UVOD U FARMAKOLOGIJU CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

Doc. dr Miroslav Savi ćInstitut za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Nervnisistem

Centralninervnisistem

Periferninervnisistem

Mozak

Kičmenamoždina

Somatskinervnisistem

Autonomninervnisistem

Aferentninervi

Aferentninervi

Eferentninervi

Eferentninervi

Parasimpatikusninervni sistem

Simpatikusninervni sistem

Senzorni �CNS

CNS � Skeletnimišići

DELOVI MOZGA

• Veliki mozak• Meñumozak• Moždano stablo• Mali mozak

Neuron (nervna ćelija)

Visoko specijalizovana, strukturna jedinica nervnogsistema – prenosi informaciju (nervni impuls) izjednog dela organizma u drugi

Raznolike strukture, ali svi neuroni imaju ćelijsko telo i jedan ili više produžetaka.

Ćelije dugog života, po pravilu amitotske, savisokim metaboličkim prometom(ne mogu da prežive duže od par minuta bez O2)

Skupine ćelijskih tela (soma, perikarion) formiraju jedra (nukleusi)i slojeve (lamine) u CNS-u i ganglijeuPNS-u

Nastavci

Produžeci iz ćelijskih tela. CNS sadrži i ćelijska telai nastavke. PNS se sastoji većinom od ćelijskih nastavaka.

Dva tipa: aksoni i dendriti

Snopovi neuronskih produžetaka se zovutraktusiu CNS-u i nerviu PNS-u

Potporne ćelije -neuroglija

• 10 puta brojnije od nervnih ćelija u CNS-u; ½mase mozga

• Astrociti, mikroglija, ependimskećelije, oligodendrociti

Krvno-moždana barijera

Kapilar

Neuron

Astrocit

Nervni sistem• Kontroliše i integriše sve aktivnosti

organizma u okviru odre ñenih granica; osnovni mehanizam aktivnosti jeste povratna spega u sklopu refleksnog luka

• Tri osnovne funkcijeSenzorna- detektovanje promena

(stimulusa) preko senzornihreceptora

Integrativna – interpretacija i upam ćivanje ovih promena, i odlu čivanje da li je potrebna akcija

Motorna – reakcija na promene preko efektora

• Kontrakcija miši ća (skeletnih, glatkih i sr čanih)

• Sekrecija žlezda (egzokrinihi endokrinih)

1011 neurona1015 sinapsi

Medijalno

Anatomske oznake

Dorzalno/Posteriorno

Ventralno/Anteriorno

RostralnoKaudalno

LateralnoIpsilateralno&

Kontralateralno

Anatomija psihičkih funkcija

Kognicija (percepcija i pam ćenje)

Afekt (emocije i izražavanje emocija)

Konacija (voljni napor - akcija)

Neokorteks i hipokampus

Limbički sistem

Prefrontalni korteks ibazalna jedra

NE DAMOŽDA

Arvid Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel

Superiornitemporalni

Inferiorniparijetalni

Dorzalni prefrontalni korteks

Kognicija: asocijativne regije neokorteksa

Talamus

cingulatus

Amigdala Hipokampus

mamilarno telo jedra prednjeg talamusa

Forniks

Emocije: limbički sistem

“Egzekutivne” funkcije: kortikostrijatne strukture

vkaudatus

putamen

VentromedijalniPFKi cingulatus

DorzolateralniPFK

PFK – prefrontralni korteks

Električna sinapsa

“Porozna

veza”

Ćelija 1 Ćelija 2

Kunići tretirani rezerpinom

Isti kunići 15 min nakondobijanja L-DOPA-e

Arvid Carlsson, 1960

L-DOPA spasava kuniće sa parkinsonizmom

1965: usvojen koncept hemijske transmisije u CNS-u

Presinaptički neuron(oslobaña neurotransmiter)

postsinaptički neuron(ima receptore zaneurotransmitere)

presinaptičkamembrana

postsinaptičkamembrana

• Akcioni potencijal stiže na terminal

• Otvaranje Ca 2+ kanala• Fuzija vezikula sa pre-

sinapti čkom membranom• Transmiter se osloba ña u

sinapti čku pukotinu• Vezivanje za

postsinapti čki receptor

Neurotransmisija

Hemijski medijatori u CNS-uAcetilholin

Biogeni aminiNoradrenalinAdrenalinDopamin

Serotonin (5-HT)

Histamin

Amino kiselineGABAGlicinGlutamat

Peptidi

LH Somatostatin

ACTH Endorfin

ADH Oksitocin

Supstanca P Holecistokinin (CCK)

VIP Neurotenzin

Insulin Glukagon

Angiotenzin II

Neuropeptid Y

Noviji

Azot monoksid (gas)

Ugljen monoksid (gas)

Vodonik sulfid (gas)

ATP, adenozin

Eikosanoidi

kateholamini

Receptori za hemijske medijatoreAcetilholin:

Muskarinski: M1, M2, M3, M4, M5Nikotinski: N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8, N9, N10

Noradrenalin: Adrenalin:

Dopamin: D1, D2, D3, D4, D5

Serotonin: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E

5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7

GABA: GABAA, GABAB

Glutamat: NMDA, AMPA, kainatni, metabotropni

α1, α2, α3, β1, β2, β3

Zašto toliko puno hemijskih medijatora?

Zašto toliko različitih receptora za ove medijatore?

Tipovi hemijskih medijatora u CNS-u

Tip medijatora Primeri Ciljna mesta Glavna funkcija

Konvencionalni medijatori male Mr

Glutamat, GABA, ACh, dopamin, 5-HT itd.

Ligand-zavisni jonski kanaliGPCR

Brza sinaptičkaneurotransmisijaNeuromodulacija

Neuropeptidi Supstanca P, NP Y, CRF itd.

GPCR Neuromodulacija

Lipidni medijatori Prostaglandini, endokanabinoidi

GPCR Neuromodulacija

Azotni oksid - Gvanilat ciklaza Neuromodulacija

Neurotrofini, citokini Faktor rasta nerva, IL-1

Receptori vezani za kinaze

Rast neurona, preživljavanje, funkcionalna plastičnost

Steroidi Androgeni, estrogeni

Nuklearni receptori (takoñe i membranski)

Funkcionalna plastičnost

Neurotransmiteri deluju preko receptora koji sadrže jonske kanale: “čine da se stvari dešavaju”

Neuromodulatori deluju preko receptora vezanih za G proteine i sistema drugih glasnika – modulišu efekte neurotransmitera

Neurotransmiteri

Neuromodulatori

Prag akcionog potencijala (-50 mV)

Potencijal mirovanja (-60 mV)

(0 mV)

(-70 mV)

Ekscitacija i inhibicija

SINAPSA može da bude ekscitatorna ILI inhibitorna

Isti neurotransmiter može da posreduje eksicitaciju i inhibiciju

u zavisnosti od tipa receptora na koji deluje

EPSP i IPSP

•Uzrokovan ekscitatornom sinapsom

•Otvaranje Na+ ili Ca2+ kanala

•Izaziva kratku depolarizaciju

•Pomera membranski potencijal prema pragu(povećava verovatnoću generisanja AP)

Inhibitorni postsinaptički potencijal (IPSP):

•Uzrokovan inhibitornom sinapsom

•Otvaranje K+ or Cl - kanala

•Izaziva kratku hiperpolarizaciju

•Pomera membranski potencijal od praga(smanjuje verovatnoću generisanja AP)

Ekscitatorni postsinaptički potencijal (EPSP):

Brza sinaptička transmisija-preko ligand-zavisnih jonskih kanala = receptora koji sadrže jonski kanal

HARDVER MOZGA

Spora sinaptička transmisija: SOFTVER koji kontroliše brzu transmisiju

Ćelijska organizacija

u CNS-u

• Tri osnovna tipa:• Projekcioni (relejni) neuroni – prevashodno glutamat,

ali i GABA (projekcije iz strijatuma u talamus)• Neuroni lokalnog kola – prevashodno GABA (ali i ACh

u strijatumu); projekcioni i neuroni lokalnog kola formiraju hijerarhijski sistem

• Difuzni sistem – noradrenalin, dopamin, serotonin, acetilholin, histamin

EKSCITACIJA

CNS

INHIBICIJA

Aminokiseline u CNS-u

Alanin 2.5Arginin 1.0Aspartat 300GABA 300Glicin 10*

Glutamat 150Glutamin 10Fenilalanin 1.4Lizin 0.7Serin 6.0Tirozin 1.4

Odnos:[mozak]/[plazma]

* u sivoj masi ki čmene moždine

Hijerarhijski putevi – aminokiselininski neurotransmiteri

Ekstracelularno

Intracelularno

Cl-

Cl-

Na+

Na+

GABAA receptor Glutamat/AMPAreceptor

GA

BA

Glu

Inhibicija Ekscitacija

Difuzna modulacija funkcija CNS-a

• Difuzni sistem: grupe jedara locirane pretežno u moždanom stablu (ali i rostralno)

• Po pravilu deluju na receptore vezane za G-proteine: sporiji, modulatorni uticaji

• Od 100 milijardi neurona u mozgu, samo500 000 sintetiše kateholamine (0.0005%).

Integracija informacijashvatanje htenje osećanje

Centralni nervni sistem

Senzorni ulaz Motor

acetilholin noradrenalin serotonin dopamin histamin

Motorni izlaz

M O D U L A C I J A

TRANSMISIJA

Jonotropni i metabotropni receptori

Brzi

Protok jona

milisekunde

Spori

Kaskada drugih glasnika

sekundi

Neurotransmiter vs neuromodulator

Transmiter Receptor

“Vratnica”

Modulator

ReceptorG protein

Efektorni protein

Ekstracelularno

Intracelularno

Ekstracelularno

Intracelularno

(dijetarni) tirozin

�L-DOPA

noradrenalin

�adrenalin

�dopamin

�

tirozin

hidorksilaza

Dopa-dekarboksilaza

dopamin

hidroksilaza

fenil-N-

metil- (PNMT)

transferaza

(DBH)

(DDC)

(TH)

fenilalanin

DOPAMIN1) Nigro-strijatni put – projekcije iz srednjeg mozga (substantia nigra) u bazalne

ganglijeUključen u regulaciju motorne aktivnostiParkinson-ova i Huntington-ova bolest2) Mezolimbičko-mezokortikalni sistem –– projekcije iz srednjeg mozga u frontalni

korteks i limbički sistem

Uključen u sistem potkreplivanja - nagrade, regulaciju lokomotorne i kognitivneaktivnosti

ADHD, afektivni poremećaji, šizofrenija

hipotalamus -> eminencia medianaperiventrikularno jedro -> kičmena moždina, medijalnitalamuspre-optička regija -> zona incerta

NORADRENALINProjekcije iz moždanog stabla (locus coeruleus) u koru velikog

mozga, limbički sistem, hipotalamusUključen u regulaciju pažnje, sistema potkrepljivanja - nagrade i

transmisije bola

SEROTONINProjekcije iz ponsa i produžene moždine (devet raphe jedra) u brojne strukture

CNS-aUključen u regulaciju afektivnih stanja, percepcije bola, spavanja, reproduktivnog

ponašanja, telesne temperature. Povezuje se sa afektivnim poremećajima

ACETILHOLINProjekcije iz 1) bazalnog jedra u korteks i 2) medijalnog septuma u hipokampusUključene u regulaciju pažnje, učenja i pamćenjaAlzheimer-ova bolest

3) Projekcije iz dorzolateralnog ponsa u talamus i korteksUključene u regulaciju REM faze snaDodatno, holinergički interneuroni u strijatumu – uključeni u kontrolu motorne

aktivnosti

Histamin

TUBEROMAMILARNO JEDRO

Projekcije iz tuberomamilarnog jedra u hipotalamusu u rostralne stuktureUključene u regulaciju nivoa pobuñenosti

odgovor

dani6 h 12 h 1 dan 10 dana

aktivacija/inhibicija jonskih kanala (milisekunde)

formiranje drugih glasnika

aktivacija enzima

sinteza RNK

sinteza proteina

enzimska aktivnost

Nastup i trajanje farmakoloških efekata psihotropnih lekova

INICIJALNI EFEKTI

ADAPTIVNI EFEKTI

Psihofarmakologija :Istraživanje mehanizama dejstva i efekata

psihoaktivnih (psihotropnih) lekova

Psihoaktivni (psihotropni) lek : Lek koji, kao glavni efekat, menja ponašanje (vidljive

motorne radnje, kognitivni procesi, emocionalna i motivaciona stanja)

Klasifikacija psihotropnih lekova: anestetici, anksiolitici, sedativi, hipnotici, antipsihotici,

antidepresivi, opioidni analgetici, psihomotorni stimulansi, psihotomimetici,

nootropni lekovi

Psihotropni lekovi se primarno koriste za lečenje psihijatrijskih poremećaja, čija klasifikacija je više puta suštinski menjana u 20. veku

U savremenoj literaturi i praksi uporedo se koriste dva sistema

klasifikacije, koji imaju odreñeni broj neusaglašenosti:The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM),

koga priprema Američko psihijatrijsko udruženje i The International Statistical Classification of Diseases and Related

Health Problems (ICD), koga izdaje SZO.

Dodatno, farmakologija CNS-a obuhvata i terapiju neuroloških poremećaja: Parkinsonove bolesti, epilepsije, multiple skleroze, bolnih

sindroma, neuroloških posledica moždanog udara... u nekim slučajevima, neurološki i psihijatrijski elementi poremećaja CNS-a su izrazito

isprepletani, kao kod Alchajmerove bolesti

Pitanja i komentari?

Kontaktobjekat B ulaz 001

Tel. 3970379 lok. 680e-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.rs