Увод у фармакологију. Примена, апсорпција и транспорт лекова кроз

ћелијску мембрану

проф. др Слободан Јанковић

УВОД У ФАРМАКОЛОГИЈУ

• Етимолошки, фармакологија је наука о лековима (гр. фармакон – лек, логиа – наука).• Прецизније, фармакологија је медицинска научна дисциплина која проучава дејства биолошки

активних материја (првенствено лековитих) на организам и vice versa.

ФАРМАКОЛОГИЈА = ФАРМАКОДИНАМИКА + ФАРМАКОКИНЕТИКА

проучава дејство лека на организам проучава деловање организма на лек,

судбину лека у организму

Са фармакологијом су тесно повезане:• Токсикологија – наука о токсичним материјама, њиховом дејству на организам и лечењу

отрованих• Фармакотерапија – примењена наука о рационалној примени лекова у терапији

Фармација је наука која проучава порекло и састав, физичка и хемијска својства лекова, начин њиховог справљања и обликовања.

• Лек је свака фармаколошки активна супстанција (или смеса супстанција) која, примењена у одређеној количини и облику, на одређен начин и под одређеним условима, може довести до побољшања или излечења болести, превенирати болест или помоћи у дијагностиковању исте.

• Отров је фармаколошки активна супстанција која, и у малој дози, може изазвати оштећење или смрт организма. Под отровима у ужем смислу подразумевамо све супстанције које, примењене у дози изнад “прага” дејства, делују токсично.

Парацелзус (16. век): “Све супстанције су отрови, нема ни једне која то није. Само од дозе зависи да ли ће нешто бити лек или отров”.

Дакле, између лека и отрова постоји само квантитативна разлика.

УВОД У ФАРМАКОЛОГИЈУ

биљно пореклоприродни извори животињско порекло (или хумано)

• Лек минерално порекло

синтетско порекло

• Морфин (алкалоид) има биљно порекло (добија се из биљне дроге - чахуре Papavera somniferuma)

• Хормони су животињског порекла (добијају се из животињских дрога – ендокриних жлезда)

• Terra sigillata (печатна земља) је минералног порекла – то су таблете од глине (каолина), пореклом са грчког острва Лемноса (500 г. п. н. е.), благог антидијароичног дејства

• Међу првим синтетисаним лековима била је ацетилсалицилна киселина (Феликс Хофман, 1897)

УВОД У ФАРМАКОЛОГИЈУ

УВОЂЕЊЕ НОВИХ ЛЕКОВА У КЛИНИЧКУ ПРАКСУ

Новооткривена, биолошки активна супстанција (потенцијални лек)

ПРЕТКЛИНИЧКА ИСПИТИВАЊА

Фармакокинетика Фармакодинамика Токсиколошке студије

• апсорпција• дистрибуција• биотрансформација• елиминација

• локално и системско дејство

• механизам дејства • акутна токсичност• субакутна токсичност• хронична токсичност• утицај на фертилитет• тератогеност • мутагеност

одобрење Етичког комитета

КЛИНИЧКО ИСПИТИВАЊЕ

I фаза: на малом броју здравих добровољаца се испитује фармакокинетика лека

II фаза: на малом броју болесника се испитује терапијска ефикасност лека једноструко-слепе кл. студије

двоструко-слепе кл. студије

III фаза: на великом броју болесника се проверава терапијска ефикасност контролисаним огледима

IV фаза: увођење лека у клиничку праксу и дугогодишње праћење нежељених дејстава

ТОКСИКОЛОШКЕ СТУДИЈЕ (вишегодиш њи рад, знатна материјална средства, експерименталне животиње):

• Студије акутне токсичности: испитивање акутних токсичних ефеката, утврђивање максималне толерантне дозе и акутне леталне дозе

• Студије субакутне токсичности: на основу патохистолошких и патоанатомских промена на ткивима и органима, као и биохемијских показатеља, оцењује се субакутна токсичност. Трају око 6 месеци..

• Студије хроничне токсичности: трају 1-2 године. Оцењују се као и претходне.

• Утврђивање утицаја на фертилитет и тератогених ефеката (испитивање на гравидним животињама).

• Испитивање мутагености (на бактеријским културама или на културама ћелија сисара)

• Утврђивање канцерогеног потенцијала лека (способност да код експерименталних животиња изазове појаву малигних тумора): траје око 2 године.

УВОЂЕЊЕ НОВИХ ЛЕКОВА У КЛИНИЧКУ ПРАКСУ

НАЧИНИ ПРИМЕНЕ ЛЕКОВА

Лековити препарати намењени за системску (унутрашњу) употребу се апсорбују са места апликације и путем крви доспевају до циљних ткива и органа

Лековити препарати намењени за локалну (спољну) употребу делују на месту апликације

Системска (унутрашња) употреба

Ентерална примена Парентерална примена (преко дигестивног тракта) (ван дигестивног тракта)

Орална примена Путем инјекцијеРектална примена Путем инфузијеСублингвална примена ИмплантацијаБукална примена Инхалација

Трансдермална примена (фластери)

Назална примена

Код оралне примене апсорпција лекова се највећим делом обавља преко слузокоже танког црева (у желуцу се апсорбују само алкохол и мале количине лекова који су слабе киселине - ацетилсалицилна киселина, аскорбинска киселина...)

Лекови кроз епител црева најчешће пролазе дифузијом (липофилне и нејонизоване супстанце) а ређе активним транспортом, уз утрошак енергије и учешће специфичног преносиоца (јонизоване и супстанце са великим, хидросолубилним молекулима)

Предности оралне примене: Природна Једноставна Безбедна Јефтина Велики број лекова се добро апсорбује кроз слузницу танког црева

ОРАЛНА ПРИМЕНА (преко уста, гутањем)

Недостаци оралне примене: Недовољна, непоуздана или успорена апсорпција:

• Неки лекови се не апсорбују у дигестивном тракту (стрептомицин, гентамицин)• Ензими у танком цреву разграђују неке лекове (хормони – инсулин, окситоцин...)• Желудачна киселина инактивише неке лекове (пеницилин)• Успорена и неравномерна апсорпција, нарочито код претходног уношења хране или

других лекова (антихолинергици)• Одређена врста хране умањује апсорцију неких лекова (тетрациклини – млечни

производи)• Интеракција између истовремено унетих лекова омета апсорпцију (тетрациклини –

препарати гвожђа или антациди)• Убрзана перисталтика омета апсорпцију лекова, као и атонија црева• Обољења која слабе крвоток у цревној слузници или ометају лимфну дренажу умањују

апсорпцију лекова (инсуфицијенција срца, портна хипертензија, шок...) Неки лекови иритирају дигестивни тракт (нестероидни антиинфламаторни лекови ) Није погодна кад је потребно хитно деловање и прецизно дозирање лека Потребне су веће дозе него код парентералне примене Није могућа у бесвесном стању, код повраћања, особа које не сарађују (душевни

болесници, деца...), отежаног гутања... Није погодна код лекова који се метаболишу при првом пролазу кроз јетру

(глицерилтринитрат)

ОРАЛНА ПРИМЕНА (преко уста, гутањем)

Лингвалете (lingualettae) су таблете које се стављају под језик. Букалете (bucalettae) су таблете које се држе између гингиве и слузнице образа док се саме не

распадну.

Липосолубилан лек се брзо апсорбује преко добро прокрвљене слузнице усне дупље и у срце стиже горњом шупљом веном, заобилазећи јетру.

Предности: Брза апсорпција, брзо дејство Прелазак у крвоток без баријера (слузница танког црева, јетра)

Недостаци: Иритација слузнице уста уз појачано лучење пљувачке (и гутање, што умањује апсорпцију) Неподесна за честу употребу Кратко деловање лека

Примери: Глицерилтринитрат (линг. 0,5 мг) и изосорбиддинитрат (линг. 5 мг) код ангинозног напада Ерготамин (линг. 2 мг) код мигренозног напада Демокситоцин (букалете) код упорне постпарталне метрорагије

СУБЛИНГВАЛНА И БУКАЛНА ПРИМЕНА

Лековити чепићи (suppositoria) и клизме (clysmata) се примењују ректално. Слузница ректума је добро прокрвљена; из дисталне 2/3 ректума и аналног канала лек преко средње и доње хемороидалне вене, v. Iliacae internae и v. communis доспева у доњу шупљу вену (заобилази јетру).

Предности: Нема надражајног дејства на слузницу желуца Могућа је код особа са поремећајем свести или код особа које не сарађују (деца) Могућа је код повраћања и отежаног гутања Лек аплициран у анални канал и доње 2/3 ректума доспева у крвоток заобилазећи јетру

Недостаци: Непоуздана апсорпција (нарочито код испуњености фецесом) Упала ректума услед понављане примене Примена може болеснику бити непријатна (или претерано пријатна) Показало се да велики број одраслих особа не скине заштитни омотач пре примене

супозиторијума и/или их не потисне довољно да прођу анални сфинктерПримери:

Нестероидни антиинфламаторни лекови у облику чепића (због иритације гастричне мукозе) Хлорал-хидрат (хипнотик, антиконвулзив) у облику клизме (иритира гастричну мукозу) Скополамин-бутилбромид (спазмолитик) Хранљиве клизме (clysmata nutrientia) као допуна парентералној исхрани (апсорбују се вода,

електролити, глукоза, лактоза и неке аминокиселине)

РЕКТАЛНА ПРИМЕНА

Инјекције (injectiones) су стерилни, течни (раствори, суспензије, емулзије) лековити препарати максималне запремине до 100 мл, који се убризгавају у тело. • Супкутана инјекција: лек се убризгава у растресито ткиво одмах испод коже (надлактица,

бутина)• Интрамускуларна инјекција: лек се убризгава у мишић (глутеус, квадрицепс)• Интравенска инјекција: лек се убризгава директно у вену• Интратекална инјекција: лек се убризгава субарахноидално, у ликвор• Епидурална инјекција: лек се убризгава у епидурални простор, споља од тврде можданице

Стерилност, апирогеност, pH од 5 до 8, одсуство хипотензивних материја и (често) изотоничност са телесним течностима су критеријуми који важе за све врсте инјекција.

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНЈЕКЦИЈЕ

Предности: Прецизно дозирање Брзо постизање дејства Пoуздана примена Мање дозе (у односу на ентералну примену) Могу се применити лекови који се не апсорбују из дигестивног тракта Нема разградње у дигестивном тракту и/или јетри Нема иритације дигестивног тракта Може се применити код поремећаја свести, обољења дигестивног тракта, повраћања, особа које

не сарађују...

Недостаци: Локално оштећење ткива (поткожног, мишићног, ендотела вене – тромбофлебитис) Непријатна је и болна Постоји опасност од инфекције (стафилококом, вирусом хепатитиса и АИДС-а), хипотензије,

пирогене реакције, а код интравенске примене и од плућне емболије (уљани раствор, суспензија, акцидентално убризгавање ваздуха или гаса), хемолизе еритроцита, аритмије или сметње у спровођењу (апликација краћа од 2 минута или лековита супстанца није довољно разблажена у физиолошком раствору)

Захтева стручно особље, или обуку код самоињицирања Скупља је од ентералне примене

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНЈЕКЦИЈЕ

Поткожна инјекција

Предности: Могућа је примена лекова који су јако јонизовани, суспензија и емулзија (за разлику од

интравенских инјекција) Могућа је примена депо препарата Могуће је самоињицирање

Недостаци: Многи лекови иритирају супкутис и изазивају бол Код шока и хипотермије апсорпција је слаба Апсорпција је обично спорија него код интрамускуларне примене

Примери: Хормони (инсулини, глукагон) Антикоагуланси (хепарин, еноксапарин) Наркотички аналгетици (морфин, метадон)

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНЈЕКЦИЈЕ

Интрамускуларна инјекција

Предности: Могућа је примена лекова који су јако јонизовани, емулзија и суспензија (за разлику од

интравенских инјекција) Могу се применити и лекови који иритирају супкутис Апсорпција је бржа него код поткожне примене (обави се током 10 до 30 минута); такође је

боља у шокним стањима Може се применити већа запремина лека него код поткожне примене Могућа је примена депо препарата (пеницилини, медроксипрогестерон)

Недостаци: Болна је Није погодна за самоињицирање На апсорпцију утиче физичка активност (прокрвљеност мишића се повећава код физичке

активности)

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНЈЕКЦИЈЕ

Интравенска инјекција

Предности: Најбржи, најпрецизнији и најпоузданији начин примене лекова (време циркулације од руке

до језика је 13 ± 3 секунде) Могуће је брзо модификовање дозе лека Могуће је брзо прекинути примену (код појаве нежељених дејстава) Могућа је примена лекова који драже ткиво (због брзог разблаживања крвљу)

Недостаци: Могуће су бројне компликације: тромбофлебитиси, плућна емболија (уњани раствори,

суспензије, ваздух), хемолиза еритроцита, аритмије или поремећаји спровођења (брза апликација – краћа од 2 минута), инфекције...

Непријатна је Компликована је; захтева стручну, увежбану особу Увођење игле у вену је отежано код гојазних особа, дехидратисаних, агитираних... Могу се применити само водени раствори лекова Дејство је краткотрајно

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНЈЕКЦИЈЕ

Инфузиони раствори (infundibilia) су стерилне течности (најчешће водени раствори, ређе емулзије или суспензије), апирогене, обично изотоничне, које се примењују у запремини већој од 100 мл, парентерално (најчешће интравенски, али понекад и супкутано, интраплеурално, интраперитонеално...), преко система за инфузију.

Предности: Спором интравенском инфузијом (“кап по кап”) одржава се жељена концентрација лека у

крви током дужег периода Инфузије су погодније и за лекове који се брзо разграђују и/или елиминишу из организма

Намена: Надокнада изгубљене течности и електролита Постизање електролитне и ацидо-базне равнотеже Парентерална исхрана (хипертонични раствори) Смањење повишеног интракранијалног притиска (хипертонични раствори) Посебне медицинске намене (нпр. за перитонеалну и хемодијализу) Уношење лекова

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНФУЗИЈЕ

Инхалацијом се у доње дисајне путеве могу уносити:• гасови (кисеоник, азотсубоксид)• паре лако испарљивих течности (етар)• препарати намењени за инхалацију (inhalanda).

То су течне или чврсте лековите супстанце, а удишу се њихове паре, аеросол (дисперзија ситних капи или честица у гасу) или прах. Да би честице доспеле и апсорбовале се у плућима потребно је да буду ситније од 5 μм и да је проток ваздуха испод 30 l/min (после дубоког инспиријума удахнути ваздух задржати око 10 секунди).

Предности: Бржа апсорпција, брже дејство (у односу на оралну примену) Гасови се брзо апсорбују и елиминишу (важно за општу анестезију) Мање дозе (у односу на оралну примену) Минимални нежељени ефекти (при правилном руковању)

Недостаци: Непрецизно дозирање, опасност од предозирања Захтева специјалне уређаје: небулизер (распршивач), инхалатор... Потребно је добро познавање уређаја и пажљиво руковање Мања делотворност код пушача и хроничне опструктивне болести плућа

Од препарата за инхалацију се данас користе само готови лекови за постизање локалних ефеката (бронходилатација, антиинфламаторни лекови, лекови за контролу секреције мукуса у бронхијима...)

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИНХАЛАЦИЈЕ

Импланти су чврсти стерилни препарати из којих се током дужег периода ослобађа лековита супстанца. Различите су величине и облика, прилагођени за имплантацију.

Трансдермални фластери (emplastra transcutanea) садрже једну или више лековитих супстанци које се из њих постепено и континуирано ослобађају (током више часова, дана или дуже) и кроз интактну кожу апсорбују, доспевајући у системску циркулацију.Предности: Погодни су за апликацију лекова који се брзо елиминшу, па је неопходно често узимање Нема разградње у дигестивном тракту и јетри као код оралне примене Релативно константна концентрација лека у крви Брзо и пролонгирано дејствоНедостаци: Могу се применити само јако липосолубилни лекови Могу се примењивати само лекови који се иначе апликују у малим дневним дозама Некад фластер иритира кожу

Примери:Естрадиол (хормонска супституција)Глицерилтринитрат (ангина пекторис)Скополамин (кинетозе)Никотин (одвикавање од пушења)

ПРИМЕНА ПУТЕМ ИМПЛАНТАЦИЈЕ И ТРАНСДЕРМАЛНА ПРИМЕНА

Лек се може апсорбовати преко танке назалне слузнице ако је распршен у довољно ситне капи, дакле ако је у облику спреја (spray – магла, измаглица; спреј је аеросол код кога распршивање врши материја придодата у ту сврху)

Предности: Брза апсорпција, брзо дејство Нема разградње у дигестивном тракту и јетри

Недостаци: Иритација назалне слузнице

Примери: Калцитонин (код остеопорозе) Дихидроерготамин (мигренозни напад) Кортикостероиди (алергије, астма) Бронхоспазмолитици Окситоцин (стимулација лактације)

НАЗАЛНА ПРИМЕНА

Локална примена подразумева директну апликацију лековитог препарата на кожу и приступачне слузокоже (усна дупља, око, уво, нос, анални канал, ректум, вагина...). Лек делује на месту апликације, без преласка у системску циркулацију.

До нежељене апсорпције и системских ефеката може доћи ако се лековити препарат примени: на измењену кожу или слузнице (патолошке промене, оштећења),у виду оклузивног завоја,уз механичке мере (утрљавање, масажа),на велику површину,у високој концентрацији,кад се липосолубилни лек примени у облику масти која садржи хидрофилну подлогу,уз присуство растварача, нпр. диметилсулфоксида (ДМСО).

Предности: Висока концентрација лека локално, без појаве нежељених ефеката и токсичних дејстава

Недостаци: Честе алергијске реакције

Локално дејство лека се може остварити и при разним облицима ентералне и парентеране примене (орално се уносе нпр. неомицин, нистатин, лаксативи... да би се постигло локално дејство на дигестивни тракт; лек убризган интраартикуларно, инхалиран ради отклањања бронхоспазма...)

ЛОКАЛНА ПРИМЕНА

Апсорпција је процес кретања лека од места примене до крвотока. Присутна је код свих начина примене осим код интравенске апликације.На путу од места примене до циљних ткива и органа лек пролази кроз телесне мембране. Лекови се апсорбују кроз ћелије (коже, слузокожа, ендотел капилара), тако да је ћелијска мембрана основна баријера за пролаз кроз телесне мембране.

Ћелијску мембрану чине два слоја фосфолипида и протеини. Липидни слој има ситне каналиће (поре) кроз које могу да прођу само хидросолубилне супстанце малих молекула (молекуске тежине < 100 D), нпр. уреа.

Лекови су најчешће слабе органске киселине или базе, делимично дисосоване у телесним течностима. Кроз липидни двослој могу проћи само липосолубилни нејонизовани лекови. Значи, апсорпција је бржа и потпунија што је лек липосолубилнији и мање јонизован.

Степен јонизивонасти зависи од pH средине. Лекови слабе киселине су у киселој средини мање јонизовани па се лакше апсорбују, док се слабе базе лакше апсорбују из базних средина. Променом pH средине може се утицати на апсорпцију и реапсорпцију (тј. излучивање) лекова.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Транспорт лека кроз ћелијску мембрану

Пасиван (без утрошка енергије) Активан (уз утрошак енергије)

Дифузија Филтрација Олакшана дифузија

Дифузијом се кроз ћелијску мембрану транспортује највећи број лекова. Кретање се врши од места са вишом ка месту са нижом концентрацијом лека. Брзина дифузије је сразмерна градијенту концентрације. Предуслови за дифузију су липосолубилност и нејонизованост лека.

Филтрацијом се транспортују лекови кроз ћелијске мембране које имају велике поре (гломеруларна мембрана), а услед филтрационог притиска.

Олакшана дифузија се такође одвија под утицајем градијента концентрације, али уз учешће протеинских преносилаца.

Активни транспорт се обавља уз утрошак енергије а насупрот градијенту концентрације. За протеинске преносиоце се могу везати само молекули лекова чија је хемијска структура слична ендогеним супстанцама (које се иначе активно транспортују – глукози, аминокиселинама...).За разлику од пасивног транспорта, активни транспорт се може заситити и компетитивно инхибирати. Овим путем се транспортује мали број лекова (неки шећери, аминокиселине, нуклеотидни антиметаболити).

ТРАНСПОРТ ЛЕКА КРОЗ ЋЕЛИЈСКУ МЕМБРАНУ

Ендоцитоза је облик активног транспорта којим у ћелије доспевају макромолекули (масти, скроб, колоиди) и нерастворљиве материје. Одвија се у виду фагоцитозе (чврсте честице), пиноцитозе (капљице течности) и рецепторима посредоване ендоцитозе.

Фагоцитоза Пиноцитоза

Рецепторима посредованом ендоцитозом се у ћелије могу унети хормони и фактори раста (инсулин, TSH, LH, калцитонин, пролактин, тиреоидни хормон, катехоламини, хормон раста, интерферон), токсини (дифтерија, ботулинус, псеудомонас, колера), вируси (аденовируси), неки протеини.

ТРАНСПОРТ ЛЕКА КРОЗ ЋЕЛИЈСКУ МЕМБРАНУ

Брзина и степен апсорпције зависе од: места апсорпције особина лека времена контакта лека са површином кроз коју се апсорбује општег стања организма и спољних фактора

Место апсорпције: Величина површине кроз коју се врши апсорпција (слузница танког црева има

површину од око 200 м2) Грађа мембране кроз коју лек пролази (капилари у поткожју и мишићима имају велике

поре и пропуштају све молекуле до 60 000 D, без обзира на наелектрисање) Васкуларизација (дигестивни тракт и плућа су добро прокрвљени; мишићи су боље

прокрвљени од супкутиса) Брзина протока крви (повећава се у мишићима код физичке активности, смањује у

кожи и поткожју код шока и хипотермије...)

АПСОРПЦИЈА

Својства лека: Облик у коме је лек примењен (нпр. бржа апсорпција из течних лекова у односу на чврсте) Брзина и степен распадања чврстих лековитих препарата (зависе од величине честица, начина

компримовања, присуства материја које олакшавају распадање...) Растворљивост активне супстанције (величина молекула, јонизованост, липослубилност) Концентрација активне супстанце Присуство супстанција које успоравају (адреналин, протамин, желатин, поливинил-пиролидон)

или убрзавају апсорпцију (хијалуронидаза, диметилсулфоксид)

Време контакта лека са површином кроз коју се апсорбује: Скраћено код убрзане перисталтике, површног и убрзаног дисања (инхалације) Продужено код имплантата, трансдермалних фластера...

Опште стање организма: Узраст, повишена телесна температура, срчана инсуфицијенција и портна хипертензија (код

оралне примене), хронична опструктивна болест плућа (код инхалције)...

Спољашњи фактори: Температура (код поткожне примене), уношење хране (код оралне примене)...

АПСОРПЦИЈА

Биоискористљивост (биорасположивост, bioavailability) је фракција лека која са места примене стигне у системску циркулацију (односно местa деловања). Изражава се у процентима дате дозе лека.

Површина испод криве која означава однос концентрације лека у крви и времена после примене сразмерна је количини лека доспелој у крвоток, тј. биоискористљивости.О смањеној биоискористљивости говоримо када је површина испод поменуте криве мања од површине испод адекватне криве после интравенске примене лека (тада је биоискористљивост 100%).

Смањена биоискористљивост може бити последица биолошких и фармацеутских фактора.Биолошки фактори: инактивација лека у желуцу, значајна разградња при

првом пролазу кроз јетру, смањена апсорпција због убрзане перисталтике...Фармацеутска својства лека: величина честица, присуство материја које

олакшавају распадање, начин компримовања...

Пре увођења нових лекова потребно је одредити биоискористљивост истих и упоредити са познатим леком. (тако се одређује да ли су лекови терапијски еквивалентни или нису). Нарочито је важно да биоискористљивост буде иста код лекова са малом терапијском ширином (кардиотонички гликозиди, антикоагуланси, антиконвулзиви).

АПСОРПЦИЈА