III. VALIDASI PEMBERSIHAN3.1 PengertianValidasi Pembersihan (Cleaning Validation) adalah proses untuk membuktikan bahwa prosedur yang ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan pengolahan hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima. Selain itu validasi pembersihan bertujuan agar peralatan/mesin yang dibersihkan tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pembersihan. Operator/pelaksana yang melakukan pembersihan adalah orang yang kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan.

3.2 Prinsip dan Ruang LingkupPrinsip dari validasi pembersihan yaitu tersedianya prosedur pembersihan yang efektif untuk membersihkan peralatan pengolahan hingga pengemasan primer yang merupakan hal yang penting untuk mencegah risiko kontaminasi silang terhadap produk berikutnya yang diproduksi dengan peralatan yang sama.Kontaminasi dapat bersumber dari:1. Bahan aktif obat dari produk sebelumnya2. Bahan pembersih / deterjen3. Mikroba dari lingkungan4. Bahan lain (debu, pelumas)Pembersihan dilakukan setelah pembuatan ataupun pengemasan suatu produk. Hasil pembersihan yang efektif akan menghilangkan sisa cemaran bahan aktif obat, sisa deterjen, maupun tingkat cemaran mikroba. Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat kelarutan maupun toksisitasnya, maka prosedur penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi.Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap:1. Pengamatan secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung dengan produk.2. Kualitas air bilasan akhir3. Residu yang diambil secara usap dan / atau bilas.4. Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk.Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan Validasi Pembersihan yaitu sebagai berikut:1. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifikasi2. Harus tersedia metode analisa tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.3. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk.4. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah ditentukan metode dan interval pembersihan5. Untuk mesin yang sama (merek, jenis) hanya salah satu yang harus divalidasi. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama.

3.3 Penetapan Senyawa Marker (active substance) yang DivalidasiDalam menentukan senyawa marker yang digunakan untuk pelaksanaan validasi pembersihan, harus dilakukan kajian terhadap active substance yang digunakan berdasarkan nilai risiko-nya.

3.4 Metode Pengampilan Sampel (Cuplikan)Metode pengambilan sampel (cuplikan) adalah sebagai berikut:1. Metode Apus (swab sampling method)

Prinsip metode ini yaitu residu diperoleh dengan mengapus (swab) secara langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk. Hasil swab dianalisis untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi atau untuk kandungan mikroorganisme setelah melalui kultur mikroba dan inkubasi. Metode ini merupakan metode pengambilan sampel dengan cara menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat. Bahan yang digunakan untuk sampling harus kompatibel dengan solvent dan metode analisanya, tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisa, serta ukuran material harus disesuaikan dengan area sampling. Sedangkan bahan pelarut (solvent), harus disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa dan tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji. Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/ uji perolehan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya.

2. Metode Pembilasan Terakhir (Rinse sampling method) Prinsip dari metode ini yaitu residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan mikroba. Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa, lekukan, dan lain-lain). Pelarut pembilas harus tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu. Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat dalam waktu yang cukup agar residu dapat larut sempurna.3. Metode dengan menggunakan placebo Prinsip dari metode ini yaitu residu diperoleh dari batch produk plasebo yang dibuat dengan cara simulasi dalam kondisi yang sebenarnya. Contoh produk sepanjang proses produksi melalui suatu rangkaian alat kemudian dianalisis untuk kandungan residu atau kandungan mikroorganisme. Pengambilan sampel yang dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa.3.4 Penetapan Kadar Cemaran Bahan Aktif Obat (BAO)Dalam rangka mengevaluasi prosedur pembersihan, penting untuk menetapkan tingkat cemaran bahan aktif obat yang dapat diterima. Total cemaran pada peralatan dapat dihitung berdasarkan hasil usap atau bilas yang mewakili seluruh permukaan.

3.4.1 Pendekatan Skenario TerburukPerhitungan cemaran dilakukan secara terpisah untuk setiap alat yang dipakai dalam proses pengolahan produk hingga pengemasan primer. Tingkat cemaran bahan aktif obat dihitung berdasarkan luas permukaan alat yang kontak dengan produk dan ukuran bets terkecil yang pada proses berikutnya setelah proses pembersihan alat.

3.4.1 Penetapan Cemaran MikrobaEfektifitas prosedur pembersihan untuk mengendalikan tingkat cemaran mikroba dengan menguji kebersihan permukaan setelah proses pembersihan alat dan pembilasan akhir. Cemaran mikroba diperiksa setelah proses pencucian maupun pada akhir penetapan lamanya status bersih. Sampel untuk pengujian cemaran mikroba diambil dengan cara usap, rodac plates ataupun dari air bilasan akhir.3.4.3 Kriteria KeberterimaanKriteria keberterimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko terbawanya sisa bahan aktif obat ke produk lain berikutnya serta risiko cemaran mikroba. 1. Kebersihan secara visual.Kriteria: tidak tampak sisa pengotor di permukaan peralatan setelah pembersihan yang mungkin mencemari produk berikutnya.2. Tingkat cemaran bahan aktif obatBila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan yang sama, Batas ditetapkan sebagai Maximum Allowable Carryover (MACO) untuk penetapan residu bahan aktif obat.3. Penetapan Batas CemaranBatas paling ketat diambil berdasarkan ketentuan:a. Dosis terapetik harianBila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya dan produk yang dibuat sebelum pencucian alat diketahui, maka perhitungan MACO diperhitungkan sebagai bagian dari Minimum Single Dose (MSD) dari produk (X) yang akan dihilangkan dalam Maximum Daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y).b. Data toksisitas Catatan UmumMenghasilkan angka carry over yang sangat tinggi dan tidak dapat diterima, MACO dibatasi pada 1000 mg/kg. Data toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika dosis terapetik tidak tersedia (misal untuk bahan antara atau prekursor). Dihitung dengan persamaan berikut:c. Batas Umum 10 ppmSecara umum tidak lebih dari 10 mg/kg (=10 ppm) zat penanda (marker) yang harus dibersihkan dari produk sebelumnya Batas visualBatas visual ditetapkan 100 g/ 25 cm2. d. DeterjenGunakan deterjen dengan komposisi yang diketahui. Bila tidak diketahui, deterjen food grade dipilih yang diketahui tingkat toksisitasnya. e. Batas Cemaran Mikroba (MAML : Maximum Allowable Microbial Limits)Batas Cemaran Mikroba dihitung dengan mengacu pada ukuran. Contoh seluas 25 cm. Batas berikut dipakai sebagai acuan:

3.5 Laporan Validasi Prosedur PembersihanLaporan Validasi memuat:1. Hasil pengujian yang dilaksanakan sesuai protokol.2. Evaluasi dan perbandingan terhadap hasil uji yang diharapkan dari kriteria keberterimaan.3. Evaluasi terhadap adanya penyimpangan dari protokol serta tindakan koreksi yang diambil.4. Dafter referensi bila diperlukan.5. Laporan dievaluasi dan disetujui oleh Manajer Produksi, Teknik dan Pemastian Mutu.

IV. KUALIFIKASI4.1 PengertianKualifikasi merupakan istilah yang digunakan untuk validasi terhadap mesin, peralatan produksi maupun sarana penunjang. Jadi Kualifikasi diartikan sebagaikegiatan pembuktian bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam suatu proses/sistem akan selalu bekerja sesuai dengan kriteria yang diinginkan dan konsisten serta menghasilkan produk sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang merupakan langkah pertama (first step) dalam pelaksanaan validasi di industri farmasi. Seluruh kegiatan validasi di industri farmasi diawali dengan pelaksanaan program kualifikasi ini. Validasi metode analisa, validasi proses produksi, validasi proses pengemasan, serta validasi pembersihan tidak bisa dilakukan tanpa melakukan kualifikasi mesin, peralatan produksi serta sarana penunjang terlebih dahulu, seperti terlihat pada gambar Hierarki Validasi berikut ini :

Gambar 1. Hirarki Validasi4.2 Tingkatan Kualifikasi Tingkatan kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang terdiri dari empat tingkatan, yaitu :1. Kualifikasi Desain (Design Qualification/DQ)Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Kualifikasi Desain (KD) diartikan sebagai dokumen yang memverifikasikan bahwa desain dari fasilitas, sistem dan peralatan sesuai untuk tujuan yang diinginkan.Tujuan Design Qualification (DQ) adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan atau sarana penunjang yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. Jadi DQ dilaksanakan sebelum mesin, peralatan produksi atau sarana penunjang (termasuk bangunan untuk industri farmasi) tersebut dibeli /dipasang/dibangun.Sasaran/target dari pelaksanaan DQ adalah:a. Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan yang tercantum dalam CPOB (GMP complience).b. Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) memperhatikan aspek aspek keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs Hazard and Operation Studies).c. Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan, telah dilengkapi dengan modul desain, gambar teknis dan spesifikasi produk secara lengkap.d. Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang bangun/Rencana Induk Pembangunan (RIP) sudah mendapat persetujuan dari Badan POM.

2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ)Kualifikasi Instalasi (KI) adalah dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh aspek kunci dari instalasi peralatan atau sistem telah sesuai dengan tujuan desainnya dan mengikuti rekomendasi yang diberikan oleh industri pembuat. Kualifikasi Instalasi (KI) dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.Tujuan Installation Qualification (IQ) adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Jadi IQ dilaksanakan pada saat pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan produksi atau sarana penunjang.Kualifikasi Instalasi mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesainb. Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasokc. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dand. Verifikasi bahan konstruksi.Sasaran/target dari pelaksanaan IQ adalah :a. Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience).b. Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan pembersihan, dan lain-lain).c. Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya.d. Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai.e. Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dan lain-lain telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya.f. Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar.

3. Kualifikasi Operasional (Operational Qualification/OQ).Kualifikasi Operasional (KO) diartikan sebagai dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi.Kualifikasi Operasional dilakukan setelah Kualifikasi Instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. KO mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:a. Pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan; danb. Pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case).Tujuan Operational Qualification adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.Sasaran/target dari pelaksanaan OQ adalah :a. Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana desain dan spesifikasi.b. Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan.c. Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan.d. Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan.Penyelesaian KO yang berhasil, mencakup finalisasi kalibrasi, prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator dan persyaratan perawatan preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas, sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal.

4. Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification/PQ).Kualifikasi Kinerja (KK) merupakan dokumentasi yang memverifikasikan bahwa fasilitas, sistem dan peralatan, yang telah terpasang dan difungsikan, dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang, berdasarkan metode proses dan spesifikasi yang disetujui.KK dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. KK mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:a. Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan;b. Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah.Sasaran/target dari pelaksanaan PQ adalah :a. Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan.b. Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo (kondisi ini dilakukan pada saat pelaksanaan Kualifikasi Operasional/KO)c. Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi produksi normal.Masing-masing pelaksanaan kualifikasi harus dilakukan secara urut dan berkesinambungan. Artinya, dalam pelaksanaan kualifikasi dimulai dari Design Qualification (DQ) dulu, baru kemudian Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) dan yang terakhir Performance Qualification (PQ), tidak bisa dibolak-balik.

V. KALIBRASIKalibrasi adalah kegiatan untuk menentukan kebenaran konvensional penunjukkan instrumen ukur dan bahan ukur dengan cara membandingkannya terhadap standar ukurannya yang ditelusuri (traceable) ke dalam standar nasional atau internasional (Dewan Standardisasi Nasional, 1990). Sementara menurut Permenkes No. 363 Tahun 1998, kalibrasi adalah kegiatan penerapan untuk menentukan kebenaran nilai penunjukan alat ukur dan data bahan ukur.Tujuan dari kalibrasi adalah mencapai ketertelusuran pengukuran. Hasil pengukuran dapat dikaitkan/ditelusur sampai standar yang lebih tinggi/teliti (standar primer nasional dan atau internasional), melalui rangkaian perbandingan yang tak terputus.Manfaat kalibrasi yaitu sebagai berikut1. Untuk mendukung sistem mutu yang diterapkan diberbagai industri pada peralatan laboratorium dan produksi yang dimiliki2. Mengetahui seberapa jauh perbedaan (penyimpangan) antara harga benar dengan harga yang ditunjukkan oleh alat ukur.Prinsip Kalibrasi adalah sebagai berikut:1. Obyek Ukur (Unit Under Test)2. Standar Ukur (Alat standar kalibrasi, Prosedur/Metode Standar (mengacu ke standar kalibrasi internasional atau prosedur yang dikembangkan sendiri oleh laboratorium yang sudah teruji/diverifikasi))3. Operator/Teknisi (Dipersyaratkan operator/teknisi yang mempunyai kemampuan teknis kalibrasi bersertifikat)4. Lingkungan yang dikondisikan (Suhu dan kelembaban selalu dikontrol, gangguan faktor lingkungan luar selalu diminimalkan, dan sumber ketidakpastian pengukuran)5. Sifat metrologi lain, seperti faktor kalibrasi, kurva kalibrasi.

VI. VERIFIKASIVerifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar. Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu metode standar sebelum diterapkan di laboratorium. Tujuan dari verifikasi adalah sebagai berikut:1. Membuktikan bahwa laboratorium yang bersangkutan mampu melakukan pengujian dengan metode tersebut dengan hasil yang valid.2. Membuktikan bahwa laboratorium memiliki data kinerja. Hal ini dikarenakan laboratorium yang berbeda memiliki kondisi dan kompetensi personil serta kemampuan peralatan yang berbeda. Didalam verifikasi metode, kinerja yang akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan) dan presisi (kecermatan). Dua hal ini merupakan hal yang paling minimal harus dilakukan dalam verifikasi sebuah metode. Akurasi diartikan sebagai kedekatan hasil analisa terhadap nilai yang sebenarnya. Presisi diartikan sebagai kedekatan antara sekumpulan hasil analisa. Sedangkan reliabilitas data adalah gabungan antara presisi dan akurasi.Hubungan antara akurasi dan presisi dalam uji metode dapat terjadi dalam empat hal:1. Akurasi dan presisi sama-sama rendah.2. Presisi tinggi, akurasi rendah3. Presisi rendah, akurasi tinggi4. Akurasi dan Presisi tinggi.Reliabilatas data (keandalan suatu data) merupakan syarat mutlak yang harus dimiliki oleh suatu laboratorium analisa. Suatu laboratorium yang berkualitas harus dapat mengeluarkan data-data yang andal dan dapat dipercaya (memiliki akurasi dan presisi tinggi).

PUSTAKAAlmuhajirin. 2010. Verifikasi dan Kalibrasi. Tersedia di http://cora-ajhy.blogspot.com/2010/04/validasi-verifikasi-dan-kalibrasi.html. [diakses tanggal 23 Februari 2015].BPOM. 2012. Cara Pembuatan Obat yang Baik. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta.Haris, R.A. 2013. Kalibrasi, Kualifikasi dan Validasi. Tersedia di http://pharmassip.blogspot.com/2013/06/kalibrasi-kualifikasi-dan-validasi.html. [diakses tanggal 23 Februari 2015]Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama. Yogyakarta.Priyambodo, B. 2014. Validasi Pembersihan. Tersedia di https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/.[diakses tanggal 23 Februari 2015].