Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del ...scielo.isciii.es/pdf/medtra/v25n2/original1.pdf · El método diagnóstico clásico de ITL ha sido la prueba de la tuberculina

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Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consultade Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia

Alejandro Fernández Montero(1), Alicia Alonso Álvarez(2), Ana Rodríguez Mourille(1), Manuel Rubio Vallejo(3), José Ramón Yuste Ara(4).

(1)Medicina del Trabajo. Servicio de Prevención de Riesgos Laborales. Universidad de Navarra. Pamplona.(2)Graduada en Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.(3)Servicio de Microbiología Clínica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.(4)Área de Enfermedades Infecciosas. Medicina Interna. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.

Correspondencia:Alejandro Fernández MonteroÁrea de Medicina del Trabajo. Clínica Universidad de Navarra. Correo electrónico: [email protected]

RESUMEN

Objetivo: Valorar la eficiencia del uso del QuantiFERON-TB Gold (QTF-

GIT) en el diagnóstico de infección tuberculosa latente.

Material y métodos: En la consulta de Medicina del Trabajo de un medio

hospitalario, se comparan los resultados del QTF-GIT en trabajadores

con prueba de la tuberculina (PT) positiva entre los años 2007-2014.

Además, se realiza un estudio de validación diagnóstica para la PT en

los puntos de corte de 10 y 5mm. Resultados: Se estudiaron 2.085

pacientes y se realizaron 2.679PT 182 (+), 2435 (-). Se realizaron 1.623

QTF-GIT; 132 (+), 1.486 (-). Tras una PT positiva el 61,4% QTF-GIT

presentaron un resultado negativos (p<0,001).

La PT, con puntos de corte en 10 y 5mm, muestra una sensibilidad

del 88% y 100% (p<0,001), una especificidad del 35% y 3% (p<0,001)

respectivamente. Conclusiones: La PT en la consulta de Medicina del

Trabajo está justificada al tratarse de una prueba diagnóstica con alta

sensibilidad, pero al generar un gran número de falsos positivos, precisa

posteriormente de una prueba con una alta especificidad como el QTF-

UTILITY OF QUANTIFERON-TB GOLD IN SCREENING OF HEALTH

CARE WORKERS. 8 YEARS OF EXPERIENCE

ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficiency of QuantiFERON-TB Gold

(QFT-GIT) to diagnose latent tuberculosis infection. Methods: In

an Occupational Medicine consultation, we analysed the results of

QFT-GIT in hospital workers with positive tuberculin skin test (TST)

between years 2007-2014. Also a validation study was performed for

the TST in the cut offs considered as 10 and 5 mm. Results: 2,085

patients were studied. We performed 2,679 TST 182 (+), 2,435 (-). 1,623

QTF-GIT were done; 132 (+), 1,486 (-). After a positive TST 61.4% QFT-

GIT showed a negative result (p <0.001).

The TST, with 10 or 5 mm considered as cut-off, showed a sensitivity

of 88% and 100% (p <0.001), and a specificity of 35% and 3% (p

<0.001) respectively. Conclusions: The use of TST in Occupational

Medicine is justified as it is a diagnostic test with high sensitivity, but as

it generates a large number of false positive, confirmation with a higher

La cita de este artículo es: A Fernández Montero et al. Uso del

QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un

medio hospitalario. 8 años de experiencia. Rev Asoc Esp Espec Med

Trab 2016; 25: 58-72

ORIGINAL

Rev Asoc Esp Med Trab • Junio 2016 • vol. 25 • Núm. 2 • 50-112

5959

Introducción

La tuberculosis afecta en la actualidad a una tercera

parte de la población mundial, según datos de la OMS.

Aunque España es un país de baja incidencia, con 9,2

casos por 100.000 habitantes en 2013 (siendo Navarra,

región en la que está situado el hospital objeto de este

trabajo, una de las regiones con menor incidencia)(1), el

screening de trabajadores sanitarios, un grupo de riesgo

para infección tuberculosa latente (ITL)(2), constituye

aún una medida importante para el control de esta en-

fermedad.

La ITL ha sido definida clásicamente como un estadio

de la infección tuberculosa en la que existe una car-

ga de Mycobacterium tuberculosis viable en el orga-

nismo, pero que permanece controlada por el sistema

inmune y por tanto no se traduce en síntomas de en-

fermedad. Sin embargo, recientemente esta definición

ha sido clasificada de simplista, y se prefiere ver la in-

fección tuberculosa como un continuum que va desde

la latencia (término que se prefiere sustituir por persis-

tencia) hasta las manifestaciones clínicas. En este espec-

tro están implicadas numerosas respuestas y complejas

interacciones entre el patógeno y el sistema inmune del

huésped, de cuyo equilibrio depende que la balanza se

incline hacia uno u otro extremo(2,3).

La inmunología tiene una especial relevancia en el diag-

nóstico de la ITL, ya que las técnicas actualmente dis-

ponibles se basan en la detección de una respuesta de

hipersensibilidad tipo IV por parte de los linfocitos T

in vivo (prueba de la tuberculina) o in vitro (nuevas

técnicas basadas en la liberación de interferón) tras su

estimulación con derivados proteicos de Mycobacte-

rium tuberculosis.

El método diagnóstico clásico de ITL ha sido la prueba

de la tuberculina (PT) o intradermorreacción de Man-

toux. Es una técnica in vivo basada en la reacción de

hipersensibilidad tipo IV que se produce en individuos

sensibilizados frente a Mycobacterium tuberculosis

tras la inyección intradérmica con una aguja del cali-

bre 27 en la cara volar del antebrazo de dos unidades

(0,1mL) de un derivado proteico purificado de Myco-

bacterium tuberculosis (llamado PPD o tuberculina)(4),

y por tanto refleja solamente el contacto previo con el

patógeno, sin diferenciar infección de enfermedad. Esta

técnica presenta conocidos inconvenientes como la ne-

cesidad de dos visitas médicas, la subjetividad de la me-

dición, el efecto booster o la reactividad cruzada. Esta

última se produce debido a que algunos componentes

de la PPD son compartidos por otras especies de mico-

bacterias no tuberculosas (MNT) y por la vacuna antitu-

berculosa derivada de la cepa Bacille Calmette-Guérin

(BCG), lo cual conduce a falsos positivos y disminuye su

especificidad. También puede resultar falsamente nega-

tiva en personas con anergia inmunológica debido, por

ejemplo, a tratamientos inmunosupresores, a VIH, o a la

propia fase aguda de la enfermedad tuberculosa, lo cual

disminuye su sensibilidad.

Desde hace pocos años, están disponibles las técnicas

in vitro basadas en la liberación de interferón-gamma

(IGRAs, Interferon-gamma release assays, por sus siglas

en inglés) tras la estimulación de linfocitos con antíge-

nos de Mycobacterium tuberculosis. Existen dos prue-

bas comercializadas:

A Fernández et al.

GIT para evitar la quimioprofilaxis innecesaria.

Palabras clave: Medicina del Trabajo, Infección Tuberculosa Latente;

Prueba de Tuberculina; QuantiFERON- Gold In-tube®.

Fecha de recepción: 19 de abril de 2016Fecha de aceptación: 13 de junio de 2016

specificity test, such as the QFT-GIT is required to avoid unnecessary

chemoprophylaxis.

Key words: Occupational Medicine; Latent Tuberculosis Infection;

Tuberculin Skin Test; QuantiFERON- Gold In-tube®.


Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del Trabajo en un medio hospitalario. 8 años de experiencia6060

El QuantiFERON-TB Gold In-Tube® (QTF-GIT) (Celles-

tis Limited, Canergie, Australia) que mide la producción

de interferón gamma por los linfocitos T estimulados

por un cóctel peptídico formado por antígenos espe-

cíficos de Mycobacterium tuberculosis: ESAT-6 (early

secreted antigenic target 6) y CFP-10 (culture filtrate

protein 10) y el TB 7.7, codificados en la región RD1

del genoma de Mycobacterium tuberculosis y no de

otras MNT, lo que confiere a la prueba una mayor es-

pecificidad y no se ve influido por la vacunación con

BCG. El QTF-GIT es un test basado en enzyme-linked

immunoabsorbent assay (ELISA), de sangre total, que

mide el resultado en unidades internacionales (UI) de

interferón-gamma por mililitro.

El T-SPOT.TB assay® (Oxford Inmunotec, Abingdon,

United Kingdom) está basado en enzyme-linked inmu-

nospot (ELISPOT), emplea células mononucleares de

sangre periférica separadas, y mide el número de célu-

las productoras de IFN-gamma(3,5).

Sin embargo, ambos métodos constituyen aproxima-

ciones indirectas e imperfectas al diagnóstico de la ITL,

para la que no existe un gold standard(2,3), y sólo refle-

jan una sensibilización frente a Mycobacterium tuber-

culosis, sin poder diferenciar entre infección y enfer-

medad activa.

Desde la generalización de los IGRAs es escasa la biblio-

grafía publicada respecto al empleo de estas técnicas

para el screening de la ITL en trabajadores sanitarios,

y es necesario un mayor nivel de evidencia y un ma-

yor número de estudios al respecto(6). Algunos autores

abogan por la adopción de programas basados en sólo

IGRAs en países con baja incidencia de enfermedad tu-

berculosa (ET), dada su mayor especificidad, que permi-

te evitar quimioprofilaxis innecesarias y potencialmen-

te dañinas(7,8). En cambio, algunos centros que emplean

QTF-GIT o T-SPOT seriados (y que han abandonado la

PT) han advertido de las altas tasas de conversiones y

reversiones que han encontrado desde la implementa-

ción de estas técnicas, y que son mayores que cuando

se empleaba la PT(9). Especialmente escasos en la biblio-

grafía son los estudios observacionales sobre el empleo

de la combinación de ambas técnicas (PT e IGRAs).

Los programas de detención de ITL en trabajadores sani-

tarios, y el uso de diferentes estrategias diagnósticas, es,

por tanto, un área que necesita aún de más investigación,

y que al mismo tiempo es clave para proseguir con el

control de una enfermedad tan prevalente a nivel global

y con tanta morbimortalidad como es la tuberculosis.

Los objetivos de este estudio son:1) Definir el procedimiento diagnóstico de la ITL en el

personal sanitario de dicho hospital.

2) Determinar si el QTF-GIT ha modificado la actitud

diagnóstica y terapéutica de la ITL.

3) Valorar la utilidad de la combinación de PT con pun-

tos de corte de 5 y 10 mm y QTF-GIT.

Material Y Métodos

Es un estudio de pruebas diagnósticas y de descripción

de procedimientos, que se desarrolla de forma retros-

pectiva en un hospital de tercer nivel con más de 400

camas en Navarra (España), cuya incidencia de tuber-

culosis es de las comunidades más bajas del país, de 6 a

7,23 casos por 100.000 habitantes(1).

Obtención de los datosSe solicitó al laboratorio de Microbiología los resultados

de todas las pruebas de tuberculina y QTF-GIT solicita-

das por el Departamento de Medicina del Trabajo desde

el 1 de enero de 2007 hasta el 31 de diciembre de 2014.

A cada paciente se asignó un número aleatorio y la in-

formación referente al número de historia y al número

de muestra fue eliminada, anonimizando las pruebas

para garantizar la confidencialidad del paciente.

Así, se creó una base de datos nueva con 2085 pacien-

tes, con 6 variables: número de paciente, prueba realiza-

da (tuberculina y/o QTF-GIT), fecha de la/las prueba/s,

resultado positivo/negativo (para la PT se consideró po-

sitivo una induración igual o mayor de 10mm) y en caso

de la PT, además, milímetros de induración y categoría

(se estratificaron en 3 categorías: de 0 a <5 mm, de 5 a

<10 mm y ≥10mm).

Puesto que las pruebas fueron anonimizadas y no identi-

ficables, no se entregaron consentimientos informados.

Técnicas diagnósticasPrueba de la tuberculina: La PT se realizó según la téc-

nica de Mantoux con Tuberculina PPD Evans 2UT del

derivado proteico purificado RT23 (Statens serum Ins-


A Fernández et al.6161

titute, Copenhagen, Denmark). La lectura se realizó a las

72 horas.

QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QTF-GIT) (Cellestis

Limited, Canergie, Australia): Siguiendo las indicaciones

de la casa comercial, la prueba se consideró positiva

con un resultado ≥0,35 UI/mL. La prueba se realiza in-

cubando 1 mL de sangre periférica anticoagulada con

heparina en los tubos proporcionados por el fabrican-

te que contienen los diferentes antígenos: suero salino

como control negativo; fitohemaglutinina como control

positivo (mitógeno), para medir la capacidad de linfo-

proliferación de los linfocitos; y los antígenos, ESAT-6

y CFP-10. La sangre se procesó antes de las 16 horas

siguientes a su extracción. Después de un periodo de

incubación de 16-24 h a una temperatura de 37º C, se

determinó la concentración de interferón-γ en el plasma

producido por los linfocitos T CD4 y CD8 mediante una

técnica de ELISA(10).

Descripción del procedimiento de cribado de Infección Tu-berculosa Latente.El protocolo usado para diagnosticar la ITL desde la

implantación del QTF-GIT fue el siguiente (Figura 1) a

todo trabajador sanitario recientemente contratado se

le indica la realización de un PT. Si esta prueba resulta

negativa, se considera que no tiene ITL y se le sigue con

una periodicidad variable en función de su nivel de ries-

go según el puesto de trabajo. De los 2.085 trabajadores,

el 42% se hizo una sola prueba, y el resto varias pruebas

seriadas (30% dos pruebas, 15% tres pruebas, 8% cuatro

pruebas, 3% cinco pruebas, 1% seis pruebas y <1% siete

pruebas y ocho pruebas).

Si esta primera PT arroja un resultado mayor o igual a

10 milímetros de induración, se indica la realización de

un QTF-GIT para confirmar el resultado en un plazo

menor de 4 semanas. Si dicho QTF-GIT es negativo, se

interpreta como falsamente positiva la PT previa, por

tanto se considera que el sujeto no tiene ITL y se le

sigue con QTF-GIT. En cambio, si este QTF-GIT fuera

positivo, se indica una Radiografía de tórax y se pregun-

ta por los síntomas para descartar una TB activa. Si la

radiografía de tórax está alterada o el paciente presen-

ta síntomas, se diagnostica de enfermedad tuberculosa

activa y se deriva al Departamento de Enfermedades

Infecciosas. Si la radiografía de tórax está alterada y el

paciente no presenta síntomas, se diagnostica de ITL y

FIGURA 1. ALGORITMO PARA EL CRIBADO DE ITL EN TRABAJADORES SANITARIOS


se propone tratamiento profiláctico. En los dos últimos

supuestos, se asume que la PT o el QTF-GIT siempre van

a dar positivo y se deja de seguir al trabajador sanitario

con cualquiera de ambas pruebas. Los porcentajes de

pacientes que aceptan el tratamiento profiláctico, no se

recoge en este estudio.

Este protocolo es el aplicado a la mayoría de trabajado-

res sanitarios (el 70,69% se realizó una PT como primera

prueba de cribado), pero en algunos casos el protocolo

puede sufrir variaciones en interés a las preferencias o

riesgos individuales de los pacientes. Un 29,21% se rea-

lizó un QTF-GIT como primera prueba, lo cual puede

deberse a diversos motivos como comodidad del pro-

pio paciente (por no poder acudir a la lectura de la PT

72 horas más tarde), o a la poca confianza en la PT por

parte del paciente por estar vacunado de la BCG, o por

referir un PT positiva previa en otro centro sanitario.

De esta forma, un 43,39% de los casos diagnosticados

de ITL lo fueron en base a un QTF-GIT positivo no pre-

cedido de PT.

También hay casos de trabajadores sanitarios en los que,

ante una PT positiva, no se realiza un QTF-GIT. Entre

las razones para esta actitud podrían estar atribuir di-

cho resultado positivo a la vacunación BCG (y por tan-

to creer que se trata de un falso positivo), o por referir

un contacto reciente con un paciente bacilífero (y por

tanto creer que se trata de un verdadero positivo). Un

25,16% (40) de los casos de ITL fueron diagnosticadas

con una PT positiva no seguida de QTF; no obstante,

de estos 40 casos, 27 se produjeron en 2007, antes del

inicio QTF-GIT; y 10 en los dos primeros años en los

que el QTF-GIT estaba disponible (2008 y 2009). Solo

3 casos de ITL fueron diagnosticados en base a una PT

aislada entre 2010 y 2014, cuando el protocolo estaba

ya más implantado.

Finalmente, también hubo algunos casos de trabajadores

sanitarios a los que se le realizó un QTF-GIT para confir-

mar una PT menor de 5 mm (5 personas) o una PT entre

5-10 mm (44 personas). No se ha podido profundizar en

las razones para ello en todos los casos, pero probable-

mente, especialmente en el caso de las PT menores de 5

mm, fuera por un especial factor de riesgo en el paciente

o en atención a su propia solicitud. En cuanto a las PT

entre 5 y 10 mm, algunos autores han empleado el punto

de corte de 5 mm para estimar la prevalencia de ITL(2). Es

por ello que más adelante se evalúa la conveniencia de

uno u otro punto de corte en nuestra muestra.

Análisis estadísticoPara analizar las tendencias ascendentes y descendentes

en el uso de pruebas y en la prevalencia de ITL a lo largo

de los años se realizó el test Chi cuadrado de tendencia,

y el test de Chi cuadrado de Pearson para las diferencias

entre proporciones. Para los estudios de validez diag-

nóstica se calcularon la sensibilidad, especificidad el va-

lor predictivo negativo y el valor predictivo positivo de

la PT con dos puntos de corte respecto al QTF-GIT en

el subgrupo de pacientes que se sometieron a ambas

pruebas. Dada la ausencia de gold standard para el diag-

nóstico de ITL, se decidió establecer el QTF-GIT como

tal, debido a su elevada sensibilidad y especificidad(10).

Para todas las pruebas, un valor p<0,05 se consideró

como límite de la significación estadística.

Los análisis estadísticos se han realizado con el progra-

ma informático STATA versión 12.

Resultados

Se obtuvieron los resultados de un total de 4.302 prue-

bas diagnósticas de ITL, de las cuales 2.679 fueron PT y

1.623 QTF-GIT, realizadas desde el 1 de enero de 2007

hasta el 31 de diciembre de 2014 (a lo largo de 8 años)

a un total de 2.085 trabajadores sanitarios en el Departa-

mento de Medicina del Trabajo de este Centro.

El QTF-GIT comenzó a emplearse en 2008. Se incluyó el

año previo a la implantación del QTF-GIT (2007) para

poder comparar los resultados en los años posteriores.

Su implantación fue progresiva. Se diagnosticaron un

total de 159 casos de ITL, lo que supone una prevalen-

cia promedio anual de 4,75%, variando a lo largo de los

años, del 10,34% en 2007 al 3,37% en 2014. De estos, un

25,16% fueron diagnosticados empleando la PT, 43,39%

usando el QTF-GIT y 31,45% con la combinación de am-

bas pruebas.

En la Tabla 1 se desglosan los resultados de las distintas

pruebas cada año.

Determinar si el QuantiFERON-TB Gold In-Tube® ha

modificado la actitud diagnóstica y terapéutica de la In-

fección Tuberculosa Latente



A Fernández et al.6363


En la Figura 2 y en la Tabla 2 se expone la evolución de

la prevalencia de ITL en la muestra en el periodo 2008-

2014. Se aprecia una tendencia descendente con un va-

lor p<0,001. La prevalencia fue de un 10,34% en 2007,

antes de la implantación del QTF-GIT. Al año siguiente,

cuando comenzó a usarse el nuevo test diagnóstico, la

prevalencia descendió al 5,13%. La diferencia entre las

proporciones fue significativa, p=0,011. La prevalencia

a los largo de los años siguientes se mantuvo estable

con pequeñas variaciones que no resultaron estadís-

ticamente significativas. Este resultado se atribuye al

descenso de falsos positivos debido a la implantación

de una técnica más específica, como es el QTF-GIT; al

disminuir el número de falsos positivos disminuye el

número de diagnósticos efectivos. La Figura 3 ilustra el

número de diagnósticos realizados con cada estrategia

de screening.

En la Figura 4 se detalla el porcentaje de trabajadores

evaluados con las dos pruebas a lo largo de los años.

Se aprecia cómo, desde la aparición del QTF-GIT en

2008, los trabajadores evaluados con PT han ido dismi-

nuyendo y en cambio los evaluados con QTF-GIT han

ido aumentando. En la Tabla 3 se desglosa el porcentaje

trabajadores evaluados con cada estrategia diagnóstica:

con PT, sólo con PT (es decir, sin

confirmación posterior con QTF-

GIT), con QTF-GIT, sólo con QTF-

GIT (sin una PT previa), y con la

combinación de ambas pruebas.

Las dos primeras muestran una

tendencia descendente, y las tres

últimas una tendencia ascenden-

te. Todas estas tendencias fueron

estadísticamente significativas.

Valoración de la utilidad de la

combinación de Prueba de Tu-

berculina con puntos de corte

de 5 y 10 mm y QuantiFERON-

TB Gold In-Tube®

Para valorar la utilidad de la com-

binación de las dos pruebas con

uno u otro punto de corte de la

PT se evaluó a un subgrupo de

pacientes que se había sometido

a la PT seguida en menos de 4

semanas por un QTF-GIT (Tabla 4)

Se calculó la sensibilidad, especificidad y los valores pre-

dictivos de la PT respecto al QTF-GIT tomando como

punto de corte una PT≥10 mm. Se obtuvo un sensibili-

dad del 89,29% (IC95%, 80,29-98,28); una especificidad

del 35,54% (IC95%, 26,60-44,48), un valor predictivo

positivo del 39,06% (IC95%, 30,22-47,91), y un valor

predictivo negativo del 87,76% (IC95%, 77,56-97,95)

Tomando como punto de corte de 5 mm se obtuvo una

sensibilidad del 100% (IC 95%, 99,11-100%) una especi-

ficidad del 3% (IC 95%, 0,17-8,09%), un valor predictivo

positivo del 33% (IC 95%, 25,26-39,85%) y un valor pre-

dictivo negativo del 100% (IC 95%, 90-100%). Esto indi-

ca que en nuestra muestra pasar de un punto de corte

de 10 a 5 mm en la PT, si bien aumentaría discretamente

la sensibilidad, sería a costa de una gran pérdida de es-

pecificidad, con número excesivo de falsos positivos.

Discusión

Sensibilidad, especificidad y valores predictivos de las

pruebas. Prevalencia de Infección Tuberculosa Latente

El QTF-GIT ha demostrado ser más específico que la


FIGURA 2. PREVALENCIA DE ITL DEL 2018 AL 2014


6565

PT para el diagnóstico de la ITL, ya que elimina falsos

positivos al no verse afectado por el contacto previo

con MNT ni por la vacunación con la BCG(3,5,11). Esto

permite reducir el número de tratamientos preventivos

innecesarios, con sus posibles efectos secundarios, que

ocasionalmente pueden ser graves.

Se ha descrito previamente que en poblaciones con baja

incidencia de tuberculosis, la prevalencia de resultados

positivos de QTF-GIT es menor que la prevalencia de PT

positivas. En una revisión reciente, que incluye varios

estudios, la prevalencia media

de ITL en trabajadores sanitarios

diagnosticada mediante PT fue

de 29,5 (1,4–97,6), y mediante

QFT-GIT de 14,1 (0,9–76,7)(2).

No obstante, los intervalos de

confianza son muy amplios. Un

estudio español, por tanto en

un entorno similar al nuestro,

también encontró una menor

prevalencia de ITL con QTF-GIT

(5,97%) que con PT (8,96%),

pero la diferencia no fue estadís-

ticamente significativa(12), si bien

la muestra era pequeña y posi-

blemente la potencia baja. Una

revisión sistemática de 2012 in-

cluyó estudios que habían medi-

do la prevalencia de ITL en paí-

ses de alta y baja incidencia de tuberculosis. Los autores

también encontraron mayor prevalencia de ITL si se

diagnosticaba con PT que haciéndolo con IGRAs, pero

la diferencia sólo fue estadísticamente significativa en

los países con incidencia baja de tuberculosis(13).

Por tanto, podemos afirmar que nuestros resultados

concuerdan con la bibliografía encontrada, observan-

do una prevalencia de ITL similar a la de estudios en

contextos epidemiológicos parecidos, y que es menor

si el diagnóstico se lleva a cabo con QTF-GIT que si se

A Fernández et al.

TABLA 2. EVOLUCIÓN DE LA PREVALENCIA DE INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE A LO LARGO DEL PERIODO 2008-2014

Año Nº trabajadores

Nº positivos

Prevalencia 95% IC de prevalencia

Descenso porcentual anual respecto al año

anterior

Descenso porcentual respecto al

2007

2007 261 27 10,34% 6,46%-14,23% -- --

2008 409 21 5,13% 2,87%-7,40% 50,4% 50,4%

2009 660 36 5,45% 3,65%-7,26% -6,2% 47,3%

2010 521 19 3,65% 1,94%-5,35% 33,0% 64,7%

2011 487 19 3,90% 2,08%-5,72% -6,8% 62,3%

2012 417 15 3,60% 1,69%-5,50% 7,7% 65,2%

2013 350 9 2,57% 0,77%-4,37% 28,6% 75,1%

2014 474 16 3,37% 1,64%-5,11 -31,1% 67,4%

Chi cuadrado de tendencia: p<0,001

Figura 3. CASOS DE ITL Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EMPLEADOS

Se muestra el número de casos de ITL diagnosticados cada año mediante tres estrategias: 1PT 10 mm sin confirmar con QTF-GIT, 2QTF-GIT <0,35UI/mL, o 3PT seguida de QTF-GIT en menos de 4 semanas para confirmar el resultado.


realiza con PT. Esto se atribuye a la mayor especificidad

del primer método diagnóstico.

La principal limitación de todo estudio sobre ITL es que

no existe un gold standard. Tanto la PT como el QTF-

GIT son pruebas diagnósticas aceptables pero indirec-

tas e imperfectas de la ITL(2,3). Los métodos empleados

para estimar la sensibilidad varían entre los diferentes

estudios, pero en general se lleva a cabo mediante la rea-

lización del QTF-GIT o la PT en pacientes con tubercu-

losis activa, y que por tanto están infectados. Menzies y

cols(14). estimaron de esta forma, en un metaanálisis, una

sensibilidad del 80% para el QTF-GIT, del 80% para la PT

≥5mm, y 73% para la PT ≥10mm. La guía americana del

CDC (Center for Disease Control and Prevention) para

el uso de los IGRAs actualizada en 2010(15) ofrece una

estimación de la sensibilidad de todos los test diagnós-

ticos combinando múltiples estudios. Según esta guía,

la sensibilidad del QTF-GIT es del 83%, y la de la PT es

de 89% (incluyendo estudios con puntos de corte de 5

y 10 mm). No obstante, los propios autores llaman a la

interpretación cautelosa de estos datos, debido a la alta

variabilidad entre los estudios incluidos respecto a los

métodos elegidos para realizar sus cálculos, y a que no

todos fueron realizados con pacientes con tuberculosis

microbiológicamente confirmada.

En cuanto a la especificidad, suele estimarse realizando

las pruebas en individuos de bajo riesgo, sin exposicio-

nes conocidas, procedentes de poblaciones con baja

incidencia de tuberculosis. Menzies y cols.(14) refirieron

una especificidad del 97,7% para el QTF-GIT, basado en

un metaanálisis de estudios con sujetos de bajo riesgo.

La guía del CDC señala una especificidad del 99% para

el QTF-GIT, comparada con la del 85% de la PT, ambas

calculadas combinando los resultados de múltiples es-

tudios(15). En ambas publicaciones se señala la principal

limitación de cualquier estudio para el cálculo de la

especificidad: que los sujetos realmente tengan ITL a

pesar de su bajo riesgo.


FIGURA 4. PORCENTAJE DE TRABAJADORES SANITARIOS EVALUADOS CON DISTINTAS ESTRATEGIAS


6767A Fernández et al.

TABLA 3. PORCENTAJE DE TRABAJADORES EVALUADOS CON DISTINTAS ESTRATEGIAS DE CRIBADO Año PT Sólo PT QTF-GIT Sólo QTF-GIT PT seguida de

QTF-GIT

2007 100,00% 100,00% 0,00% 0,00% 0,00%

2008 99,27% 91,93% 8,55% 1,46% 6,36%

2009 84,39% 71,51% 28,48% 15,60% 12,42%

2010 46,07% 41,65% 58,34% 53,93% 3,26%

2011 43,73% 38,60% 61,40% 56,26% 4,93%

2012 32,85% 29,50% 70,26% 67,15% 2,15%

2013 52,28% 48,85% 51,29% 47,71% 3,14%

2014 35,44% 33,33% 66,67% 64,56% 1,68%

Chi cuadrado de tendencia

p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

PT: prueba de tuberculina; QTF-GIT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube®

PT: prueba de tuberculina; QTF-GIT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube® .

TABLA 4. PACIENTES EVALUADOS CON PRUEBA DE TUBERCULINA SEGUIDA DE QUANTIFERON-TB GOLD IN-TUBE® EN MENOS DE 4 SEMANAS

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 TOTAL

Total 27 82 17 24 9 11 8 178

PT <5 mm (total) 1 1 1 0 0 0 2 5

PT <5 mm / QTF + 0 0 0 0 0 0 0 0

PT <5 mm / QTF - 1 1 1 0 0 0 2 5

PT <5 mm / QTF indeterminado

0 0 0 0 0 0 0 0

PT ≥5-10 mm (total)

2 17 9 6 5 2 3 44

PT ≥5-10 mm / QTF +

0 3 2 1 0 0 0 6

PT ≥5-10 mm / QTF -

2 14 7 5 5 2 3 38

PT ≥5-10 mm / QTF indeterminado

0 0 0 0 0 0 0 0

PT ≥10 mm (total) 24 64 7 18 4 9 3 129

PT ≥10 mm /QTF + 13 24 3 7 1 2 0 50

PT ≥10 mm /QTF - 11 40 4 11 2 7 3 78

PT ≥10 mm /QTF indeterminado

0 0 0 0 1 0 0 1

En cuanto a los valores predictivos, estos dependen de

la prevalencia, y siendo ésta muy baja en nuestro medio,

es esperable que los valores predictivos negativos sean

altos, y los positivos, bajos, como efectivamente señalan

los cálculos realizados de la PT respecto al QTF-GIT. En

este trabajo, al establecer el QTF-GIT como gold stan-

dard de ITL propiamente dicha, se pudieron calcular los

valores predictivos para el diagnóstico de la ITL, pero la

mayoría de los estudios calculan los valores predictivos

de la PT y los IGRAs observando las tasas de progresión

a enfermedad sintomática, y por tanto miden su capa-

cidad para predecir el riesgo de infección tuberculosa


activa. En este sentido, los valores predictivos positivos

han sido clásicamente bajos, sugiriendo que menos de

un 5% de los sujetos sanos sin factores de riesgo con

un IGRA positivo progresa a enfermedad tuberculosa,

incluso en países con incidencias altas(5).

Esto explica que los valores predictivos positivos cal-

culados en este trabajo (aun siendo bajos debido a la

baja prevalencia) sean más elevados que los descritos

en la literatura, pues miden conceptos distintos: aquí se

mide el VPP de la PT para el diagnóstico de ITL toman-

do como gold standard el QTF-GIT, mientras que en la

literatura clásicamente se evalúa el VPP de las pruebas

para progresión a enfermedad tuberculosa activa. En un

metaanálisis de 2012(16) los autores encontraron unos

valores predictivos positivos bajos para ambas pruebas,

ligeramente superiores con los IGRAs, de 2,7% (95% IC,

2,3%-3,2%) comparado con el 1,5% (95% CI, 1,2%-1,7%)

de la PT. Los valores predictivos negativos fueron muy

altos y similares, también algo superiores con IGRA, de

99,7% (95% CI, 99,5%-99,8%) que con PT, de 99,4% (95%

CI, 99,2%-99,5%). Otro metaanálisis(17) concluyó que la

capacidad de cualquiera de las pruebas para predecir

el riesgo de enfermedad activa es baja. Ambos estudios

incluyeron poblaciones con incidencias bajas, interme-

dias y bajas, y reconocieron limitaciones como la falta

de análisis de sesgo de publicación en el primero y la

heterogeneidad de los estudios incluidos en el segundo.

Ninguno de los dos se limitó a los estudios en trabaja-

dores sanitarios.

En este trabajo se consideró la tuberculina diagnóstica

de ITL con una induración mayor o igual a 10 mm, por

considerarse a los trabajadores sanitarios un grupo de

riesgo debido a su exposición laboral, pero no de tan

alto riesgo como los grupos a los que se le suele aplicar

el punto de corte de 5 mm, es decir, inmunodeprimidos,

personas en contacto con pacientes bacilíferos o con

cambios en la radiografía de tórax. No obstante, algunos

trabajos sí han empleado el límite de 5 mm para traba-

jadores sanitarios(2), o distintos puntos de corte según el

estado vacunal de los trabajadores(12). Es por ello que se

planteó calcular la sensibilidad y especificidad de la PT,

respecto al QTF-GIT, con un punto de corte de 5 mm.

De esta forma, aumentó la sensibilidad, pasando del

89,29% al 100%, pero reduciendo drásticamente la es-

pecificidad, ya de por sí baja en nuestra muestra, pasan-

do del 33 al 3%. Esto llevaría a un número excesivo de

falsos positivos, conduciendo a unas quimioprofilaxis

innecesarias que no son inocuas. Sin embargo, aunque

con una sensibilidad de casi el 90%, algunos casos de

ITL pudieran pasar desapercibidos, el riesgo de progre-

sión a enfermedad tuberculosa es muy bajo en ausen-

cia de factores de riesgo, como acabamos de detallar

más arriba. Por tanto, recomendamos un punto de corte

para la PT de 10 mm, pudiendo considerar puntos de

corte menores sólo en trabajadores sanitarios con co-

nocidos factores de riesgo, como inmunodepresión o

contacto reciente con pacientes bacilíferos.

Limitaciones del screening con Prueba de TuberculinaLa PT tiene conocidos inconvenientes, que llevan a la

posibilidad de falsos positivos, que afectan a la especifi-

cidad; y negativos, que afectan a la sensibilidad.

La PT se basa en una reacción in vivo mediada por los

linfocitos T del organismo, y por tanto está sujeta al esta-

do inmunológico del paciente. Esto explica que se pue-

dan producir falsos negativos en situaciones en las que

el organismo no puede reclutar un número suficiente

de linfocitos T para la reacción (llamadas situaciones

de anergia cutánea), lo cual sucede principalmente

en inmunodeprimidos por diversas causas (fármacos

o infección por VIH), ancianos y niños, y también con

procesos infecciosos agudos concomitantes, como in-

fecciones víricas o la propia enfermedad tuberculosa.

Tampoco se pueden descartar falsos negativos debidos

a una mala técnica (inadecuada conservación de la tu-

berculina, inyección subcutánea) o a una mala lectura

de la prueba, que siempre está condicionada por una

cierta subjetividad del observador.

No obstante, el principal problema de la PT es la pér-

dida de especificidad debida a los falsos positivos. Se

producen debido a que otras bacterias no tuberculosas,

incluyendo la cepa de BCG empleada para la vacuna

antituberculosa, comparten con Mycobacterium tuber-

culosis algunos de los antígenos contenidos en la tu-

berculina, dando lugar a reacciones cruzadas. La vacuna

estuvo ampliamente extendida por el país hasta fechas

relativamente recientes: oficialmente se eliminó de los

calendarios vacunales de la mayoría de las comunidades

autónomas en 1981, pero su discontinuación fue irregu-

lar y en varias regiones continuó administrándose. En la




comunidad del País Vasco, región colindante a Navarra,

donde se encuentra el hospital objeto de este estudio.

En este trabajo, no se recogió el lugar de procedencia

de los sujetos ni el estado vacunal de los mismos, pero

no es aventurado suponer que muchos de los casos en

los que existe una discordancia entre una PT positiva

y un QTF-GIT negativo sean debidos a reacciones cru-

zadas con la vacuna BCG, lo cual ha sido descrito pre-

viamente en la literatura, en contextos epidemiológicos

similares al nuestro(12,18,20).

Limitaciones del QuantiFERON-TB Gold In-Tube® El QTF-GIT ha mejorado la precisión del diagnóstico de

la ITL(11) al aumentar la especificidad y disminuir por

tanto los falsos positivos, al no presentar reactividad

cruzada con la vacuna BCG ni con otras MNT (excepto

M. marinum, M. kansaii, M. szulgai y M. flavescens),

por ser los antígenos empleados específicos de Myco-

bacterium tuberculosis. Esto ha permitido evitar qui-

mioprofilaxis innecesarias y potencialmente dañinas.

Sin embargo, a pesar del entusiasmo inicial que estas

ventajas despertaron, varios autores que abandonaron

la PT y adoptaron los IGRAs como único método de

cribado de ITL, y que lo emplearon de forma seriada

en el personal sanitario, han advertido de unas tasas in-

usualmente altas de conversiones y reversiones(9,20-23).

Estas tasas son estadísticamente mayores que las obser-

vadas por estos mismos autores cuando los programas

de screening se realizaban con PT, y mayores de lo es-

perado para el contexto epidemiológico, ya que se trata

de países con una baja incidencia de tuberculosis. Así,

la ventaja de reducir los falsos positivos con un único

cribado con QTF-GIT, y por tanto reducir el número

de profilaxis, podría diluirse al emplear este método

de forma seriada, ya que las altas tasas de conversiones

podrían, paradójicamente, tener el efecto contrario, au-

mentando el número de tratamientos innecesarios(3,13).

La PT podría ejercer un efecto en un QTF-GIT llevado

a continuación, aumentando la tasa de positivos (efec-

to booster). Este fenómeno ha sido descrito reciente-

mente y requiere de más investigación. Aparentemente,

tiene lugar a partir unos tres días de la realización de

la PT, y declina pasados unos meses. Posiblemente se

deba al reclutamiento de linfocitos T dirigidos contra

los antígenos RD1 del M.tuberculosis, contenidos tanto

en la tuberculina como en los IGRAs. Es por ello que, en

caso de necesidad de confirmar una PT con un IGRA, se

recomienda hacerlo los primeros días tras la realización

de la primera prueba (por ejemplo, en el momento de

la lectura).

En nuestra muestra, sólo hubo 10 pacientes que de tener

un QTF-GIT negativo pasaron a un resultado positivo en

determinaciones siguientes, lo que supone aproximada-

mente un 1% de los pacientes avaluados con QTF-GIT y

un 14% de los diagnósticos de ITL basados en esta prue-

ba (10 de 69). No obstante, este dato es difícil de valorar,

ya que no todos los pacientes fueron evaluados el mis-

mo número de veces, ni siguiendo un mismo algoritmo

diagnóstico. Respecto a las reversiones, no se pudieron

cuantificar en esta muestra, ya que a los pacientes diag-

nosticados de ITL se les dejaba de evaluar con PT o con

QTF-GIT, entendiendo que siempre van a ser positivas a

partir de entonces. Por otra parte, el efecto booster que

la PT pueda ejercer en el QTF-GIT no es un problema

menor, para evitarlo en el futuro, podría estandarizase la

práctica de realizar el QTF-GIT confirmatorio el mismo

día de la lectura de la PT, es decir, 72 horas después.

Recomendaciones de cribado de la Infección Tuberculosa Latente en trabajadores sanitariosLas recomendaciones para el screening de trabajadores

sanitarios no son muy consistentes entre las distintas

guías clínicas. Algunas sugieren emplear la PT o los

IGRAs de forma indistinta, otras llaman a una mayor

precaución con las nuevas técnicas o las desaconsejan,

y otras aconsejan un cribado en dos pasos o en función

de los riesgos individuales del paciente. Esto no es más

que un reflejo de la necesidad de investigación en este

campo.

La guía americana del CDC, actualizada en 2010, no es-

tablece una preferencia clara para el uso de un u otra

prueba, pudiendo optar por una u otra de forma indi-

ferente, tanto para el screening de trabajadores sanita-

rios como para la vigilancia de contactos de pacientes

bacilíferos. A pesar de las ventajas de los IGRAs en este

contexto, como una mayor comodidad sin necesidad de

varias visitas médicas, advierten del riesgo de mayores

tasas de conversiones de lo esperado en test seriados

con esta técnica, sin que dichas conversiones represen-

ten un mayor riesgo real de enfermedad tuberculosa.



La guía canadiense de 2013, en cambio, es firme al reco-

mendar la PT para el screening de trabajadores sanita-

rios, y desaconseja explícitamente los IGRAs para este

fin, o en cualquier otra situación que requiera de prue-

bas seriadas, como en reclusos, basándose en el alto ries-

go de conversiones y reversiones(24).

La guía europea del European Centre for Disease Pre-

vention and Control (ECDC), de 2011, en cambio, se-

ñala que la evidencia científica respecto al cribado en

trabajadores sanitarios es insuficiente, por lo que no

establece una recomendación firme, pero apunta que

una estrategia en dos pasos, con PT seguida de IGRA si

resultara positiva, podría aumentar la especificidad, so-

bre todo en personas vacunadas.

La guía del Reino Unido elaborada por el National Insti-

tute for Health and Clinical Excelence (NICE) en 2011

ofrece recomendaciones distintas para los trabajadores

sanitarios en función de su riesgo individual: para aque-

llos sin antecedentes de inmunosupresión o vacunación

con BCG, y que no provengan de países con elevada in-

cidencia, aconseja una PT y un IGRA para confirmarla

si resulta positiva; para aquellos procedentes de áreas

endémicas o vacunados, aconseja directamente IGRA; y

para aquellos que están inmunodeprimidos, ambos test,

para aumentar la sensibilidad(25).

En cuanto a los sujetos objeto del cribado en programas

de prevención de riesgos laborales, algunos autores han

planteado revisar la necesidad de someter a screening

a todos los trabajadores, o sólo a los de mayor riesgo en

función de su ocupación, en países con baja incidencia

de tuberculosis(9,21,23). No obstante, en la mayoría de las

instituciones se sigue incluyendo a todos los empleados

en los programas de detección de ITL.

En cuanto a los estudios de coste-efectividad, la mayoría

de los estudios coinciden en afirmar que la mayoría de

los costes derivados de la PT son indirectos (necesidad

de dos visitas médicas, pruebas confirmatorias como ra-

diografías, etc.) y los de los IGRAs directos, debidos al

precio más elevado de la prueba(11,26-28).

En el hospital objeto de este estudio se ha empleado un

protocolo más parecido al sugerido por la guía europea,

empleando en la mayor parte de los casos un algorit-

mo en dos pasos, con PT y QTF-GIT para confirmarla

si resulta positiva. Este esquema ha sido previamente

recomendado en nuestro país(29).

La principal limitación de este trabajo es carecer de los

datos clínicos de los sujetos evaluados, y por tanto no

poder llevar a cabo análisis ajustados por edad, sexo ni

riesgos individuales u otros factores de confusión, que

pueden estar presentes. No obstante, en la bibliografía

no se ha reportado asociación entre los resultados de la

PT o los IGRAs y el sexo; algunos estudios sí sugieren

en cambio mayor prevalencia de ITL en trabajadores de

más edad y más años de experiencia laboral, pero esto

probablemente se deba a su vez a su mayor riesgo acu-

mulado de exposición a Mycobacterium tuberculosis.

La carencia de datos clínicos en este estudio supone

una gran limitación especialmente cuanto al desconoci-

miento del estado vacunal, puesto de trabajo, condicio-

nes de inmunosupresión y contacto directo con pacien-

tes bacilíferos, que pueden asociarse a mayor o menor

riesgo de ITL y de resultados positivos o negativos con

las distintas pruebas.

El hecho de que no exista un gold standard para ITL

supone una limitación importante para este y otros es-

tudios relacionados con el tema. En este trabajo, se trató

de suplir esta carencia usando el propio QTF-GIT como

tal, dada su buena sensibilidad y especificidad, lo que

nos permitió calcular la conveniencia de dos puntos de

corte para la PT (5 o 10 mm). Respecto al cálculo de la

sensibilidad y especificidad de la PT en estos dos límites,

debe señalarse que la sensibilidad estará posiblemente

sobreestimada y la especificidad, subestimada. Esto se

debe a que los trabajadores que, con una PT negativa, se

realizaron posteriormente un QTF-GIT, son escasos por-

que lo hicieron fuera del protocolo habitual. Esto lleva

a que la fila inferior de la columna 2x2 necesaria para

calcular sensibilidades y especificidades (las casillas de

falsos negativos y de verdaderos negativos) contenga un

número artificialmente bajo de sujetos. Esto nos lleva

a interpretar los datos de sensibilidad y especificidad

de forma cautelosa, y a establecer como más fiables los

datos de valores predictivos positivos.

Los puntos fuertes de este estudio incluyen, sobretodo,

el tamaño muestral y el periodo de seguimiento largo

en un contexto real, de práctica clínica diaria, que per-

miten aportar una sólida experiencia a la mejora de la

evidencia científica en este campo.

Concluímos que la introducción del QTF-GIT ha supues-

to una mejora en el diagnóstico de la ITL en trabajado-



res sanitarios. Su mayor especificad, debido sobre todo

a la ausencia de reacciones cruzadas con MNT y con la

vacuna BCG, ha permitido disminuir los falsos positivos

de la PT, como prueba el descenso de la prevalencia de

ITL desde que ésta se diagnostica con el nuevo método.

La ITL puede derivar en complicaciones potencialmen-

te graves, y los trabajadores sanitarios constituyen un

grupo de alto riesgo, con una prevalencia que en este

estudio y en la bibliografía precedente no resulta des-

preciable. Por tanto, es lógico emplear una prueba al-

tamente sensible, como es la PT, para el screening. Sin

embargo, la baja incidencia en nuestro medio lleva a un

valor predictivo positivo bajo y a una elevada propor-

ción de falsos positivos, que se someterían a una qui-

mioprofilaxis no exenta de riesgos. El QTF-GIT es una

prueba más específica que permite disminuir estos tra-

tamientos innecesarios sin repercutir en la sensibilidad.

Es por ello que recomendamos un diagnóstico basado

en la combinación de pruebas en dos pasos, con la PT

como cribado basal, empleando el QTF-GIT sólo para

confirmar los positivos.

El punto de corte de esta PT debe establecerse en 10

mm. Hacerlo en 5 mm supondría una cierta ganancia

en sensibilidad, pero a costa de una excesiva pérdida de

especificidad, ya de por sí baja.

Se requiere una mayor investigación para mejorar el ni-

vel de evidencia en este campo y elaborar guías clínicas

y recomendaciones uniformes, que actualmente son

dispares y cautelosas en sus planteamientos.

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Documents

Uso del QuantiFERON-TB Gold en la consulta de Medicina del ...scielo.isciii.es/pdf/medtra/v25n2/original1.pdf · El método diagnóstico clásico de ITL ha sido la prueba de la tuberculina