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UPDATE MALATTIA CELIACA
La clinica della
Malattia Celiaca nell’adultodott. Lorenzo Oliva
Divisione di Medicina
Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti Villa Sofia - V.Cervello” Palermo
22 ottobre 2011
Malattia celiaca dell’adulto
La celiachia è una malattia infiammatoria del piccolo intestino con danno tissutale che è
provocata dall’ingestione di glutine in individui geneticamente suscettibili
Da differenziare da: a) allergia a singoli componenti
b) ipersensibilità al glutine senza danno tissutale
Prevalence of celiac diseasex 100000 inhabitants
0
50
100
150
200
250
300
N° Casi
Ireland England Sweden Italy USA
La malattia celiaca dell’adulto
Attiva
Silente
Latente
Potenziale
La malattia celiaca dell’adulto
Presentazione clinica
Diagnosi
Decorso
Complicanze
Terapia
Clinicalcoeliacdisease
Silentcoeliac disease
Coeliacdisease latency
Healthy individuals
DR3-DQ2DR5/7-DQ2
DR4-DQ8
The coeliac disease iceberg and spectrumof gluten sensitivity
Jeju
nal m
orph
olog
y
Gen
etic
sus
cept
ibili
ty
Normalmucosalmorphology
Manifestmucosallesion
La malattia celiaca dell’adulto
Nell’adulto la celiachia è caratterizzata da un polimorfismo clinico .
Sono più frequenti un quadro gastroenterologico sfumato e/o quadri clinici “ extraintestinali”
Clinical patternsex specific percentage prevalence
0 20 40 60 80 100
Anemia
Weight loss
Diarrhea
Dyspepsia
Osteopathy
Iperast/alt
Women
Men
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi legati al malassorbimento
diarrea e dimagramento
anemia ferropriva o mista normocitica
difetto isolato di crescita
osteopenia
poliabortività e/o infertilità
dolore addominale/meteorismo
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi:
a)in assoluto
dermatite erpetiforme
difetto dello smalto dentario
atassia da glutine
alopecia
IperAST/ALT
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi:
b) in numero variabile
stomatite aftosa
pericarditi recidivanti
epilessia
vasculiti
ipo/iperparatiroidismo
La malattia celiaca dell’adulto
Malattie autoimmuni glutine associate:
diabete mellito insulino-dipendente
tireopatia autoimmune
ECA, CBP, IBD.
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjogren
Malattia di Addison
La malattia celiaca dell’adulto
Malattie associate:
sindrome di Downsindrome di Turnercardiopatie congenitedeficit di IgA.
La malattia celiaca dell’adulto
La prevalenza di malattia celiaca silente è significativamente aumentata rispetto all’attesa in tutti i casi di malattie autoimmuni.
Se concomitano due o più malattie autoimmuni il rischio di celiachia è raddoppiato
La malattia celiaca dell’adulto
Atassia da glutine: malattia mediata da anticorpi anticellule di Purkinje glutine dipendente in soggetti con la caratterizzazione genetica della
malattia celiaca (DR 3- DQ 2)
Ipertransaminasemia nella malattia celiaca
Presente nel 40% dei celiaci
Il 9 % delle iperAST/ALT, virus negative, sono correlate alla celiachia e con maggiore frequenza nel sesso femminile
Le transaminasi si normalizzano dopo l’inizio della dieta
Gli anticorpi anti gliadina ed anti endomisio e transglutaminasi devono essere dosati nelle ipertransaminasemie ad etiologia non identificata
Diabete e malattia celiaca
Il 3% dei pazienti con diabete insulino-dipendente presentano positività degli anticorpi anti-gliadina ed anti-endomisio e transglutaminasi in assenza di sintomi
Il rischio del paziente diabetico per malattia celiaca è 8 volte maggiore rispetto alla popolazione generale
Il controllo metabolico del diabete non migliora con la dieta senza glutine
La malattia celiaca dell’adulto
Casistica
1980-1995 1980-2001 1980-2011– n paz. 153 310 650– donne 105 239 511– uomini 54 71 149– diarrea 110 (76%) 216 (70%) 416(64%)– anemia sider. 78 (55%) 177 (58%)
390(60%)– man extra.int. 20 (14%) 40( 13%)
104(16%)
La malattia celiaca dell’adulto
1980-1995 1980-2001 2001-2011– ipostat. 20 (14%) 28 (9%)
65(10%)– iperAST/ALT 19 (14%) 50 (16%) 117(18%) – Screening fam. 9 ( 3%) 56 (17%) 130(20%)– diabete 4 (1%) 5 ( 1%) 13 (2%)– dermatite erp. 7 (2%) 8( 2%) 13 (2%)– sint.in età < 13 66 (22%) 69 (23%) 130
(20%) – neoplasie 8 ( 2%) 15 (5%) 20(3,1%)
Celiachia e la vita della della donna
Menarca
Irregolarità del flusso mestruale
Fertilità
Vita sessuale
Gravidanza
Puerperio
Menopausa
Menarca
Studio caso controllo
68 pazienti 68 controlli
Eta media del menarca significativamente maggiore (13.6 anni) della popolazione di controllo (12.7)
Fertilità
Ridotta fertilità: - 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996) prima della diagnosi il numero medio di bambini - nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS Digestion 1994)
Aumentata frequenza di aborti spontanei durante la gravidanza
15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli
Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol 1998;16:649-51
Vita sessuale
Studio caso-controllo55 celiache e 51 controlli accoppiati per etàQuestionario auto-somministrato prima e dopo
la dieta
Ridotta frequenza di rapporti sessualiRidotta percentuale di donne con una vita sessuale soddisfacenteNormalizzazione dopo un anno di dieta
Ciacci C Am J Gastroenterol 1996;91:718
Decorso della gravidanza
94 celiache non trattate vs 31 trattate
Rischio di aborto 8.9 volte più alto
Rischi di ridotto peso alla nascita 5.8 volte superiore
Durata dell’allattamento 2.5 volte più breve
Osteoporosi
Rischio più alto di osteopenia ed osteoporosi nella celiachia
Menopausa precoce nella celiachia ?
Rischio maggiore di osteoporosi nella celiachia ?
Pistorius LR.Gut 1995;37:639-42
Celiachia ed osteoporosi
81 celiache ed 81 controlli accoppiate per altezza peso,e stato menopausale Nelle pazienti celiache la densità ossea espressa in g/cm2 come media era significativamente ridotta nella colonna lombare rispetto ai controlli (1076 vs 0.965 p<0.001)Stratificate per stato menopausale (pre e post) non vi era differenza
Gonzalez D. Calcif Tisuee Int 2002;71:142
Screening della celiachia nella osteoporosi menopausale ?
Uno studio condotto su 127 donne in menopausa con verificata osteoporosi ha dimostrato la presenza di un solo caso di celiachia ( prevalenza 7.9 x 1000 non differente da quella di una popolazione di controllo)
I risultati suggeriscono che uno screening per la celiachia avrebbe un alto costo/beneficio
EGDscopia con biopsie duodenali
“Gold standard” diagnostico
Limiti forme “patchy” prelievi frammentati
biopsie male orientate
prelievi inadeguati
Videocapsula Non sostituisce EGDscopia per impossibilità di eseguire biopsie
Uso proposto per
diagnosi di complicanze
monitoraggio della compliance alla dieta
La malattia celiaca dell’adulto
Endoscopy accuracy in diagnosis of celiac disease
Endoscopic markers – scalloped duodenal folds– mosaic pattern of mucosa– visualization of underlying blood vessels– reductions or absence of Kerkling’s folds
Sensitivity 94%Specificity 92%Positive predictive value 84%
Diagnostic criteria (ESPGAN)
Mucosa atrophy
Serological diagnosis
Improvement after diet
Reduction of antigliadin and endomisium antibodies after diet
Sono necessari altri esami?Tests bioumorali
Utili per evidenziare e/o correggere deficit nutrizionali
Studi digestione/assorbimento intestinale( D-xilosio, dosaggio grassi fecali) non sensibili e/o non specifici
Esami radiologici (Clisma tenue, TAC, RMN, Xgrafia ossea, MOC)
Utili per escluderere e/o stadiare una malattia complicata : linfoma, digiunoileite ulcerativa, cancro, stenosi, osteopatia
HLA typing
Casi dubbi : markers sierologici e/o biopsie non diagnostici
La malattia celiaca dell’adulto
E’ necessario lo screeening in famiglia?
5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano
positività anticorpale e istologica per MC
Marsh MN et al Gastroenterology1992;102:330-354
Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163:286-292
La malattia celiaca dell’adulto
Algorithm for diagnosis of uncomplicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatmentNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Malattia celiacadecorso
remissione dopo dieta aglutinata
non risposta per
a) resistenza
b) altre intolleranze alimentari
c) colon irritabile
comparsa di neoplasia
mortalità
Treatment of uncomplicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatmentNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Treatment of uncomplicated celiac disease
intestinal permeability is increased in patients with CD, and is associated with alterations in tight junction proteins (e.g. zonulin). Addition of zonulin may prevent T-cell mediated stimulation in CD.
In a double-blind randomized placebo-controlled study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of paracellular permeability derived from Vibrio cholera, prevented the expected increases in intestinal permeability in subjects with CD challenged with gluten.
AT-1001 use is also associated with a diminution in the anticipated rise of interferon-gamma levels.
Treatment of uncomplicated celiac disease
Other therapeutic approaches would include the binding of gluten to HLA-DQ2 or HLA-DQ8, or blocking the gluten-reactive T cells by immunotherapy (e.g. vaccination).
For example, transamidation of wheat flour with a
food-grade enzyme and an appropriate amine donor (microbial transglutaminase and lysine methyl ester) can be used to block the T-cell mediated gliadin activity. Gluten contains many immunogenic peptides, but there may be weak varieties with a natural low number of T-cell-stimulatory epitopes
Treatment of uncomplicated celiac disease
IL-15 has proinflammatory and anti-apoptotic properties.
IL-15 is over-expressed in the enterocytes and lamina propria mononuclear cells of untreated CD, where its level reportedly correlates with the degree of mucosal damage.
IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and suppressing uncontrolled IEL activation and survival has the potential to provide a new therapeutic approach to prevent tissue damage in CD.
This provides further support to the suggestion of the potential therapeutic effect of blocking IL-15.
Causa di non risposta alla dieta senza glutine
Bassa compliance
Intolleranza ad altri alimenti
Linfoma intestinale
Digiunite ulcerativa
Causa di persistenza della diarrea dopo dieta senza glutine
Nel 17 % dei pazienti che seguono un regime dietetico senza glutine persiste diarrea:– colon irritabile– intolleranza al lattosio– disfunzione dello sfintere anale– insufficienza pancreatica
Malattia celiacaMalattia refrattaria
Iniziale (primaria) o successiva (secondaria)
mancata normalizzazione della mucosa
intestinale ad una dieta priva di glutine
Malattia refrattaria
Prevalenza non ben definita (2-30%)
Storia naturale poco conosciuta
Prognosi grave
In alcuni casi risposta alla terapia immunosoppressiva
Definizione di non risposta
Clinica:persistenza dei sintomi quali diarrea,distensione addominale e dolori addominali
Istologica: persistenza dei segni istologici di enteropatia
Malattia refrattariadiagnosi di esclusione
Dieta non corretta
Neoplasia sovrapposta
Intolleranze alimentari
Giardiasi, Whipple
Enteropatia autoimmune
Studi di mortalità
Metodologia : prospettivi o retrospettivi
Tipo di popolazione (ospedaliera o di popolazione generale)
Completezza del follow-up
Esclusione dei casi di linfomi in cui alla diagnosi viene scoperta la celiachia
Rischio di neoplasie e mortalità nella MC
I pazienti con MC presentano solo un modesto aumento del rischio di neoplasie e mortalità
Tale aumento è massimo nel primo anno dalla diagnosi e per le neoplasie digestive e linfoma e quindi in parte correlato ad una maggiore attenzione alla diagnosi
Tale rischio non è stato quantizzato in studi di popolazione
I pazienti con MC hanno presentano una riduzione di un terzo del rischio di neoplasia mammaria e polmonare
West et al, BMJ 2004;329:716-719, Corrao et al, Lancet 2001;358: 356-61; Catassi et al, JAMA 2002;287: 1413-9.[
Malattia celiaca dell’adulto
Algorithm for diagnosis of complicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatmentNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Terapia malattia celiaca complicata
RCD I : Azathioprine- Azathioprine and prednisone –
Budesonide- InfliximabRCD II :
Alemtuzumab - Autologous stem cell transplantation Azathioprine and prednisone - Budesonide – Cladribine – Cyclosporine – Interleukin 10 Pentostatine - Mesenchymal stem cell infusion
Antibodies against interleukin 15EATL :
Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP
malattia celiaca refrattaria (conclusioni)
% variabile di malattia resistente
Pochi dati sul trattamento
Aumentata mortalità in Italia
Aumentato rischio di linfomi
Importanza della diagnosi precoce
La malattia celiaca dell’adultoConclusioni (1)
Evidenza dell’opportunità che le conoscenze sulla malattia celiaca
facciano parte del bagaglio culturale di specialisti diversi dal
gastroenterologo.
La malattia celiaca dell’adultoConclusioni (2)
Compito del gastroenterologo è in atto riuscire ad attuare un follow-up adeguato per i celiaci che per anni non sono stati protetti dalla dieta
aglutinata, dato il ritardo di diagnosi.
Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled
Trial
OBJECTIVES: Despite increased prescription of a gluten-free diet for gastrointestinal symptoms in individuals who do not have celiac disease, there is minimal evidence that suggests that gluten is a trigger. The aims of this study were to determine whether gluten ingestion can induce symptoms in non-celiac individuals and to examine the mechanism.METHODS: A double-blind, randomized, placebo-controlled rechallenge trial was undertaken in patients with irritable bowel syndrome in whom celiac disease was excluded and who were symptomatically controlled on a gluten-free diet. Participants received either gluten or placebo in the form of two bread slices plus one muffin per day with a gluten-free diet for up to 6 weeks. Symptoms were evaluated using a visual analog scale and markers of intestinal inflammation, injury, and immune activation were monitored.
Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled
Trial
RESULTS: A total of 34 patients (aged 29–59 years, 4 men) completed the study as per protocol. Overall, 56% had human leukocyte antigen (HLA)-DQ2 and/or HLA-DQ8. Adherence to diet and supplements was very high. Of 19 patients (68%) in the gluten group, 13 reported that symptoms were not adequately controlled compared with 6 of 15 (40%) on placebo (P=0.0001; generalized estimating equation). On a visual analog scale, patients were significantly worse with gluten within 1 week for overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating (P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness (P=0.001). Anti-gliadin antibodies were not induced. There were no significant changes in fecal lactoferrin, levels of celiac antibodies, highly sensitive C-reactive protein, or intestinal permeability. There were no differences in any end point in individuals with or without DQ2/DQ8.
CONCLUSIONS: “Non-celiac gluten intolerance” may exist, but no clues to the mechanism were elucidated.