güncel gastroenteroloji 15/4

245

Ursodeoksikolik Asit İçin TıbbiEndikasyonlar ve Etki MekanizmalarıMeral SÖZEN, Cansel TÜRKAY

Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Ankara

Safra asitleri safranın temel bileşenini oluşturup karaci-ğerde kolesterolden sentezlenir, diyetteki yağ ve yağdaçözünen vitaminlerin taşınması ve emiliminden sorum-

ludur. Karaciğerde sentezlenen safra asitleri primer safra asit-leri (kolik asit ve kenodeoksikolik asit) olarak adlandırılır.Safra asitleri safra içerisinde barsağa salınır. İntestinal bakteri-ler tarafından barsakta primer safra asitlerinin hidroksilasyo-nu ile sekonder safra asitleri (deoksikolik asit ve litokolikasit) oluşur. Ursodeoksikolik asit (UDKA) barsakta kenode-oksikolik asitin 7β epimerizasyonu sonucu oluşur ve safraasit havuzunun %1-3’ünü oluşturur (1).

Safra asitlerinin büyük bölümü terminal ileumdan emilerektekrar karaciğere taşınarak safraya salgılanır. Buna enterohe-patik sirkülasyon denir. Safra asitleri plazmada glisin ve tau-rin ile konjuge edilerek ya da plazma proteinleri ve intrasel-lüler proteinlere bağlı olarak bulunur, serbest form %5’in al-tındadır (2). Total safra asitlerinin %5’inden fazlasının serbesthalde bulunması toksisiteye neden olur. Kolesterolün farklıpozisyonlarda ve farklı sayılarda hidroksil grubunun bağlan-ması safra asidinin hidrofobik ya da hidrofilik olduğunu belir-lemektedir. Toksisiteden ise hidrofobisite sorumludur. Hid-rofobisite özelliği sırası ile litokolik asit, deoksikolik asit, ke-nodeoksikolik asit, kolik asit ve ursodeoksikolik asitte azala-rak bulunur (3). Safra asitleri çok uzun zamandır duodeno-gastrik reflü ve safra taşı hastalıklarında kullanılmaktadır. Sondönemlerde safra asitlerinin farmokolojik özelliklerinin ince-lenmesi ve yapılan çalışmalarla otoimmun komponenti olan

kolestatik karaciğer hastalıklarında da tedavideki rolü göste-rilmiş olup klinik yaygın kullanıma girmiştir. UDKA’nın teda-visinde kullanıldığı hastalıklar Tablo 1’de görülmektedir.

UDKA bu hastalıklarda farklı mekanizmaları ile etkili olmak-tadır. Tablo 2’de UDKA’nın etki mekanizmaları özetlenmiştir.

UDKA’nın Diğer Toksik Safra Asitleriyle Yer Değiştirmesi

Kolestaz sırasında sistemik dolaşımda ve karaciğerde safraasitleri toksik doza ulaşmaktadır ve bu durum karaciğerdenekroz, apopitoz, fibrozis ve sirozla sonuçlanır. Tedavide ve-rilen UDKA; hepatosit, safra salgısı ve sistemik dolaşımdatoksik endojen safra asitlerinin yerini alır. Böylece dolaşımda-ki primer safra asidi konsantrasyonunu düşürürken sekondersafra asitlerine etkisiz olabilir, artırabilir ya da azaltabilir (6).

UDKA’nın Sitoprotektif Etkisi

Çoğu deney hayvanlarında ve rat karaciğerinden hazırlanankültüre hepatositlerde safra asitlerinin hepatotoksik olduğugösterilmiştir (2). Deney hayvanlarında litokolik asitin karaci-ğer sirozunu indüklediği ve taurin konjugatının (taurolitoko-lik asit) daha kolestatik olduğu gösterilmiştir. Bu toksisite bi-yomembranlar arası iletişimi bozar. Hidrofilik bir safra asidiolan UDKA, hidrofobik safra asitlerinin indüklediği nekroz veapopitoza karşı koyarak kolestazı iyileştirir. Bu koruyucu et-kinin UDKA’nın membran stabilizasyonu ve antiapopitotik et-kisiyle ilişkili olduğu gözlenmiştir (5).

246 ARALIK 2011

Diğer bir mekanizma ise hepatositte sitokrom p450’nin su-bünit CYP3A4’ün indüksiyonudur. Bu enzim hepatositte saf-ra asidi metabolizmasından sorumludur ve CYP3A4’ün fazlaçalışması lipofilik toksik safra asitlerinin detoksifikasyonununhızlanmasına neden olur (7).

Hücre Membranının Korunması ve Stabilizasyonu

UDKA’nın milimolar konsantrasyonlarda hidrofobik safraasitlerinin indüklediği membran hasarına karşı kültüre edil-miş in vitro insan ve rat hepatositleri ve eritrositlerde deney-sel olarak koruyucu olduğu gösterilmiştir. UDKA’nın hepato-toksik ve sitoprotektif etkisinin sadece safra asidine bağlı ha-sara spesifik olduğu, asetaminofen, karbontetraklorür, ·-nafti-lisotiosiyanatın oluşturduğu hasar ve iskemik reperfüzyonhasarına karşı koyamadığı bildirilmiştir. Buna karşılık bazı ça-lışmalarda ratlarda ve insan hepatosit G2 hücre bağlantıların-da etanole bağlı hücre hasarına karşı koruyucu olabileceğiöne sürülmüştür. Bunlara ek olarak invitro olarak UDKA’nıninsan fibroblastlarında platelet aracılıklı büyüme faktörünü(PDGF) stimüle ederek fibroproliferatif aktiviteyi inhibe etti-ği gösterilmiştir. Bu deneysel olarak UDKA’nın antifibrotik et-kilerini açıklamaktadır (8).

UDKA konjugatlarının yüksek konsantrasyonlarda membranstabilize edici etkisinin ortaya çıkmasına rağmen, tedavi altın-

da sistemik dolaşımda invivo koşullarda bu seviyeye ulaşma-maktadır. Bu bulgular safra kanal epiteli için önemli olabilir.Kolanjiositler konjuge safra asitlerinin fosfolipidlerle miçelformasyonunda bulunmasıyla hayatta kalabilir. UDKA ile te-davi edilen primer biliyer siroz (PBS)’li hastalarda safradakonjuge UDKA predominant safra asidi olur. Ölçümlerde aç-lık safrasında safra asidi düzeyi %30-40 düzeyinde iken plase-bo alanlarda %0,4-0,6 düzeyinde bulunmuştur. Bu nedenleUDKA’nın direk membran koruyucu etkisi safra kanal epiteliüzerinde ana rol oynamaktadır. Çünkü gerekli yüksek kon-santrasyonlar ancak bu lokalizasyonda sağlanır (5).

Antiapoptotik Etki

Apopitozis organizmada hasara uğramış ve yaşlanmış hücrele-rin yok edilmesidir. Hepatosit ve safra kanal epitelinde apopi-tozisin disregülasyonu kolestatik karaciğer hasarına katkıdabulunur. Hidrofobik safra asitleri hepatosit hücre yüzeyindekiproapopitotik Fas reseptörünü aktive ederek, apoptozisi in-dükler, bunu katepsin B’nin nükleer translokasyonu ve kas-pazların aktivasyonu takip eder. Kolanjiosit apopitozu PBS’lihastalarda etkilenen küçük interlobuler safra kanallarındaproapopitotik Fas reseptör ekspresyonu artmaktadır.

Rodrigues ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada UDKA ve hid-rofobik safra asitleri, etanol, transforming growth faktör β veFas ligand gibi çeşitli proapopitotik stimiluslar verildiğinde,in vitro hepatosit ve diğer hücrelerde apopitozu %50-100oranında inhibe ettiği gözlenmiştir (5).

Sola ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada UDKA’nın glukokor-tikoid ve mineralokortikoid reseptörlerini aktive ederek hüc-releri apopitozdan koruduğu gözlenmiştir (9). Koga ve arka-daşlarının yaptığı çalışmada PBS’li hastalarda hepatosit ve

• UDKA’n›n toksik endojen safra asitleriyle yer de¤ifltirmesi

• Sitoprotektif etkisi

• Hücre membran›n›n korunmas› ve stabilizasyonu

• Antiapopitotik etki

• ‹mmünmodülatör etki

• Safra kanal epiteli ve hepatositten safra sal›n›m›n stimüle

edilmesi

• Ekzositozun stimülasyonu ve kanaliküler membran tafl›y›c›lar›n

yerlefltirilmesi

• Hepatobiliyer transport sistemlerinde defektif gen

ekspresyonunun stimülasyonu

Tablo 2. UDKA’n›n etki mekanizmalar› (5)

Kolestazla birlikte seyreden hastal›klar

Primer biliyer siroz

Primer sklerozan kolanjit

Gebeli¤in intrahepatik kolestaz›

Karaci¤erde graft versus host hastal›¤›

Total parenteral nutrisyon arac›l›kl› karaci¤er hastal›¤›

‹laç iliflkili kolestaz

Kistik fibrozis

Bilier atrezi

Alagille Sendromu

Caroli hastal›¤›

Progresif ailesel intrahepatik kolestaz (PFIC)

Benign rekürren intrahepatik kolestaz

Kolestaz olmadan görülen hastal›klar

Karaci¤er transplantasyonu- akut rejeksiyon

Kronik viral hepatit

Alkol d›fl› karaci¤er ya¤lanmas›

Alkolik karaci¤er hastal›¤›

Duodenogastrik reflü safra tafllar›n›n çözülmesi

Tablo 1. Tedavide UDKA’n›n yer ald›¤› hastal›klar (4)

GG 247

safra kanal epitelinde bcl-2 protein ekpresyonunun ve DNAfragmantasyonunun arttığı gösterilmiştir. Bcl-2 apopitozis ar-tışında marker olarak kullanılan, apopitozisi inhibe eden birproteindir. En az 17 ay UDKA tedavisi alan hastalarda bu pa-rametrelerin normal düzeylere geldiği gösterilmiştir (11).

UDKA’nın antiapopitotik etkileri karaciğer ile sınırlı değildir.Özellikle santral sinir sistemi olmak üzere diğer karaciğer dı-şı hücrelerde de etkisi gösterilmiştir (12). UDKA astrositler-de bilirubinin induklediği apopitozisi inhibe etmektedir. Buklinik olarak neonatal hiperbilirubinemide önemlidir (13).Tauroursodeoksikolik asit (TUDKA) eksternal hücre memb-ranında rüptürde, mitokondrial membranın depolarizasyo-nun inhibisyonunda, mitokondriden bax translokasyonununmodule edilmesinde etkili bulunmuştur. Ratlardan elde edi-len hücre kültürlerinde 3 nitropropionik asit ile oluşturulanHuntington hastalığı modellerinde apopitozu önleyerekmorfolojik striatal lezyonların azalmasıyla sonuçlanmıştır(11,12).

p53 geni hücre siklusu kontrolünde kilit öneme sahip olupp53 disregülasyonu birçok hastalığın patogenezinde rol oyna-maktadır. Nörodejenerasyon, kanser, iskemi, kolestaz ve ate-roskleroz gibi patolojik durumlarda p53 disfonksiyonunun de-recesi ile apopitozis arasında ilişki saptanmıştır. Son yapılançalışmalarda p53 kompleksinin bir onkoprotein olan mdm-2basamağında UDKA’nın apopitozu azalttığı gözlenmiştir. Yenitedavi stratejileri ve klinik uygulamalarda UDKA’nın yararlı, gü-venli, etkili, hedefe yönelik bir ajan olarak görülmüştür (13).

İmmunmodülasyon Etkisi

Kolestaz deneysel koşullarda ve klinik durumlarda hepatosit-lerde MHC klas 1 ekspresyonunu indükler (14,15). ÇünküMHC klas 1 molekülleri sitotoksik T lenfositlerin antijen tanı-masında gereklidir, hepatositlerde anormal MHC klas 1 eks-presyonu otoimmün ataklarla sonuçlanır. PBS ve primer skle-rozan kolanjit (PSK)’lı hastalarda özellikle periportal zonlardapiecemeal nekrozlu alanlarda, hepatosit membran ve sitop-lazmasında MHC klas 1 ekspresyonunun artış mekanizmasıhidrofobik safra asitlerinin denovo sentezinin stimülasyonuve hidrofobik yağ asitlerinin deterjan etkisiyle membran mo-leküllerinin açığa çıkmasına yol açabilir (14). UDKA tedavisiPBS ve PSK’lı hastalarda periportal hepatositte anormal MHCklas 1 moleküllerinin anormal ekspresyonunda downregülas-yona neden olur. UDKA’nın antiinflamatuar etkilerine katkıdabulunurken PBS’de MHC klas II moleküllerinin kolanjiositler-

de anormal ekspresyonunu değiştirmez. MHC klas I’deki buetkiler UDKA’nın direk immünmodülatör etkilerinden dahaçok kolestatik karaciğer hasarının iyileşmesinin sonucu olabi-lir (15).

UDKA’nın muhtemelen protein kinaz C aktivasyonu üzerin-den glukokortikoid reseptör aktivasyonu yaptığı gösterilmiş-tir. Ayrıca in vivo ve in vitro epitelyal nitrik oksit sentaz indük-siyonunun inhibisyonu UDKA’nın antiinflamatuvar ve sitop-rotektif etkisine katkıda bulunur. Klinik olarak UDKA tedavi-si ile serum Ig M, AMA (antimitokondriyal antikor) ve piruvatdehidrogenaza karşı antikorların düzeyi azalır. Bu bulgularınklinik önemi belli değildir, çünkü klinik çalışmalarda UDKAtedavisine yanıtta AMA pozitif ve negatif PBS’lu hastalardafark saptanmamıştır (16).

Sonuç olarak akılda tutulması gereken kolestazda safra asitle-rinin toksik düzeylerde immünsüpresif etkisi varken, UDKAtedavisi bu etkiyi tersine çevirebilir.

Safra Sekresyonunun Stimulasyonu

Kolestaz safra asitlerinin ve diğer hepatotoksik ve kolestatiksafra içeriğinin intrahepatik ve sistemik retansiyonu ile so-nuçlanır (4,5). Deneysel olarak UDKA rat karaciğerinde dahafazla hidrofilik safra asidi ile artışı ile kolestazı önler. Buna ekolarak UDKA kistik fibrozis, PBS ve PSK’lı hastalarda safra fis-tüllü ratlarda, perfüze rat karaciğeri ve hepatositteki safra asi-di ve organik anyonların sekresyonunu artırır (4).

PBS ve PSK’lı hastalarda endojen safra asidi ve serum biliru-bin düzeyleri UDKA tedavisi ile düşer ve intrahepatik koles-tazlı gebe hastalarda serum endojen safra asitleri ve güçlü ko-lestatik progesteron metabolitlerini azaltır. UDKA tedavisininkolestatik hastalıklarda yararlı etkileri; sistemik sirkülasyondave karaciğerde biriken güçlü toksik bileşenlerin mobilizasyo-nudur. UDKA hepatobiliyer sekresyon fonksiyonunu eski ha-line getirir, veziküler ekzositozu transport gen ekspresyonu-nun ve duktuler bikarbonat sekresyonunun stimülasyonu,kolehepatik şant ve diğer mekanizmalar gibi çeşitli yollarlakolestaza karşı koyar (5).

Ekzositozun Stimulasyonu ve Kanaliküler MembranTaşıyıcılar Yerleştirilmesi

TUDKA kalsiyum ve α protein kinaz C bağımlı hepatosellü-ler ekzositozu stimule eder (17,18). Vezikuler ekzositoz ka-naliküler membranda safra asit taşıyıcıları ve diğer hepatobi-liyer taşıyıcı proteinlerin düzenlenmesini sağlarken, kolestaz-

248 ARALIK 2011

da bu bu süreç defektiftir (18). TUDKA fizyolojik olarak dü-şük konsantrasyonlarda hepatosellüler kalsiyum konsantras-yonlarda artışa neden olur. Bu da membran sitozolünden kal-siyum duyarlı α protein kinaz C translokasyonuna ve apikalekzositozun stimulusuna neden olur (17,18). TUDKA’nın kal-siyum bağımlı sekretuar olayları kolaylaştırmasına ek olaraktoksik hidrofobik safra asitlerinin potansiyel zararlı yan etki-lerine karşı desensitizasyonuna neden olabileceği ortaya atıl-mıştır (17). Kalsiyum ve α protein kinaz C translokasyonu-nun artması ve TUDKA; mitojenlerin aktive ettiği protein ki-naz aktivasyonu sonrası hepatosit şişmesini arttırır. Bu çalış-maları birlikte incelediğimizde TUDKA veziküler ekzositozunuyarılmasıyla sonuçlanan kalsiyum, protein kinaz C ve mito-jen aktive edici protein kinaz aktivasyonu ile kolestatik kara-ciğerde biliyer ekskresyon kapasitesini artırmaktadır. Bunun-la birlikte kolanjiositlerde apikal ekzositozu stimüle edip et-mediği henüz bilinmemektedir.

Hepatobiliyer Transport Sistemlerinde Defektif GenEkspresyonunun Stimülasyonu

Sirozu ve kolestazı olmayan PBS’li hastalarda Cl- /HCO3- anyon

değiştiricinin (AE2) expresyonu karaciğerde düzenlenmekte-dir. Cl- /HCO3

- değiştirici aktivite hepatosellüler ve duktulersekresyonunu düzenlemektedir. PBS’li hastalarda UDKA te-davisi AE2 mRNA ve protein ekspresyonu artmaktadır(18,19). UDKA’nın belirtilen yararlı etkisi kolestazda azalandefektif gen ekspresyonunun artmasına kısmen aracılık et-mektedir. Gelecek çalışmalarda safra asitleri ve bilirubinin he-patobiliyer/kanaliküler transport sistemlerinin ekspresyonla-rında artışına etkisinin araştırılması gerekmektedir.

UDKA Farmakolojik İlaç Etkileşimleri

Literatürde verilen bilgilere göre UDKA kolay tolere edilmek-te ve yan etkiler çok az kişide ortaya çıkmaktadır. UDKA’nınilaç etkileşimleri 2 grupta incelenmektedir, bir kısmı ilaç ab-sorbsiyonu ile ilişkili iken bir kısmı CYP3A4 üzerinden ilaçmetabolizmasına olan etkileridir. İlaç absorbsiyonu etkileşimiaçısından kolestiramin, kolestipol, aliminyum hidroksit ilebirlikte alınmamalıdır. Hastalar bu ilaçlardan birini birliktekullanılması gerekirse ilaçlar arasında 2 saatlik bir period ol-ması gerekmektedir. İlaç metabolizması üzerindeki etkileriise CYP3A4 induksiyonu yapması nedeniyledir. Siklosporininbarsaklardan emilimini artırdığı için siklosporin dozunun ya-kın takibi gerekmektedir. Siklosporinin eliminasyonu etki-lenmez. Siprofloksasin absorbsiyonunu azaltır. Etinil östrodi-

ol biyoyararlanımı üzerine etkisi yoktur, bu yüzden UDKA te-davisi alan hastalarda kontrasepsiyon amacıyla kullanılmasıönerilir (4).

UDKA’nın Yan Etkileri

Bireysel olarak rapor edilmiş sağ üst kadran ağrısı, son dö-nem primer biliyer sirozlu hastalarda sirozun dekompanzeolduğu gözlenmiştir. Yüksek dozlarda ishal gözlenebilir. Yapı-lan bir çalışmada UDKA tedavisi alan PBS’li hastalardan bir ta-nesinde 5. Yılında rekürren Coombs pozitif hemolitik anemisaptanmış (20). UDKA tedavisinin insanlar üzerinde teratoje-nik yan etkisi görülmemiştir. Ratlarda yapılan deneylerde2000 mg/kg dozundan fazla kullanıldığında deformite gelişti-ği gözlenmiştir. UDKA başlanması planlanan kadın hastalardagebeliğin dışlanması ve gebelikte 1. trimesterde kullanılma-ması önerilmektedir (4).

Kolestatik Karaciğer Hastalıklarında UDKA

Primer Biliyer Sirozda UDKA Tedavisi

Daha çok orta yaş kadınların etkilendiği, küçük intrahepatiksafra kanallarında otoimmun hasarla karakterize kronik koles-tatik karaciğer hastalığıdır. Bu hasar nedeniyle safra akımındabozulma sonucu hidrofobik safra asitlerinin retansiyonu vehepatosit hasarıyla sonuçlanır. PBS tedavisinde toksik safraasitlerinin azaltılması ve anormal immün cevabın baskılanma-sı üzerine odaklanılmıştır. Kontrolsüz çalışmalarda UDKA,semptom ve inflamasyonunu düzeltmiştir (21). Fransa’da ya-pılan çok merkezli kontrollü bir çalışmada başlangıçta hiper-bilirubinemi, asit veya kanaması olan hastalarda UDKA tedavi-si verilen grup plasebo grubuna göre önemli klinik yarar sağ-lanmıştır. Sonra yapılan birkaç klinik çalışmada biyokimyasalparametrelerinde ve semptomlarda düzelme gözlenmiştir.Histolojik bulgular üzerine UDKA tedavisinin etkileri ise tar-tışmalıdır. Bazı çalışmalarda histolojik iyileşme gözlenirkenbazı çalışmalarda safra kanal yetersizliği, kolestaz, lobuler veportal inflamasyon ve piece meal nekrozu düzelttiği gözlen-mişken bazı çalışmalarda Ludwing kriterlerine bağlı olarak fib-rozis ve histolojik evresine yönelik olumlu etki izlenmemiştir(5).

UDKA tedavisi PBS progresyonunu ve ortotopik karaciğertransplantasyonu (OKT) ihtiyacını azaltmaktadır. Paupon vearkadaşları OKT veya ölüm olasılığını araştırdıkları çalışmala-rında 4 yıl süreyle 13-15 mg/kg/gün UDKA tedavisi ile 2 yılplasebo kullanıp sonraki 2 yıl tedavinin UDKA ile değiştirildi-

GG 249

ği iki grup karşılaştırılmış ve 4 yıl boyunca UDKA tedavisialan grupta OKT ihtiyacı daha az bulunmuştur. Mayo klinikteyapılan bir çalışmada mortalite ve transplantasyon ihtiyacıplasebo grubunda UDKA tedavisi alan gruptan 3 kat daha faz-la bulunmuştur. Üç tane geniş kontrollü çalışmanın verileritoplandığında toplam 548 hastanın 4 yıl UDKA tedavisi son-rası transplantasyon yapılmaksızın yaşam süresi belirgin art-mıştır. Buna ek olarak subgrup analizlerde UDKA tedavisialan histolojik evresi 4 olan ve orta ve yüksek risk grubundatransplantsız yaşam süresi ve yaşam kalitesinin arttığı göste-rilmiştir (21).

Özet olarak 13-15 mg/kg/gün UDKA tedavisi PBS’li hastalar-da önerilmektedir. Düşük dozların ılımlı karaciğer enzimyüksekliğini düzeltmek dışında yararlı etkisi gösterilmemiştir.UDKA tedavisinin diğer ilaçlarla kombinasyonunun ek yarar-ları olabilir, fakat yararların ve risklerin daha iyi belirlenmesiiçin kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Primer Sklerozan Kolanjit

PSK daha çok genç erkeklerde gözlenen ve özellikle ülseratifkolit ile birlikte olan ilerleyici kolestatik karaciğer hastalığıdır.Portal ve periportal alanlarda intra ve ekstrahepatik safra yol-larında striktür ve safra kanal fibrozisi ile karakterize inflama-tuvar değişiklikleri içerir. UDKA tedavisi alan PSK’lı hastalar-da az sayıda hasta grubuyla yapılan kontrolsüz çalışmalardaserum karaciğer enzim düzeylerinde düzelme gözlenmiştir.UDKA tedavisinin birinci ve ikinci yıllarında PSK’lı hastalarınsemptomlarında belirgin düzelme olmaksızın histolojik dü-zelme gözlenmiştir. Bu iyimser raporlara rağmen daha sonra-ki çalışmalarda klinik semptomlara pozitif etkisi, yaşam kali-tesi ve transplantsız yaşam süresi üzerine olumlu etki göste-rilememiştir. 105 hastada yapılan bir çalışmada 13-15mg/kg/gün UDKA tedavisi ile PSK’lı hastalarda kolestatik pa-rametrelerde düzelme gözlenirken ortalama 2.2 yıllık takip-lerde PBS ilişkili semptomlarda faydalı etki gözlenememiştir(22).

Özet olarak PSK’lı hastalarda UDKA tedavisi biyokimyasal pa-rametrelerin düzelmesi ve başka tedavi alternatifi olmamasınedeniyle kullanılabilir. Yaşam süresini artırması üzerine etki-si henüz gösterilememiştir. UDKA tedavisine ek olarak domi-nant striktürlere endoskopik tedavi gerekli görülmektedir.

Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (GİK)

Gebeliğin intrahepatik kolestazı 3. trimesterde görülen, ka-şıntıyla karakterize, eş zamanlı serum safra asitleri, aminot-

ransferazlar ve bilirubinlerin yükseldiği bir karaciğer hastalı-ğıdır. Ana yakınma kaşıntı olup ölü doğum ve prematür do-ğum riski artmıştır. Yapılan çalışmalarda UDKA tedavisi alanGİK’li hastalarda kaşıntı ve biyokimyasal anormalliklerde dü-zelme gözlenmiştir. Bu bulgular UDKA kullanımını yüreklen-dirici niteliktedir. 24 hastalık kontrollü bir çalışmada UDKAtedavisi kullanan annelerde kaşıntı, sarılık ve serum karaci-ğer testlerinde düzelme gösterilmiştir. UDKA tedavisi alananne grubundaki bebeklerde doğum terme yakın olmuş, pla-sebo grubunda 7 bebeğin 5’i 36 haftadan önce doğmuş ve 1bebekte intrauterin exitus saptanmıştır. Anne veya bebekler-de herhangi bir yan etki saptanmamıştır. Buna ek olarak UD-KA ile serum, idrar ve kolostrumda artan endojen safra asitkonsantrasyonu azalmıştır (4,6).

Bu sonuçlara göre GİK’li hastalarda UDKA tedavisi kaşıntıyıazaltmakta, biyokimyasal parametreleri düzeltmekte ve fetüsüzerine etkileri güvenli bulunmuştur. Bu konuda daha genişkapsamlı kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kolestatik Olmayan Karaciğer Hastalıklarında UDKA

Karaciğerde Kronik Graft Versus Host Hastalığı

Kronik graft versus hastalığına bağlı kolestazı olan hastalardaUDKA tedavisi sonrası serum karaciğer testlerinin düzeldiğigözlenmiştir. Kontrollü klinik çalşmalardan birinde allojenikkemik iliği transplantasyonu sonrası proflaktik 600-900mg/gün dozunda UDKA verilen hastalarda veno-okluziv has-talık insidansı belirgin olarak azalmıştır (16). Ancak bu konu-da az sayıda hasta üzerinde yapılmış kontrollü çalışmalar veolgu sunumları olması nedeniyle daha fazla sayıda hastanınkatıldığı geniş kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Total Parenteral Nutrisyon (TPN) İlişkili KaraciğerHastalığı

Uzun dönem TPN ılımlı karaciğer enzim yüksekliğinden,transplantasyon gerektiren son dönem karaciğer yetmezliğiarasında geniş bir hepatobiliyer hastalık spekturumu ile iliş-kilidir. Kolestaz genellikle prematür infantlarda ve geniş bar-sak rezekiyonu yapılan inflamatuvar barsak hastalığı olan ye-tişkinlerde gelişir (4,23). TPN’nin indüklediği kolestazisin pa-togenezi net değildir. Patogenezde TPN içeriği, kalori mikta-rı, intestinal floradan bakteriyel endotoksin translokasyonu,toksik safra asit içeriğinin artması gibi bir çok faktör rol oyna-maktadır. Yedi pediatrik hastanın katıldığı kontrolsüz bir ça-lışmada TPN ilişkili karaciğer hastalığında 4-8 haftalık UDKA

250 ARALIK 2011

(30 mg/kg/g) tedavisi ile kolestazın biyokimyasal parametre-leri normale dönmüş ve kronik karaciğer hastalığına ait bul-guların (sarılık, USG’de hepatosplenomegali gibi) kayboldu-ğu gözlenmiştir (24).

Bu bulgularla TPN’ye bağlı kolestazda UDKA kullanımı etkilive güvenli gibi görülmekle birlikte daha geniş çaplı, kontrol-lü çalışmalara ihtiyaç vardır.

İlaç İlişkili Kolestaz

Siklosporinin indüklediği kolestazı olan, 13 kalp transplan-tasyonu alıcısında UDKA kullanımının laboratuvar paramet-releri üzerine yararlı etkileri gösterilmiş, bu hastalarda UDKAbırakıldığında kolestaz ilerlemiş ve tekrar başlandığında dü-zelme gözlenmiştir (25). Yapılan bazı çalışmalarda UDKA’nınciddi ilaç ilişkili kolestazın düzelmesinde ve semptomlarıngerilemesinde yararlı olabileceği öne sürülmüştür. Olgu su-numu şeklinde yayınlanan bir çalışmada; amoksisilin+klavu-lonat kullanımı sırasında sarılık yorgunluk ve karaciğer enzimyüksekliği saptanan hastaya, antibiyotik kesilmesine rağmenşikayetlerinin gerilememesi üzerine UDKA tedavisi başlanmışve şikayetlerinin gerilediği gözlenmiştir (4,26). Fluoksasilin,proklorfenazin, fenotiazin kullanımına bağlı olgu sunumlarıyayınlanmış, bu olgularda UDKA kullanımı sonrası hastalarınsemptomlarının gerilediği gösterilmiştir (27). Kolestazla sey-reden ilaca bağlı karaciğer hasarında UDKA iyileşmeyi hızlan-dırabilmektedir.

Kistik Fibrozis

Kistik fibrozis bronşial sistem, biliyer sistem, pankreas, bar-saklarda sekresyonun azalması ile sonuçlanan anormal elek-trolit (klorid) transportu ile karakterize genetik bir hastalık-tır. Kronik obstrüktüf akciğer hastalığı, pankreas yetmezliği,intestinal obstrüksiyon ve biliyer siroza neden olur. Anormalsafra sekresyonu ve yoğunlaşmış safra, küçük safra yollarındatıkanmaya, biliyer obstrüksiyona (kolestaz) ve biliyer sirozaneden olur. Hepatobiliyer komplikasyonlar her yıl %7 artarve hastalar yetişkin döneme geldiğinde genellikle karaciğersirozu vardır (28).

UDKA kistik fibrozis ile ilişkili hepatobiliyer komplikasyonla-rın tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Yapılan kontrolsüzçalışmalarda UDKA’nın kistik fibrozisli hastalarda laboratuvartestleri ve beslenme durumunu belirgin olarak düzelttiği gös-terilmiştir (29). Yapılan kontrollü bir çalışmada 1 yıllık UDKAtedavisini takiben hastaların beslenme durumu ve akciğer

problemleri üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir. Bununyanında histolojik düzelme de gözlenmiştir. İki çalışmadayüksek doz UDKA (20 mg/kg/gün) tedavisinin düşük dozUDKA (5-15 mg/kg/gün) tedavisinden daha yararlı olduğuöne sürülmüştür (29).

Diğer Pediatrik Kolestatik Hastalıklar

Birkaç kontrollü klinik çalışmada en az 15 mg/kg/gün UDKAtedavisi alan biliyer atrezi, Alagille sendromu, Caroli hastalı-ğı), PFIC ve BRIC olan hastalarda kolestazla ilişkili biyokimya-sal parametreler ve klinik semptomlar üzerine faydalı etkisigösterilmiştir (6).

Karaciğer Transplantasyonu-Akut Rejeksiyon

Hayvan ve küçük çaplı insan çalışmalarında UDKA’nın akut re-jeksiyon epizodlarının önlenmesinde faydalı olabileceği önesürülmüştür. Prospektif randomize 4 çalışmada UDKA’nınmuhtemel immünmodülator etkisi gösterilmiştir. Toplamda134 hastanın alındığı 3 çalışmada proflaktik UDKA tedavisinin(15 mg/kg/g dozunda) otolog karaciğer transplantasyonunutakiben gelişen akut rejeksiyon epizodu insidansı üzerindeyararlı etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu bilgiler ışığında trans-plantasyon sonrası proflaktik UDKA kullanımı desteklenme-mektedir (6,15).

Kronik Viral Hepatit

Kronik hepatit C tedavisi için yapılan bir çalışmada UDKA’nınyalnız ya da interferonla kombine olarak kullanımı değerlen-dirilmiştir. UDKA virolojik yanıt hızı ve histolojik değişiklikle-ri düzeltmemesine rağmen, biyokimyasal düzelme gözlen-miştir. UDKA (yalnız ya da interferonla kombine) kronik he-patit C tedavisinde genellikle önerilmemekle birlikte, 3 kat-tan fazla artmış gama glutamil transferaz (GGT) düzeylerindefaydalı olabilir (4,15,20).

Alkol Dışı Karaciğer Yağlanması

Non alkolik steatohepatitli hastaların çoğu 30 yaş üzeri erkekhastalar olup %80’i obezite ve tip 2 diyabet ile ilişkili bulun-muştur. Hastaların %15-50’sinde fibrozis,%5-9’unda siroz ge-lişir (5,6). Nonalkolik steatohepatitli hastalarda yapılan bir ça-lışma karaciğer fonksiyon testleri kadar iyi şekilde steatozunhistolojik derecesi üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Yapı-lan diğer bir çalışmada hastanın karaciğer enzimlerinde dü-zelmenin yanında histolojik düzelmenin de olduğu gösteril-miştir (30). Lindor ve arkadaşlarının yaptığı 168 hastanın ka-

GG 251

tıldığı çalışmada UDKA tedavisi alan grupla plasebo grubuarasında histolojik değişiklikler bakımından anlamlı farklılıksaptanmamıştır (31). Vajro ve arkadaşlarının yaptığı çalışma-da pediatrik yaş grubu hastalarda UDKA tedavisinin karaciğerenzim testleri üzerinde düzelme sağlarken histolojik düzel-me üzerine etkili olmadığı gözlenmiştir (32). Adams ve arka-daşlarının yaptığı çalışmada yüksek doz UDKA tedavisi kulla-nılan hastalarda 6 aylık tedavi sonrası transferazlar, ALP, GGTdüzeyleri üzerinde anlamlı düzelme olmazken bilirubin dü-zeylerinin gerilediği gözlenmiştir (33).

Alkolik Karaciğer Hastalığı

Düzenli alkol kullanımı karaciğer parankiminde toksik hasa-ra neden olur. Tipik olarak alkol ilişkili yağlı dejenerasyonutakip eden alkolik hepatit ve son olarak alkolün indüklediğikaraciğer sirozu ile sonuçlanmaktadır. Pratik olarak alkol ke-silmesini takiben hastalık iyileşebilir. Akut hepatit durumun-da hızla akut karaciğer yetmezliği ile sonuçlanabilir. Yapılanbir çalışmada UDKA’nın in vitro olarak hepatositlerde etano-lün indüklediği apopitozu inhibe ettiği ve insan hepatositle-rinde hücre proliferasyonunu düzenlediği gösterilmiştir. Pla-sebo kontrollü bir çalışmada alkol almaya devam eden kronikkaraciğer sirozu olan hastalara 4 haftalık UDKA uygulamasınıtakiben bilirubin, serum transaminaz, GGT ve ALP düzeyle-rinde düzelme gözlenmiştir (4,6).

Otoimmün Hepatit ve Overlap Sendrom

Önceleri karaciğer hastalıkları kronik viral hastalıklar, kronikotoimmun hastalıklar yada nutrisyonel/toksik hastalıklar ola-rak sınıflandırılırken bugün aynı hastada birden fazla karaci-ğer hastalığı olabileceği görülmüştür ve bu durum overlapsendrom olarak adlandırılmıştır. Overlap sendromu tahmin-lerden daha fazla görülmektedir. Geniş kapsamlı bir çalışma-da PBS ile birlikte görülen otoimmün hepatit sıklığı %4.8 ola-rak bulunmuştur. Başka bir çalışmada overlap sendromluhastalardan otoimmun hepatitli hastaların %9’unda hepatit Csaptanmıştır (7,9). UDKA tedavisi ile otoimmun hepatitli veoverlap sendromu olan hastalarda karaciğer enzim değerle-rinde etkileyici düzelme olduğu gösterilmiştir. Otoimmunhepatitte standart tedavi kortikosteroidler ve kombinasyonolarak immünsupresifler kullanılabilir. Yapılan 2 çalışmadaUDKA’nın steroidle kombinasyonunun tedavi verilen tümhastalarda karaciğer enzim düzeylerinde düşmeyle sonuçlan-dığı görülmüştür (4,6,16).

Reflü Gastrit

Duodenal içeriğin mideye reflüsüne bağlı ortaya çıkan belirti-lerdir. Mide içeriğinin pH’sı bazı vakalarda alkaliye dönebilir.Hastalar dispeptik yakınmalarla başvururlar, yakın zamanlardayapılan çalışmalarda safra asitlerinin reflü gastrit ve reflü özo-fajitine neden olduğu gösterilmiştir. Lipofilik karakterde olansafra asitleri daha fazla mukozal hasara neden olur. Barretözofagusu olan hastaların %25’inde alkalen reflü gastrit orta-ya çıkar. Masif mukozal lezyonları olan hastalarda sıklıkla tok-sik sekonder safra asitlerinin etkisi fark edilmiştir. Miks gastro-özofageal reflüsü olan hastalarda sadece asit reflüsü olan ha-sardan daha fazla hasara neden olduğu bildirilmiştir (4, 6).

UDKA uygulaması ile mide sıvı ve reflü materyalinde UDKAkonsantrasyonu artmaktadır. Bu durumda reflü materyalininhücre hasarı yapıcı etkisi azalır. UDKA’nın antiinflamatuvar veimmünmodülatör etkisi ile hastaların semptomları azalır. UDKAgastrointestinal motiliteyi düzenler ve duodenogastrik reflüyüazaltmaya yardımcı olur. Frigero ve arkadaşlarının yaptığı çift-kör çalışmada 14 gün süreyle uygulanan UDKA (150 mg günde2 kez) tedavisinin dispeptik yakınmalara plasebo grubuna göredaha iyi etki ettiği gösterilmiştir. Yapılan bir çalışmada reflü gas-trit ile takip edilen 12 hastaya UDKA tedavisi verilmiş ve sonra-sında histolojik değerlendirme yapılmış, semptomların düzel-mesine rağmen histolojik düzelme gösterilmemiştir (35).

Safra Taşı Çözülmesi

Safra taşı insidansı Batı toplumunda %10-15 civarındadır. Safrataşı prevalansı yaş ve cinsiyetle değişmektedir. Kadınlarda er-keklerden 2-3 kat daha fazla görülmektedir. 50 yaşın altındakibireylerde %7-11, 60-69 yaş arası %11-23 ve 90 yaş üzerinde%33-50 oranında safra taşı gözlenir. Safra taşı oluşumunda mo-tilite bozukluğu ya da safra kesesinde ya da safra kanalından çı-kışta bozukluğa bağlı olarak safra bileşenlerinin konsantrasyo-nunun artması sorumlu tutulmaktadır. UDKA’nın safra taşı çö-zülmesinde yararı sınırlıdır. Non-opak 5-10 mm’den küçük ko-lesterol taşlarında kullanılabilir. Safta taşı hastalığında ilk seçe-nek tedavi yöntemi cerrahidir, ancak operasyonu kabul etme-yen ya da operasyonu tolere edemeyecek hastalarda UDKAkullanılabilir. Önceki dönemlerde semptomatik safra taşı teda-visinde kullanılırken yeni bir kullanım yeri gastrik bypass ope-rasyonu uygulanan hastalarda safra taşı hastalığının önlenmesi-dir. Yapılan bir çalışmada 600 mg/gün UDKA tedavisi alan has-talarda plaseboya oranla daha düşük oranda safra taşı oluşumaneden olduğu görülmüştür. Ancak bu hastalarda safra taşınınoluşup oluşmayacağı ya da ilerleyen dönemde semptomatikolup olmayacağı bilinmemektedir. Yapılan başka bir çift kör

252 ARALIK 2011

randomize kohort çalışmada ise daha önce safra taşı olmadığıbelirlenen gastrik bypass yapılmış hastalara 6 ay süreyle UDKAve bunun yanında bir gruba plasebo, bir gruba ise ibuprofenverimiş. Hastaların %71’inde safra taşı gelişirken tedaviden fay-da görme açısından iki grup arasında farklılık saptanmamış.Bunun nedeni hastaların tedaviye kompliansının düşük olma-sına bağlı olabilir. Yapılan çalışmalarda UDKA’nın ne kadar vene miktarda kullanılacağını saptamak için daha genişaraştırmalara ihtiyaç vardır (36).

SONUÇ

UDKA çok uzun zamandır çoğu hastalıkta tedavi seçenekleriarasında yer alırken bazı hastalıklarda ise hala çalışmalar sür-mektedir. Sindirim sistemi ve karaciğer hastalıkları dışındakikullanım alanları konusunda çalışmalar devam etmektedir.Yan etki profilinin düşük olması ilacın başka bir avantajıdır.UDKA’nın çeşitli alanlarda kullanımı konusunda daha fazla sa-yıda kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

KAYNAKLAR1. Ulahcevic ZR, Hauman DM, Hylemon PB. Physiology and pathophysio-

logy of enterohepatic circulation of bile acids. In: Zakim D, Boyer TD,eds. Hepatology. A textbook of liver disease, 3rd ed. Philadelphia WB Sa-unders.1998:377-415.

2. Reichen J, Krahenbul S, Zimmermann H. Impact of cholestasis on he-patic function: retention of cholapaties and their potential targets. In:Getilini P et al, (eds). Cholestasis Amsterdam: Elsevier Science1994:167-75.

3. Paul T, Buers U. Ursodeoxycholic acid treatment of vanishing bile ductsyndromes. World J Gastroenterol 2006;12:3487-95.

4. Hempfeiling W, Dilger K, Beuers C. Systematic rewiev: Ursodeoxcholicacid-adverse effect and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther2003;18:963-72.

5. Trauner M, Graziadei IW. Rewiev article: Mechanism of action and the-rapeutic application of ursodeoxycholic acid in chronic liver disease.Aliment Pharmacol Ther 1999;13:979-96.

6. Kowdley KV. Ursodeoxycholic acid therapy in hepatobiliary disease.Am J Med 2000;108:481-6.

7. Schuetz EG, Strom S, Yasuda K, et al. Disrupted bile acid homeostasisreveals an unexpected interaction among nuclear hormone receptors,transporters and cytochrome p450. J Biol Chem 2001;276:39411-8.

8. Neuman MG, Cameron RG, Shear NH, et al. Effect of tauroursodeoxy-cholic acid and ursodeoxycholic acid on ethanol induced cell injuriesin human Hep2 cell line. Gastroenterology 1995;109:555-63.

9. Sola S, Castro RE, Kren BT, et al. Modulation of nuclear steroid recep-tors by ursodeoxycholic acid inhibits TGFβ1-induced E2F-1/p53- me-diated apoptosis of rat hepatocytes. Biochemistry 2004;43:8429-38.

10. Koga H, Sakisaka S, Ohishi M, et al. Nuclear DNA fragmentation and ex-pression of Bcl-2 in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1997;25:1077-84.

11. Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, et al. Bile acid: regulation of apopto-sis by ursodeoxycholic acid. J lipid Res 2009: 50:1721-34.

12. Rodrigues CM, Stieers CL, Keene CD, et al. Tauroursodeoxycholic acidpartially preceeds apoptosis induced by 3-nitropropionic acid: eviden-ce for a mitochondrial pathway independent of the permability transi-tion. J Neurochem 2000;75: 2368-79.

13. Amaral JD, Xavier JM, Steer CJ, Rodrigues CM. The role of p53 in apop-tosis. Discov Med 2010;9:145-52.

14. Hillaire S, Boucher E, Calmus Y, et al. Effect of bile acid and cholestasison major histocompatibility complex class 1 in human and rat hepa-tocytes. Gastroenterology 1994;107:781-8.

15. Beuers U, Boyer JL, Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholesta-sis: potential mechanisms of action and therapeutic application. Hepa-tology 1998; 28:1449-73.

16. Calmus Y, Weill B, Ozier Y, et al. Immunsupressive properties of cheno-deoxycholic acid and ursodeoxycholic acids in the mouse. Gastroente-rology 1992;103:617-21.

17. Beuers U, Nathanson MH, Boyer JL. Effects of tauroursodeoxycholicacid on cytosolic Ca2+ signals in isolated rat hepatocytes. Gastroente-rology 1993;104:604-12.

18. Beuers U, Nathanson MH, Isales CM, Boyer JL. Tauroursodeoxycholicacid stimulates hepatocellular exocytosis and mobilizes extracellularCa++ mechanisms defective in cholestasis. J Clin Invest 1993;92:2984-93.

19. Medina JF, Martinez-Anso E, Vazquez JJ, Prieto J. Decreased anion exc-hanger 2 immunoreactivity in the liver of patients with primary biliarycirrhosis. Hepatology 1997;25:12-7.

20. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirr-hosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD551.

21. Güldütuna S, Leuschner U, Imhof M, Zimmer G. Treatment of chronicactive hepatitis and primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid.Z Gastroenterol 1992;30 (Suppl 1):49-54.

22. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo PrimarySclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group. N Engl JMed 1997;336:691-5.

23. Whitington PF. Cholestasis associated with total parenteral nutrition ininfants. Hepatology 1985;5:693-6.

24. Spagnuolo MA, Lorio R, Vegnente A, Guarino A. Ursodeoxycholic acidfort the treatment of cholestasis in children on long term total parete-ral nutrition: a pilot study. Gastroenterology 1996;101:716-9.

25. Kallinowski B, Theilmann L, Zimmermann R, et al. Effective treatmentof cyclosporine-induced cholestasis in heart transplanted patients trea-ted with ursodeoxycholic acid. Transplantation 1991;111:1128-9.

26. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid ‘mechanismsof action and clinical use in hepatobiliary disorders’. J Hepatol2001;35:134-46.

27. Cundiff J, Joe S. Amoxicillin-clavulanic acid-induced hepatitis. Am JOtolaryngol 2007;28:28-30.

28. Feigelson J, Anaqnostopoulos C, Pouqet M, et al. Liver cirrhosis in cys-tic fibrosis-therapeutic implications and long term follow-up. Arch DisChild 1993;68:653-7.

GG 253

29. Kitani K, Ohta M, Kanai S. Taurodeoxycholate prevents biliary proteinexcretion induced by other bile salts in the rat. Am J Physiol1985;248:407-17.

30. Comar KM, Sterling RK. Rewiev article: Drug therapy for non-alcoholicfatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:207-15.

31. Lindor KD, Kowdey KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid fortreatment of nonalcoholic steatohepatitis: result of a randomized trial.Hepatology 2004;39:770-8.

32. Vajro P, Veropalumbo C. Citrin deficiency: learn more , and don’t forgetto add it to list of neonatal cholestasis and the NASH trash bin. J Pedi-atr 2010;50:578-9.

33. Adams LA, Angulo P, Petz J, et al. A pilot trial of high dose ursodeoxy-cholic acid in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol Int 2010;28;628-33.

34. Reynaert H, Geerts A, Henrion J. Review article: the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones. Aliment PharmacolTher 2005;22:897-905.

35. Stefaniwsky AB, Tint GS, Speck J, et al. Ursodeoxycholic acid treatmentof bile reflux gastritis. Gastroenterology 1985;89:1000-4.

36. Quesada BM, Kohan G, Roff HE, et al. Management of gallstones andgallbladder disease in patients undergoing gastrik bypass. World J Gas-troenterol 2010;16:2075-9.

‹‹SSLLAAMM EETTKK‹‹SS‹‹NNDDEEKK‹‹ TTIIPP

AArraapp TT››bbbb››

‘Antidotlar Kitab›’ veya ‘Theriac’›n (Kitab El-Diryak)’ ön sayfas› (1200), Müslümanlar›n bilimsel kitaplar› süslemekte kulland›¤› resimlerin ilk örneklerinden. Bibliothèque Nationale, Paris