proces za organizam, jer ograničava oštećenje izazvano djelovanjem neke nokse i

stvara preduslov za ozdravljenje tkiva tj. "popravljanje oštećenog" ili reparaciju (reparatio, lat - obnova).

Uporedo sa upalnim procesom uništavanja ili ograničavanja efekata štetnog djelovanja neke nokse, počinje i

proces koji vodi ozdravljenju oštećenog tkiva. Proces reparacije je najintenzivniji nakon završetka akutne upale.

Cornelius Celsus, rimski liječnik iz prvog stoljeća, opisao je četiri kardinalna znaka koja se klinički

i makroskopski opažaju kod pacijenta sa akutnom upalom, a koji su na šaljiv način prikazani u slici 5.1.

Crvenilo (rubor, lat.) je uzrokovano hiperemijom nastalom usljed vazodilatacije i povećanja protoka krvi do

upalnog područja. Toplota (calor, lat.), povećanje temperature upalnog tkiva, uzrokovana je kombinovanim

efektima povećanja toka krvi do upalnog područja i sistemskim povećanjem tjelesne temperature (groznica).

Otok (tumor, lat.) nastaje usljed akumulacije edemske tečnosti i drugih eksudata kao direktan rezultat

povećanog vaskularnog permeabiliteta. Bol (dolor, lat.) nastaje stimulacijom nervnih završetaka citokinima i

drugim upalnim medijatorima. Rudolf Virchow, osnivač moderne patologije, dodao je i peti znak: gubitak

funkcije (functio laesa, lat.) što ukazuje na obim ozljede.

Akutna upala predstavlja jednu progresivnu reakciju na tkivno oštećenje koje kratko traje, od

nekoliko sati do nekoliko dana. Glavne karkteristike su mikrovaskularna eksudacija elektrolita, tekućine,

plazma-proteina i leukocitna emigracija (prvenstveno neutrofilna), praćena brzim oporavkom i

ozdravljenjem. Hronična upala je produžena akutna upalna reakcija koja traje obično nekoliko sedmica ili

mjeseci, u kojoj je početni upalni odgovor karakteriziran predominantno limfocitima i makrofazima,

tkivnom nekrozom, sa procesom sanacije (cijeljenje, fibroza i formiranje granulacionog tkiva), a svi ovi

procesi mogu nastati simultano.

5.1. Nomenklatura i terminologija upala

Nazivi upalnih procesa označavaju se tako što se latinskom ili grčkom imenu organa dodaje sufiks

itis (gastritis, pleuritis, hepatitis itd.) Postoje i izuzeci od ovog pravila kao što je pneumonija, naziv za upalu

pluća, ekcem i egzantem (eczema et exanthema) su nazivi za površinske upale kože, coryza za upalu nosne

sluznice.

Oblik upale određen je eksudatom (serozna, fibrinozna, purulentna), dominantnim ćelijama (npr.

limfocitarna upala), ili pak dominantnim procesom (npr. nekrotična upala).

Upala se može terminološki opisati na našem jeziku, npr. akutna gnojna upala jetre, ili na latinskom -

hepatitis purulenta acuta

Često se u dijagnozi navode i drugi kriteriji. Bliže određen položaj na ili u organu odnosi se na

primjer na unutrašnji sloj šupljih organa (endometritis), seroznu ovojnicu dotičnog organa (perimetritis) ili na

okolinu organa (parametritis).

Obzirom na proširenost, upala može biti fokalna, multifokalna, diseminirana, difuzna. Ako se zna

uzrok upale, i on se može navesti u dijagnozi npr. parazitarna ili tuberkulozna upala. Određeni proces, koji

je nastao u toku upale koristi se za njeno karakterisanje, kao na primjer kod upalnih procesa dužeg toka, gdje

dolazi do stvaranja vezivnog tkiva, označava se kao fibrozna upala (fibra lat.–vlakno) ili kalcificirajuća i sl.

5.2. Vremenski tok i lokalizacija upale

Upale razlikujemo prema vremenu trajanja, odnosno starosti upalnog procesa, koje u svakom slučaju

nije lako nedvosmisleno odrediti. Perakutna upala koja nastaje naglo, traje kratko (do 1 dan) i završava se

većinom smrću, a da se ne mogu uvijek naći uočljive reakcije organizma. Akutna upala takođe nastaje

naglo i traje do nekoliko dana ili sedmica. Pošto je često moguća regeneracija (potpuna obnova) zahvaćenog

tkiva dolazi do potpunog ozdravljenja (restitutio ad integrum).

Subakutna upala je prilično neodređen oblik između akutne i hronične upale i za patomorfološku

dijagnostiku nije naročito korisna

Kod hronične upale u principu treba razlikovati dva oblika. Jedan oblik nastaje smanjenjem

simptoma akutne upale, u slučaju akutne upale koja ne prolazi, te se označava kao sekundarno-hronična

upala. Zasniva se na poremećenom uklanjanju nokse i može trajati mjesecima i godinama. Obično je

oštećenje tkiva obimno i njegovo ozdravljenje nastaje jedino reparacijom („krpljenjem“) u obliku ožiljaka.

Drugi oblik hronične upale karakteriše se potajnim početkom, kada se akutna upala bar klinički ne uočava. Ta

primarno-hronična upala može postajati sve teža, kada se govori o hroničnoj – progresivnoj upali, ili se pak

stalno ponavljaju napadi bolesti, kada se govori o hroničnoj – recidivirajućoj upali. Recidivirajuća upala teče

epizodno, sa intervalima bez bolesti (remisija) i ponovnim pojavom upale (egzacerbacija). Tok recidivirajuće

upale često odražava odbrambeno stanje određenog organizma.

Širenje upalnog procesa može biti hematogeno, limfogeno, neurogeno, direktno sa jednog na drugi

organ, ili pak kanalikularno kroz kanalni sistem organa (pluća, žučni kanali).

U slučaju mikrobnih uzročnika, upala se može odvijati bilo direktno na ulaznom mjestu bilo u nekom

predilekcionom organu (organotropizam uzročnika ili sklonost za pojedine organe). Često su promjene na

ulaznom mjestu klinički neuočljive. Bakterijemiom se naziva stanje kada se bakterije nalaze privremeno u

krvi bez njihovog umnažanja i naseljavanja. Piemija je (pyon, grč. - gnoj) naseljavanje uzročnika u drugim

organima, uz upalnu odbrambenu reakciju, često u vidu multiplih apscesa u organima. Septikemija ili sepsa

(sepsis, grč. trovanje) je stanje kada visoko virulentni uzročnici preplave organizam, izostaje efikasna

odbrana, a djelovanje uzročnika karakteriše se odumiranjem tkiva nekrozom

Drugi mehanizam kojim može nastati upala sreće se kod imunopatoloških reakcija. Određene

tjelesne strukture, koje se nalaze istovremeno u više organa (npr. bazalne membrane) dobiju antigene

osobine. Upala se tada odvija usljed autoimune reakcije. Odgovarajući autoantigeni nastaju bilo u okviru

upale, bilo unakrsnom reakcijom između stranih (mikrobni uzročnik, lijekovi) i vlastitih tjelesnih

komponenti.

5.3. Formalna patogeneza upale

Svaka upala se može podijeliti u tri glavne faze: alteracija ili oštećenje, eksudacija ili izlazak

tečnosti i ćelija iz krvnih sudova i proliferacija ili stvaranje tkiva. Ove tri faze su ujedno i tri obavezne

komponente svakog upalnog procesa, rana reakcija na alteraciju je eksudacija, a kasnije slijedi proliferacija.

Obim i trajanje pojedinih faza mogu biti veoma različiti, ali većinom preovladava jedan oblik, tako da se

razlikuju tri grupe upala.

Kod alterativnih upala (alteratio, lat. drugačije činiti) u prvom planu je oštećenje organizma. Malo

je sumnjivo postojanje ovog oblika upale samog po sebi, ali pošto i kod nekroze tkiva nastaje sekundarno

upalna reakcija, ovakva podijela ima opravdanje.

Eksudativna upala (exudatio, lat.– iscjeđivanje), akutna i hronična recidivirajuća upala se

karakteriziraju izlaskom dijelova plazme i upalnih ćelija u tkivo.

U okviru hronične proliferativne upale (proliferatio, lat. - bujanje) dolazi naročito do stvaranja

tkiva, kako stanica tako i vezivnotkivnih vlakana.

Alteracija i eksudacija protiču sa lokalnim poremećajima cirkulacije, poremećajima propustljivosti

(permeabilitas, lat. propustljivost), izlaskom komponenti plazme, te preko hemotakse usmjerenom

emigracijom upalnih ćelija. Na prelazu u moguće ozdravljenje stoji remocija (remotio, lat.-uklanjanje) nokse

odn. oštećenog tkiva. U ovom procesu učestvuju razne upalne ćelije, bilo preko sinteze medijatora ili

fagocitozom. Na to se može nadovezati organizacija sa ozdravljenjem, ili hronično-upalna proliferacija.

Razlikuje se nespecifično stvaranje granulacionog tkiva i granulomatozna upala, koju prati učešće imunog

sistema.

5.4. Početna faza akutne upale

Alteracija ili oštećenje traumom, toksinima, mikroorganizmima, ili indirektno hipoksijom, može

dovesti do funkcionalnih poremećaja ćelije, kao što je pomak jonske ravnoteže, aktiviranjem intra- i

ekstraćelijskih enzimskih sistema, ili do smrti ćelije. Kao odgovor na lokaliovano oštećenje brzo nastaje

vaskularna rakcija.

Glavna karakteristika upalnog odgovora u njenoj patogenezi je povećanje permeabiliteta kapilara i

postkapilarnih venula, te izlazak tečnosti (eksudacija) u intersticij. Da bi se shvatile promjene u vaskulaturi

tokom upale, vrijedi ponoviti normalne fiziološke faktore koji kontrolišu kretanje tečnosti kroz zid malih

krvnih sudova. Tečnost teče iz područja sa visokom hidrostatskim pritiskom prema područjima sa visokim

osmotskim pritiskom. Tako tečnost napušta arterijski krak kapilarne mreže i ponovo se resorbuje u venskom

kraku, dok se suvišak odvodi limfnim sudovima. Povećanjem hidrostatskog pritiska u krvnom sudu bez

promjena permeabiliteta povećava se izlazak tečnosti iz krvnog suda, ali bez proteina. Međutim, ako se

povećava permeabilitet zida krvnog suda, tečnost će više izlaziti, a sa njom mogu izaći i molekule proteina.

Kretanjem molekula proteina mijenja se gradijent osmotskog pritiska, tako da se manje vode apsorbira u krv

u venskom kraku kapilarne mreže, a povećava se količina tkivne tečnosti.

Akutna upala je za razliku od hronične, jedna stereotipna reakcija organizma na djelovanje većine

noksi. Karateristike akutne upale su 1) vazodilatacija i povećanje vaskularnog permeabiliteta; 2) ulazak

neutrofila u tkivo.

U početnoj fazi upalnog odgovora, nakon djelovanja određene nokse, može nastati prolazna

vazokonstrikcija arteriola koja traje nekoliko sekundi (kod ogrebotina) do nekoliko minuta (nakon lakše

opekotine). Ova vazokonstrikcija pomaže kontrolisanju gubitka krvi u slučaju kada su oštećeni krvni sudovi.

U slijedećoj fazi nastaje vazodilatacija arteriola i manjih krvnih žila sa povećanim dotokom krvi, što se

klinički manifestira kao crvenilo (rubor) i osjećaj toplote (calor), pošto je krv iz srca toplija od izloženih

dijelova tijela. Nakon toga slijedi pojačan vaskularni permeabilitet i izlazak tekućine (transudat - slana voda

siromašna proteinima), a kasnije i plazma-proteina u ekstraćelijske prostore (eksudat - slana voda i

proteini). Povećanje permeabiliteta krvnih sudova nastaje kada su endotelne ćelije aktivirane ili oštećene

preko interendotelnih procjepa stvorenih kontrakcijom endotelnih ćelije (najčešći oblik povećanja

vaskularnog permeabiliteta). Hemijski medijatori (histamin, leukotrieni, bradikinin) kao i azotni oksid, jedan

jaki vazodilatator oslobođen iz oštećenih endotelnih ćelija, djeluju direktno, te citokini (faktor nekroze

tumora - TNF, IL-1, interferon - IFN gama) koji djeluju preko citoskeleta. Ovaj tip povećanja permeabiliteta

nastaje brzo i zahvata venule promjera 20-60 mikrometara.

Drugi najčešći oblik povećanja permeabiliteta je posljedica smrti i odvajanja endotelnih ćelija, usljed

teških direktnih oštećenja, kao što su opekotine i trauma. Svi slojevi krvnih sudova su zahvaćeni, i ovaj oblik

povećanja permeabiliteta je povezan sa trombozom. Kako proteini izlaze u intersticijalni prostor time se

povećava onkotski pritisak, voda izlazi iz krvnih sudova te nastaje upalni edem tj. otok (tumor) i nastaje bol

(dolor). Sa izlaskom proteina u intersticijalni tkivo povećava se lokalna koncentracija ćelija u krvi. Eritrociti

ispunjavaju male krvne sudove i neutrofili se počinju približavati endotelu, a krv teče sporije („stasis“). Na

mjestu ozljede endotelne ćelije se povećavaju, postaju ljepljive za cirkulirajuće leukocite uz pomoć citokina

na primjer interleukin-1 (odgovoran za veliki dio ljepljivosti endotela).

.

5.4.1. Celularna reakcija

5.4.1.1. Marginacija, emigracija, hemotaksa

U normalnoj tekućoj krvi, ćelije su koncentrisane u centralnoj zoni krvne struje (aksijalno). U ranoj

fazi akutne upale, dilatirani krvni sudovi počinju da gube tečnost u okolno tkivo. Usporenjem i

zaustavljanjem krvotoka tj. stazom (stasis, grč-zastoj), curenjem plazme iz kapilara u perivaskularno tkivo,

eritrociti se sve više koncentrišu u krvi (hemokoncentracija), a leukociti se marginiziraju, (margo, lat. rub)

dolaze u kontakt sa endotelom uz koji se određeno vrijeme kotrljaju i zaustavljaju se na površini endotela. Na

leukocitima se počinje mijenjati stanje površine, što im omogućuje spajanje (adhezija) sa endotelnim

površinama. Nakon toga otpočinje proces emigracije leukocita (emigratio, lat. - iseljavanje) tj.

leukodijapedeze (leucos, lat. bijelo + diapedesis, lat. - prolaženje) aktivnog procesa prolaska leukocita kroz

endotel krvnih sudova. Za razliku od leukodijapedeze, eritrodijapedeza (eritros, grč. – crven) je pasivni

proces koji nastaje tokom jakih upala kada su jače oštećeni zidovi krvnih sudova.

Razni hemijski medijatori izazivaju hemokinezu (povećano neusmjereno kretanje) i hemotaksu

(chemotaxis), usmjereno kretanje leukocita. Ti hemoatraktanti mogu biti (attractio, lat. - pokretanje) brojne

endogene i egzogene tvari (bakterijski produkti, djelovi komplementa kao C3 i C5, leukotrieni). Određeni

limfokini (faktori koje proizvode limfociti) i monokini (faktori koje proizvode monociti) su hemotatktični za

neutrofile i druge leukocite. Mastociti aktivirani kod parazitarnih oboljenja, te u klasičnoj alergiji

posredovanoj sa IgE, oslobađaju „eozinofilni hemotaktični faktor anafilakse“. Neutrofili su veoma osjetljivi

na hemoatraktante; makrofazi i eozinofili, umjereno, a limfociti tek nešto.

Neurofilni leukociti u prvih 24 sata dominiraju u upalnom infiltratu, a monociti 24 do 48 sati od

početka upalnog procesa. Međutim, kod virusnih infekcija limfociti prvi izlaze iz krvnih sudova, a kod nekih

alergijskih stanja i helmintoza to su eozinofili.

5.4.1.2. Neutrofili Neutrofilni granulociti određuju oblik akutne upale. Predstavljaju prvu liniju odbrane od različitih

infekcija. Dvije osnovne funkcije neutrofila su: intenzivno ubijanje mikroba, uklanjanje mrtvih stanica, tj.

fagocitoza i sekrecija enzima sposobnih za obimnu intracelularnu digestiju proteina, masti, ugljenih hidrata.

Imaju sitne granule, modificirane lizozome, koje se boje neutralno-ljubičasto metodom po Giemsai

(kombinacija boja: azur-eozin-metilensko plavo), ne boje se klasičnim histološkim bojama (otuda i naziv

„neutrofili“), a kod kunića, zečeva i ptica njihove granule su krupnije i boje se crveno, te se nazivaju

„heterofili“. Inače njihovo nakupljanje u tkivu je odlika gnojne upale, a sam gnoj (pus, lat. –

gnoj) predstavlja smjesu raspadnutih dijelova tkiva, uzročnika i neutrofila. Kod ptica je gnoj uvijek krute, a

ne tekuće konzistencije, što je posljedica nedostatka proteolitičkih enzima u granulama njihovih heterofilnih

granulocita.

5.4.1.3. Fagocitoza i respiratorna eksplozija

Kada neutrofili dođu u kontakt sa ciljanom česticom na njihovoj površini nastaju izdanci koji je brzo

opkoljavaju i počinje proses fagocitoze (fagein, grč. jesti + kitos, grč. ćelija). Nakon što je mikroorganizam

fiksiran, na ćelijskoj membrani se formiraju dugi citoplazmatski pipci te nastaju velike fagocitne čašice koje

obuhvataju mikroorganizam. Nakon toga on ubrzo se nađe unutar ćelije u novoformiranoj fagocitnoj

vakuoli nazvanoj fagosom (soma, gr - tijelo). Degradacija bakterija i celularnog detritusa otpočinje kada se

lizosomi spoje sa fagosomom stvarajući fagolizosome, u kojima se bakterije razgrađuju oslobađanjem

sadržaja lizosoma (jaki hidrolitički enzimi).

Opsonini su supstance koje se adsorbiraju na bakterijske površine kako bi olakšali proces

fagocitoze. U infekciji su procesi opsonizacije, oslobađanja hemotaktičnih faktora komplementa i fagocitoza

međusobno povezani. Kada se bakterije nađu u tkivima, prekrivaju ih razni proteini koji cirkulišu i prolaze

kroz tkivo. Imunoglobulini IgG (antitijela) i fragmenti komplementa C3b su najjači opsonini. Neutrofili i

drugi leukociti imaju na svojoj membrani receptore za antitijela i Komplement čime n se bakterije čvrsto

fiksiraju na površinu leukocita i olakšaju fagocitozu.

Neutrofili ubijaju fagocitirane mikrobe jednim ili kombinacijom toksičnih sistema, kako zavisnih tako

i nezavisnih od kiseonika. Ubijanje mikroorganizama u lizosomima djelovanjem kiseonikovih slobodnih

radikala (superoksid anion, hidroksil radikal, vodonik superoksid) odvija se preko tzv. respiratorne

eksplozije. Ti procesi su posljedica rane aktivacije osobitog enzima NADPH oksidaze kojim se katalizira

redukcija kisika u superoksidni anion.

Hidrogen peroksid, koji se oslobađa tokom respiratorne eksplozije, potječe iz dismutacije

superoksida djelovanjem enzima superoksid dismutaze (SOD). U narednoj reakciji između O2- i H2O2 stvara

se baktericidni hidroksil radikal (OH-).

Respiratorna eksplozija je samo-ograničavajući proces. Opada nakon jedan sat zbog smanjenja

aktivnosti enzima koji stvaraju O2-. To ograničenje ne utječe negativno na baktericidnu aktivnost, jer su za

ubijanje bakterija potrebni samo agensi nastali tokom respiratorne eksplozije. Nadalje, oštećenje tkiva tim

toksičnim agensima je ograničenog obima kada je respiratorna eksplozija kratkog trajanja.

Superoksidni anion (O2-), slobodni radikal kisika, stvara se u fagosomima tokom ranih oksidativnih

procesa u okviru respiratorne eksplozije. Superoksidni anion i H2O2 se akumuliraju u fagosomima, gdje

reaguju sa bakterijama i takođe stvaraju hidroksil radikal OH- i druge oksidanse.

Enzimi superoksid dismutaza i katalaza štite ostatak ćelije od oštećenja pomenutim aktivnim

formama kiseonika. Kod većine životinja enzim glutation peroksidaza sadrži selen, tako da deficit selena

može posredno dovesti do oštećenja tkiva slobodnim radikalima.

Mieloperoksidaza (MPO), peroksidaza neutrofila, je bitna za mikrobicidnu aktivnost posredovanu

kiseonikom i nalazi se u azurofilnim granulama. Hipohlorna kiselina (HOCl) je najjači baktericidni

oksidans koga stvaraju neutrofili, a nastala je oksidacijom jona hlorida mieloperoksidazom.

Citokini TNF-alfa i IFN-gama navode leukocite, endotelne stanice i epitelne stanice da stvore

enzim sintetazu azot oksida (NO sintetaza) koja dovodi do stvaranja azotnog oksida (NO). Poluživot

NO izuzetno kratak i djeluje samo na ćelije u neposrednoj okolini njegovog stvaranja. NO izaziva

vazodilataciju preko ćelija glatke muskulature, antagonista je svih stadijuma aktivacije trombocita

(adhezija, agregacija i degranulacija), ima mikrobicidni efekat u makrofagima.

Agensi nezavisni od kisika obuhvataju lizocim, laktoferin, fosfolipaze, te kationske proteinske

granule. Kationski proteini (slični himotripsinu) primarnih granula su najefikasniji za gram-pozitivne

bakterije.

5.5. Oštećenje tkiva kod upale Nažalost, mikrobicidna aktivnost neutrofila usmjerava se takođe i protiv normalnih stanica u upalnim

žarištima. Radikali kisika izazivaju direktnu ozljedu tkiva, na primjer, H2O2 i OH- su odgovorni za veliki dio

neutrofilima izazvanog oštećenja endotela u plućima tokom akutne pneumonije.Kod teških i obimnih

oštećenja kao što su opekotine, leukociti dospijevaju do opekotina na koži gdje stvaraju leukotoksin iz

oksida linoleinske kiseline (linoleinska kiselina je esencijalna masna kiselina u hrani). Destrukciju tkiva

izazivaju i proteolitički enzimi lizosoma neutrofila, koji razgrađuju kolagen, bazalne membrane, elastin, te

alkalni proteini koji povećavaju kapilarni permeabilitet.

Ponekad je potrebna terapija kako bi se kontrolisali štetni efekti upale. Kortikosteroidni hormoni

umanjuju oštećenje tkiva stabilizacijom lizosomalnih membrana u leukocitima, te inhibicijom premještanja

granula neutrofila i intracelularne digestije. Kortikosteroidi takođe inhibiraju hemotaksu i smanjuju proiz-

vodnju adhezionih molekula na endotelnim stanicama i leukocitima, čime se sprječava njihovo lijepljenje za

endotel i migriracija u tkiva.

Kod teških bakterijskih infekcija, uobičajen hematološki nalaz je neutrofilna leukocitoza. Povećanje

broja leukocita je posljedica preranog izbacivanja neutrofila sa mjesta stvaranja kao i pojačane

leukopoeze. Pošto potrebe često premašuju ponudu, te nove stanice su obično nezrele. Pojava većeg broja

nezrelih neutrofila u cirkulaciji naziva se "pomak u lijevo" (zasnovano na Schilling-ovom indeksu netrofilne

zrelosti) i ukazuje na relativno težak patološki proces.

Kod lokalnih upalnih procesa mikrobi i upalne ćelije ulaze u eferentne limfne sudove izazivajući

limfangiitis (upala limfnih sudova). Eferentni limfni sudovi su crveni i dilatirani što ukazuje na teži upalni

proces koji se proširio na regionalni limfni sistem i upalna žarišta se mogu naći u regionalnim limfnim

čvorovima, uzrokujući limfadenitis (upala limfnog čvora). Otok limfnih čvorova i okolnog tkiva može

doprinijeti nastanku boli. U teškim slučajevima fibrin se polimerizuje iz fibrinogena unutar sinusoida limfnih

čvorova i blokira drenažu limfe.

5.6. Druge upalne ćelije

5.6.1. Mastociti

Mastociti predstavljaju stanice od kojih u većini slučajeva počinje upalni odgovor. Vezivnotkivni i

sluznički mastociti su ustanovljeni kod ljudi i domaćih životinja. U hematoksilin – eozin bojenom tkivu liče

na makrofage, ali imaju veliki broj metahromatskih granula u citoplazmi (bojenjem plavim bojama npr.

toluidin blau, granule se boje crveno) te ih je zbog mnoštva P. Erlich nazvao mastocitima (mast, njem. -

dobro nahranjen). Degranulacija mastocita odvija se brzo potaknuta mnogim fizičkim ili hemijskim

agensima, i oslobađa se veliki broj upalnih medijatora kao što su histamin, serotonin, leukotrieni, te

antikoagulans heparin, faktori hemotakse neutrofila i eozinofila, faktor aktivacije trombocita.

Histamin (osim u mastocitima nalazi se u trombocitima, bazofilima i argentafilnim stanicama

crijeva) djeluje direktno na endotel terminalnih kapilara i postkapilarnih venula i izaziva hiperemiju, te

povećanje vaskularnog permeabiliteta. Dovodi do pojave procjepa između endotelnih stanica, dijelom

inducirajući kontrakciju endotelnih ćlija. Iz mastocita se takođe oslobađa heparin, i njegov antikoagulantni

efekat služi za preveniranje polimerizacije fibrinogena u fibrin, čime se podržava eksudativni proces.

Serotonin kao biomedijator upale ne igra nikakvu ulogu kod većine životinja. Važan je za velike

preživare u reakciji anafilaktičkog šoka i tokom njegove terapije ne smije se aplicirati adrenalin jer stimulira

sekreciju serotonina već treba aplicirati noradrenalin koji inhibira sekreciju serotonina. Histamin i serotonin

se takođe oslobađaju iz trombocita.

5.6.2. Monociti Monociti su ćelije sa sposobnošću fagocitoze i zbog svoje veličine se često nazivaju i makrofagima.

Slično neutrofilima monociti posjeduju receptore kao bi prepoznali opsonirne materije za fagocitozu, a

fagocitiraće i druge vrste čestica. Nadalje, monociti nisu toliko ameboidno pokretljivi kao neutrofili, broj im

je u cirkulaciji znatno niži, a njihovo stvaranje i oslobađanje je mnogo sporije. Monocitoza je povećanje

broja monocita u cirkulaciji izvan normalnog raspona. Nalazi se u fazi oporavka od bakterijskih infekcija i

karakteristična je za akutne stadije određenih bolesti. Tek u ozbiljnim situacijama monociti fagocitiraju dok

su u cirkulaciji, kada postaju cirkulirajući makrofagi.

Izvor monocita je koštana moždina, i kako se stanice kreću od koštane moždine preko krvi u tkiva, od

promonocita postaju monociti, a u tkivima se nazivaju tkivni makrofazi ili „histiociti“. Tkivni makrofazi

mogu biti kao slobodne ćelije (alveolarni i peritonealni makrofagi), u sinusoidima i oko njih (slezena, koštana

srž, limfni čvorovi, Kupferove ćelije jetre) ili fiksirani u tkivima (histiociti, mezangijske stanice bubrežnih

glomerula, mikroglija CNS-a). Specifični makrofagi s osnovnom funkcijom “prezentacije“ antigena T –

limfocitima su Langerhansove ćelije epidermisa i dendrične ćelije slezene i limfnih čvorova).

U normalnom tkivu su makrofagi stalno uključeni u degradaciju starih eritrocita, holesterola,

fibrinskih polimera, pulmonalnog alveolarnog sekreta, te drugih proteina. Oni čiste i razgrađuju mrtve

stanice i detritus, pa ih često nazivaju „vreće za smeće“. Kod atrofije uterusa u involuciji nakon graviditeta,

makrofagi uzimaju velike količine kolagena, koji se uklanja radi povratka uterusa na normalnu veličinu.

Određeni faktori (npr. gama interferon T-pomoćnih limfocita) aktiviraju makrofage i čine ih „ljutim“

povećavajući njihovu sposobnost da ubiju bilo koji mikroorganizam koji su prožderali. Makrofazi koji sadrže

mnogo intracelularnih patogena dobijaju izgled „pjenušavih ćelija“ kao da su pojeli mnogo masti. Ponekad se

aktivirani makrofagi mogu nakupljati jedan do drugog, kada su plazmatske membrane blisko povezane, te

izgledau kao epitel. Zato se ovakve ćelije nazivaju epiteloidne ćelije. One okružuju centar granuloma u

obliku zida, ograničavajući noksu od ostalog tkiva i nakupljaju se u tkivima u kojima je veća količina

najčešće netopivog antigena. Stapanjem epiteloidnih ćelija nastaju orijaške ćelije.

5.6.3. Bazofilni leukociti Bazofili su u krvi prisutni u tako malom broju, da povećanje njihovog broja (kada se i opazi) nije

naročito bitno. Pod utjecajem specifičnih hemotaktičnih susptanci, bazofili migriraju u tkiva. Smještaju se

perivaskularno gdje njihova degranulacija i otpuštanje histamine, glavnog sastojka njihovih granula, ima

maksimalan efekat na vaskularnu propustljivost. Mada tkivni mastociti igraju veću ulogu u akutnoj upali,

bazofili koji migriraju u tkivo su važniji u hroničnoj upali.

Bazofili su često komponenta hroničnih lezija, koje nastaju u okviru imunoloških reakcija. Njih

privlače citokini limfocita. Bazofili posjeduju površinske receptore za komplementni fragment C3, koji

pojačava fagocitozu i sposobnost bazofila (a i mastocita) da se adheziraju za parazite, već prekrivene

komponentama komplementa.

5.6.4. Eozinofilni leukociti

Eozinofili su velike, ameboidne, trome fagocitne stanice, koje su prema osobini svojih granula da se

boje crvenom eozinskom bojim i dobile ime. Slično neutrofilima funkcioniraju u okviru fagocitoze u cilju

razgradnje materija. Glavni bazni protein iz eozinofilnih granula ima direktan parazitocidni efekat

odlaganjem eozinofilnog baznog proteina na parazitnu kutikulu. Takođe, može izazvati oštećenje tkiva

organizma kada se oslobodi iz eozinofila koji migriraju u epitel respiratornog trakta, izazivajući ciliastazu i

degeneraciju bronhialnog epitela i može igrati ulogu u alergičnom respiratornom oboljenju.

Poznato je da se, kod trovanja kuhinjskom solju svinja i kokošaka, javlja i tzv. eozinofilni

encefalitis. Imuni kompleksi antigena i antitijela aktiviraju sistem komplementa, i stvaraju se faktori koji

privlače eozinofile uključujući i histamin (mastociti su često povezani sa eozinofilnim eksudatom).

Mastocitni tumori često imaju mnogo eozinofila. Povećanje broja eozinofila u cirkulirajućoj krvi je uobičaje-

no kod parazitnih infekcija., naročito u slučaju invazivnih i migratornih faza infekcije. Na parazitnu infekciju

organizam reaguje eozinofilijom koja je povezana interakcijom parazita i limfocita

5.6.5. Limfociti Limfociti su sitne okrugle ćelije sa uskim rubom citoplazme i njihova ključna uloga je u hroničnim

upalnim i imunološkim reakcijama. Kao i makrofazi tokom prva 24 do 48 sati privučeni hemokinima i

citokinima dolaze u upalno područje. Kod većine sisara limfociti čine 20-40% leukocita u krvi a više od 90%

ćelija u limfi torakalnog duktusa. Veći limfociti nađeni u razmazima normalne krvi obično predstavljaju

blastične forme, sa intenzivno bazofilnom citoplazmom. Limfocitoza, povećan broj limfocita u krvi, nalazi se

u okviru prolazne reakcije na jak mišićni napor, groznicu, te druge oblike stresa. Limfocitoza dugog trajanja

je manje česta. Limfopenia, smanjen broj limfocita, nastaje kod virusnih oboljenja kod kojih virus napada

limfoidni sistem (npr. štenećak, svinjska kuga, virusna diarea goveda), te tokom terapije sa limfolitičkim

agensima kao što su kortizon, radijacija i imunosupresivni lijekovi.

Limfoidne ćelije se nalaze u krvi i tkivima pojedinačno, kao nakupine ćelija ili tvore zasebne

limfoidne organe. Nakon kontakta sa odgovarajućim antigenom limfociti zavisno od svog porijekla postaju

T- limfociti zaduženi za ćelijsku imunost i B-limfociti odgovorni za humoralni imunitet.

Nakon nastanka u koštanoj srži iz matične ćelije i migracije u periferna limfoidna tkiva (slezena,

limfni čvorovi, tonzile, kod ptica burza Fabricii) B limfociti se mogu pretvoriti u plazma ćelije ili ćelije koje

proizvode imunoglobuline – antitijela. Za aktiviranje B limfocita vrlo je važno sudjelovanje pomoćnih T-

limfocita (helper lymphocyte). Antitijela su bjelančevine koje imaju sposobnost opsonizacije antigena

(specifično vezivanje na pojedine antigene) čime se omogućava njihova fagocitoza i uništavanje. Postoji pet

klasa imunoglobulina: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Efektorni T limfociti imaju tri važne funkcije. Ubijanje stranih ćelija i regulacija humoralnog i celularnog

imuniteta su antigeno specifične funkcije, dok je sinteza medijatora upale nespecifična funkcija. Nakon

aktiviranja, T limfociti luče veliki broj (preko 60) različitih biološki aktivnih tvari nazvanih zajedničkim

imenom limfokini.

Ubijati strane ćelije mogu T limfociti nazvani prirodne ubice (NK ćelije - natural kiler cells) koje su

sposobne prepoznati i ubiti ćelije nekih tipova tumora kao i ćelije zaražene virusima bez prisustva antitijela.

5.7. Biomedijatori upale Proces upale, bez obzira na uzročnika i mjesto nastanka, odvija se po jednom scenariju. Postoji veliki

broj zajedničkih lokalnih, bioaktivnih tvari tzv. upalnih biomedijatora od kojih je histamin prvi otkriven

(1927). Ovisno od njihovog porijekla dijele se u dvije velike grupe, i to:

1. ćelijski biomedijatori: vazoaktivni amini (histamin i serotonin); lizosomalni enzimi; metaboliti arahidonske

kiseline; PAF – (platelet activating factor) za aktivaciju trombocita; citokini kao što su limfokini, interleukin-

1 i TNF (faktor nekroze tumora).

2. plazmatski biomedijatori: možemo ih nazvati proteini akutne faze upale u koje spadaju: C-reaktivni

protein, sistem komplementa, kininski sistem, sistem grušanja krvi i fibrinolize.

5.7.1. Lizosomalni enzimi

Lizosomalni enzimi prvenstveno se nalaze u neutrofilima, makrofagima i trombocitima. U fagocitozi

učestvuju u razgradnji fagocitiranih materija (bakterije, nekrotične ćelije). To su proteaze, ribonukleaze i

metaboliti kisika (superoksid - O2; peroksid - H2O2; i hidroksilni ion - OH-) .

Lizosomalni enzimi djeluju i na zdrave tkivne ćelije oštećujući ih. Najveći dio slobodnih radikala

kisika se luči u tkiva nakon smrti fagocita. Međutim, u organizmu postoje tvari koje razgrađuju slobodne

radikale i time štite organizam. To su prirodni antioksidansi (transferin, ceruloplazmin, vitamin E, sistem

katalaza, dismutaza i peroksidaza koje smo već pominjali).

5.7.2. Metaboliti arahidonske kiseline

Arahidonska kiselina je nezasićena masna kiselina sa 20 C-atoma i od nje potiču upalni medijatori

kao što su prostaglandini i leukotrieni. Enzim fosfolipaza A2 koja se nalazi u neutrofilnim granulocitima iz

fosfolipida ćelijske membrane, a preko linoleične kiseline stvara arahidonsku kiselinu. Aspirin i indometacin

potiskuju upalu i bol blokiranjem sinteze PG. Oni utiču uglavnom na ciklooksigenazu, prvi enzim koji djeluje

u oksigenacionom nizu arahidonske kiseline. Kortikosteroidi inhibiraju proizvodnju kako prostaglandina

(PG) tako i leukotriena (LT) aktivacijom lipomodulina. Lijekovi koji se danas specijalno dizajniraju za

inhibiranje LT daju velike nade za buduće liječenje upale.

Prostaglandini u upalnom procesu ispoljavaju opšte i lokalno djelovanje (ime su dobili zato što su

prvi puta izolirani iz prostate). Lokalni efekti se odražavaju u izazivanju snažne vazodilatacije, a sistemski na

nastanak boli i groznice.

Veliki dio efekata izazvan je pojačanjem djelovanja bradikinina i histamina u upalnom tkivu. PG

takođe stimulišu agregaciju i degranulaciju neutrofila. PG tipa E su najistaknutiji u posredovanju upale.

Makrofagi su važan izvor PGE, i kada se aktiviraju brzo pretvaraju arahidonsku kiselinu u PGE. Kako

proizvodnja tako i efekti PG zavise od sadržaja enzima u zahvaćenom tkivu. Trombociti stvaraju primarno

tromboksan A2, dok endotelne ćelije stvaraju prostaciklin (PGI2).

Leukotrieni nastaju djelovanjem lipooksigenaze na arahidonsku kiselinu. Ranije su neki od njih

bili poznati kao SRS (Slow Reacting Substance of Anaphylaxsis) izazivaju povećanu permeabilnost i jaku

vazokonstrikciju (bronhospazam 20 000 puta jači od histaminskog).

5.7.3. Faktor aktivacije trombocite

PAF (Platelete Activating Factor - faktor koji aktivira trombocite), nalazi se u mastocitima,

bazofilima, neutrofilima, monocitima, trombocitima i endotelnim stanicama, uzrokuje snažnu agregaciju

trombocita uz sekreciju histamina i serotonina. Važan medijator povećanja vaskularnog permeabiliteta,

nastaje kao razgradni produkt membranskih fosfolipida. Ima daleko snažniji vazodilatatorni efekat (100 do

10 000 puta veći) od histamine.

5.7.4. Citokini

Akutna upala otpočinje i održava se učešćem alfa faktora nekroze tumora (TNF-alfa), interleukina-1

(IL-1), gama interferona (IFN-gama) i drugih pro-inflamatornih citokina. Nasuprot tome, interleukin-10

(IL-10) je jak antiinflamatorni citokin, koji je osobito važan za smanjenje upale intestinalne mukoze

Sintetizira se u svim ćelijama upalnog odgovora kao i u endotelnim ćelijama krvnih žila. Hepatične

Kupferove ćelije su važan izvor citokina kod sepse i drugih sistemskih upalnih oboljenja. Drugi tipovi

citokina nazvani hemokini (interleukin-8 i drugi) igraju važnu ulogu u hemoatrakciji leukocita.

Faktor nekroze tumora ili TNF, je snažan citokin širokog djelovanja, koga stvaraju aktivirani

makrofazi i T-limfociti, koji se oslobađa kao reakcija na infekciju. Funkcija TNF je da stimuliše ćelije u

upalnom tkivu na produkciju pro-inflamatornih supstanci.

TNF-alfa se javlja ubrzo nakon ozljede tkiva. Važni sistemski efekti TNF-alfa obuhvataju induciranje

groznice, povećanje sinteze hepatičnih proteina akutne faze, stimulaciju endotelnih ćelija na lučenje

prokoagulansa, indukciju glukoneogeneze, te inhibiciju lipoprotein-lipaze čime se izaziva kaheksija.

Nešto kasnije, monociti luče IL-1, koji reguliše nekoliko bitnih procesa u akutnoj upali, kao što su

groznica, neutrofilija, te sinteza proteina akutne faze u jetri. Ako je upala teška, IL-1 potiče endotelne ćelije,

koje normalno imaju antikoagulativne površine, da luče prokoagulantne glikoproteine na njihovim

luminalnim površinama, čime se podstiče koagulacija.

Granica između koristi i štete za organizam je kod TNF nejasna. U teškim infektivnim bolestima i

otrovanjima, oslobađanje velike količine TNF može izazvati obimnu ozljedu. Šok je uobičajena posljedica

kod životinja u slučaju gram-negativne septikemije.

1. Sistemsko djelovanje može se definisati izazivanjem groznice, pospanosti, gubitakom apetita, stimulacije

ACTH i kortikosteroida, sintezom proteina akutne faze upale (CRP- C reaktivni protein, TNF), pad krvnog

pritiska, ubrzanje srčanog ritma i snižavanje pH krvi.

2. Djelovanje na endotelne stanice stimulacijom adhezije leukocita, sintezom prostaciklina, sinteza i lučenje

PAF-a, smanjenje lučenja antikoagulanasa.

3. Djelovanje na fibroblaste stimuliranjem prelaska fibrocita u fibroblaste i njihovo umnažanje, kao i

stimulacija sinteze kolagena

5.7.5. Upalni proteini

Klinički znaci i lezije u ranoj fazi upale povezani su sa pojavom u krvi i tkivnim tečnostima određenih

proteina koji održavaju upalni proces (biomedijatori upale). Oni su nazvani proteini akutne faze, jer u

normalnim uslovima nisu prisutni u plazmi (ili su prisutni u veoma niskim koncentracijama) i uočljivo se

povećavaju odmah nakon ozljede. Prisustvo proteina akutne faze u krvi je dijagnostički znak tkivne ozljede i

upale.

Većina proteina akutne faze se sintetiše u jetri. Citokini koje su oslobodili upalni leukociti potiču

hepatocite na sintezu i oslobađanje proteina akutne faze. Na primjer, citokini interleukin-1 i TNF-alfa

povećavaju hepatičnu sekreciju komplementa i alfa-kiselog glikoproteina. Interleukin-6 ima širi spektar

indukcije proteina akutne faze, uključujući naročito fibrinogen i alfa2-makroglobulin.

5.7.5.1. Fibrinogen Fibrinogen se sintetiše u jetri i cirkuliše normalno u stalnoj koncentraciji. Tokom akutne faze upale

oslobađa se iz hepatocita, te nivo fibrinogena u plazmi uočljivo raste. Veliki dio tog fibrinogena se

polimerizuje na mjestu upale i stvara se fibrin. Povećanje fibrinogena u plazmi takođe pojačava agregaciju

eritrocita, što se odražava u povećanju brzine sedimentacije eritrocita u laboratorijskim testovima.

5.7.5.2. Kinini Kinini su polipeptidi u krvnoj struji koji nastaju iz cirkulirajućih prekurzornih molekula u plazmi.

Kada nastanu na mjestu upale, kinini održavaju i pojačavaju rane prolazne kapilarne alteracije, koje je

otpočeo histamin i drugi vazoaktivni faktori.

Bradikinin povećava propustljivost krvnih sudova otvaranjem procjepa između endotelnih stanica u

postkapilarnim venulama. U senzitivnim tkivima kao što je koža, 10 puta je aktivniji od histamina.

Kinini su jaki medijatori vazodilatacije, boli i povećanog kapilarnog permeabiliteta, Djelovanje na

arteriole i venule je posredovano kontrakcijom glatkih mišića. U plućima kontrakcija glatkih mišića takođe

izaziva bronhokonstrikciju.

Kinini nastaju od jednog cirkulirajućeg alfa-2 globulinskog supstrata (kininogena) djelovanjem

enzima plazme koji se zove kalikrein. Enzimi koji stvaraju kinin su prisutni u neutrofilima, koji (kada se

liziraju) oslobađaju kalikrein, čime se podržava upalna reakcija. Kalikrein se nalazi u pljuvačci, plazmi i

drugim sekretima. Prekalikrein utječe na obim aktivacije faktora koagulacije XI i XII; tj., u odsustvu

prekalikreina faktor XII se aktivira sporije. Aktivirani Hagemanov faktor (XII) uzrokuje koagulaciju krvi,

što pogoduje zaraštavanju rana i hemostazi uopšte.

5.7.5.3. C-reaktivni protein C-reaktivni protein (CRP) je prvi protein akutne faze koji je opisan i korišćen za dijagnozu prisustva i

obima upalnih procesa, naročito onih koji su protjecali sa nekrozom. CRP se veže na površinskim

membranama makrofaga, trombocita i nekih limfocita. Vezanjem se omogućuje pričvršćenje komplementa

za ćeliju, što sa svoje strane olakšava pričvršćenje bakterija i CRP otpočinje opsonizaciju zavisnu od

komplementa, koja dovodi do fagocitoze mikroorganizama. CRP reaguje samo sa nekim tipovima bakterija.

Otkriven je zahvaljujući njegovom jakom afinitetu za C-polisaharidne frakcije kapsula Streptococcus

pneumoniae.

5.7.5.4. Komplement Komplement (C) je ekstracelularni, samosklapajući sistem proteina prisutnih u neaktivnom obliku u

plazmi i tjelesnim tečnostima. Većina C komponenti se proizvodi u jetri. Manje količine se proizvode u

renalnim tubulima, tankim crijevima, mozgu, tireoidnom folikularnom epitelu i epitelu kanalića pljuvačnih

žlijezda. C sistem se aktivira preciznim redosljedom (slično koagulacionoj kaskadi) na površinskim

membranama ćelija i mikroba. Posljedice aktiviranja su opsonizacija bakterija, pojačanje upale preko

hemoatrakcije, te ćelijska liza.

Komplement se aktivira na dva načina. Alternativni put je prvi i manje specifičan način. Klasični put

je specifičan pošto ga pokreću antitijela. Oba puta vode aktivaciji kritičnog enzima, C konvertaze, koji

aktivira finalni zajednički put, kojim nastaje membrane attack sequence C5-C9. Liza (bilo ćelija bilo

bakterija) nastaje kada se finalni produkti (C5-C9) agregiraju i stvore uštipku sličnu sekvencu, koja se ugradi

u plazmatsku membranu ciljne ćelije i stvori pore.

Klasični način aktivacije komplementa počinje vezivanjem antitijela sa antigenom i reakcijom sa

cirkulirajućim C1. Nakon toga, putem različitih fragmenata komplementa dolazi do stvaranja tzv. C3

konvertaze koja prevodi C3 frakciju komplementa u dvije frakcije C3a i C3b. C3 konvertaza može nastati i

alternativnim putem (bez antitijela), preko endotoksina bakterija, polisaharida i nakupljanjem imunoglobulina

A ili G klase.

C3b frakcija djeluje na C5 fragment, djeleći ga na C5a i C5b. Iz C5b fragmenta se u konačnom nizu

događaja razvija C5b-9 ili MAC (Membrane Attack Complex) koji može otopiti ćelijsku membranu. Ovaj

kompleks pedstavlja litičku komponentu sistema komplemenata tako što na membrani mikroorganizama ili

vlastite ćelije stvara kanale, što omogućava ulazak vode i ćelijsku smrt.

Alternativni put obuhvata pet plazmatskih proteina, koji međusobno reaguju da bi nastala C3

konvertaza, bez učešća cirkulirajućih komponenti C1, C2 i C4. Radi se o mehanizmu koji obezbjeđuje zaštitu

tokom ranih faza mikrobne invazije prije nego se stvore antitijela. Alternativni put otpočinje kada se jedan

globulin plazme (faktor D, koji cirkuliše u aktivnom obliku) veže za površine partikula, obično polisaharidne

ćelijske zidove bakterija i gljivica. Kada D rascijepi faktor B, molekularnim prestrukturiranjem u B ispolji se

enzimsko mjesto koje reaguje sa C3 te nastaje C3bBb, koji predstavlja C3 konvertazu alternativnog puta.

Svaki od dijelova komplementa ima svoju ulogu. C3a se oslobađa u tečnosti i djeluje kao

anafilatoksin, supstanca koja potiče mastocite na degranulaciju sa oslobađanjem histamina čime se povećava

vaskularni permeabilitet. C3b, zavisno od tipa dotične ćelije ili čestice, može nastaviti C kaskadu ili pak

djelovati kao opsonin, supstanca koja bakterije čini osjetljivim na fagocitozu. Da bi se nastavila C aktivacija,

C3b se veže za C5 i cijepa ga na aktivni enzim na membrani C5b i na C5a fragment, koji je anafilatoksin i jak

hemotaktični faktor za neutrofile.

C3b je isto tako važan opsonizacioni protein (može mu pomagati C5b). Njegovi receptori se nalaze na

neutrofilima, eozinofilima i makrofagima Pričvršćavanje bakterija, prekrivenih sa C3b, za specifične C3b

receptore ugrađene u površinu neutrofila dovodi do njihove adhezije i zatim fagocitoze.

C3a i C5a fragmenti izazivaju (1) oslobađanje histamina iz mastocita, (2) hemotaksu i degranulaciju

neutrofila, i (3) kontrakciju glatkih mišića. Neto efekat je podsticanje migracije neutrofila i drugih leukocita

kroz jako permeabilne kapilare u upalno žarište. Sistem komplementa međusobno reaguje sa sistemom kinina

i fibrinolitičkim sistemom.

Prevelika potrošnja komplementa tokom nekih teških oboljenja može dovesti do

hipokomplementemije. Ona se javlja kada nastane veliki broj antigen-antitijelo kompleksa (kompleksi se

snažno vezuju za koplement). C3 je osobito važan u opsonizaciji bakterija. Serum pacijenata sa nasljednim

C3 defektom ne može doprinijeti opsonizaciji bakterija, i takvi pacijenti su osjetljivi na ponavljane

bakterijske infekcije uprkos normalnim količinama imunoglobulina.

Komplement takođe može doprinijeti neželjenoj tkivnoj ozljedi. Mada efikasan i potreban u

infektivnim procesima, djelovanje komplementa kod teških opekotina, ishemije i autoimunih oboljenja čini

više štete nego koristi domaćinu.

5.7.6. Lizocim

Lizocim je mali ubikvitarni kationski enzim koji katalizira hidrolizu peptidoglikana u staničnim

zidovima bakterija. Probavlja detritus od zidova bakterija ubijenih drugim mehanizmima. Lizocim se nalazi u

velikim količinama u tjelesnim tečnostima, i to mlijeku, suzama, pljuvačci, genitalnim sekretima. Nalazi ga

se u granulocitima, monocitima i makrofagima, a nivoi lizocima u serumu odražavaju njegovo oslobađanje iz

navedenih stanica. Lizocim se takođe stvara u epitelnim stanicama mukoze i žlijezdama respiratornog i

intestinalnog trakta u granularnim pneumocitima pluća, u timusnim korpuskulima, te u intestinalnim

Panethovim stanicama (Paneth Joseph, 1857-1890).

5.7.7. Interferon Interferoni su topivi proteini koji se stvaraju i oslobađaju u stanicama domaćina nakon stimulacije

mikrobima i drugim stranim supstancama. Interferon je jedan od prvih mehanizama odbrane organizma koji

se aktiviraju u virusnoj infekciji. Širi se u okolne ćelije i ulazi u one ćelije koje imaju receptore za interferon

na svojoj površini. Kada se jednom nađe u ćeliji, interferon inhibira replikaciju virusa. Virusi tako nailaze na

intracelularnu barijeru njihovom daljem umnažanju. Interferon ne inaktivira viruse nego blokira

intracelularnu virusnu replikaciju induciranjem antivirusnih proteina u stanici, koji inhibiraju proizvodnju

proteina u ribosomima.

Znatna količina interferona se pojavljuje u cirkulaciji nakon odgovarajućeg stimulusa. Interferonemia

brzo nestaje usljed gubitka preko renalnih glomerula. Interferonuria se brzo razvija, i nivoi interferona su

često viši u urinu nego u krvi. Takođe se javlja i salivarna sekrecija, koja može biti znatna kod oralnih

infekcija.

5.7.8. Fibronektin

Fibronektin je glikoprotein povezan sa površinama fibroblasta i bazalnih membrana. Prisutan u

serumu kao dimer, odlaže se u tkivima kao polimer. Plazmatski fibronektin (jedan alfa2-glikoprotein) je

opsonin, odnosno pojačava bakterijsku agregaciju i podstiče fagocitozu. Fibronektin igra veoma važnu ulogu

u stimulaciji Kupferovih ćelija jetre u uklanjanju cirkulirajućih bakterija. Nestaje naročito brzo tokom

bakteriemije.

.

5.7.9. Ceruloplazmin

Ceruloplazmin je jedan alfa2-glikoprotein koji sadrži bakar, povećava se u upali. Ispoljava

antioksidansnu aktivnost i inhibira štetne efekte radikala kisika na ćelie, moguće zbog svoje feroksidazne

aktivnosti. Fe2+

može podstaći peroksidaciju lipida preko reakcije sa radikalima kisika, a ceruloplazmin

pretvara redukovano željezo (Fe2+

) u oksidovano željezo (Fe3+

). Transferin, normalni vezni protein za

željezo u serumu, može djelovati na sličan način, mada je nađeno da laktoferin, koji isto tako veže željezo,

može potencirati oštećenje tkiva kada neutrofili oslobađaju svoje granule, tako što oslobađa željezo.

5.7.10. Haptoglobin Haptoglobin je glikoprotein u normalnoj plazmi. Stvara se u jetri (glavni induktor sinteze

haptoglobina je interleukin-6). U krvi i tkivima haptoglobin se veže za slobodni hemoglobin, sa veoma jakim

afinitetom. Pri tome stimuliše hepatocite na endocitozu kompleksa haptoglobin-hemoglobin, proces koji

koristi specifične receptore na hepatocitima. Uklanjanjem hemoglobina prevenira se oštećenje tkiva

peroksidacijom lipida, koju podstiče hemoglobin.

5.7.11. Alfa 1-antitripsin i Alfa 1- kiseli glikoprotein

Oba rastu u akutnoj upali i sintetiziraju se u jetri. Alfa1-antitripsin inhibira proteaze i neutralizuje

elastaze i kolagenaze oslobođene iz neutrofila - enzime koji inače mogu ispoljiti dugotrajan štetan efekat na

tkiva.

5.7.12. Proteini koji vežu željezo u upali Željezo se u organizmu nalazi kako intracelularno (kao feritin, hemosiderin ili hem) tako i

ekstracelularno (vezan za glikoprotein, sa jakim afinitetom za njega). Transferin je normalni protein plazme

i limfe, koji veže željezo. Kod ptica se protein ovotransferin odlaže u jajima i funkcioniše vežući željezo na

sličan način kao transferin u plazmi.

Plazmatska koncentracija jona željeza i kompleksa željezo-transferin opada kod teške upale.

Neposredni uzrok upalne hiposideremije je oslobađanje laktoferina iz degranuliranih neutrofila. Laktoferin

je jedan glikoprotein koji uklanja željezo iz kompleksa željezo-transferin u upalnim eksudatima.

Makrofagi igraju i drugu ulogu u hiposideremiji, uzimajući komplekse željezo-laktoferin, i

preusmjeravajući željezo u sintezu feritina. Sintezom feritina se labilno željezo prebacuje u skladišta željeza,

čime se smanjuje dostupnost za oslobađanje iz tkiva u plazmu. Makrofazi posjeduju receptore za laktoferin

na svojoj površini, što im omogućuje da efikasno uklone komplekse iz cirkulacije. Pomenuti mehanizam

podržava smanjenje serumskog željeza i saturaciju transferina u hroničnoj upali.

Hiposideremija je biološki mehanizam organizma da oduzme esencijalno potrebno željezo patogenim

bakterijama. Koncentracija željeza u plazmi i tkivima je manja od potrebne za rast nekih bakterija. Tako

životinje sa niskim nivoom željeza u plazmi mogu biti manje osjetljive na neke bakterijske infekcije.

Obrnuto, životinje sa povišenim labilnim željezom u plazmi mogu biti osjetljivije na te iste bakterije.

5.8. Sistemski znaci upale

5.8.1. Groznica U slučaju teške lokalne upalne lezije i generaliziranih infekcija, neutrofili i drugi leukociti oslobađaju

snažne citokine koji izazivaju groznicu, jednu složenu sistemsku reakciju koja obuhvata povećanje tjelesne

temperature, frekvence disanja i srčanog rada. Najvažniji termoregulatorni mehanizam je preusmjeravanje

toka krvi sa kože na duboka kapilarna korita, kome je cilj smanjenje gubitka toplote sa tjelesnih površina.

Antipiretični lijekovi mogu djelovati na sintezu ili oslobađanje endogenih pirogena, inaktiviranjem

cirkulirajućih pirogenih materija i njihovo djelovanje u mozgu. Aspirin, najčešća antipiretična supstanca,

antagonizira odvijanja arahidonske metaboličke putanje u hipotalamusu.

U akutnoj upali bol nastaje usljed direktne stimulacije nerava i zbog indirektnih efekata povećanog

upalnog eksudata na nerve na mjestu ozljede i djelovanja kinina. U ranom stadiju endorfini inhibiraju veliki

dio boli. Upalne stanice koje pristižu u ozlijeđeno tkivo oslobađaju beta-endorfin u nastalu upalnu tečnost, i

taj se opioid veže za receptore na senzornim nervnim završecima, radi inhibicije boli i izazivanja analgezije.

Mialgia (mišićna bol) je uobičajen sistemski efekat lokalnih upalnih lezija. Citokini koji nastaju u

ranim fazama upale djeluju na skeletne mišiće na nekoliko načina. Jedan od najsnažnijih citokina, alfa faktor

nekroze tumora (TNF-alfa), izgleda da igra dominantu ulogu u mialgiji i ispoljava svoje efekte izazivajući

raspad mišićnih proteina. Drugi klinički znakovi koje uzrokuje TNF-alfa obuhvataju pospanost, te anoreksiju

(gubitak apetita).

Prolazne, lokalne upalne lezije mogu brzo ozdraviti i ne moraju dovesti do uočljivog gubitka težine.

Međutim, duga upala dovodi do smanjenja tjelesne težine. Jedna od glavnih promjena u sistemskoj reakciji

akutne faze je raspad masnih globula i oslobađanje masnih kiselina iz adipocita, proces u kome posreduju

snažni citokini - naročito TNF-alfa. TNF-alfa, originalno nazvan kahektin, otkriven je zbog toga što je

izazivao gubitak težine i razgradnju masti kod laboratorijskih životinja.

5.9. Morfološka klasifikacija upalnih lezija

Makroskopski i mikroskopski izgled različitih tipova upalnih lezija se često klasificira na osnovu

vaskularne i ćelijske komponete upalnog odgovora i osnovna podjela prema težini alteracije i reakciji

tkiva je na tri grupe: alterativna, eksudativna i proliferativna upala. Na osnovu histopatoloških lezija

akutna upala je uglavnom grupirna u pet eksudativnih kategorija: serozna, kataralna, fibrinozna,

purulentna i hemoragična upala, kao i kombinacija između ovih kategorija. Kod hroničnih upalnih

lezija je slična histopatološka diferencijacija kao: limfocitna, granulomatozna (makrofazi, gigantociti,

loimfociti, plazma ćelije, fibroza), gdje dominira proliferativna komponenta.

5. 9.1. Serozna upala Početni eksudat u ranoj fazi većine upala je uglavnom serozan (inflammatio serosa), odnosno tečnost

curi uz albumine, te male količine drugih proteina plazme.

Plikovi počinju kao serozni eksudat koji nastaju u koži kod prejakog trenja, opekotine ili kad hemijski

toksini oštete epitel i subepitelne kapilare. Kako tečnost ulazi u epitel, ćelijski mostovi pucaju i stvaraju se

serozne, intraepidermalne mikrovezikule. One se povećavaju i spajaju, stvarajući makroskopski vidljive

plikove. Albumin je najmanji protein i prvi protein plazme koji izlazi kroz zid krvnog suda. Globulinske

frakcije seruma (alfa, beta i gama), koje takođe cure u ranoj fazi upale, sadrže niz specifično aktivnih

supstanci koje su jako važne u odbrani, kao što su antitijela (nazvana i imunoglobulini).

5.9.2. Kataralna (mukozna) upala

Kataralna upala (inflammatio catarrhalis) je po svom eksudatu vrlo slična seroznoj, a razlika je u

anatomskoj lokalizaciji (catarrhus, lat. - upala sluznica). Neki od najupečatljivijih primjera javljaju se u

respiratornom traktu, kao što je teški akutni kataralni rinitis kod virusnih infekcija gornjih dišnih puteva. U

takvim lezijama brzo se stvara složeniji eksudat, ali u ranim fazama sindrom "nosa koji curi" je uzrokovan

seroznom eksudacijom.

Upalu respiratornog i intestinalnog epitela prati oslobađanje velike količine glikozaminoglikana i

glikoproteina iz ćelija koje luče mucin. Mukus prekriva oštećene epitelijalne površine. Štiti ih i daje

rastegljivi materijal kojim se, iskašljavanjem, uklanja mnogo detritusa i iritirajućih materija.

U gornjem respiratornom traktu, mukus predstavlja stimulus za cilije koje guraju bakterije, detritus i

drugi materijal prema van. Iritantni efekat na senzorne nerve dovodi do refleksa kašlja, koji je jako važan u

razrjeđivanju i uklanjaju iritirajućih materija i bakterija iz gornjih dišnih prohoda.

Mukusni eksudat ima antibakterijske osobine. Lizocim, koga stvaraju leukociti i epitelijalne ćelije,

luči se na površinu sluznica, u respiratornom i intestinalnom traktu, i uočljivo je povećan u upali. Lizocim

djeluje kao mukolitični enzim na zid bakterija, i naročito je efikasan za gram-pozitivne bakterije. Gram-

negativne bakterije ne potpadaju lizi, jer njihov zid sadrži lipide kao i mukopeptide.

Antitijela (posebno IgA) u mukusu inhibiraju kolonizaciju mikroba, neutralizuju toksine, i općenito

preveniraju penetraciju antigenih proteina kroz mukozne površine.

5.9.3. Fibrinozna upala Teška ozljeda endotela i bazalnih membrana omogućuje izlazak fibrinogena, koji se perivaskularno

polimerizuje u fibrin te nastaje inflammatio fibrinosa. Makroskopski fibrinski eksudat izgleda kao svijetlo

žutosmeđa, želatinozna tekućina ili nitasta mreža na površini tkiva. U histološkom preparatu fibrin izgleda

jarko ružičast. Najčešće se nalazi na serozama (peritoneum, pleura), sluznici crijeva, sinovijalnim

membranama i moždanim ovojnicama.

Fibrinska mreža oko krvnih sudova sprječava izlazak proteina plazme, a u tkivnim prostorima i

limfnim sudovima sprječava širenje iritantnih materija, naročito bakterija. Kod goveda je fibrinozni eksudat

posebno obilan, jer imaju vrlo visoku razinu fibrinogena u plazmi.

Na serozama i sluznicama (crijeva, traheja, bronhije) naslage liče membranama koje se nazivaju

pseudomembrane (pseudes, grč.-lažan + membrana, lat.-opna). Ako se te pseudomembrane lako skidaju,

odnosno nema nekroze tkiva ispod naslaga fibrina, nazivaju se fibrinozne ili krupozne pseudomembrane. U

traheji i crijevima, posebno kod goveda, dolazi do formiranja cjevastih fibrinskih formacija, koje se tokom

ozdravljenja odlupljuju od sluznice i budu iskašljane ili sa ekskrementima izlaze iz crijeva u vidu cijevi.

Upalni proces se naziva inflamatio pseudomembranacea cruposa (engleski naziv "croup" ukazuje na veće

količine nakupljenog fibrinoznog eksudata u grkljanu koji se lagano uklanja, a može izazvati gušenje kod

djece).

Ako se fibrinski eksudat nalazi između seroza koje su u kontinuiranom trenju (perikard, peritoneum,

dijafragma, seroze organa) eksudat se pretvara u čvrstu fibroznu, vezivnotkivnu formaciju, koja zbog

stalnih pokreta poprima resičasti (končasti) ili filamentozan izgled, pa se takva upala naziva filamentozna

(filamentum, lat.-konac) ili vilozna (villosus, lat. resičast). Isti proces može izazvati i sraštenje seroznih

površina pa govorimo o adhezivnoj upali (adhaesivus, lat.-koji priljepljuje), a trake veziva kojima se spajaju

seroze nazivamo sinehije (synechia, lat.- priraslica)

Ponekad, kao posljedica larvalne migracije askarida na serozi jetre, pretvaranje fibrinoznog

eksudata u fibrozni izaziva odebljanje i zamućenje seroze, pa se takva bjeličasta odebljanja nazivaju

"mliječne pjege" .

Kod difteroidnog, drugog oblika pseudomembranozne upale-inflammatio pseudomembranacea

diphtheroides (diphtheria, grč.-opna + eidos, grč.-oblik) fibrinozni eksudat se javlja unutar i na površini

nekrotičnog tkiva, gdje je čvrsto fiksiran, a teško se uklanja i ostavlja duboka oštećenja.

Veće količine fibrinoznog eksudata javljaju se kod Glasserove bolesti (Haemophilus parasusis) sa

karakterističnim fibrinoznim poliserozitisom, mikoplazmoze (Mycoplasma hyorhinis) kao i drugih

bakterijskih oboljenja (Corynebacterium diphhteriae, Salmonella choleraesuis) i virusnih (zarazni peritonitis

mačaka, maligna kataralna groznica i dr.)

5.9.4. Purulentna upala Kako neutrofili dolaze na mjesto upale, providni serozni eksudat postaje žut, sivožut, smeđkast

(zavisno od primjesa krvi). U inficiranim tkivima bakterijski produkti dovode do degranulacije neutrofila i

zbog prisustva veće količine masno degeneriranih ili mrtvih neutrofila (mikroskopski se takav eksudat sa

pravom može nazvati neutrofilan) i tkivnog detritusa, gnoj je tečne konzistencije ili guste poput krema.

Makroskopski se te lezije nazivaju purulentne ili supurativne, a sam proces inflammatio purulenta s.

suppurativa (pus, lat. - gnoj; pion, grč. - gnoj; suppurare, lat. - gnojiti).

Mikroskopski, neutrofilima u gnoju nedostaju granule koje su prisutne u normalnim cirkulirajućim

neutrofilima. Većina neutrofila je mrtva, a mnogi sadrže bakterije. Vremenom, monociti migriraju u tkivo i

pretvaraju se u makrofage kako se nakupljaju u upalnim žarištima. Neke bakterije prežive unutar makrofaga

nakon što su ih oni uzeli u sebe; na primjer, bakterije koje izazivaju tuberkulozu, listeriozu i brucelozu

poznate su po sposobnosti da rastu unutar makrofaga.

Gnojne upale su u većini slučajeva posljedica infekcije tzv. gnojnim bakterijama (Streptococcus spp.,

Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. i sl.); ponekad mogu biti uzrokovane djelovanjem nekih

hemijskih tvari (terpentin) stvaranjem ograničenih tzv. aseptičnih gnojnih žarišta.

Ako se gnojni eksudat nakuplja na sluznici i otiče sa nje govori se o gnojnom kataru (pyorrhoea s.

blennorrhoea, lat. - isticanje gnoja).

Ako se gnoj nakuplja u novostvorenoj šupljini naziva se apsces (abscessus, lat. od abcedere, lat -

odvojiti). Sadržaj apscesa predstavlja otopljeno tkivo putem proteolitičkih enzima porijeklom iz prisutnih

neutrofilnih granulocita. Organizam ovakvo tkivo pokušava ograditi ili demarkirati tzv. demarkacionom

linijom koja predstavlja proliferaciju granulacionog tkiva, obično formiranog iz unutrašnjeg i vanjskog sloja.

Unutrašnji sloj je formiran od mnoštva upalnih i nezrelih vezivnotkivnih ćelija, dobro vaskulariziran, iz

kojeg se u prisustvu uzročnika stalno oslobađaju nove upalne stanice povećavajući količinu gnoja, zbog čega

se naziva piogena membrana. Vanjski sloj apscesa se sastoji od zrelog vezivnog tkiva sa relativno malo

upalnih stanica. Dok je uzočnik u apscesu živ, piogena mmbrana postoji (nezreli apsces) i kao takav je

nepodesan za hiruršku obradu zbog mogućeg hematogenog širenja infekcije. Nakon smrti uzročnika,

piogena membrana nestaje i u apscesu se nalazi "sterilni gnoj" pa se naziva "zreli apsces". Manji nezreli

apscesi mogu biti potpuno resorbirani, dok se veći rješavaju organizacijskim procesima (prorastanjem

vezivnog tkiva) sa posljedičnim stvaranjem ožiljaka.

Površinski apscesi mogu ruptuirati sa izlijevanjem sadržaja u vanjsku sredinu, a ako su na nekom od

unutrašnjih organa, dolazi do izlijevanja gnoja u prirodne šupljine sa posljedičnom sepsom zbog širenja

uzročnika po organizmu. Gnojno žarište u dubini tkiva može se prazniti i stvaranjem kanala, tzv. fistula

(fistula, lat. - kanal) koji su presvučeni granulacionim tkivom.

Manje promjene na koži, u vidu zagnojenih mjehurića ili gnojnica nazivaju se pustulama (lat.

pustula), ako su prisutne gnojne upale tobolca dlake i lojne žlijezde nazivaju se aknama (acna, lat), na koži

se mogu pojaviti i furunkuli (furunculuis, lat. čir koji nastaje iz dlačnog tobolca) i karbunkuli

(carbunculus, lat. čir koji nastaje spajanjem više furunkula)

Difuzna gnojna upala vezivnog tkiva (subkutano, submukozno, intermuskularno i sl.) naziva se

flegmona (phlegmone, lat. od phlegma grč.- sluz). Opasnije su od apscesa jer nema demarkacione linije da

zaustavi širenje gnoja.

Nakupljanje gnoja u već postojećim šupljinama organizma naziva se empiem (empyema, lat. od em

+ pion, grč. - u gnoju). Na primjer, empiem grudne šupljine (empyema thoracis), empiem zračnih vreća

(empyema sacci aerophori) kod konja kao posljedica ždrebećaka itd. Međutim, češće se ovo stanje označava

dodavanjem prefiksa pyo- latinskom ili grčkom nazivu tjelesne šupljine (npr. pyothorax, pyometra,

pyoabdomen, pyocephalus itd.)

U mnogim slučajevima teških upala, eksudat je mješovit (fibrinopurulentan), fibrin se miješa sa

ogromnim brojem degranuliranih neutrofila kao kod meningoencefalitisa uzrokovanog sa Escherichia coli.

Slika 5.5. Apsces na plućima

5.9.5. Hemoragična upala

Eksudat kod hemoragične upale (inflammatio haemorrhagica) često liči na ugrušanu krv zbog

prisustva veće količine eritrocita. Nerijetko se može zamjeniti sa hemoragičnim edemom i pasivnom

hiperemijom, posebno u probavnom traktu. Nastaje kao posljedica teških oštećenja stijenki krvnih žila

posebno u želucu, crijevima i plućima u vidu zgrušane, želatinozne, tamnocrvene tekućine prožete sa

bjeličastim diskoloracijama, jer osim eritrocita ima i drugih dijelova krvi te nekrotičnog tkiva. Ovakve

promjene su posljedica bakterijske infekcije (pastereloza, maligni edem, antraks) i intoksikacije (arsen,

fosfor) sa najčešće smrtnim ishodom.

5.9.6. Nekrotična upala

Nekrotična upala (inflammatio necrotica) nastaje u tkivima sa opsežnim nekrotičnim alteracijama

kao na primjer nekrobaciloza goveda uzrokovana sa Fusobacterium necrophorum U ovaj tip upale može se

svrstati i gangrenozna upala (inflammatio gangrenosa) karakteristična je što eksudat i nekrotično tkivo

imaju truležni miris zbog djelovanja bakterija i raspada bjelančevina (stvaraju se indol, skatol, H2S itd.).

Anareobna infekcija sa klostridijama (šuštavac i parašuštavac) je emfizematozno- gangrenozna upala Kod

laičkog terapiranja životinja (zalijevanja iz flaše) dođe do aspiracije sadržaja i razvije se gangrenozna

pneumonija.

5.9.7. Limfocitarna upala

Limfocitarna upala (inflamatio lymphocytaria) može se dijagnosticirati jedino mikroskopskom

pretragom. U mozgu se javlja kod virusnih infekcija (kuga svinja, štenećak, bjesnoća, njukaslska bolest ptica,

borna bolest i dr.) u vidu negnojnih perivaskularnih limfoidocitarnih nakupina. Javlja se u portalnim

prostorima jetre kao i u bubrezima u vidu žarišnog nefritisa (bijeli pjegasti bubrezi teladi).

5. 9.8. Hronična proliferativna upala

Hronična upala obično nastaje nakon akutne upale i krakteriše se dugim trajanjem (sedmice, mjeseci,

pa i godine). Nastaje kada akutni upalni odgovor nije uspio da eliminira uzročnika, ili nakon ponovljenih

epizoda akutne upale. To se dešava često kod perzistentnih infekcija koje uzrokuju Mycobacterium spp.,

Nocardia spp., ili tkivne mikoze kao Histoplasma capsulatum, ili paraziti, kao što su larve Toxocara canis.

Ovakvi uzročnici svojim prisustvom kontinuirano provociraju hronični upalni i imuni odgovor organizma sa

posljedičnom destrukcijom tkiva, granulomatoznom upalom i fibrozom.

Neki mikroorganizmi (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.) su sposobni da se „sakriju“ u gnoj

od djelovanja odbrambenih mehanizama organizma. Inicijalno nakon djelovanja nekog agensa u tkivu nastaje

akutna upala poslije koje u potpunosti može da se obnovi oštećeno tkivo, ali ako je odbrana neuspješna,

proces se može nastaviti u hroničnu granulomatoznu upalu, fibrozu ili formiranje abscesa.

Tkivne alteracije dovode do mononuklearne infiltracije (fagocitoze nekrotičnih ćelija i detritusa

makrofazima), aktivacije T limfocita i NK (natural killer) ćelija i prostor se ispunjava fibrovaskularnim

tkivom (granulaciono tkivo) koje je uobičajeno u procesima zaraštavanja. Termin granulaciono tkivo potječe

od mekanog, ružičastog, granulacionog izgleda površine rane. Histološki se granulaciono tkivo karakteriše

novim krvnim sudovima i fibroblastima. Novi krvni sudovi su propusni, i izlazak tečnosti čini granulaciono

tkivo mekim i spužvastim. Angiogeneza (urastanje novih kapilara) i fibroza (umnažanje fibroblasta uz

odlaganje kolagena) daju osnovu za buduću reorganizaciju i regeneraciju oštećenog tkiva. Granulaciono tkivo

se zamjenjuje nezrelim fibroznim vezivnim tkivom sa malo kolagena, a ono se zamjenjuje zrelim vezivnim

tkivom koje je dobro kolagenizirano i zarastanjem se formira ožiljak (cicatrix).

5.9.10. Granulomatozna upala

Kod granulomatozne upale se od monocita fromiraju makrofazi i tzv. epiteloidne ćelije (aktivirani

makrofagi) kao i džinovske multijedarne ćelije. Epiteloidne ćelije su karakteristika granulomatozne upale, a

razlikuju se od inaktivnih oblika po povećanom broju lizosoma, fagosoma i mitohondrija. Granulmatozna

upala se označavala i kao „specifična“ upala. Ovaj pojam je istorijski i odnosi se na prijašnje shvatanje da bi

se iz histološke slike moglo zaključiti o uzroku upale. No ubrzo se ustanovilo da ne postoje samo različiti

tipovi granuloma nego i razni uzročnici i nežive nokse koje ih uzrokuju. Bakterije, gljivice, zalutali parazit,

te mineralne čestice kao što su silicij i azbest su poznati uzročnici granulomatoznih lezija. Svi sadrže

komponente koje lizosomi makrofaga ne mogu da razgrade. Karakteristične su dvije morfološke forme

granulomatozne upale: difuzna (lepromatozna) i nodularna (tuberkulozna) forma.

5.9.10..1. Difuzni granulomi

Difuzna granulomatozna ili lepromatozna forma (prema uzročniku humane lepre Mycobacterium

leprae) je nekazeificirajuća granulomatozna upala koja se karakterizira sa difuznom infiltracijom makrofaga

sa veoma mnogo uzročnika, slabo diferenciranim granicama, sa relativno malo limfocita i fibrozom

različitog intenziteta. Monociti migriraju u lezije, pretvaraju se u makrofage i gutaju, ali ne ubijaju niti

razgrađuju sve mikrobe i stanični detritus. Kod životinja, slične lepri granulomatozne lezije, mogu se

ustanoviti kod lepre mačaka i pasa i kod Johnove bolesti (paratuberkuloze) goveda, ovaca i koza koju

uzrokuje Mycobacterium avium. Lezije kod paratuberkuloze su vidu difuznog lepromatoznog tipa

granulomatozne upale, najčešće u lamini propriji ileuma, kolona i mezenterijalnim limfnim čvorovima.

Karteristična je difuzna infiltracija makrofagima, sa malo limfocita i plazma ćelija, bez prisustva nodularne

forme granuloma. Slične promjene ustanove u plućima ptica inficiranim istim mikroorganizmom. Veliki

broj bakterija je prisutan u citoplazmi makrofaga i specijalnim metodama bojenja kao što je Ziehl-Neelson i

imunohistohemijske metode se koriste za njihovu vizuelizaciju i identifikaciju.

5.9.10.2. Nodularni granulomi

Karakteristika nodularne ili tuberkuloidne forme prema uzročnicima tuberkulozne granulomatozne

upale (Mycobacterium bovis ili Mycobacterium tuberculosis), je formiranje granuloma u kojima se razlikuju

tri morfološa područja. Centralni dio granuloma je često, ali ne uvijek, nekrotiziran (kazeozna nekroza),

okružen transformisanim makrofagima u epiteloidne ćelije i ne uvijek džinovskim ćelijama, a treće područje

se satoji od T i B limfocita, plazma ćelija, makrofaga, a vanjski rub je od fibroznog tkiva.

Fuzijom monocita ili makrofaga nastaju velike, multinuklearne ćelije nazvane gigantociti ili

orijaške stanice sa brojnim jedrima. Stimulisani specifičnim antigenima, T limfociti stvaraju topivi protein

koji izaziva fuziju cirkulirajućih monocita i stvaranje gigantocita. Nove džinovske (orijaške) ćelije se

morfološki diferenciraju u dva tipa, a ovisno o uzročniku zbog kojih nastaju. Ćelije tipa Langhans kod

kojih su jedra smještena potkovičasto, polumjesečasto ili kružno na periferiji ćelije i ćelije tipa stranog tijela

kod kojih su jedra rasijana po cijeloj citoplazmi.

Granulomatozne lezije nastaju sporije od purulentnih lezija. Za lezije kod tuberkuloze i

histoplazmoze trebaju sedmice ili mjeseci da dovedu do oboljenja, dok piogene streptokoke mogu izazvati

akutnu purulentnu reakciju za 24 sata. Većina mikroba koji izazivaju granulomatoznu upalu nisu jaki

hemoatraktanti za neutrofile.

Bakterijski granulomi sastoje se od limfocita epteloidnih ćelija i orijaških stanica tipa Langhans. kao

što smo već napomenuli, u nešto starijoj literaturi, bolesti sa ovim tipom granuloma svrstane u specifične

upale zbog specifične mikroskopske slike, na osnovu koje se može postaviti etiološka dijagnoza. U ova

oboljenja (granulomatoze) se tradicionalno svrstavaju tuberkuloza, pseudotuberkuloza, sakagija,

aktinomikoza, botriomikoza i histoplazmoza.

5.9.10.3. Tuberkuloza Početkom 20-og stoljeća, tuberkuloza (tuberculosis) je bila jedna od dominantnih bolesti kod

životinja i ljudi. Značajni događaji u medicini i veterinarskoj medicini u ranijem periodu su bili često značajni

događaji u istraživanju tuberkuloze.

Bacili tuberkuloze (Mycobacterium spp.) stvaraju karakteristične lezije bez obzira gdje su

lokalizovani u tkivu. To su nepokretni, nesporulirajući, pleomorfni bacili i kokobacili koji spadaju u grupu

tzv. acidoalkoholorezistentnih bakterija jer se ne mogu bojiti uobičajenim bojama. Kada se oboje napr.

karbolnim fuksinom uz zagrijavanje, rezistentne su na odbojavanje 1% alkoholnom HCl, pri čemu se druge

bakterije obezboje.

Klasični uzročnici tuberkuloze su Mycobacterium tuberculosis kod ljudi, M. bovis kod goveda i M.

avium kod ptica. Poznato je da mogu zazvati tuberkulozu i drugih vrsta kao na primjer M. avium osim u ptica,

može uzrokovati tuberkulozu svinja, goveda i ovaca. M. bovis uzrokuje tuberkulozu ljudi, svinja, ovaca i

konja.

Proliferativni oblik tuberkuloze karakterizira se stvaranjem čvorića ili tuberkula (tuberculum, lat.

čvor). To je zrela lezija, čvorić sastavljen od nekrotičnog tkiva okruženog epiteloidnim makrofagima i

ograđen hroničnim granulacionim tkivom (nije pravo granulaciono tkivo jer nema novih kapilara) koje sadrži,

limfocite i fibroblaste. Bacile gutaju makrofagi, ali oni u njima preživljavaju te stimulišu granulomatoznu

reakciju. Uhvaćeni u fagolizosome unutar makrofaga, većina bacila biva ubijena. Međutim, nekoliko ih

preživi, i ti su sposobni da se umnažaju unutar lizosoma uprkos jakih hidrolaza koje ubijaju većinu drugih

bakterija.

Kada bacili tuberkuloze prvi puta uđu u respiratorni (kod ljudi i goveda najčešće) ili intestinalni trakt

(kod drugih životinja ) gdje otpočinju primarnu infekciju, mogu biti lokalizirani na mala žarišta te na kraju

uništeni. Ako, međutim, organizam ne može da izađe na kraj sa početnom infekcijom, nastaje diseminacija

bakterija i širenje u limfne čvorove. To se naziva primarni kompleks, koji može biti nepotpun i potpun.

Potpun je ako su prisutni primarni afekt i regionalni limfni čvor, a nepotpun ako jedno od njih nedostaje.

Sekundarna žarišta infekcije nastaju širenjem ili pak nakon arozije limfnih ili krvnih sudova, limfogenim ili

hematogenim putem, tzv. ranom generalizacijom sa razvojem bezbrojnih čvorića veličine 2-3 mm po svim

organima što sve ukupno predstavlja primarno infektivno razdoblje. Sekundarno infektivno razdoblje

predstavlja hroničnu tuberkulozu, gdje se uzročnik više ne širi hematogeno nego interkanalikularno,

postojećim kanalima u organizmu. Kod ljudi su to obično pluća, a ishod je stvaranje kaverni (caverna, lat.

šupljina). U slučaju naglog pada otpornosti, životinja može uginuti usljed tzv. kavenozne ftize (phtisis, lat. –

sušica), odnosno kasne generalizacije koja predstavlja difuznu nekrozu zahvaćenog organa i brzo širenje

uzočnika po svim organima.

Tuberkuli počinju kao male nakupine neutrofila i makrofaga koji sekvestriraju i gutaju bacile. Ako

makrofagi progutaju bakterije ali ih ne ubiju, oni sami bivaju ubijeni. Žarišta nekrotičnih stanica okružuje sloj

novih makrofaga. Lezija se progresivno širi zbog stalnog dolaska "imunih" monocita. Te stanice fagocitiraju

mrtve makrofage i u njima vitalne bakterije, te i one bivaju uništene. Na periferiji lezije je monocitna

aktivnost najintenzivnija, i dominiraju veliki makrofazi poznati kao epiteloidne stanice, a fuzijom njihovih

plazmatskih membrana formiraju se gigantociti tipa Langhans koji karakterišu tuberkulozu (slika 5.9.). Oko

njih na periferiji formacije tzv. mladog čvorića mogu se uočiti limfociti, i još nepromjenjeni monociti. Kako

lezija napreduje, u centru se razvije kazeozna nekroza (caseous lat. – sirast), a na periferiji proliferacija

veziva. Mikroskospska slika potpuno razvijenog tuberkuloznog čvora je od sredine prema periferiji je: 1.

kazeozna nekroza; 2. epiteloidne stanice sa orijaškim stanicama tipa Langhans; 3. limfociti i monociti; 4.

vezivnotkivna demarkaciona kapsula koja, na nesreću, nije uvijek prisutna. Kod nekih vrsta životinja,

naročito goveda, česta je kalcifikacija centralnog nekrotičnog dijela.

5.9.10.4. Sakagija

Sakagija (malleus) je primarno oboljenje kopitara i u većini evropskih zemalja je iskorijenjena.

Uzročnik je Pseudomonas mallei, Gram-negativna, aerobna bakterija. Mogu oboljeti i ljudi i mesožderi.

Magarci, mule, mazge i mesojedi najčešće obole od akutne forme, a od hronične konji. Tipične promjene se

ustanove na nosnoj sluznici u vidu mnogobrojnih, malih čvorića okruženih hiperemičnim rubom. Središte

čvorića čine neutrofili, a na periferiji su makrofagi. Vrlo brzo čvorić nekrotizira, ostavljajući kraterasta

oštećenja sluznice oštrih rubova i mekanog dna, koja zarastaju ožiljcima koji liče ledenim cvjetovima na

smrznutim prozorskim staklima. Kod kožne forme javlja se upala perifernih limfnih čvorova i žila, koje su

odebljale i mjestimično prorasle maleoznim čvorovima i imaju izgled brojanice. I kožni čvorovi nakon

nekroze pucaju sa evakuacijom sadržaja u okolinu.

Patohistološki, kod eksudativne forme na početku infekcije u središtu čvorića se vide nekrobiotični

granulociti sa karioreksom uz punokrvnost i fibrin. Kasnije, srž čine neutrofilni detritus (gnoj) sa

epiteloidnim ćelijama oko njega te pojasom limfocita i te vezivnotkivne kapsule. U trećem stadiju dolazi

do kalcifikacije i intenzivnije vezivnotkivne demarkacije.

U proliferativnom čvoriću u središtu je granulocitni detritus (sa kariorektičnim jedrima) okružen

Langhansovim gigantocitima i vezovnotkivnom kapsulom, po čemu se i razlikuje od tuberkuloznog jer nema

centralne kazeozne nekroze, već je u centru gnoj, tre se ovakav granulom naziva piogranulom ili grnulom tipa

pseudotuberkuloze.

5.9.10.5. Pseudotuberkuloza Pseudotuberkuloza (pseudotuberculosis) je sistemska granulomatozna infektivna folest koja se

sreće kod glodara i preživara, a moguća je sporadična infekcija i profesionalno izloženih ljudi.

Bolest kod glodara izaziva gram-negativni bacil Yersinia pseudotuberculosis, slična uzročniku kuge (Y.

pestis). Infekcija je moguća i kod mačaka i ptica, naročito ćuraka. U nehigijenskim uslovima, kada se ne

primenjuje deratizacija, javljaju se epidemije i kod svinja. Kod zečeva i kunića se mogu naći

diseminovane lezije po jetri. Kod ljudi izaziva mezenterijalni limfadenitis praćen abdominalnim bolovima

i temperaturom, a bez dijareje.

Patološki supstrat pseudotuberkuloze su granulomi sa gnojnim centrom, tzv. piogranulomi ili

granulomi tipa pseudotuberkuloze. Oko centralne nekroze prožete odumrlim neutrofilnim granulocitima

nalazi se zona epiteloidnih i džinovskih mnogojedarnih ćelija i Langhansovog i tipa oko stranog tela, a

okolo zona limfocita, plazmocita, neutrofilnih i često eozinofilnih granulocita.

Kod ovaca i koza pseudotuberkulozu izaziva Corynebacterium pseudotuberculosis, gram-

pozitivan bacil jako otporan na fagocitozu, koji može da se umnožava intracelularno u fagolizosomima.

Bolest se može javiti i kod goveda i konja, a ponekad i kod ljudi u profesionalnom kontaktu najčešće sa

ovcama.

Lezije su diseminovani granulomi najčešće po jetri kao i diseminovani limfadenitis. Limfni

čvorovi budu uvećani, makroskopski slični tuberkulozi sa kazeoznom nekrozom i čak sa distrofičnim

kalcifikacijama. Mikroskopska građa, pak odgovara piogranulomu.

5.9.10.6. Aktinobaciloza Goveda najčešće obole od aktinobaciloze (actinobacillosis) koju uzrokuje Gram-negativni štapić

Actinobacillus lignieresii. Za razliku od aktinomikoze, češće oboljevaju meka tkiva kao jezik i limfni čvorovi

glave i vrata sa formiranjem tipičnih piogranuloma u čijem središtu se nalaze plavkaste kolonije bakterija na

čijoj periferiji se nalaze radijarni precipitati (imuni kompleksi). Ove tvorevine se nazivaju druze, a u limfnim

čvorovima, zbog boje i veličine često se zovu “sumporasta zrnca”. Jezik, koji je i najčešće zahvaćen, zbog

difuzne i opsežne prolifercije toliko otekne da se ne može uvući u usta i naziva se indurirani ili “drvenasti

jezik”.

5.9.10.7. Aktinomikoza

Aktinomikoza (actinomycosis) je česta zoonoza koju uzrokuju gram – pozitivne štapićste ili

filamentozne bakterije: Actinomyces bovis (goveda, svinje, konji i ljudi) ; A. israelii (goveda i ljudi) ; A. suis

(svinje). Kod goveda zahvata kosti najčešće vilica (mandibula i maksila), a kod ostalih životinja i ljudi

meka tkiva. Vilica je zadebljala, a gnojna destruktivna upala razara kosti dajući im više ili manje šupljikav

izgled. Makroskopski, čvorovi su na prerezu svijetlosive boje zbog proliferacije veziva u kojem se uočavaju

žućkasta zrnca. U proliferiranom vezivnom tkivu nalaze se pigranulomi (gnojnice) odnosno apscesi, sa

centralno postavljenim druzama. Druze su različite veličine, centralno su plave a periferno ružičaste, gdje

se vide radijarni otočići koji predstavljaju kolonije uzročnika

5.9.10.8. Botriomikoza

Botriomikoza (botryomycosis) je hronična granulomatozna infekcija uzrokovana bakterijom

Staphylococcus aureus. Najčešće se ustanovi kod konja na koži, a može i kod goveda u vidu botriokokoznih

mastitisa. Makroskopski, lezije su u vidu potkožnih čvorića ispunjenih gnojnim sadržajem u kojem se mogu

uočiti sitna bijela zrnca. To su piogranulomi pretežno formirani od epiteloidnih stanica i neutrofila, a kako

čvorić stari i od limfocita, orijaških ćelija i plazma ćelija. Mikroskopski, zrnca izgledaju kao okruglaste

tvorevine u čijim centrima su plavkaste bakterijske kolonije (gram-pozitivni koki) uklopljene u homogenu

eozinofilnu supstancu. Ovaj ružičasti bjelančevinasti matriks, koji je poznat kao Splendore-Hoepplijeva

bjelančevina ili tjelašca, vjerovatno predstavlja kombinaciju glikoproteina i imunih kompleksa.

5.9.10.9. Bruceloza

Bruceloza (brucellosis) je opasna zoonoza. Brucella abortus je uzročnik bruceloze goveda; Brucella

melitensis je uzročnik bruceloze ovaca; Brucella suis uzročnik bruceloze svinja; a kod pasa je Brucella canis.

Brueloza ljudi uzrokovana sa B. melitensis još se naziva «mediteranska » ili «malteška » groznica. Tokom

hronične bruceloze vrlo često nastaju granulomi, koji se sastoje od makrofaga, epiteloidnih ćelija, limfocita,

plazma ćelija i rijetko gigantocita tipa Langhans. Lezije u početku izgledaju kao nakupine epiteloidnih stanica

okružene tankim pojasom limfocita, a kasnije počinje centralna nekroza i periferna vezivno-tkivna

demarkacija.

Bruceloza svinja karakterizira se nalazom granuloma (nekrotično-gnojno središte opkoljeno sa

nakupinama makrofaga i limfocita) u maternici. Vrlo slične promjene ustanove se na vimenu goveda koje se

još, po veterinaru koji je dokazao uzročnika, nazivaju i Bangova bolest.

5.9.10.10. Granulomi druge etiologije

U hroničnom toku sistemskih mikoza često se stvaraju granulomi uz prisustvo granulocita,

makrofaga, epiteloidnih ćelija i vezivnotkivnih ćelija, te gigantocita. Mikotične pneumonije (Aspergillus spp,

Penicillium spp.) kod konja ili kožni mikotični granulomi konja uzrokovani Mucor gljivicama. Aspergillus

fumigatus kod pilića izaziva pneumoniju i upalu zračnih vreća sa formiranjem mnogobrojnih granuloma.

Paraziti mogu biti uzrokom stvaranja granuloma. U središtu se nalazi parazit, a oko upalna zona od

eozinofilnih granulocita, makrofaga i često gigantocita stranog tijela. Stariji parazirarni čvorići često su

centralno nekrotični i kalcificirani sa vezivno-tkivnom kapsulom.

Strana tijela dospjela ili nastala u organizmu mogu izazvati granulomatoznu upalu sa infiltracijom

epiteloidnih ćelija, fibroblasta, makrofaga i gigantocita tipa stranog tijela.

Holesterinski granulomi su primjer stvaranja u organizmu nastalih stranih tijela koji se formiraju na

plexus chorioideus mozga konja. Kod podagre ili gihta ptica i ljudi nastaju uratni granulomi. U plućima

naročito nakon ulaska silicijeve prašine, azbestnih vlakana i sl. nastaju granulomi koji se nazivaju

pneumokonioze (pneumoconiosis).

Eozinofilni granulom mačaka je bolest kože koja se karakterizira nekrozom i degeneracijom

kolagena i opsežnom eozinofilnom infiltracijom. Lezije po pravilu ulceriraju.