v«, mı. Der~. ( 200.ı). 20. 2 : 53·58

URTicA PiLULiFERA L. SABiT YAGI KARBOPLATiN'E BAGLI

HEPATOTOKSiSiTEYE KARŞI KORUYUCU MU?'

Haneli Özbek1 @ Mustafa Kösem2 Ender Erdoğan3

Nureddin Ceng iz3 Fevzi ÖzgOkçe4 Betül SeverS

3E Ftxcd Oils Of Urtica Pilulif era L. Protccıtve Agatnst Carboplatin-induccdHepatotoxicity?

Özet: Bu çalışmada karboplatinin sıçan karaciğemde yaptığı toksisite üzerine Urtica pllu/ifera L sabit yağının koruyucu etkisiaraştmldı . Spf'ague-Oawley 111<.1sıçanlardan oluşturulan beş çalışma grubuna, sı rayla serum fizyolojik (kontrol), karboplatin, kar­bopIatin+ UrtJca pilu/ifera L (ısırgan otu) sabit yağ ı . kartxıplatin+vilamin C ve karboplatin+vitamin E uygulandı. Çalışma grup­ları nda karaciğerlere ait histopatolojik bulguya rasttarımadı . serum alaninaminolransferaz, alkalen fosfataz ve indirekt bilirubinseviyeleri karboplatin grublXlda kontrol grubuna çöre anlamlı derecede yOksekti ve karboplal inin biyokimyasal enzimler dO­zeyinde karaciğer hasan yaptığı şeklinde yorumlarıdı. Isırgan otu sabit yağının a1anin aminctransteraz, alkalen fosfatazve in­direkl bilirubin düzeyleri karboplatin grubundananlamlı derecede dUşUkIü. lsı rgan olu sabil yağı ile kontrolgrubu arasında an­lamlı farklılı k saptanmadı. Vrtamin C ve vitamin E uygulanan gft4'larda beliı1enen biyokimyasal değerler ise ısırgan olu sabityağına benzer şekilde bulundu. Isı rgan otu sabit yağı uygulamas ın ın karboptaline ba{JI1 karaciğe r toksisitesini vitaminC ve Eyeeşit sayı labi lecek derecedeOnleyebileceği sonucuna varıldı.

Anahtar Kelimeler: Urtif;apdu/ifera L , kartx:ıplatin. Vitamin C, Vitamin E, HepatOlOkSisite

Summary : In ttıis study eHects of Ur1ica piJufifem L extracts against carboplatin-il'ldıx:ed hepalotoxicity were investigated inrats. Sprague-Oawley rats were divided into five study groupsand given isotonc saline solution, carboplatin, carboplalin+lixedoil 01 Ur1ica pilulifera L , carboplatin+vitamin C and carboptatill+vitamin E reseecüvey. In histological examination ol liver see­tions none of the groups exhibited pathological changes. The liver injury is evidenced by rise ol serum alanine ami­notransferase. alkalinephosptıatase and indirectbilil\Jbin Ievelsin carboplatin groupccrrcered to the ccoıroıs. The fixedoils ofUrtJCa pilu/ifera L group displayed significantlykıwer alanineaminotransferase. alkarine phosphatase and indirect bilinbin le­veıs cornpared to !he carboplatin group. Vitamin C and E displayed similarbiochemical changes as rıxed oils of Ur1ica pilu/iferalo Fixed ons ol Urticapilulifera L. appears lo be equalty eHective like vitamin C and vitaminE in alievialing carboplalin-induoodhepalotoxicrty.

Key Words: Urtica piM ifera L . CarbopIatin. Vilamin C. Vitamin E, Hepatoıoxicily

G iriş

Ant ineoplastik bir ajan ola n kartoptatm . bir pla­nn ana loğudur. Sisplatin kadar güçlü antineoplastiketki nliğe sahip o lmas ı nedeniyle sisplannin bir ai·tematiti olarak da kullanılmaktadır (Katzung, 1995).Karboplatin' in endikas yon a lanı kıs ıtl ıd ı r. Genellikleönceden yap ı lan kemcterapiden sonra nüksedenover kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır (Ka­vaeıo. 2002). Bunun dış ı nda mesan e kanseri te­davis i iç in gemsitabin ile kombinasyonun un (Carıes

ve ark ., 2000) , metastat ik refrakter meme kanseriiçin ifosfamid ve etopozidre (Chang ve ark., 1999)ve küçük huc ref akciğer kanseri tedavisinde yineeıopozidle kombinasyonunun (Sh i ve Yan . 1994) iyi

bir seçenek olabileceği bildiri lmekted ir. Karboplatininemetik etkisi, renal toksisitesi , alataksisitesi ve 00­rotoksisitesi sisplattnden be lirg in derecede dahadüşük, fakat myelOsupresif etk inliOi daha faz lad ı r.

Kan hüc releri nden özellikle tromoosiüerin düzey inidüşürmektedir (Katıung , 1995; Kayaalp. 2002) . Kar ­boptatlnin renal ve hepatik majör organ toksisitesi ya ­pabileceği ayrıca perifaral nö rotoksisiteye sebep ola­bileceği da bildi rilmektedir (Hardman ve ark .• 1996).Ayrıca kartoplatinin. hepatik venooklüziv hastal ık

(Jones ve ark.• 1990 ; Ghalie ve ark.. 1995: Hollandve ark ., 1996), pulmoner toksisi te (Ghalie ve atk.,1995), alapesi (Ca rles ve ark.• 2000), mekoz it (Jonesve ark., 1990 ; Welbom ve ark.• 1995), haıüstnasyon

(Chu ve ark., 1993) ve hemoraji k sistil (Ellinger ve

Geliş Tarihi : 10 .01 .2004 (dı :

• Bu çalışma Yl!-/unc(J YıL Ünive rsites i Tıp Fakültesi'nde gerç ck lcşnrilrmşt i r.i Yüzüncü Yı l Üniversue st Tıp Fakültesi, Parmakotoji Anabilim Dalı . VAN2 Yü/ üncü Yı l Ür uversuesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı . VAN3 YÜZÜI1("Ü Vıi Üniversuc si Tıp Fakülte si, Histoloji Anabilim Dalı, VANof Yüzuncu Yıl Üniversitesi Fen Edeb iyat Fakültesi. Biyoloji Anabili m Dalı . VAN5 Anka ra Universi tesi Ecı.acıhk Fakültesi. Parmakognozi Anabilim Dalı . AN KARA

OZBEK. KOSEM. ERDOCAN. CE1'GIZ,OZGöKÇE.SEVER

ark., 1993) yapabilec~j bildirilmiştir. Bazı ça­lışmalarda tse karboplalinin hepatik velveya renaltoksik etkisıne rastlarvnadlOI belirtilmektedir (Bachave ark.• 1986; Wiedemarvı ve ere. 1994; Chang veaf'ı(.• 1999). Ettinger ve arkadaşları (Ettınger ve ark.•1986); karboplatin verilen rekurren Akut Lenıosıter

l osemili çocukla rda nepaük ve renal disfonksiyonbulgula rı nı n hafıf ve nadiren gOnJId~ünü bildirirken,weıbom ve ark. (WelOOm ve ark., 1995) refrakterAkut Mıyelos rter l ösemili 37 yetişkin hastaya kar­t>oplalin uygulaması sonucu bunlardan 12'sinde fataldüzeyde tokatsite ortaya çıktlOınl , bu 12 hastadandOrdünün lntraserebral hemoraji, üçünün inteksiyon.beşinin ise karaciğer velveya böbrek toksisitesi ne­deniyle öldü{Jünü bildirm iş lerdir.

l sırgan tohumu, Urtice pilulifera lo türünün olgunmeyvetendir. 30-100 cm yükseklikte, bir yıllık ve otsubir bitkidir. Türkiye'de oldukça yaygın olarak bulunur.Vol ve duvar kenartan ile bahçelerde yetişir. To­humlar (meyveler) 3 mm kadar uzunlukta, yumurtabiçimınde , parlak esmer renkli ve keten tohumunabenzer taneler halindedi r. Suya konuldu{ıunda öze­rinde bir müsilaj tabakası oluşur. lsırgan tohumlansabit ya{J ve rOOsilaj içerir. AnadOlu'da Dioscoridesdöneminden beri halk arasında tedavi için kul·lanı lmaktad ı r. Aomatizma aOnlannı dindirici, idrar ar­tı rıcı , adet söktürücü, kurt ve ateş düşürücü et­kilerinin bulunduğuna ayrıca cinsel gUCü art ı rıcı

olduğuna inanılmaktadı r. Halk aras ı nda kanserekarşı kullanıld ığı da bilinmektedir (Baytop. 1999).

Yaprtan literatür taramas ı nda Isırgan otu suluakstresinin yükselmiş kan şekerin i düşürdüCü (Bno·ulham ve ark., 2003), diüretik ve natnüreuk etki ç ös­terdi{Ji (Tahri ve ark. 2000; vamen. 2002), lm­münomodülatör aktrviteye sahip oldu{Ju (Akbay veark., 2003), lipid peroksidasyonunu ve karaciOereözgü enzimlerin seviyesini aza lltl{Jı , annoksidan sis­tem aktivitesini artırdl{Jı (Pieroni ve ark.. 2002; Ozenve ark.. 2003; Kanler ve atk.. 2003), an­uennamatuvar etki gösterdiği (Obertreis ve ark.,1996), benign prestat hiperplazisinde kul­l anılabileceği (Konrad ve ark.• 2000: Ovarkin ve ark.•2(02). aıta-t adrenerjk reseotönen aktive ederekizole aorta üzerinde vazokonstriksiyon yaptıO ı , ayncakalp üzerinde güçlü brad ikardıye sebep oIdu{»u(Legssyer ve ark.. 2002) ve endotelial nitrik oksidaracıhOryla hipotansil aktivite g6slerdi{Ji (Testai veark.. 2002) bik1irilmiştir. Aynca ısırgan otu sabit ya.{J ının sıçanlarda karbon tetraklorüne oluşturulmuş

karaciğer fibrozu modelinde anlamh derecede ka­raci{ıeri koruyucu etkiye sahip olduğu rapor editmiştir

(Türkdogan ve ark.. 2(03).

Karboplatm gibi ilaçlar. karaciğer ve böbrek gibi

54

majOr organlara farkl ı derecele rde zarar vermelerineraOmen kanser tedavisi için sıklıkla kul·lamlmakladır1ar. Bu durumda organ toksisitelerini enaza indırmeye çalı şmak, tedavinin sa{Jhkh yürümesive hasta saO!IOI açısından gereldidir. Vitamin C ve vi­tamin E gıbi antioksidanların karboplat inle tedavi en­Ien over kanserli bestatann binnci adım tedavisineeklenmes inin kemoterapinin etkinliğini olumlu yöndeartırdlO I ve kemoterapiyi daha güvenilir kıld ığı bil·dırilmiştir (Drisko ve ark. 2003). Bu çalışmada , ka­raci~ri koruyucu etkisi ortaya konmuş olan (Tüf'ı(·

doQan ve ark., 2003) ısırgan otu tohumunun,karboplatin repatotoksfsitesl üzerinde koruyucu biretkiye sahip Olup olmadl{Jı sıça n larda C ve E vi·taminleri ile karşılaşt ı rma l ı olarak araştmlrmştrr.

Materyal ve Metod

Bitki materyali

Unics dioica lo tohumla rı Van'daki 00·haratçılardan temin edildi. Bitki meyveleri botanıst

Dr. Fevzi Ozgökçe (Yüzüncü Vıi Üniversitesi Fen·Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü Öğretim Üyesi)tarafından identaıye edilerek referans için örnek bitkimeyveleri laboratuvarda (örnek rıo B-(6) sakland ı .

Bitki materyallerinin ekstraksiyonu

lsı rgan otu tohumları elektrikli d~jrmende öğü·

tütUp. dietil eter içerisine iki saat süreyle konuldu.Filtre edildikten sonra rotary evapcrat ör cihazında

(vakum altında, 400C sıcakhkta . iki saat süreyle) dialiteterden arındınlıp sabit ya{J ı tcoıercı. Sabit ya{J ve­rimi % 24 olarak saptandı . SantrilütdE! (4000 devirldk) 15 dakika süreyle çevrile rek tüpün dibinde kalantcrnsu kıs ım alı ld ı ve üstte kalan berrak kısım alı­

narak çalışmada kuııan ı ld l.

Kimyasallar

Karboplatin (Carboplatin DBL@ üakon. 450 mg!55 mL, DANA. Australia) , C vitamini (Aedoxon(!lamp, Aoche, Istanbul. Türkiye) ve E vitamini (Evl­gen(!l amp, Aksu-Farma. Istanbul, Türkiye) saOlanch.

Deney hayvanları

Bu çalışmada Sprague-Daw1ey ırkı 160-220gram aOırllOında erkek ve dişi cinsiyetle sıçanlar kul·lanıldı . Deney hayvanlan Vüzüncu Vıi ÜniversitesiTıp Fakültesi Deney Hayvanlan Ünitesfoden teminedikıL. S ıçanlar, 12 saatışık 12 saat karanlık ritmindeışıklandırılan, 22±2 OC'deki odalarda. çeşme suyu vestandart pelet yem (Van Yem Fabrikas ı) ile besıeooi.

yem ve su alımı sertest blrakıldı . Deney hayvanlanstandart plastik katesierde (OeOişim lId.. Isıanbul)

OOnndınld l . Çalışma yapılmadan Once Vüzüncü Vı i

Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul'undan onay ann­dı (Karar sayıs ı : 2002103-(6).

l'rıka l ' i1ulirtra i .. Sahil \"a ~ı Karhoplaıin' , lIa ğlı ...

Deney prcseoörö

Her birinde atnşar adet olacak şekilde, 15haftalık sıçanlar, her iki cinsiyette n (3 erkek + 3d işi) toplam 30 adet olacak şekilde beş gruba ay­rı ld ı. i. gruba (kontrol grubu) 0.2 mL se rum fiz­yolojik (SF) , II. gruba 25 mglkg karboplali n, III.gruba 25 mglkg kartcoıaun-so mglkg vitami n C,LV. gruba 25 mglkg karboplat in+50 mglkg v itaminE ve V. gruba 25 mglkg kartoplatin- 1.0 mLJkgısı rgan otu sabıt yağı (ISY) çalışma sü resince(beŞ gun), günde bir kez , mtra peritoneal (Lp.)yolla uygulandı. Özbek ve ark. (2003) yapmış ol­dukları bir çalışmada ISY'nın 12.8 mlJkg öozundabile leta l etki göstermediOini tespit ettiklerini bil­dırmişlerdir. Bu bilgiye ve TürkdOOan ve ark .(2003) dayanarak ISY dozu 1.0 ml./kg olarak be­lirlend i. Karboplalin dozu ve çalışma süresi Te­icher ve ark . (199 1j'nm çalışması,vitamin C ve vi ­tamin E dozları Meler-B ratschi ve ark . ( 1983)'nın

çahşması referans alınarak saptandı.

Hayvanlar, çalışma süresi nce gOnlOk olarakgöz lendi. Çalışmanın bi timinde (altıncı gOn) hafifeter enestenst altında sıçanlardan intrakardiyakyolla kan alınarak se rumu ayrıldı; aspartat ami­noıransleraz (AST), alanin aminoıransleraz

(ALT) , alkalen fosfataz (ALP) ve indi rekt bilirubindeğerlerine bekü dı. Sıçanlar çalı şma süresinceher gün t art ı larak vücut ağı rl ı kları kaydedild i.

KaraciOer fonksiyonların ın ölçümü

Serum ALT, ALP, AST ve ind irekt bilirubin kon­santrasyonla rı , Roche Modutar AuıoanalyZer ci­hazırıda (Tokyo, Ja ponya), Roche ticari kitlerle(Tokyo. Japonya) Olçüldii.

Karaci\)srin histopatolojik incelemesi

Sıçanlara ait karaci{1eOOr % 10'1uk tamponlu­formalin ile fikse ed ilip parafin bloklara gömOldü. Dörtum kalınlığında kesile rek Hematoxyl in-eosin (HE) ileboyanch ve erecareta r histoıog ve patolog uzmanlartarahndan (biibirterinden habersiz olarak) de­\)soondi rildi.

Istatist ikse l ana liz

Grupların serum enzim seviyeleri 0(-

talama±standart sapma olarak ifade edikti. VerilereOne-sample Kolmogorov-Smimov testi uygulanarakdağ ı lım yönünden analizle ri yapıldı . Buna göre is­tatist iksel anali z için tek yönlü varyans analizi(ANO VA) kullan ı ld ı . Bu testte anlamlı çıkan gruplarapost-bcc Tuke y HSD testi (Tukey's honestly S9­nıficant diffe rence ıesI) uygulandı ve peö.ös olasılık

deoeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (SUm­bUıool u ve SürııbOlC01u , 1998).

Bulgular

Sıçan karadOeOOrinin mak roskopik ve his­topaloloj ik yönden incelenmesinde patolojik bulguyarastlanmamıştır.

Tablo 1. Çalışma gruplarına ait biyokimya sonuçları (Orta lama ± Standartsapma)

Gruplar' ALT·· ALP AST(U/L) IU/L) (U/L)

iB(mgId LI

35.33 ± 8.52 274 ± 100 137 ± 14.92

54.00 ±9.56a 829 ±1 19a 159 ± 18.47

37.40± 8.73 b 346 ± l50b

38.00 ± 7.23 b 348 ± on b

Serum fizyolojik (0.2 ml)

Karoopıatm (25 mglkg)

Vitamin C (50 mglkg)+

karboplatın (25 mglkg))

Vitamin E (50 rJl9'kg)+

karboplalin (25 mgrkg)

I sı rgan Otu (1 ml..J1<g)+

karboplalın (25 mglkg)

41.33 ±5.53 368 ±061 b 129 ± 18.73

112 ±20.36

154 ± 52.43

0.Q17±0.008

0.085 ± 0.016 a

0.060 ± 0.029 a

0.028 ± 0.021 b

0.043 ± 0.016 b

' Tüm uygulamalar perilon içi yolla yapılmı ştır.

" Aspartat aminotransferaz (AST).'°Alanin aminotransferaz (ALD." Alkalen fosfa taz (AlP) ."IB: inarek1 bilirubin.a : Serum fizyolojik gırı.bu ile karşılaştırma .

b : KarbOptatn grubu le karşılaştırma.

(Aynı sÜlundaki fa ı1d1 harflet" istatistıksel cıarak önem arz eder P<O.05).

55

ÖZBEK. KÖSEM. ERDOGAN. CENGIZ, ÖZGÖKÇE, SEVER

Çalışma gruplarının karaciğer fonksiyonları ile il­gili biyokimya sonuçları Tablo 1'de verilmiştir. SerumALT seviyesinin vitamin C grubu hariç diğer grup­larda karboplatin grubuna göre anlamlı derecededüşük olduğu saptanm ı şt ı r. Serum ALP seviyesi isetüm gruplarda karboplatin grubuna göre anlamlı de­recede düşük olarak tespit edilmiştir. Serum AST se­viyesinin vitamin E grubunda karboplatin ve ısırgan

otu g ruplarına göre düşük bulunmasına karşın is­tatistiksel olarak anlamlı olmadığı, serum indirek bi­lirubin seviyesinin vitamin C grubu hariç diğer ça­lı şma g ruplarında karboplatin grubuna göre anlamlı

derecede düşük olduğu , vitamin C grubunda iseserum fizyolojik kontrol grubuna göre anlamlı de­recede yüksek olduğu tespit edilmişti r. Indirekt bi­lirubin yönünden ı sı rgan otu grubunun karboplatingrubuna göre anlamlı derecede düşük değerde ol­ması, kontrol grubuna göre ise istatistiksel yöndenfarksı z bu lu nmas ı dikkat çekicidir.

Ça l ı şma gruplarındaki hayvanların vücut ağır­

lı kları çalışma süresince birbirine paralel seyretmiştir.

Tartışma ve Sonuç

Yalnızca karboplatin verilen gruba ait his­topatolojik sonuçlar değerlendiri l diğinde kar­boplatinin ışı k mikroskobu düzeyinde belirgin birorgan ve doku toksisitesi yapmadığı , serum ALT,ALP ve indirekt bilirubin düzeylerini ise anlamlı de­recede yükselttiği görülmektedir. Karboplatin grubuserum AST değeri kontrol grubundan yüksek ol­masına karş ı l ık istatistiksel olarak anlamlı bu­lu nmam ı ştı r. Serum ALT değerindeki yükselme is­tatistiksel olarak an laml ı olsa da ağır bir karaciğer

hasa rı nı gösterecek düzeylerde değild ir. His­topatolojik yönden herhangi bir bulgunun olmamas ı

da bu durumu desteklemektedir. Bu nedenle kar­boplatinin karaciğerde histopatolojik olarak sap­tanamayan ancak biyokimyasal yönden anlamlı se­viyede enzim aktivitesinde artışa sebep olan minimalbir hasar yaptığı söylenebilir. Başka bir ifade ile ça­lı şma gruplarına ait karaciğerterin ışık mikroskobu ileincelenmesinde histopatolojik bir değiş ikl iğin göz­lenmemesi, fakat enzim düzeyinde anlamlı bul­guların olması ; karaciğer dokusundaki değişikliklerin

ultrastrüktürel düzeye sınırlı kaldığı şeklinde yo­rumianabilir. Çalışma sonuçları , benzer diğer araş­

tırmalar ile paralellik göstermektedir (Bacha ve ark.,1986: Wiedemann ve ark., 1994; Chang ve ark.,1999) .

Vitamin C ve E gruplarından elde edilen bi­yokimyasal veriler ise bunların karboplatine bağlı mi­nimal karaciğer hasarını önlediği yönünde de­ğerlendirilmiştir. Vitamin C ve E'nin karboplatintoksisitesine karşı karaciğer üzerindeki koruyucu et-

56

kisi antioksidan özelliklerinden kaynaklanabilir (Sla­ter.'1984; Yao ve ark., 1994 ; Helen ve ark., 2000).

Karboplatin grubuna ait ALP değerlerinin diğer

çalışma gruplarına göre anlamlı derecede yüksek .01­duğu, Vitamini C, vitamin E ve ISY gruplarında ~.se

kontrol grubuna göre anlamlı bir farklı l ık g.o?­termediği tespit edilmiştir. Bu bulgular karboplat ın ı n

karaciğer hepatobiliyer yapısına zarar .~ermi~ ola­b ileceği, ancak diğerlerinin ise bu zararı onlem ış ola­bileceği şeklinde yorumlanmışt ır (Murray v~ ~ rk .,

2000). ISY grubuna ait serum ALT, ALP ve ındırek

bilirubin değerlerinin kontrol grubundan farks ız , kar­boplatin grubundan anlamlı derecede ?üşük ol~a~ ı ,

vitamin C ve E'ye ait bulgularla paralellik arz etmışt ır.

Bu durum ISY'nin karboplatine bağ l ı minimal ka­raciğer hasarı üzerinde vitamin C ve E'ye denk sa­yılabilecek seviyede koruyucu etkiye sahip oldu~.u

şeklinde değerlendirilmiştir. Çalışma sonuçları bu yo­nüyle Tükdoğan ve ark. çalışmaları ile paralellik gös­termiştir (2003). ISY'nin sıçan la.r . ü z.e~ind.~ k~r~

boplatine bağlı karaciğer toksısıtesın ı o.n leyı~ ~

etkisinin antioksidan özelliğinden kaynaklanabl lece ğ i

düşünülmüştür (Pieroni ve ark., 2002; Ozen ve ark.,2003; Kanter ve ark., 2003).

Sonuç olarak, deney hayvanlarına beş gün sü­reyle karboplatin uygulaması biyokimyasal verilerdikkate alındığında sıçan karaciğerinde minimal dü­zeyde hasara yol açmış , buna karşılık karboplatin'lebirlikte C vitamini, E vitamini ve ISY uygulamas ı ka­raciğer fonksiyonlarını olumlu yönde etki lemiş t ir. Is ı r­

gan otu sabit yağının karaciğer üzerindeki koruyucuetkisi, birer antioksidan olan C ve E vitamini ile ben­zer seviyede bulunmuştur.

Kaynaklar

Akbay, P., Basaran, AA, Undeger, .U:, Basaran. ~ .

(2003). In Vitro Immunomodulatory Actıvıty of Flavonoıd

Glycosides from Urtica dioica L. Phytother. Res. 17(1), 34­37.

Bacha, D.M., Caparros-Sison, B., Alien, JA, Wal~er. R.,Tan, CT. (1986). Phase i Study of Carboplatin (CBDCA)in Children with Cancer. Cancer Treat. Rep. 70(7), 865­869.

Baytop, T. (1999). Bitkilerla Tedavi. 2. bask ı , istanbul:Nobel Tıp Kitabevleri, Istanbul Türkiye.

Bnouham, M.. Merhfour, F.Z.• Ziyyat, A., Mekhfi, H., Aziz,M., Legssyer, A. (2003). Antihyperglycemic Activity of TheAqueous Extract of Urtica dioica. Fitoterapia 74(7-8). 677­681.

Caries, J., Nogue, M., Domenech, M., Perez, C.. Saigi, E.,ViIIadiego. K., et aL. (2000). Carboplatin-Gemcitabine Tre­atment of Patients with Transitional Cell Carcinoma of TheBladder and Impaired Renal Function. Oncology 59(1),24-27.

Urtlca Pilulifera L. Sahil Ya~ı KarlHıpl :.ı.l i n 'ella ~h . , .

Chang, A.Y., Hui, L., Asbury , R., Boros, L., Garrow, G.,Rubins, J . (1999). rtcsramıde . Carboplalin and Etepeside(ICE) in Merastetlc and Refractory Breast Cancer. CancerChemother. Pharmacol. 44 Suppl. 26-28.

Ctı u. G., Mantin, R., Shen, Y.M.. Baskert. G., Sussman,H. (1993). Massiye Cisplalin Overdese by Accidenıal

Subst ıt u l ion for Cartccıann. Toxicity and management.c arcer 72(12), 3707-37 14.

Dnskö, J.A., Chapman, J., Hunter, V.J. (2003). The use olantcxıoants wilh firsl-line chernctherapy in two cases olevenan cancer. J. Am. ColI. Nutr. 22(2), 118-123.

Dvorkin, L.. Song, K.Y. (2002). Herbs ter Benign PrcsteucHyperplasia. Ann. Pharmacother. 36(9),1443-1452.

Eninger, L.J., Ivy, P., Gaynon, P.S., Ettinger, A.G., Lju­Mares, W., Krailc, M.D. (1986). A Phase ii Study ol Car­ooplatin as A 't reeımenr for Children wilh Acute LeukemiaRecurring in Bone Marrow: A Report of The Children'sCaocer Group. Cancer 60(2), 3 11-3 16.

Ettinger, L.J., Krailo, M.D., Gaynon, P.S., Hammond, G.D.(1993). A Phase i Sludy of Cart>oplatin in Cchildren withAcute Leukemia in Bone Marrow Relapse. A Aeport FromIhe Childrens Cancer Group. Cancer 72(3), 917·922.

Ghalie, R., Williams, S.F., Valentino, L.A., Feingold. J.,Korenbht, A.D., Adlar, S.S. (1995). Tandem PeripheralBIood Progenilor Cell Transplanıs as Iniliat 'rn eraoy forMetastatic Breası Cancer. Biot, Blood Marrow Transplanı.

1(1), 40-46.

Hardman, G.J., Umbird Lee, E., Morinaff, P.B., Ruddon,RW ., Gilman, A.G. (1996). Goodman Gilman's The Phar­macological Basis of Therapeutics. In: Ediled by ChabnerSA, Allegra CJ. Curt GA el aL. Antineoplaslic agents. 91hed. International edilion ;:The McGraw-Hill Companies,USA.

Helen, A., Krishnakumar, K., Vijayammal, P.L , Augusl i.K.T. (2000). Antioxidanl Effect of Onicn Di l (Allium cepa.Unn) on The Damages Induced by Nicol ine in Rats asCompared lo Alpha-tocopherol. Toxicol. Len. 116,61-68.

Holland. H.K., Dix. S.P., Geller. RS., Devine. S.M., Heff­ner. L.T., Connaghan, D.G.• et aL. (1996). Minimal Toxicityand Mortalily In High.Aisk Breast Cancer Panents Re­ceiving High-Dose Cyclophosphamide, ttııotece . and car­OOplalin Plus AulOlogous Marrow!Stem-celt Trans­planlalion and Comprehensiye Supportive Care. J. Clin.Oncol. 14(4), 1156- 1164.

Jones. RB., Shpall, E.J., Ross. M., Coniglio, D., AffronU,O.M.L., Peters, W.P. (1990). High-dose Carboplatin,Cyclophosphamide, and BCNU wilh AulOlogous BoneMarrow Support: Excessive Hepalic Toxicity. Cancer Che­molher. Pharmacol. 26(2). 155-156.

Kanter, M., Meral, I., Dede, S., Cemek, M., Özbek, H.,Uygan, I., GündUz, H. (2003). Effects of Nigetla sativa L.and Urtica dioica L. on Lipid Peroxidalion, AtioxidanlEzyme Sstems and Sme Lver Ezymes in CCl4-l realedRats. J.veI.Med. A. Physiol. PathoL. Clin. Med. Jun. 50(5),264-268.

57

Katzung, B.G. (1995). Basic&Clinical Pharmacology, In:Ediled by Salmon SE, Sartorelli AC. Cancer ere­motherapy. 6lh edition. Lebanon

Kayaalp, S.O. (2002) Antibiyol ik/er ve Diğer xe­rrcrerepönkıer, 405, Rasyonel tedavi YOnCInden T ıbbi Far­makoloji , Onuncu baskı, Hacettepe TAŞ, Ankara, Türkiye.

Konrad, L, Muller, H.H., Lenz, C., l aubinger, H., Au­muller, G., Lichius, J.J. (2000). Antiproliferalive Effect onHuman Prostate Cancer öens by ASıinging Nettıe Root(Urtica dioica) Extract. Planla Med. 66(1), 44-47.

l egssyer, A., Ziyyaı , A., Mekhl i, H., Bnouham , M., TaM,A.. Serhrouchni, M., Hoerter, J., Pıschmeısıer . R. (2002).Cardiovascular Effecls ol Urtica dioica L. in Isolaled Raı

Heart and Aorta. Phytolhe r. Aes. 16(6),503·507.

Meier,Bralschi, A., lutz, W.K., Schlatter, C. (1983). Meth­ylalion ol Uver DNA ol Rat and Mouse by N­nilrosodimethylamine Formed in Vivo From Di­melhylamirıe and Nitrrte. Food Chem. Toxicol. 21(3), 285­289.

Murray, AK, Granner, DK, Mayes, PA, Hodwe!l, V.w.(2000). Harpers Biochemistry. In: Rodwell \f\N, KennellyPJ. Enzymes. General Properties. 25th edilion, USA.

Obertreis, B., Giller, K., r eucner. T., Bebnke, B., Schmilz,H. (1996). Anli-inllammatory Effect ol u rtce dioica loliaExtract in Comparison lo Calleic Malic Acid. Arz­neiminelforschung. 46(1), 52·56.

Özen, T., Korkmaz, H. (2003). Modulatory Effect ol Urticadioica L. (Urticaceae) l eal Exıract on BiotranslormationEnzyrne Systems, Antioxidant Enzymes, l actate Dehy­drogenase and Lipid Peroodetco in Mice. Phytomedicine10(5), 405-415.

Özbek, H., Öztürk, M., Özıi'l rk, A. Ceylan. E.• Yener, Z.(2003). Delerminalion ol l ethal Doses ol VOıatile andFixed One ol Several Planls . Proceedings of the 51h in­tematicnal Congress of Turkish Society ol Toxicology. An­talya, Turkey.

Pieroni, A., Janiak, V., Durr, C.M., Ludeke, S., Trachsel,E.. Heinrichi M. (2002). In Vilro Anlioxidanl Acl ivity ofNon-eullivaled Vegeıables ol Ethnic Albanians in so­uthern lla ly. Phytolher. Res. 16(5),467-473.

Shi, T.Z., Yan, J.L. (1994). Therapeulic Effecl OJ Car­bopfalin and Etoposide Combinaliye Therapy on 123lung Cancer Cases. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 16(5),384-386 .

Slaler, T.F. (1984). Free Radical Mechanisms in Tissuelnjury. Siochem. J . 222, 1-15.

Sümbüloğlu, K., Sümbi'lloğlu, V. (1998). Biyoisıal ishk , 8.baskı , Ankara; Hal iboğlu Yayınevi .

Tahri, A., Yamani, S., l egssyer, A., Aziz, M., Mekhli. H.,Bnouham, M., Zıyyaı, A. (2000). Acule Diurelic, Natriureticand Hypolensive Effects of A Continuous Perfusion olAqueous Exlract of Urtica dioica in The Ral. J. Elh­nopharmacol. 73(1-2), 95-100.

Teicher, SA, Holden, SA, Herman, T.S., Epelbaum, S.,

ÖZBEK, KÖSE~l, EIU>OGAN. CENGIZ, ÖZGOKÇE, SEVER

Peroee, A.B., Oezlbe, B. (1991). Efficacy of Pentoxifyllineas A Modulalor of Alkylating Agont Activity in Vilro and inVivo. Anlicancer Res. 11(4), 1555-1560.

Testai, L., ctıercor», S.. Calderona, V., Nencioni, G.,Nıen . P., Morelli, I., Martinolt i, E. (2002). CardiovascularEffects ol Urtica dioica L. (Urticaceae) Roots Extracts: inVilro and in Vivo Pharmacological Studies. J. Eth­nconarmacct 81(1), 105-109.

TOrkdoğan , MK, Özbek, H., Yener, Z., Tuncer, I., Uygan,I., Ceylan, E. (2003). The Role ol Urtica dioica and Nigenasativa in The Prevention ol c erton Tetrachlcride-indocedHepatctcxclry in Rals. Phytcther. Res. 17(8), 942-946.

Welbom, J.l. , Kopecky, K.J., Mayars, F.J., Veith, R., Shu­rete. M., Doroshow, J.H., et aL. (1995). Carboplatin in­tosıon in Ralapsed and Rerraetory Acute Myeloid le­ukemia- A Soulhwesl Oncology Group Trial. Leukemia 9

58

(7), 1126-1129.

Wiademann, G.J., d'Oleire, F., Knop , E., Eleltheriadis, S.,

Bucsky, P., Feddersen. S., el aL. (1994). Ifoslamide and

Carboplalin Combined with 41.8 Degrees C Wholo-Body

Hyperthermia in Petıenıe with Relraetory Sareoma and

Malignanl Teratema. Cancer Res. 54(20), 5346-5350.

Yao, T., Esposti, S.O., Huang, L , Amon, R., Span­

genberger, A., Zam, MA (1994). Inhibilion of Carbon Tet­

rachlorido-induced liver Injury by liposomes Conlaining

Vitamin E. Am. J. Physiol. 267(GaslroinlOSI. uver Physiol.

30),476-484.

Yamell, E. (2002). Bolanical Medicines lor The Urinary

Tract. World J . Uro!. 20(5), 285-293.