�

Vårdprogram Svår sepsis och septisk chock

– tidig identifiering och initial handläggning

Svenska Infektionsläkarföreningen 2008

Produktion: Mediahuset i Göteborg AB, Marieholmsgatan 10c, 415 02 GöteborgTryck: Åkessons Tryckeriaktiebolag, Box 148, 361 22 Emmaboda

© Svenska Infektionsläkarföreningen 2008

För Svenska Infektionsläkarföreningen

”Pro Sepsis”Programgrupp Sepsis

Magnus Brink, GöteborgJonas Cronqvist, Malmö

Per Follin, LinköpingMia Furebring, Uppsala

Patrik Gille-Johnson, StockholmBengt Gårdlund, Stockholm

Peter Lanbeck, MalmöLars Ljungström, Skövde

Gisela Otto, LundJan Sjölin, Uppsala

Jesper Svefors, JönköpingTomas Vikerfors, Örebro

�

�

Innehåll: 1. Inledning ________________________________________________________________ 4

2. Sammanfattning _________________________________________________________ 6

3. Definition av svår sepsis och septisk chock __________________________________ 17

4. Epidemiologi ___________________________________________________________ 21

5. Patofysiologi ____________________________________________________________ 23

6. Specifika fysiologiska förändringar ________________________________________ 24 a. Temperatur __________________________________________________________________ �4 b. Andningspåverkan ____________________________________________________________ �4 c. Hjärt- och kärlpåverkan ________________________________________________________ �4 d. Hypoperfusion _______________________________________________________________ �5 e. CNS-påverkan ________________________________________________________________ �5 f. Njurpåverkan ________________________________________________________________ �6 g. Leverpåverkan ________________________________________________________________ �6 h. Koagulationspåverkan _________________________________________________________ �7 i. Metabola och hormonella förändringar __________________________________________ �7 j. Biokemiska markörer __________________________________________________________ 27

7. Tidig identifiering av vuxna patienter med svår sepsis och septisk chock ________ 29 a. Anamnes, symtom och status ___________________________________________________ �9 b. Rutinblodprover ______________________________________________________________ �� c. Mikrobiologisk diagnostik _____________________________________________________ �5 d. Blodgas och laktat ____________________________________________________________ 36

8. Tidig behandling _________________________________________________________ 37 a. Antibiotikaval vid svår sepsis och septisk chock ____________________________________ �7 b. Vätskebehandling _____________________________________________________________ 4� c. Syrgasbehandling _____________________________________________________________ 4� d. Åtgärdande av infektionsfokus __________________________________________________ 4� e. Febernedsättande _____________________________________________________________ 4� f. Övrigt _______________________________________________________________________ 4�

9. Övervakning de första 24 timmarna _______________________________________ 45

10. Intensivvård vid svår sepsis och septisk chock _______________________________ 47

11. Diagnossättning _________________________________________________________ 50

12. Kvalitetssäkring vid vård av patienter med svår sepsis och septisk chock ________ 51

13. Nationellt kvalitetsregister ________________________________________________ 52

14. Referenser ______________________________________________________________ 53

Vårdprogram Svår sepsis och septisk chock

– tidig identifiering och initial handläggning

4

1. Inledning

BakgrundSvåra bakteriella infektioner, inte minst sepsis i dess olika former, är vanligt förekommande inom flertalet medicinska specialiteter. Dessa infektioner medför avsevärd morbiditet, hög mortalitet, långa vårdtider och stora kostnader för samhället. Tidig diagnostik och adekvat behandling har visats reducera såväl sjuklighet som dödlighet. Samtidigt är det väl känt att dessa sjukdomstillstånd i ett tidigt stadium kan vara svåra att identifiera. Även om de identifieras tidigt, handläggs de inte alltid optimalt. Detta har uppmärk-sammats såväl internationellt som nationellt som ett område inom sjukvården med stor förbättringspotential.

UppdragPå uppdrag av Svenska Infektionsläkarföreningen har en programgrupp tagit fram ett nationellt vårdprogram för tidig identifiering och initial handläggning av svår sepsis och septisk chock hos vuxna. Vårdprogrammet vänder sig till infektionsläkare men också till alla läkare och sjuksköterskor som möter denna kategori av patienter.

Arbetsgruppen har bestått av följande infektionsläkare:Magnus Brink, (även specialist i anestesi och intensivvård), Göteborg Jonas Cronqvist, Malmö Per Follin, Linköping Mia Furebring, Uppsala Patrik Gille-Johnson, Stockholm Bengt Gårdlund, Stockholm Peter Lanbeck, Malmö Lars Ljungström, (sammankallande) Skövde Gisela Otto, Lund Jan Sjölin, Uppsala Jesper Svefors, Jönköping Tomas Vikerfors, Örebro.

AvgränsningBehandlingen av många specifika septiska tillstånd är väl kända inom olika specialiteter och för flertalet finns det redan regionala, nationella eller internationella vårdprogram. Vi har därför valt att fokusera arbetet på identifiering och initialt omhändertagande av vuxna patienter med svår sepsis och septisk chock på akutmottagningar och vårdavdel-ningar innan specifik diagnos har ställts. Vanligen går det att genom tidig identifiering, tidig adekvat behandling och riktad uppföljning vända dessa svåra sjukdomstillstånd, vilket utöver minskad mortalitet leder till kortare vårdtider, färre komplikationer och minskat behov av intensivvård. För patienter med intensivvårdskrävande sepsis finns redan nationella och internationella behandlingsriktlinjer, varför detta endast belyses översiktligt i detta vårdprogram.

Gruppen har också valt att i nuläget utelämna vissa områden, såsom scoringsystem för gradering av svårighet och prognosbedömning. Istället har betoningen lagts på dy-namiken och vikten av att följa förloppen för att identifiera patienter som försämras och kan vara i behov av mer intensiv vård.

5

ProcessLitteraturen inom ämnesområdet ”sepsis” är mycket omfattande och beskriver till största delen patienter inom intensivvård. Stora prospektiva kliniska studier på icke intensiv-vårdspatienter är få, och i de studier som finns har som regel olika definitioner använts, och ibland inte i helhet redovisats. Då det senaste decenniets framsteg inom intensiv-vården varit stora, har främst litteratur och resultat från �990 och senare använts som underlag för föreliggande rekommendationer.

Redan tidigt stod det för arbetsgruppen klart att det utöver ett nationellt vårdprogram finns behov av klara definitioner, enhetliga riktlinjer för diagnossättning, kvalitetsmål och kvalitetsregister varför gruppen arbetat även med dessa frågor. En förhoppning är att nå ut till alla medicinska akutspecialiteter med ett lättillgängligt kunskapsstöd. Det är vidare angeläget med hög följsamhet i diagnossättning så att om-fattningen av problemet i Sverige kan beskrivas. Gruppen har också identifierat kvali-tetsmål samt upprättat ett kvalitetsregister med kvalitetsindikatorer som kan möjliggöra utvärdering och identifiera förbättringsområden.

BevisgraderingssystemI enlighet med uppdraget från infektionsläkarföreningen har den amerikanska infektions-läkarföreningens (IDSA) bevisgraderingssystem valts. Varje rekommendation består av en bokstav som anger styrkan i rådet. En romersk siffra anger vad rekommendationen grundas på. Varje rekommendation med beviskvalitet ges inom parentes efter det aktuella påståendet t.ex. (AI), (CIII) etc. i löpande text på respektive avsnitt. Då underlaget för bevisgradering är bristfälligt men användning/åtgärd ändå förordas av gruppen motiveras rekommendationen med ”arbetsgruppens uppfattning”. Då en rekommendation är stark men bevisen i form av underliggande studier är svaga (III) så förekommer graderingen AIII. Bristen på randomiserade kontrollerade studier gör att beviskvaliteten vanligtvis blir svag, II–III

Styrka i rekommendationenDefinition A Bra bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd B Måttliga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd C Svaga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd

Beviskvalitet Definition I Bevis från ≥ � adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från ≥ � väl designad klinisk studie (utan randomisering), från kohort- eller fall/kontrollstudier (helst från > � center), från multipla serier av fallbeskrivningar. III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier eller rapporter från expertkommittéer

6

Det är programgruppens erfarenhet att patienter med svår sepsis och septisk chock inte alltid uppmärksam-mas och diagnostiseras i det tidiga förloppet och även i de fall när diagnosen misstänks tidigt blir behand-lingen ibland inte optimal. Programgruppen har for-mulerat kvalitetsmål i 8 punkter. Avsikten är att detta vårdprogram skall vara till hjälp för att förbättra det primära omhändertagandet av patienter med svår

2. Sammanfattning av vårdprogrammet

Kvalitetsmål för omhändertagande av patient med svår sepsis/septisk chock:

1. Fysiologiskaparametrarskalldokumenteraspåpatienterunderambulanstransporttillakutmottagning.

2. På akutmottagningen skall blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, saturation, temperatur ochmedvetandegradomedelbartregistreraspåpatientermedmisstänktsvårinfektionochdessapatienterskallsnarastbedömasavläkare.

3. Förpatienterinneliggandepåsjukhusskallövervakningenorganiserassåattpatientersomutvecklarsvårsepsisellerseptiskchockidentifierasutanfördröjning.

4. Ideninitialabedömningenavpatientmedsvårsepsisingårprovtagningmedarteriellblodgasochlaktat.5. Patientermedsvårsepsisskallinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpå

vårdavdelninghablododlatsochfåttadekvatempiriskantibiotikaintravenöst.

6. Tillpatientermedhypotensionellerhypoperfusionskallkristalloidvätska≥(500)–1000ml(alternativtkolloidlösning≥ 300–500ml)hagivitsinom60minuterefterankomsttillakutmottagningelleridentifieringpåvårdavdelning.

7. Vidterapisviktpå initialbehandlingskallpatientenbedömasav intensivvårdsläkareavseendefortsattomhändertagandepåintensivvårdsenhet.

8. Vidtransportmellanochinomsjukhusskallpatientsomärcirkulatorisktellerrespiratorisktinstabilövervakasavpersonalmedkompetensochmöjlighetattåtgärdaförsämringaritillståndet.

sepsis/septisk chock. Programgruppens uppfattning är att dessa kvalitetsmål är oundgängliga och skall uppmärksammas i all akutsjukvård. Varje landsting och varje sjukhus måste ta ansvar för att dessa mål uppfylls och därmed också skapa de förutsättningar som är nödvändiga för att nå målen.

Kvalitetsmålen kan även vara ett stöd vid extern kvalitetskontroll.

Kvalitetssäkring vid vård av patienter med svår sepsis och septisk chock

Enligt nuvarande internationell konsensus skall be-greppen sepsis, svår sepsis och septisk chock använ-das. Med sepsis avses infektionsorsakad systemin-flammatorisk reaktion (SIRS). SIRS har definierats som uppfyllandet av minst två av fyra kriterier (�: Feber >�8o eller <�6oC, �: Hjärtfrekvens >90/min, �: Andningsfrekvens >�0/min eller PaCO� <4 kPa, 4: LPK >�� x �09/l; <4 x �09/l, eller >�0% omogna former).

Då det är mycket lätt att uppfylla dessa sepsiskrite-rier även vid måttligt svåra infektioner och vid många virusinfektioner har sepsisbegreppet inte kommit till användning i klinisk praxis med denna definition.

När vi talar om sepsis avser vi ofta svår sepsis som

definieras som sepsis med hypotension, hypoperfu-sion och/eller någon sviktande organfunktion. Svår sepsis kan diagnostiseras vid verifierad infektion även om SIRS kriterier saknas. Septisk chock som är den mest allvarliga utvecklingen av sepsissjukdomen definieras som svår sepsis med kvarstående hypo-tension trots adekvat vätsketillförsel samt endera hypoperfusion eller organdysfunktion. Nedanstående kriterier förutsätter att förändringen har skett utifrån en någorlunda normal organfunktion. Om organpåverkan på grund av underliggande sjukdom föreligger, uppfylls organdysfunktion först vid en sepsisinducerad föränd-ring som bedömts vara av samma storleksgrad.

Definition av sepsis

7

Kriterier för hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion vid svår sepsis och septisk chock hos vuxna

HypotensionSystolisktblodtryck<90mmHgellermedelartärtryck<70mmHg

HypoperfusionP-laktat>1mmolöverövrenormalgränsenellerBE≤-5mmol/l

Organdysfunktion• Renal:oliguri<0,5ml/kg/timiminst1timtrotsadekvatvolymtillförselellerökningundervårdtillfälletav

P-kreatinin>45µmol/l• Respiratorisk:PaO2/FiO2≤33(PaO2på7,0kPavidluftandning),dock≤27(PaO2på5,6kPavidluftandning)

omlunganärfokusförinfektionen• Hematologisk:trombocyter<100x109/l,PK/INR>1,5ellerAPTT>60sek• CNS:akutförändringavmentaltstatus,t.ex.konfusion• Hepatisk:S-bilirubin>70µmol/l

Pga. varierande definition av sepsis och osäkerheter i diagnossättning i sjukvårdsregistren är uppgifter om sepsisincidens osäkra. Internationella studier tyder på en incidens av svår sepsis från 50–�00/�00 000 invånare. Opublicerade svenska studier baserad på definitionen i detta program visar en årlig incidens av samhällsförvärvad svår sepsis på ��0/�00 000 invå-nare vilket för Sverige innebär cirka �9 000 fall årligen. Antalet med septisk chock beräknas till �0/�00 000

Epidemiologi

invånare. Till detta tillkommer att stort antal patienter med nosokomial svår sepsis och septisk chock. Enligt dödsorsaksregistreringen avlider cirka � 000 personer av sepsis varje år.

De vanligast orsakande bakterierna vid samhällsför-värvad sepsis är E. coli, S. aureus och pneumokocker. Vid vårdrelaterad sepsis förekommer, utöver de ovan nämnda flertalet enterobacteriacae, enterokocker och Pseudomonas aeruginosa.

TemperaturFörhöjd kroppstemperatur är ofta ett tidigt tecken på ett inflammatoriskt svar. Dock förmår inte alla indivi-der reagera lika kraftfullt med temperaturstegring var-för såväl normal som sänkt kroppstemperatur (<�6oC) kan förekomma vid svåra infektioner.

Andningspåverkan Förhöjd andningsfrekvens inträffar tidigt i förlop-pet vid sepsis och betingas dels av sepsisinducerad lungfunktionsnedsättning och dels av respiratorisk kompensation av den metabola acidos som system-inflammationen utlöst. Redan en förhöjd frekvens >�0/min är en varningssignal och en andningsfrek-vens >�0/min hos en patient med sepsis är alltid ett allvarligt tecken.

Hjärt- och kärlpåverkanSepsisinducerad kärldilatation, hypovolemi och de-hydrering kompenseras i det tidiga skedet med ökad

Fysiologiska förändringar

hjärtminutvolym. Proinflammatoriska mediatorer på-verkar hjärtmuskeln och kontraktilitetsnedsättning uppträder redan tidigt i sepsisförloppet men normal, eller till och med förhöjd hjärtminutvolym, kan ändå upprätthållas tack vare ökad hjärtfrekvens och sänkt utflödesmotstånd. Kompensationsmekanismerna är dock begränsade och utan adekvat behandling riskerar tillståndet att snabbt progrediera till cirkulatorisk kol-laps med sjunkande blodtryck. Takycardi är ett tidigt tecken vid sepsis medan hypotoni kommer senare i förloppet. Medelartärtryck (MAP) har vid jämförelse med systoliskt och diastoliskt blodtryck visat sig bättre spegla perfusionstrycket i vävnaderna.

HypoperfusionHypovolemi och påverkad lung- och hjärtfunktion leder till försämrad syrgasleverans, vilket i kombina-tion med försämrat perifert utnyttjande på grund av störd mikrocirkulation ger upphov till cellulär hypoxi och anaerob metabolism med produktion av vätejoner

8

och laktat. Följden blir sänkt pH, låg bikarbonatkon-centration och negativt basöverskott. Då lungorna i de flesta fall har stor förmåga att vädra ut koldioxid kan initiala pH-förändringar kompenseras med ökad ventilation.

Vid svåra septiska tillstånd med hypoperfusion ses som regel en uttalad metabol acidos (BE ≤-5 mmol/l) som i typfallet delvis kompenseras genom hyper-ventilation med ökad koldioxidutvädring och ett lågt PaCO2. Förhöjt laktat (>� mmol över övre referensvär-det) är vid sepsis uttryck för hypoperfusionsbetingad anaerob förbränning.

CNS-påverkan Sepsis är ofta förknippat med olika grader av diffus centralnervös påverkan utan att någon infektion kan konstateras i CNS, s.k. sepsisassocierad encephalopati (SAE). Det vanligaste symtomet är förändrad och/el-ler fluktuerande medvetandegrad. Detta märks hos tidigare sensoriskt intakta personer som en tilltagande ouppmärksamhet, lätt sänkning av vakenheten, oför-måga att svara på tilltal, desorientering, delirium, och slutligen coma. Sådana symtom uppträder ofta tidigt i förloppet vid sepsis och kan lätt misstolkas.

Förekomst av kranialnervspåverkan, kramper eller hemisymtom talar för annan diagnos än SAE.

NjurpåverkanSvår sepsis och framförallt septisk chock är den van-ligaste orsaken till utveckling av akut njursvikt på våra intensivvårdsavdelningar. Avtagande eller upp-hörd urinproduktion är i tidigt skede av sepsis ett

tecken på hypovolemi. Senare i sepsisförloppet kan försämrad diures vara ett uttryck för ischemisk njur-skada med akut njursvikt. För minskad urinmängd används terminologin: oliguri (<400 ml/dygn) eller anuri (<�00 ml/dygn). Serumkreatinin (korrigerat för ålder muskelmassa och kön) speglar ganska väl den försämrade njurfunktionen. Dock stiger S-kreatinin med en påfallande eftersläpning vid akut njursvikt varför analysen inte är speciellt informativ vid svår sepsis med oliguri/anuri. Cystatin-C är helt beroende av den glomerulära filtrationen (GFR) men är som markör för GFR vid akut njurinsufficiens otillräckligt validerad.

LeverpåverkanDe inflammatoriska mekanismerna vid sepsis påverkar levern på många sätt, varför förändringar av leverfunk-tion och leverprover är vanliga.

KoagulationspåverkanSvåra infektioner kan ge avancerad störning av koa-gulationssystemet, så kallad disseminerad intravasal koagulation (DIC) eller septisk koagulopati. Konsum-tion av koagulationsfaktorer och trombocyter kan ut-vecklas till ett kliniskt problem med ökande risk för blödningar och med en försämrad prognos. Det finns ingen enhetlig definition av DIC eftersom det är en glidande skala från en obetydlig avvikelse i känsliga laboratorieprover till ett livshotande tillstånd med organsvikt och blödning.

Även lätt förhöjt PK/INR och APTT respektive lätt sänkt TPK är klara varningstecken för svår sepsis.

Biokemiska markörer vid sepsis

Leukocyter Vid sepsis ses i regel leukocytos pga. mobiliseringen av neutrofiler från benmärg och från marginalpoolen Utebliven leukocytos och särskilt leukopeni är ett då-ligt tecken och förenat med sämre prognos.

C-reaktivt protein (CRP) CRP stegring ses vid sepsis – dock är tidsfaktorn mycket viktig för värderingen av CRP-nivån. CRP produceras i levern efter IL-6 stimulering, men det tar flera timmar innan CRP uppnår förhöjda nivåer. Därefter fortsätter stegringen av CRP till ett toppvärde

som oftast nås först efter ett par dygn, även efter på-börjad adekvat behandling.

Procalcitonin (PCT) PCT produceras i de flesta organ av parenkymceller som aktiverats av bakterietoxiner eller proinflamma-toriska cytokiner. PCT har visats stiga påtagligt hos patienter med svår bakteriell infektion, mest vid sep-tisk chock. Trauma, kirurgi och kardiogen chock kan också ge förhöjda nivåer av PCT. Höga PCT-nivåer är således inte specifika för svår infektion.

9

Anamnes och statusEn bra anamnes är väsentlig för att tänka rätt i mötet med en svårt sjuk patient. Viktiga detaljer i sjukhisto-rien kan vara omständigheterna kring insjuknandet, uppgifter om feber eller frossa och underliggande sjukdomar. Viktigt är också uppgifter om vårdkon-takter och antibiotikabehandling under tiden före insjuknandet.

I status ingår en komplett kroppsundersökning. Man bedömer speciellt cerebral påverkan, perifer genomblödning och hudförändringar som marmo-rering, septiska embolier, petechier m.m. Vitalpara-metrar såsom saturation, blodtryck och hjärtfrekvens registreras och det är särskilt viktigt att inte glömma andningsfrekvens och medvetandegrad.

CRPharetthögtdiagnostisktvärdeförpatientersominteutsattsförkirurgiellerannattrauma.

• CRP< 20mg/lefter<24timmarsanamnespåsvårsjukdomgeringeninformationomenbakteriellinfek-tionföreliggerellerinte.

• CRP< 20mg/leftermerän36–48timmarsanam-nespåsvårsjukdomtalarmotattensvårgenerellinfektionssjukdomföreligger,börkonfirmerasmednyanalysefter12timmar.

• CRP20–100mg/lefter< 24timmarsanamnespåsvårsjukdomkantalaförenlokalellergenerellbakteriellinfektionochCRPböråteranalyserasefter12timmar.

• CRP>100mg/lkantalaförenfokalellergenerellbak-teriellinfektion,fortsattprovtagningrekommenderasombildenäroklar.

• Snabbtstigandevärden(> 50%inom12timmar)kantalaförfokalellergenerellbakteriellinfektion.

• Snabbtsjunkandevärdenkantalaförterapisvar.

Rekommendation:• CRPbörrutinmässigtanalyseraspåallapatientermed

misstänktinfektionmedoklardiagnos.

• VidkortanamnesbörupprepadeCRP-analyserutföras.• Vidsvårtsjukpatientdärorsakenäroklarböruppre-

padeCRP-analyserutföras.

PCTharetthögtdiagnostisktochprognostisktvärdeförsvårbakteriellinfektionhospatientersominteutsattsförkirurgiellerannattrauma.Ännuoklartomanalyseniövrigtharnågotmervärde.

• PCT< 0,5ng/mleftermerän12timmarsanamnespåsvårsjukdomtalarförattsvårgenerellinfektions-sjukdominteärsannolik.Fokalinfektionkandockföreligga.

• PCT0,5–2ng/mlkantalaförengenerellinfektionochfortsattprovtagningkanvaramotiverad.

• PCT> 2ng/mlkantalaförensvårgenerellinfektionmedriskförseptiskchock.

• Snabbtstigandevärdenkantalaförokontrolleradinfektionochriskfördåligprognos.

• Snabbtsjunkandevärdenkantalaförterapisvarochgodprognos.

Rekommendation:• PCTbörinterutinmässigtanalyseraspåpatientermed

misstänktinfektion.

• VidsvårbakteriellinfektiondärdiagnosenäruppenbarbehöverintePCTanalyseras.

• AnalyseravPCTkangevägledningvidbedömningavpatientmedoklarttillstånddärmanmisstänkerattensvårbakteriellinfektionkanföreligga.

Tidig identifiering av patienter med svår sepsis och septisk chock

Triage och MIG Strukturerad kontroll av vitalparametrar har under senare år blivit vanligare inom slutenvården. Angivna gränsvärden och sjukhistoria används för att prioritera patienter, definiera övervakningsnivå eller larma att allvarlig sjukdom föreligger. Exempel på användning av sådana system är olika former av triage på akut-intagen och scoringsystem för kontakt med Mobila intensivvårdsgrupper (MIG).

De parametrar och gränsvärden som används i ovan nämnda system är dock dåligt utvärderade vad gäller förmågan att identifiera patienter med sepsis. Ändå kommer en stor del av de patienter som identifieras som svårt sjuka i dessa system att vara sepsispatien-ter.

�0

Programgruppens bedömning av fysiologiska tecken som kan tala för utveckling mot svår sepsis/septisk chock

Varningstecken Allvarligt tecken Mycket allvarligt tecken

Andning (luftandning)

Saturation <95 % <90% <87%<90% med syrgas

PaO2 <10 kPa <8 kPa <7 kPa

Andningsfrekvens >20/min >25/min >30/min

Blodtryck (mmHg)

Systoliskt BT <100 <90 <90 trots vätskebolus

MAP <75 <70 <70 trots vätskebolus

CNS

Medvetandenivå Desorientering Motorisk oro Sänkt medvetande

GCS 14 ≤13

RLS-85 2 ≥3

Hjärtfrekvens

Sinusrytm >90 >110 >130

Temperatur

<36

Urinproduktion

<0,5 ml/kg/h <0,5 ml/kg/h trots vätskebolus

Observera:Feberförekommerintealltidochörontermometraräropålitliga.

Diarréochkräkningarärvanligasymtomvidsepsissomkanmisstolkas.Diffusaellerlokalasmärttillstånd,t.ex.buksmärtor,ärvanliga.

Fallskador,eller”funnenpågolvet”ärmångagångersekundärttillsepsis,särskilthosäldre.Konfusionvidsepsismisstolkasoftasomstroke.

RutinprovtagningVid misstanke om svår sepsis/septisk chock skall ome-delbar klinisk bedömning göras och prover för kemisk analys och mikrobiologisk diagnostik tas. För samtliga kemiska analyssvar gäller att de måste bedömas som del i ett fysiologiskt/patofysiologiskt skeende, där för-lopp och dynamik måste värderas och där individuella skillnader påverkar analysnivåerna.

Arteriell blodgas och laktat skall tas frikostigt vid tecken på respiratorisk eller cirkulatorisk påverkan. Vid svår sepsis/septisk chock och på patient som för-sämras är provet obligat.

OdlingsförfarandeTvå omgångar blododlingar om en aerob och en anae-rob blododlingsflaska vardera tas omedelbart. Od-lingarna tas direkt efter varandra utan mellanliggande tidsintervall men från olika insticksställen.

Urinodlingen tas för att påvisa eventuell patogen i urinvägarna och kan ibland indirekt avslöja patogen i blodet. Övrig mikrobiologisk provtagning tas bero-ende på klinisk misstanke om fokus för infektionen. Det är en fördel om även dessa prover tas före insatt antibiotika, men inte nödvändigt – odlingar får inte påtagligt fördröja insättandet av antibiotika.

Tidig identifiering av patienter med svår sepsis och septisk chock

��

AntibiotikaI en rad kliniska kohortstudier har man visat att adek-vat och snabbt insatt empirisk antibiotika är avgörande för utgången vid sepsis. Fördröjning av adekvat anti-biotika ökar dödligheten i septisk chock med 8 pro-centenheter per timme under de första 6 timmarna!Antibiotikaval vid svår sepsis måste göras individuellt i varje enskilt fall baserat på: misstänkt infektionsfo-kus, infektionens svårighetsgrad, underliggande sjuk-domar, tidigare antibiotikaexposition, vårdhistoria, epidemiologiska data eller uppgift om kolonisering av speciella problempatogener. Som stöd i tankarna kring antibiotikaval vid svår sepsis/septisk chock kan algoritmen på motstående sida användas.

Blodprov för akutanalys

Hb,EVF,LPK,CRPNa,K,kreatininINR,APTT,TPKbilirubin,ALP,ASAT,ALATP-glukosArteriellblodgasmedlaktatÖverväghjärtenzymer

Mikrobiologisk diagnostik

BlododlingOdlafrånblod(aerobt+anaerobt)x2föreförstaantibiotikados

Övriga odlingar OBS! Får inte fördröja insättande av antibiotika!Odlafrånurin+taurinstickaOdlafrånmisstänktfokus

t.ex.luftvägar;sputum,svalg,nasofarynx,sår,abscess,likvor,ledvätska,ascites,pleura

Övervägvissriktadvirusdiagnostikmedakutsvart.ex.influensasnabbtest/PCR

Övervägpneumokock-ochlegionellaantigeniurin

Tidig behandling av patienter med svår sepsis och septisk chock

Septisk chock är ett medicinskt katastroftillstånd som har högsta prioritet i omhänderta-gandet. Insättning av antibiotika får inte fördröjas av logistiska skäl. För septiska patienter som kommer in via akutmottagningen får inte antibiotikabehandlingen fördröjas av prover och undersökningar som inte påverkar beslut om behandling. Adekvata odlingar ska ha tagits och behandling skall ha påbörjats inom högst en timme från ankomsten till akutmottagningen.

Risken för felaktigt empiriskt antibiotikaval är störst vid nosokomiala infektioner, hos tidigare antibiotika-behandlade patienter och hos bakteriemiska patienter med hög APACHE II-score dvs. de sjukaste patien-terna. Speciellt hos dessa är individualiserad och bred initial empirisk antibiotika nödvändig.

Avgörande för utgången är om ett eventuellt under-liggande fokus kan åtgärdas, t.ex. dränering av abscess, åtgärdande av tarmanastomosläckage, åtgärdande av avstängd pyelit, borttagande av infekterad CVK m.m., varför detta bör göras så fort som möjligt och senast inom 6 timmar.

��

Algoritm för antibiotikabehandling

Har patienten septisk chock?

Är patienten koloniserad med MRSA?

Har patienten neutropen sepsis (ej neutroni pga. sepsis)?

Misstanke artrit/protesinfektion?

Misstanke CVK/portinfektion?

Misstanke om pneumoni?

Underliggande immunsuppression (t.ex. posttransplantat, hematologiskmalignitet, behandling med Campath, anti TNF, ATG m.m.)

Samhällsförvärvad?Pågående PCP-profylax?

Pågåendekinolonprofylax?

Pågåendekinolonprofylax?

Risk för pnk mednedsatt pc-känsl?

Underliggande urologisk sjd (KAD, nefrostomi, avflödeshinder m.m.)

Misstanke om uvi?

Misstanke om bukfokus?

Misstanke om meningit?

Misstanke mjukdelsinfektion?

Immunsupprimerad patient?

Misstanke nekrotiserade fasciit?

en aminoglykosid (gentamicin/netilmicin/tobramycin/amikacin)bör ingå i den empiriska terapin. Bör även övervägas vid svårsepsis med risk att utveckla septisk chock.

vancomycin eller linezolid bör ingå i den empiriskaterapin (eller annat ab som stammen är känslig för).

ge imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidim

inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin,överväg även bred gramneg-täckning och även Candida

inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin

Beroende på underliggsjd, tidigare ab-beh,epidemiologiskt lägem.m.ceuforixim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactam/trimetoprim-sulfa

cefuroxim+makrolid

cefotaxim+makrolid

moxifloxacin/levofloxacin+imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ evtrimetoprim-sulfa

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ evtrimetoprim-sulfa

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ moxifloxacin/levofloxacin

impinem/meropenem/piperacillin-tazobactam

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam/ceftazidim+ aminoglykosid. Åtgärda ev avflödeshinder akut

cefotaxim +aminoglykosid

cefotaxim + metronidazol vid primär samhällsförvärvad buksepsis. Vid sekundär, nosokomial buksepsis:meropenem/imipenem/piperacillin-tazobactam (vid susp gallvägsinf välj något av de två sista alternativen).Vid bukfokus med terapisvikt på bred antibiotika, åtgärda/uteslut kirurgisk orsak och överväg Candidasepsis.

cefotaxim + ampicillin (alt meropenem singelbeh)

meropenem

imipenem + klindamycin

bensylpenicillin/isoxazolylpc/cefuroxim + klindamycin

Svår sepsis utan misstanke om fokusVäg in patientens ålder, underliggande sjd, tidigare antibiotikabeh, ev immunsuppression, tid på sjh eller motsvarande, utlandsvistelse,övrig epidemiologisk information för val av empirisk beh. Meningokocker, pneumokocker, beta-streptokocker, S aureus förekommerinte sällan som fulminant sepsis utan fokal infektion. Empirisk antibiotika kan bestå avcefuroxim/cefotaxim/cefepim/imipenem/meropenem/piperacillin-tazobactam

Empirisk behandling sv svår sepsis/septisk chockOm pat nyligen behandlats med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas. Frikostig kontakt med infektionskonsult rekommenderas. Alla preparat ges initialt iv. Kirurgiskt åtgärdande av underliggande infektionsfokus i form av t.ex. dränering av abscess, exploration av fasciit, resektion av ischemisk eller läckande tarm kan vara livräddande, s.k. ”source control”.

Överväg mögelsvamp, mykobacterier och virus

��

VätskebehandlingVid svår sepsis och septisk chock föreligger både relativ och absolut hypovolemi. Denna hypovolemi medför otillräckligt mikrocirkulatoriskt flöde och är härigenom en avgörande faktor för utveckling av or-gandysfunktion och multiorgansvikt. Adekvat tidig vätskebehandling är därför av största vikt. En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål och ges i tillräck-lig mängd och tillräckligt snabbt: (500–)�000 ml/�0 min av kristalloid vätska. Väljer man i stället kolloid lösning blir motsvarande infusionsmängder �00–500 ml/�0 min. Vätskedeficit kan ofta uppgå till flera liter men är som regel svår att bedöma utifrån statusfynd och akuta laboratorievärden. I stället är det patien-tens respons på vätsketillförsel som blir vägledande för hur mycket och hur snabbt vätskan skall tillföras. Upprepade vätskebolus ges till dess cirkulationsmålen är uppfyllda. Utan tillgång till invasiv monitorering innefattar cirkulationsmålen; adekvat blodtryck (SBT >90 eller MAP >70 mmHg), normaliserad diures (>0,5 ml/kg/tim) samt god perifer cirkulation med normal hudfärg, hudtemperatur och kapillär återfyllnad. Ut-värderingen bör även omfatta förnyad mätning av P-laktat där effektmålet utgörs av normalisering av ett tidigare förhöjt värde.

Patienter med septisk hypotoni som förbättras efter initial vätskebehandling kan i de flesta fall vårdas på vanlig vårdavdelning. Patienterna skall även fortsätt-ningsvis följas med täta puls- och blodtryckskontrol-ler och diuresmätning då det kan krävas upprepade vätskebolus under det första vårddygnet.

SyrgasbehandlingVid måttlig hypoxi, SpO� 9�–95%, inleds behandlingen med �–� l O� via näsgrimma medan uttalad hypoxi, SpO� < 90%, behandlas med 5–�5 l O� via ansiktsmask. Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normali-serad saturation eller minst SaO� >9�%. Lägre värden får ofta accepteras hos patienter med KOL på grund av risken för koldioxidretention.

Den syrgaskrävande patienten skall regelbundet kontrolleras avseende SpO� och andningsfrekvens.

Tidig behandling av patienter med svår sepsis och septisk chock

Febernedsättande läkemedel Det finns skäl att ifrågasätta den generella ordinatio-nen av febernedsättande läkemedel till febrila patien-ter. Flera studier, både kliniska och experimentella, har visat positiva effekter på immunförsvaret av förhöjd kroppstemperatur. Febernedsättande läkemedel bör endast ordineras då patienten är klinisk påverkad av sin temperatur.

Acidosbehandling med buffertlösningarEtt viktigt behandlingsmål vid svår sepsis är att så snabbt som möjligt korrigera patientens laktacidos. Kliniska studier talar för att det är den bakomliggande hypoperfusionen som måste angripas vid acidos – en ”kosmetisk” korrektion med buffertlösningar förbätt-rar inte utfallet. Bufferttillförsel vid pH >7,�5 bör inte ges vid svår sepsis och septisk chock. För behandling vid än mer uttalad acidos saknas evidens.

DiuretikaDet saknas evidens för att öka diuresen med diuretika hos patienter med septisk njurpåverkan.

SteroiderDet finns i det tidiga skedet ingen indikation för ste-roider till patienter med svår sepsis/septisk chock med undantag av patienter med känd binjurebarksinsuffi-ciens och steroidbehandlade patienter vilka kan behö-va en ökning av steroiddosen i samband med allvarliga infektioner. Grundregel är att dubblera patientens dos vid feber >�8°C och tredubbla dosen vid >�9°C. Vid denna indikation används hydrokortison, Solu-Cortef® (�0 mg motsvarar 5 mg prednisolon). Ofta ges 50–�00 mg som initial dos.

Enligt gällande konsensus ges hydrokortison till patienter med tidig septisk chock (<8h) som har fort-satt hypotension trots adekvat vätskesubstitution och vasopressorbehandling, denna behandling är således endast aktuell på intensivvårdsavdelning.

�4

Behandlingsmål och övervakning av patient med svår sepsis/septisk chock efter det initiala omhändertagandet

Handläggning skall tidigt diskuteras med infektions- och intensivvårdsläkare.

Diskussion om vårdnivå bör finnas med tidigt och dokumenteras i journalen.

Syften med övervakningen är att kontrollera att man når uppsatta behandlingsmål, att hitta de patienter som försämras och att tidigt identifiera de patienter som kan bli i behov av intensivvård. Det är viktigt att observera

trender i mätvärden snarare än ett enskilt mätvärde. Patienter med samhällsförvärvad sepsis kan utveckla septisk chock efter ankomsten till sjukhus, som regel inom �4 timmar, och oftast redan inom 6 timmar.

Andningsfrekvens >�0/minut är en tidig markör för svår sepsis och korrelerar till ökad mortalitet. Blodgas med laktat skall följas.

Eftersom urinproduktionen är en central parameter för bedömning av patientens volymstatus skall alla pa-tienter med septisk cirkulationspåverkan tidigt, helst redan på akutmottagningen, förses med urinkateter och uppsamlingsaggregat för mätning av timdiures. Ansvarig läkare ordinerar hur ofta kontroller skall ske och vilka målvärden som gäller. Det är störst risk för försämring under det första dygnet varför man bör göra tätare kontroller under de första �4 timmarna, in-itialt en gång/timme under de första �(–6) timmarna. De patienter som är i riskzon för IVA-vård bör initialt övervakas oftare.

Följandevitalparametrarskallövervakas:• Andningsfrekvens• Saturation• Systolisktochdiastolisktblodtryck• Hjärtfrekvens• Medvetandegrad• Temperatur• Urinproduktion

Utvärdering 3–6 timmar efter stabiliseringSenast 6 timmar efter identifiering och stabilisering bör patienten utvärderas. Blodgas med laktat kontrol-leras om den vid första provtagningen visat patologiska värden. Vid behov kontrolleras övriga prover om.

Bedöm om behandlingsmålen enligt ovan är upp-fyllda. Särskild vikt fästes vid målet för urinproduk-tion. Om behandlingsmålen inte har uppfyllts eller

Rekommenderade behandlingsmål över tid:

Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:• Blodtryck MAP≥ 70mmHg,systolisktblodtryck≥ 90mmHg• Saturation ≥ 93%

Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:• Urinproduktion > 0,5ml/kg/h(utandiuretika)• Laktatnivå Sjunkande

Behandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjad behandling:• Andningsfrekvens Normaliserad• Hjärtfrekvens Normaliserad

patienten försämrats skall man åter diskutera fortsatt handläggning med intensivvårdsläkare.

De som uppfyllt behandlingsmålen och är stabila skall fortsatt övervakas varannan till var 4:e timme första dygnet. Vid försämring görs kontroller tätare.

Urinproduktion mäts kumulativt över dygnet. Vid försämring kontaktas ansvarig läkare.

�5

Sepsispatienter som efter vätsketillförsel fortfarande uppvisar hypotension och/eller tecken på hypoper-fusion i form av uttalad perifer kyla eller kvarstående laboratoriemässiga tecken på vävnadshypoxi i form av laktacidos (BE <-5 mmol/l eller P-laktat >� mmol över övre referensvärdet) har en cirkulatorisk svikt som motiverar ofördröjd IVA-kontakt och i de flesta fall inläggning på IVA.

Respiratorisk svikt utgör en annan viktig intensiv-vårdsindikation för sepsispatienter. Syrgasrefraktär hypoxi kan ses vid samtidig pneumoni men kan också vara uttryck för ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Uttalad takypné (AF >�0/min) kan orsa-kas av nedsatt lungfunktion men kan också vara ett uttryck för respiratorisk kompensation av metabol aci-dos. Respiratorisk intensivvårdsindikation föreligger vid SpO2 <90% och/eller andningsfrekvens >�0/min trots �5 l O� via ansiktsmask.

Anuri/oliguri är tidigt i sepsisförloppet ett ut-tryck för hypovolemi med nedsatt njurgenomblöd-ning. Nedsatt urinproduktion som kvarstår efter att patientens cirkulation stabiliserats kan i stället bero

Indikationer för intensivvård

på sepsisinducerad njurskada. Oavsett genes är oliguri som kvarstår efter initial rehydrering ett viktigt obser-vandum som motiverar intensivvårdskontakt.

Medvetandesänkning och motorisk oro hos yngre tidigare friska individer är ett allvarligt tecken medan åldringar och personer med redan tidigare nedsatt kognitiv förmåga kan uppvisa cerebral påverkan även vid förhållandevis lindriga infektionstillstånd.

I många fall av allvarliga infektioner är den kliniska bilden inte helt entydig och ställningstagandet till in-tensivvård måste då grunda sig på en komplex värde-ring som utöver direkta sepsissymtom också innefattar en bedömning av infektionsfokus och hänsynstagande till underliggande sjukdomar. Bedömningen måste också ta hänsyn till kvaliteten på den vård som kan erbjudas patienten utanför IVA.

Grundregeln är att man på akutintag och vårdavdel-ningar bör vara liberal med att tidigt kontakta inten-sivvårdsläkare för diskussion kring vårdinsatser och vårdnivå för patienter med misstänkt eller säkerställd svår sepsis/septisk chock.

Antibiotikabehandling• Efter adekvata odlingar skall antibiotikabehandling

ges inom högst en timme från ankomsten till akut-mottagningen eller från identifiering på vårdavdel-ning. (AII)

• Principen för sepsisbehandling innebär bred initial antibiotika ofta med två eller fler preparat för att säkerställa täckning av potentiella patogener. (AII)

• Antibiotikaordination vid svår sepsis/septisk chock är av avgörande betydelse och för rätt ordination behövs bland annat kunskap om resistensläge, anti-biotikas egenskaper, troliga agens och effekt bero-ende på infektionsfokus. Kontakt med infektionslä-kare skall därför alltid övervägas och ske frikostigt. (AII)

• Kontakt med infektionsläkare skall alltid ske vid sep-tisk chock och vid typ �-allergi mot betalaktamanti-biotika. (AIII)

Vätskebehandling• Intravenös vätsketillförsel skall påbörjas redan på

akutmottagning eller vårdavdelning så snart svår sepsis/septisk chock konstaterats. (AII)

Evidensgradering för gruppens rekommendationer

• Vid hypotension eller tecken på hypoperfusion ge-nomförs vätskebehandlingen i form av bolusdoser med täta kontroller av behandlingseffekt. (AI)

• Koncentrerade buffertlösningar (bikarbonat, Tri-bonat®) bör inte ges vid septisk laktacidos med pH ≥7,�5. (AII)

• Patienter som stabiliseras under den första timmens vätskebehandling kan vårdas på vanlig vårdavdelning medan patienter som uppvisar fortsatt cirkulatorisk instabilitet tidigt skall övervägas för intensivvård. (AI)

Syrgasbehandling• Målet för syrgasbehandlingen är SpO� > 9�%. (AIII)• Vid syrgasbehandling av patienter med kronisk ob-

struktiv lungsjukdom måste risken för koldioxidre-tention vägas in och man får ibland acceptera lägre syrgassaturation än hos tidigare lungfriska patienter. A(III)

Åtgärdande av infektionsfokus• Så snart som möjligt bör eventuellt infektionsfokus

dräneras för att minska bakteriebördan och förbättra förutsättningarna för antibiotikapenetration. (AIII)

�6

Övervakning• Systoliskt och diastoliskt blodtryck, hjärtfrekvens,

andningsfrekvens, saturation, medvetandegrad samt urinproduktion skall följas de första �4 timmarna. (AII)

• Initialt skall kontrollerna ske minst en gång per timme. (BII)

• Patient i riskzon för intensivvård skall initialt överva-kas minst en gång/halvtimme. (BII)

Upprepad provtagning• Arteriell blodgas inklusive laktat. (AIII)• Koagulationsparametrar, även vid initialt normala

prover. (AIII)

Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:• MAP ≥ 70 mm Hg (AII)• Systoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg (BII) • Saturation ≥ 9�% (AIII)

Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:• Urinproduktion > 0,5 ml/kg/h (utan diuretika) (AII)• Laktatnivå Sjunkande (AII)

Behandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjad behandling:• Andningsfrekvens Normaliserad (BII)• Hjärtfrekvens Normaliserad (BII)

Indikationer för intensivvårdskontakt• Cirkulatorisk indikation: Kvarstående hypotension (SBT<90 mmHg, MAP< 70

mmHg) efter vätskebolus (AI)• Metabol indikation: Oförändrad eller förvärrad laktacidos (P-Laktat >�

mmol över övre referensvärdet, BE<-5 mmol/l) efter vätskebolus (AI)

• Respiratorisk indikation: SpO�<90% och/eller andningsfrekvens >�0/min vid

�5 L O� (AII)• Annan organdysfunktion som motiverar intensiv-

vårdskontakt: Medvetandepåverkan, minskad urinproduktion och

koagulopati (BIII)

�7

Den kliniska bilden vid allvarliga infektioner bestäms dels av allmänna symtom orsakade av det systeminflammatoriska svaret dels av

specifika symtom som beror på typen av mikroorga-nism samt primärt infektionsfokus. De förstnämnda indikerar infektionens svårighetsgrad medan de sist-nämnda kan ge oss en uppfattning om vilket specifikt agens det är fråga om i det aktuella fallet. Allmänna sys-teminflammatoriska symtom och fynd utgörs av feber, förhöjd hjärtfrekvens, andningspåverkan, hypotension och olika manifestationer av hypoperfusion och organ-dysfunktion. Dessutom ses stegring av inflammatoriska biomarkörer som CRP och leukocyter.

Septikemi, sepsis och septiskt syndromFlera termer som ”sepsis”, ”septikemi” och ”septiskt syndrom” har fram till början av 90-talet använts för att klassificera allvarliga infektionstillstånd. ”Septi-kemi” innebar förekomst av bakteriemi och därmed sammanhängande kliniska symtom. Begreppet ”sep-sis” användes av många synonymt med septikemi medan andra använde det för att beskriva en allvarlig infektion med allmänpåverkan utan krav på positiv blododling. I slutet av 80-talet lanserades konceptet ”septiskt syndrom” för patienter som uppvisade vissa symtom och laboratoriefynd tydande på en kraftfull systeminflammatorisk reaktion.

Diagnosen septiskt syndrom hade fördelen av att kunna ställas direkt utan att vara beroende av blodo-dlingssvar. Begreppet blev snabbt populärt och fick en stor internationell spridning. Bedömningsgrunderna för septiskt syndrom validerades dock aldrig i någon större studie och nackdelarna kom relativt snart att visa sig. Dessa bestod främst i att en väsentlig andel av patienterna med allvarliga infektioner inte inrymdes i de uppställda kriterierna samtidigt som en del lind-rigare infektioner och andra tillstånd utan infektion gjorde det.

SIRS och sepsis, svår sepsis och septisk chockMot bakgrund av ovanstående begränsningar lan-serades därför i början av 90-talet ett nytt begrepp ”Systemic Inflammatory Response Syndrome” eller ”SIRS” för patienter med systempåverkan av sin in-flammatoriska reaktion. (The ACCP/SCCM Con-sensus Conference Committee, �99�) Kraven var nu lägre än för septiskt syndrom och definitionen av SIRS framgår av Tabell �. För att skilja infektionsorsakad från icke infektionsorsakad SIRS återanvändes och nydefinierades begreppet sepsis. Om patientens SIRS

3. Definition av svår sepsis och septisk chock

bedömdes orsakad av infektion förelåg sepsis medan benämningen SIRS behölls om tillståndet orsakades av icke-infektiösa tillstånd som t.ex. trauma, stor ope-ration, pankreatit eller brännskada.

Eftersom kraven för SIRS och sepsis nu var relativt lågt satta, blev det nödvändigt att definiera en patient-grupp med mer påtaglig risk för utveckling av septisk chock. Av detta skäl föreslogs en ny nivå ”svår sepsis”, vilken föreligger om patienten har tecken på endera hypoperfusion, organdysfunktion eller hypotension. Hypotension definierade som ett systoliskt blodtryck under 90 mmHg eller behov av vasopressorbehand-ling för att upprätthålla ett blodtryck över denna nivå. Hypoperfusion och organdysfunktion har däremot i olika studier haft mer varierande definitioner. Metabol acidos och förhöjda laktatvärden utgör tecken på hy-poperfusion medan akut förändring av mentalt status, reduktion av PaO� eller PaO�/FiO�, oliguri, patologiska leverprover och reduktion av antalet trombocyter eller andra koagulationsfaktorer utgör exempel på organ-dysfunktion.

Kriterierna för septisk chock uppfylls om patien-tens hypotension inte snabbt kan hävas med adekvat vätsketillförsel samtidigt som tecken på organdysfunk-tion eller hypoperfusion föreligger. Innebörden av be-greppet ”adekvat vätsketillförsel” har varit föremål för omfattande diskussioner men har i flertalet kliniska prövningar, där man använt sig av dessa definitioner, angetts till minst 500 ml given på �0 minuter även om behovet i de flesta fall är avsevärt större.

Ovanstående begrepp har validerats i flera studier och i den största på över � 500 inneliggande sjukhus-patienter med SIRS eller sepsis fann man att total-mortaliteten var �6% för patienter med sepsis, �0% vid svår sepsis och 46% för patienter med septisk chock. (Rangel-Frausto et al. �995) Även antalet uppfyllda SIRS-kriterier påverkade mortaliteten. Vid samtliga fyra uppfyllda kriterier var mortaliteten �7%, vid tre �0% och vid två kriterier 7%. Som jämförelse hade patienter utan SIRS en mortalitet på �%.

Under drygt ett decennium har SIRS, svår sepsis och septisk chock fått en utbredd användning vid kategorisering av patienter med allvarlig infektion i vetenskapliga studier och kliniska prövningar. I kli-nisk praxis har begreppen däremot inte blivit lika till-lämpade. Med benämningen sepsis har många menat svår sepsis och diagnosen septisk chock har använts även om rehydrerings- och organdysfuktions/hypo-perfusionskraven inte blivit uppfyllda. Även om pro-blemet med dessa begrepp nu är mindre än det var

�8

för ”septiskt syndrom” finns det fortfarande patienter med allvarliga infektioner som inte inkluderas och på intensivvårdsavdelningarna uppfylls SIRS- och sepsis-kriterierna av så stor andel patienter att specificiteten blir mycket låg och begreppen med ovanstående defi-nitioner oanvändbara. (Vincent �997) Dock ger dessa en matris för viktiga och enkla kliniska parametrar som sammantagna är kopplade till prognos och som kan följas på patienter, där ansvarig läkare är orolig för ett ogynnsamt förlopp. Valideringsstudierna har visat att om progress sker, inträffar den oftast under de första timmarna och resursoptimerande strategi bör därmed vara initialt täta kontroller, vilka glesas ut när tillståndet stabiliseras. Genom att vid första misstanke om allvarlig infektion liberalt ta utgångsvärden på de parametrar som påverkas av eventuellt underliggande sjukdomar kan följande mätningar ställas mot dessa, vilket avsevärt underlättar och förbättrar bedöm-ningen av förloppet. I en relativt nyligen publicerad konsensusrapport med föresats att revidera sepsisdefi-nitionerna blev slutsatsen att begreppen SIRS, sepsis, svår sepsis och septisk chock borde bevaras men att själva kriterierna kunde diskuteras. (Levy et al. �00�) Vidare föreslogs att man i framtiden skulle sträva efter att utveckla ett graderingssystem som baserades på predisponerande faktorer, typ av infektion, inflam-matoriskt svar och organdysfunktion (PIRO; predis-position, infektion, respons, organdysfunktion) men hittills har detta inte formulerats i kliniskt användbara kriterier.

Begreppens användbarhet på IVAPå en intensivvårdsavdelning kan det vara svårt avgöra om feber och CRP-stegring hos en patient som ut-satts för trauma eller som genomgått större operation enbart är symtom på icke infektionsutlöst SIRS eller om det kan vara en uppblossande antibiotikakrävande sepsisreaktion. Även om SIRS-symtom och CRP-steg-ring givetvis korrelerar till storleken på trauma och operation ger de absoluta mätvärdena på grund av den stora interindividuella variationen endast liten vägledning. Det man istället har nytta av är att studera förloppet. En trauma- eller operationsutlöst SIRS-re-aktion med feber och leukocytos som främsta sym-tom är mest uttalad under första dygnet, varför dessa symtom i de flesta fall är på nedgång efter �4 timmar. Motsvarande CRP-stegring når oftast sitt högsta värde senast efter 48–7� timmar för att därefter sjunka. Om detta förlopp bryts, t.ex. med stigande feber under andra eller tredje dygnet eller en CRP-stegring efter tre dygn, kan detta inte förklaras av en postoperativ eller posttraumatisk SIRS-reaktion utan andra orsaker, främst en infektion, måste då misstänkas. Infektioner kan naturligtvis debutera inom ett dygn efter trauma

eller operation men de som gör det orsakas oftast av mycket aggressiva bakterier, vilket i hög utsträckning då leder till cirkulationssvikt med hypotension och hypoperfusion. Detta får till följd att man vid posto-perativ och posttraumatisk cirkulationssvikt också bland övriga orsaker bör överväga en uppblossande infektion samtidigt som man hos en patient med feber och leukocytos under första dygnet som grundregel kan avvakta med infektionsutredning och empirisk behandling om cirkulationen är stabil.

Även om SIRS inte kan användas för prognosbe-dömning på intensivvårdsavdelningar kan begreppet användas för att ge en benämning av inflammatoriska tillstånd orsakade av trauma och operationer och som således inte är i behov av antibiotikabehandling. Oav-sett definition fyller SIRS-begreppet därmed en funk-tion i kommunikationen mellan infektionskonsult och läkare från andra specialiteter och beskriver ett till-stånd som inte är i behov av antibiotikabehandling.

Gruppens slutsatserSammanfattningsvis anser programgruppen att det finns anledning att bevara dessa begrepp (sepsis, svår sepsis och septisk chock) med vissa modifikationer. Förutom att prognostiskt viktiga variabler blir kända och kommer till användning i klinisk praxis erhål-les en strategi för gradering av allvarliga infektioner. Främst är det patienter med svår sepsis och septisk chock som är i behov av att identifieras. En natio-nellt gemensam diagnossättning av svår sepsis och septisk chock är därutöver av stort värde när infek-tionsverksamheten ska beskrivas och resursåtgången bestämmas. En sådan förutsätter dock någorlunda enhetliga kriterier för komponenterna hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion. I den ursprung-liga definitionen från �99� angavs kriterier endast för hypotension. (The ACCP/SSCM �99�) I de kliniska prövningar som utförts sedan dess har med små va-riationer olika kriterier för hypoperfusion och or-gandysfunktion använts på de parametrar som anges i Tabell �. Vid revisionen �00� föreslogs ytterligare ett antal parametrar som ödem, ileus, minskad kapil-lär återfyllnad, marmorerad hud, hyperglykemi samt stegrade värden av CRP och procalcitonin men ingen ansats gjordes att utifrån dessa försöka ange diagnos-tiska kriterier.

Det mest evidensbaserade tillvägagångssättet att ställa diagnoserna svår sepsis och septisk chock torde således vara att använda ursprungsdefinitionen för sepsis och att svår sepsis föreligger om patienten därutöver uppfyller ett av kriterierna för endera hy-potension, hypoperfusion eller organdysfunktion. I avsaknad av internationellt överenskomna och ved-ertagna kriterier för hypotension, hypoperfusion och

�9

organdysfunktion framgår gruppens förslag på krite-rier av Tabell �. Dessa är i första hand baserade på dem som anges i Läkemedelsverkets rekommendationer (Läkemedelsverket, �004) men har modifierats något efter ett antal kliniska studier och översiktsartiklar (Bernard et al. �00�; van Gestel et al. �004). För patien-ter med underliggande sjukdomar får en individuell uppskattning av den sepsisinducerade organskadan göras på basen av aktuella analyser ställda i relation till tidigare uppmätta värden eller på förändringen

Tabell 1

Definition av SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)

Två eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda:

1. Feber > 38o eller < 36oC

2. Hjärtfrekvens > 90/min

3. Andningsfrekvens > 20/min eller PaCO2 < 4 kPa

4. B-LPK > 12 x 109/l; < 4 x 109/l, eller > 10% omogna former

av organdysfunktionsparametern under det septiska förloppet. Eftersom det förekommer patienter med allvarliga infektioner som inte uppfyller två SIRS-kri-terier (Sands et al. �997) kan diagnoserna svår sepsis och septisk chock ställas även i frånvaro av dessa i de fall patienten bedöms ha en verifierad infektion. För diagnosen septisk chock krävs, förutom hypotension som inte reverseras av adekvat mängd vätska, att ett av kriterierna för endera hypoperfusion eller organ-dysfunktion är uppfyllt (Fig. �).

Figur 1

Definition av svår sepsis och septisk chock

Svår sepsis

Sannolik infektion + SIRS = Sepsis

alternativt

Verifierad infektion

Septisk chock

Svår sepsis med hypotension,

som inte svarar på adekvat mängd

vätska

+ endera hypoperfusion eller organdysfunktion

+ endera hypoperfusion eller organdysfunktion

�0

Uppskattat FiO2 vid olika volymer syrgas och administrationssätt

Ej pneumoniSvår sepsis

föreligger vid

PaO2 /FiO2 < 33 kPa saturation

Pneumoni Svår sepsis

Föreligger vid

PaO2 /FiO2 < 27 kPa saturation

Luftandning

Näsgrimma:1 l O2

2 l O2 3 l O2

4 l O2

Mask:

0.20

Uppskattat FiO2

0.220.240.260.28

7.0

BeräknatkPa7.37.98.69.2

≤ 86%

≤ 87%≤ 89%≤ 91%≤ 93%

5.6

BeräknatkPa5.96.57.07.6

≤ 78%

≤ 80%≤ 84%≤ 86%≤ 88%

5 l O2 0.35 11.6 9.5

6 l O2 0.37 12.2 10

7 l O2 0.40 13.2 10.8

10 l O2 0.60 19.8 16.2

15 l O2 0.80 26.4 21.6

Hypotension

Systoliskt blodtryck < 90 mmHg eller medelartärtryck < 70 mmHg

Hypoperfusion

P-laktat > 1 mmol över övre normalgränsen eller BE ≤ -5 mmol/l

Organdysfunktion

• Renal: oliguri < 0,5 ml/kg/tim i minst 1 tim trots adekvat volymtillförsel eller ökning under vårdtillfället av

P-kreatinin ≥ 45 µmol/l

• Respiratorisk: PaO2 /FiO2 ≤ 33 (PaO2 på 7,0 kPa vid luftandning), dock ≤ 27 (PaO2 på 5,6 kPa vid luftandning)

om lungan är fokus för infektionen

• Hematologisk: trombocyter < 100 x 109/l, PK/INR > 1,5 eller APTT > 60sek

• CNS: akut förändring av mentalt status, t.ex. konfusion

• Hepatisk: S-bilirubin > 70 µmol/l

Kommentar �: Ovan nämnda kriterier förutsätter att förändringen har skett utifrån en någorlunda normal organ-funktion. Om organpåverkan på grund av underliggande sjukdom föreligger, uppfylls organdysfunktion först vid en sepsisinducerad förändring som bedömts vara av samma storleksgrad som ovan

Kommentar �: Ovan nämnda kriterier gäller endast under förutsättning att de inte bedöms ha andra orsaker än den systeminflammatoriska reaktionen

Kommentar �: Kriterierna för respiratorisk organdysfunktion kan vara svårtolkade för den läkare som är ovan vid begreppet FiO� och dess relation till tillförd mängd syrgas på grimma eller mask. Var god se nedanstående lathund för översiktliga värden:

Tabell 2

Programgruppens förslag till kriterier för hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion vid diagnossättning

av svår sepsis och septisk chock hos vuxna > 18 år

Lathund för beräkning av lungdysfunktion förenlig med svår sepsis vid olika former av syrgasadministrationOm uppgift om PaO� saknas kan PaO� skattas utifrån uppgifter om O�-saturation och O�-tillförsel enligt ned-anstående tabell. Modifierad utifrån Svenska Intensivvårdsregistret: ”SIR:s riktlinje för APACHE-kodning inom Intensivvård i Sverige” 070��6. OBS att den faktiska FiO� varierar. Patientens minutvolym (andningsfrekvens och volym per andetag) har avgörande betydelse! Tabellen blir därför endast approximativ. För korrekta värden borde FiO� mätas på inandningsluften och PaO� via blodgas.

��

Hur vanligt är sepsis?Det är svårt att svara på denna fråga då sepsis i olika studier definieras på olika sätt. Urvalet av studerade patienter varierar också.

I en mycket citerad studie från USA undersöktes 750 miljoner vårdtillfällen utifrån utskrivningsdiag-nos. ICD-9 koder för sepsis, septikemi, bakteriemi, svampsepsis, candidasepsis och svampendokardit utvaldes. (Martin et al. �00�) Mer än �0 miljoner fall av sepsis identifierades. Incidensen för år �000 beräk-nades till �40/�00 000 invånare. Cirka en tredjedel av patienterna hade svikt i ett organ eller flera dvs. en in-cidens av svår sepsis på 80/�00 000 invånare. I studien angavs sensitivitet och specificitet för sepsisdiagnosen i en valideringskohort båda vara ca 90%.

I en annan studie från USA (Angus et al. �00�) an-vändes ett likartat material från sju stater. Urvalet av diagnoser var betydligt större, innefattande flertalet av infektionsdiagnoser, således motsvarande definitionen från SIRS-systemet att sepsis = SIRS+infektion. Uti-från organsviktsdiagnoser kunde incidensen svår sep-sis beräknas till �00/�00 000 invånare. Drygt hälften av dessa patienter vårdades på intensivvårdsavdelning.

I en norsk studie studerade man antalet patienter vårdade �999 utskrivna med ICD-�0-koder för sepsis, svampsepsis och infektioner efter kirurgiska ingrepp. (Flaatten �004) Incidensen för sepsis befanns vara �49/�00 000 invånare, ��,8% av dessa hade svår sepsis motsvarande en incidens på ca 50/�00 000 invånare. I nio respektive tre av ettusen sjukhusinläggningar var diagnosen sepsis och svår sepsis. Urvalet av diagno-ser i denna studie avviker något från de amerikanska studierna men om samma urval görs i Sverige finner man ca �� 000 patienter under �005 (Socialstyrelsens slutenvårdsregister), dvs. en incidens klart översti-gande �00/�00 000 invånare.

Nyligen har man med samma metodik som i Mar-tins studie (Martin et al. �00�) utvärderat incidensen av sepsis på akutmottagningar i USA. Samma diag-noser undersöktes men nu i en databas med diagno-ser satta på akutmottagningen. Incidensen för sepsis och svår sepsis var �40/�00 000 invånare respektive �0/�00 000 invånare. (Strehlow et al. �006).

En annan infallsvinkel har studerats i England, Wa-les och Nordirland där antalet patienter som vårdats med svår sepsis på en intensivvårdsavdelning beräk-nades till 66/�00 000 invånare. Mortaliteten hos dessa patienter var 48,�%. (Harrison et al. �006)

Liknande studier från Sverige har inte publicerats i tidskrifter med peer-review; i en läkemedelsbolags-

4. Epidemiologi

sponsrad artikel i tidskriften Medikament angavs in-cidensen för svår sepsis till �5/�00 000 under �999. (Nordling et al. �00�) Författarna kommenterar att antalet sannolikt är underskattat pga. metodologiska problem framför allt rörande diagnossättning av or-gansvikt.

I en opublicerad studie från Malmö �006, där sam-ma kriterier som i Angus’ et al. (�00�) studie användes, applicerade på journalstudier på akutmottagningen, befanns incidensen av samhällsförvärvad svår sepsis vara ��0/�00 000 invånare. I Jönköping har inciden-sen av septisk chock visat sig vara drygt �0/�00 000 invånare (opublicerade data).

Enligt socialstyrelsens slutenvårdsregister vårda-des under �005 8 679 patienter med huvuddiagnos A�9–A4� enligt ICD �0 (huvuddelen av sepsis med konstaterat agens). Antalet �998 var 5 ���. Ökningen beror sannolikt till en del på att diagnossättningen förbättrats i samband med övergång till DRG-baserade ersättningssystem men också på en reell ökning, vilket setts i andra sepsisstudier (Martin et al. �00�).

Ett avgörande problem med att tolka dessa siffror är att diagnossättning varierar inte bara från land till land utan också mellan regioner, sjukhus och kliniker. Vidare påverkar ekonomiska ersättningssystem vilka huvuddiagnoser som sätts och man kan förmoda att en del av den ökning av sepsisincidens som noterats i USA kan bero på ersättningssystemens utformning.

Utifrån ovanstående studier har antalet dödsfall be-roende på sepsis i USA beräknats till ��5 000 årligen, vilket kan jämföras med antalet dödsfall i hjärtinfarkt i USA, �80 000. (Hotchkiss & Karl �00�). Enligt det svenska dödsorsaksregistret avlider ca �000 perso-ner av sepsis och nära �0 000 av ischemisk hjärtsjuk-dom.

Sammanfattningsvis är incidensen för sepsis, svår sepsis och septisk chock ofullständigt känd i Sve-rige. Incidensen av svår sepsis kan antas vara minst �00/�00 000 invånare och av septisk chock över �0/�00 000 invånare. Minst �0/�00 000 invånare dör av sepsis. Denna siffra är troligen betydligt högre efter-som dödligheten i septisk chock brukar anges till 45% och i svår sepsis till �0%. (Wenzel �00�) Dödligheten varierar kraftigt i olika studier på grund av att olika populationer studerats.

Vem får sepsis?Svåra infektioner kan drabba alla människor. Många riskfaktorer har dock identifierats. Hög ålder är en mycket viktig riskfaktor för sepsis. Incidensen för

��

svår sepsis över 80 år var � 000/�00 000 invånare i studien av Angus och medarbetare vilket innebar en ca 6 ggr ökad risk. (Angus et al. �00�) I de refererade amerikanska studierna (Martin et al. �00�; Angus et al. �00�) har diabetes, hjärtsvikt, KOL, cancer och hiv varit vanlig comorbiditet vid sepsis. Neoplastisk sjukdom, KOL och hiv predisponerade för svår sepsis. Högre mortalitet sågs vid respiratoriskt eller okänt infektionsfokus och lägre mortalitet vid urinvägs, buk eller kateterfokus. Mortalitet var högre vid underlig-gande cancer, leversjukdom och hiv och lägre vid dia-betes och autoimmun sjukdom.

Vad orsakar sepsis?De vanligaste orsakande bakterierna vid samhällsför-värvad sepsis är E coli, Staph aureus och pneumo-kocker. Andra viktiga patogener vid samhällsförvärvad sepsis är grupp A streptokocker, meningokocker och Haemophilus influenzae. Vid vårdrelaterad sepsis är betydligt fler patogener aktuella t.ex. flertalet entero-bacteriacae, enterokocker och Pseudomonas aerugi-nosa. (Arpi et al. �995; Crowe et al. �998; Garnacho-Montero et al. �00�; Javaloyas et al. �00�; Lark et al. �00�, Pedersen et al. �00�; Valles et al. �00�)

Vanligaste fokus för infektion i dessa studier är re-spiratoriskt, urogenitalt, hud- och mjukdelar och buk. Okänt fokus är också vanligt förekommande.

��

De inflammatoriska systemen har utvecklats för att bekämpa bakterier och främmande agens, som kommit in i kroppen via hud el-

ler slemhinna. I samband med detta uppkommer såväl lokala som systeminflammatoriska symtom. Om de sistnämnda blir för kraftiga finns risk för utveckling mot svår sepsis och septisk chock. I det övervägande antalet fall är det bakteriella infektioner som orsakar dessa allvarliga septiska tillstånd. De vanligaste in-gångsportarna för dessa infektioner är nedre luftvä-gar, urinvägar, mag-tarmkanal, sår och intravaskulära katetrar. Kunskapen om patofysiologin vid septiska tillstånd har ökat avsevärt under senare år men baseras främst på vad man funnit vid gramnegativ infektion.

Endotoxin från gramnegativa och exotoxiner från grampositiva bakterier aktiverar makrofager och ibland andra celler till att producera IL-� (interleukin-�), TNF (tumor necrosis factor) och andra cytokiner. Dessa, i sin tur, samspelar med varandra, med ytterligare andra cytokiner och med aktiverade kallikrein-kinin-, koagulations-, fibrinolys-, och komplementsystem. Detta leder bland annat till generell aktivering av de neutrofila granulocyterna, som adhererar till endotelet i kärlväggen i många organ med ökad kärlpermeabilitet som följd. Efter initial aktivering av såväl koagulations- som fibrinolyssystem sker i de svårare fallen en hämning av fibrinolyssystemet, vilket leder till övervikt för koagulationen och risk för mikrotrombosbildning.

För att motverka skadliga effekter nedregleras den inflammatoriska reaktionen via en mängd hämmare som verkar på olika nivåer i de inflammatoriska sys-temen. Så kan t.ex. IL-� hämmas av en receptoran-tagonist, IL-�ra, och TNF av lösliga receptorer, vilka fäster till TNF innan bindning till cellbunden receptor sker. Därtill produceras kortison och ett flertal cyto-kiner och andra mediatorer med antiinflammatorisk effekt. Hos vissa patienter blir emellertid aktiveringen av de proinflammatoriska systemen så kraftig att de hämmande systemen, som aktiveras något senare, inte förmår eller hinner bromsa dessa i tillräcklig grad. Graden av aktivering är inte bara ett resultat av invaderande bakterier utan påverkas också i stor utsträckning av andra faktorer, som genetisk predis-position, läkemedel och olika grundsjukdomar. Av be-tydelse för inflammationens aktiveringsgrad är också om de antiinflammatoriska mekanismerna redan har aktiverats på grund av en föregående infektion eller ett föregående trauma.

5. Patofysiologi

Vid septisk chock leder frisatta substanser som TNF, PAF (platelet activating factor), bradykinin, prostaglandiner och kväveoxid till en vasodilatation på såväl artär- som vensida. Generell vasodilatation, mikrotrombotisering och vävnadsödem leder så små-ningom till att syrgasutnyttjandet i organen försvå-ras. Till detta kommer hypovolemi på grund av ökad kärlpermeabilitet, vasodilatation och dehydrering. I de allvarligare fallen leder den inflammatoriska reak-tionen till försämrat gasutbyte i lungan och utveckling av ARDS (acute respiratory distress syndrome), vilket i så fall också försvårar leveransen av syrgas till krop-pens organ. Den cellulära hypoxin leder till anaerob metabolism med metabol acidos och laktatansamling som följd. Hypoxi och inflammation samverkar sedan vid utveckling av sviktande organfunktion och MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome).

I tidigt skede ses ofta en hyperdynamisk cirkulation med hög hjärtminutvolym och lågt systemvaskulärt motstånd. Om hypovolemin inte korrigeras eller pa-tientens hjärta inte orkar med påfrestningarna, mins-kar hjärtminutvolymen och cirkulationen övergår i en hypodynamisk fas med påslag av det sympatiska nervsystemet. I detta läge är risken stor att tillståndet går över i en irreversibel chock. Av dem som avlider i septisk chock, dör cirka hälften under den första veckan i bilden av en behandlingsrefraktär chock. Övriga dör oftast inom en månad i bilden av multi-pel organsvikt.

Många av dessa patienter har också tecken på dis-seminerad intravasal koagulation (DIC) med konsum-tion av koagulationsfaktorer och hämmare. Bristen på koagulationsfaktorer kan i de svåraste fallen leda till mer eller mindre spontana blödningar. Dessa ser man oftast först i områden som är eller har varit utsatta för medicinska manipulationer, t.ex. runt katetrar eller trachealtuber, men de kan också ske var som helst i kroppen.

�4

a. Temperatur (hyper-/hypotermi)Förhöjd kroppstemperatur är ofta ett första tecken på ett inflammatoriskt svar. Fysiologiskt orsakas feber av att pyrogena substanser, huvudsakligen proteiner, så-som cytokiner, eller nedbrytningsprodukter från bak-terier, justerar kroppens ”termostat” i hypotalamus till en högre nivå än normalt. Kroppen strävar då mycket snart att höja temperaturen till den förhöjda hypota-lamiska nivån vilket sker genom ökat muskelarbete (ofrivilliga muskelskakningar, s.k. frossa), vasokon-striktion och frisättande av katekolaminer (adrenalin). Sammantaget leder detta till förhöjd kroppstempera-tur, feber, upp mot �8–4�oC. (Guyton & Hall, �006) Alla individer förmår inte reagera lika kraftfullt med temperaturstegring, exempelvis immunsupprimerade och äldre. Ibland förekommer även sänkt kroppstem-peratur (hypotermi) vid svåra infektioner. I avsaknad av vetenskaplig evidens har man i olika konsensus be-slutat att låta �6oC vara den gräns varunder sepsis kan misstänkas vid sänkt kroppstemperatur. (Levy �00�; Society of Critical Care Medicine �999)

b. Andningspåverkan Andningspåverkan inträffar tidigt i förloppet vid sep-sis och betingas dels av direkta förändringar i själva lungan, dels indirekt av de metabola effekter som systeminflammationen utlöser. Resultatet av denna sepsisinducerade lungfunktionsnedsättning är en till-tagande hypoxi, vilken kroppen kompenserar med ett ökat andningsarbete. Eftersom koldioxiddiffusionen påverkas betydligt mindre än syrgasdiffusionen blir resultatet en hyperkapni. Hyperkapni vid sepsis är endast vanligt hos patienter med tidigare lungfunk-tionsnedsättning, t.ex. svår KOL.

Patofysiologin i lungan är komplex. Utvecklingen av sviktande lungfunktion är dåligt studerad vid sepsis, men förloppet antas vara en kontinuerligt fortlöpande process från lindrig andningspåverkan till svår akut andningssvikt och ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome).

Den ökade kapillärpermeabiliteten med åtföljande vätskeläckage som orsakas av det systeminflammato-riska svaret är en central del av patofysiologin. Väts-keutträde i lungparenkymet medför kraftigt minskat compliance, ner mot �5% av det normala. Slemhin-nan i luftvägarna svullnar, vilket även leder till ökat andningsmotstånd. Ansamling av proteinrik vätska i alveoler bidrar till minskat gasutbyte och ökad shunt-ning av venöst blod. Till shuntningen bidrar även att

lungorna liksom övriga kroppen drabbas av ett för-ändrat kapillärt blodflöde med hypoperfusion samt sepsisinducerad koagulationsrubbning med mikro-trombotisering och parenkymskada. Därutöver kom-mer att cytokinkaskaden har en hämmande effekt på andningsmuskulaturen och att ökande andningsfrek-vens leder till ökad dead-spaceandning. Alla dessa fak-torer bidrar till en försämrad andningsfunktion och därmed försämrad syresättning. (Ince �005; Martin & Bernard �00�; Martin et al. �005)

Förhöjd andningsfrekvens vid sepsisFörhöjd andningsfrekvens är en tidig och känslig in-dikator på sepsisinducerad hypoperfusion och lung-funktionsnedsättning. Andningsfrekvensen ökar för att ventilera ut koldioxid och därmed kompensera den metabola acidosen. Till detta kommer att den syste-minflammatoriska reaktionen i sig är energikrävande, vilket leder till ökat syrgasbehov och därmed ökad andningsfrekvens. Slutligen kan temperaturstegringen i sig medföra en viss ökning av andningsfrekvensen.Redan en förhöjd frekvens över �0/min är en varnings-signal (och ett SIRS kriterium) och en andningsfrek-vens > �0/min hos en patient med sepsis är alltid ett allvarligt sjukdomstecken. Vid samhällsförvärvad pneumoni har andningsfrekvens > �0/minut visat sig vara en oberoende markör för ökad mortalitet, (Lim et al. �00�) Bestående andningsfrekvens > �0/minut vid svår sepsis anses vara ett tecken på hotande respirato-risk kollaps (Wheeler & Bernard �999) och korrelerar med ökad mortalitet hos medicinska akutpatienter över huvud taget. (Buist et al. �004)

Andningssvikt vid svår sepsisVid svår sepsis är andningssvikt det tidigaste och vanligaste sviktsymtomet och ses i �5–85% redan vid patienternas ankomst till sjukhus (Dremsizov et al. �006; Levy et al. �005; Russel et al. �000; Shapiro et al. �006).

c. Hjärt- och kärlpåverkan De hemodynamiska förändringarna vid svår sepsis och septisk chock är omfattande och komplexa.

Frisatta inflammatoriska mediatorer utövar en kärl-dilaterande effekt på såväl artär- som vensidan. Till detta adderas hypovolemi på grund av ökad kärlper-meabilitet och dehydrering genom ökade vätskeförlus-ter. I det tidiga skedet av sepsis motverkas tendensen till hypotension genom massivt stresspåslag med fri-

6. Specifika fysiologiska förändringar

�5

sättning av noradrenalin från sympatiska nerver i kärl-systemet, adrenalin från binjurarna och vasopressin från hypofysen. Proinflammatoriska mediatorer på-verkar även hjärtmuskeln. Kontraktilitetsnedsättning uppträder redan tidigt i sepsisförloppet men normal eller till och med förhöjd hjärtminutvolym kan initialt ändå upprätthållas tack vare ökad hjärtfrekvens och genom att arteriell vasodilatation innebär en sänkning av vänsterkammarens utflödesmotstånd.

Kompensationsmekanismerna är dock begränsade och utan adekvat behandling riskerar tillståndet att snabbt progrediera till cirkulatorisk kollaps. (Dellinger �00�; Krishnagopalan et al. �00�; Young �004)

d. HypoperfusionVid svår sepsis och septisk chock leder aktivering av inflammatoriska system och koagulation till störd mikrocirkulation i form av generell vasodilatation, ökad kärlpermeabilitet och i de allvarligaste fallen mikrotromboser. Tillsammans med ökad perspiratio, minskat vätskeintag och eventuella kräkningar eller di-arréer förorsakar den inflammatoriska reaktionen ett hypovolemiskt tillstånd, som i princip alltid föreligger vid tidpunkten för diagnos. Vidare kan sepsisinduce-rade inflammatoriska förändringar i lungan orsaka för-sämrat gasutbyte. Hypovolemi, lungförändringar och försämrad hjärtfunktion leder till försämrad syrgasle-verans, vilket i kombination med försämrat perifert utnyttjande på grund av störd mikrocirkulation ger upphov till cellulär hypoxi och anaerob metabolism. Cellerna blir då för sin energiförsörjning beroende enbart av glykolysen, vilket resulterar i produktion av vätejoner och laktat.

Försämrad syrgasleverans kan kroppen inlednings-vis kompensera med ökad extraktion av syre från blodet under dess passage genom kapillärerna. Detta leder till sänkt syrgashalt på venösa sidan. Föränd-ringarna i mikrocirkulationen är svårare för kroppen att kompensera och förändringarna leder snabbt till anaerob metabolism. Huvuddelen frisatta vätejoner binds till bikarbonatjoner och bildad koldioxid väd-ras ut via lungorna, vilket resulterar i sänkt pH, låg bikarbonatkoncentration och negativt basöverskott (base excess = BE). På grund av lungornas i de flesta fall stora förmåga att vädra ut koldioxid kan initiala pH-förändringar kompenseras med ökad ventilation, varför pH då ligger inom normalområdet. Ett negativt värde på BE är därför ett bättre mått på hypoperfu-sion och ett normalt värde är i avsaknad av kräkningar och underliggande sjukdomar av stort värde, då det närmast utesluter hypoperfusionsorsakad anaerob cellmetabolism av klinisk betydelse.

Samtidigt som vätejoner frisätts från glykolysen bil-das laktat av det pyruvat som inte kan omhändertas

via citronsyracykeln. Bildat laktat diffunderar ut ur cellen och utgör därmed en mätbar indikator på anae-rob cellmetabolism. Förhöjd laktatkoncentration kan man dock se vid andra situationer än hypoperfusion. (Bakker �00�) Fysisk aktivitet påverkar produktionen och försämrad lever- och njurfunktion reducerar eli-minationen. Nedbrytning av protein och tillförsel av glukos eller adrenalin kan öka produktionen och i tidig fas av det septiska förloppet har ökad laktatfrisättning på grund av en generellt ökad metabolism och glykolys iakttagits utan att hypoxi förelegat. (Hotchkiss & Karl �99�) Därutöver förekommer förhöjda laktatvärden vid en del intoxikationer. Med undantag för fysisk ak-tivitet är dessa förändringar oftast av så pass måttlig grad att eventuellt bildade vätejoner buffras inom nor-malområdet för BE. Även om man i kliniken således kan se måttligt förhöjda laktatvärden med eller utan sänkt BE vid svår sepsis utan blodtrycksfall (Nguyen et al. �004), är kraftigt förhöjda värden sällsynta utan samtidig hypotension.(Aduen et al. �994)

Artärblod bör i första hand användas vid analys av laktat. Vid venprovtagning får stas inte appliceras och absolut vila före provtagningen är ett krav. Hur mycket och hur länge en frossattack påverkar venösa laktatvärden har inte studerats.

Sammanfattningsvis ses vid hypoperfusion oftast förhöjda värden på laktat och sänkta på BE innan pH-värdet sjunker under normalvärdesgränsen. Andra tillstånd kan påverka såväl laktat som BE men förhöjda laktatvärden i kombination med sänkt BE talar mycket starkt för hypoperfusion. Vid sänkt BE och normal nivå på laktat bör andra förklaringar än hypoperfusion övervägas.

Mot bakgrund av ovanstående samt ur allmän fy-siologisk synvinkel är laktat och syra-basbalans ange-lägna parametrar att följa vid misstänkt eller bekräftad hypoperfusion.

e. CNS-påverkan Sepsis är ofta förknippat med olika grader av diffus centralnervös påverkan. I de allra flesta fall uppstår denna utan att någon infektion kan konstateras i CNS, varför tillståndet snarare är en indirekt effekt av ett septiskt tillstånd och därför benämns sepsis-associe-rad encephalopati (SAE). Vid svår sepsis förekommer denna form av encephalopati i 9–70 % (Consales & De Gaudio �005; Davies et al. �006; Sharshar et al. �005) av fallen.

PatofysiologiHjärnbarken är oftast engagerad men påverkan på djupare strukturer ända till ryggmärgsnivå före-kommer. De patofysiologiska mekanismerna bakom SAE är ofullständigt kartlagda men sannolikt är ett

�6

flertal samtidigt involverade. Exempelvis kan bakte-riella toxiner direkt eller indirekt påverka CNS. Blod-hjärnbarriären, som i normala fall är impermeabel för exo-/endotoxiner, är dock genomsläpplig för de inflammatoriska mediatorer (cytokiner) dessa bak-teriella toxiner sekundärt utlöser. I det fortskridande SAE-förloppet skadas blod-hjärnbarriären med ökad permeabilitet, cerebralt ödem, försämrad syrgasex-traktion till den cerebrala vävnaden, metabola och cirkulatoriska rubbningar cerebralt som följd. (Green et al. �004; Papadopoulos et al. �000)

Klinisk bildDet vanligaste kliniska symtomet är förändrad och/el-ler fluktuerande medvetandegrad. Detta märks hos tidigare sensoriskt intakta personer som en tilltagande ouppmärksamhet, lätt sänkning av vakenheten, oför-måga att svara på tilltal, desorientering, delirium, och slutligen coma. Ovanliga symtom är tremor, myoklo-nus, och kramper. Förekomst av kranialnervspåverkan eller perifera hemisymtom talar för annan diagnos än SAE.

De kliniska encephalopatisymtomen debuterar ofta mycket tidigt i sepsisförloppet och föregår ofta, i likhet med andningspåverkan, övriga tecken på organsvikt vid svår sepsis.

DiagnostikRutinmässiga likvoranalyser är normala men i enstaka fall kan lätt ökad proteinkoncentration påvisas. Till stöd för den kliniska bedömningen kan neurofysiolo-giska mätningar göras, men mycket sällan i akutförlop-pet. Även neuroradiologiska metoder är av begränsat diagnostiskt värde.

Liksom vid annan sviktande organfunktion är svå-righetsgraden av betydelse för den slutliga överlevna-den. (Eidelman et al. �996; Shapiro et al �00�) Specifik terapi saknas för SAE.

f. NjurpåverkanSvår sepsis och framförallt septisk chock är de vikti-gaste orsakerna till utveckling av akut njursvikt på våra intensivvårdsavdelningar. Incidensen akut njursvikt bland patienter med svår sepsis är cirka �0% och sti-ger vid septisk chock till kring 50%. (Schrier & Wang �004)

Det har saknats konsensus kring definitionen av akut njursvikt, men ett praktiskt förslag är abrupt (�–7 dagar) och kvarstående (> �4 timmar) nedsättning av glomerulär filtration (GFR), urinproduktion eller båda dessa. (Bellomo et al. �004:B) I sepsissamman-hang eftersträvas en diures på > 0,5 ml/kg/timme. För minskad urinmängd används terminologin: oliguri (< 400 ml/dygn) eller anuri (< �00 ml/dygn).

Orsaken till njurpåverkan vid sepsis är multifaktoriell och fortfarande delvis oklar pga. få humanstudier.

Det renala blodflödet (RBF) utgörs i normalfallet av en femtedel av hjärtats slagvolym och är mycket känsligt för förändringar i blodtrycket. (Langenberg et al. �005) Utöver hypotension bidrar sannolikt im-munologiska och toxiska faktorer till utvecklingen av akut tubulär nekros vid sepsis.

Flera läkemedel, som NSAID, ACE-hämmare, li-tium, aminoglykosider, sulfa och kontrastmedel kan ge njurpåverkan som biverkning. Risken för läkeme-delspåverkan ökar vid sepsis, samtidig diabetes eller tidigare njursjukdom.

Biokemiska markörer för njursvikt vid sepsis är då-ligt validerade men kreatinin speglar ganska väl den försämrade njurfunktionen. Dock påverkas kreatinin-värdet av muskelmassa, kroppsyta, kön och diet. Med kännedom om patientens ålder, vikt och aktuellt krea-tininvärde kan en beräkning av glomerulär filtration göras med hjälp av Cockcroft and Gaults ekvation:

Män: GFR=(1.23 x (140-ålder) x kg) / P-Kreatinin

Kvinnor: GFR=(1.04 x (140-ålder) x kg) / P-Kreatinin

En enkel genväg är att använda den s.k. Kreatkalkyla-torn på: www.fass.se/LIF/produktfakta/kreatinin.jsp

Numera anses den s.k. MDRD-formeln bättre upp-skatta GFR. Formeln bygger på kreatininvärde, ålder, ras och kön. Denna formel kan nås på nätet via:www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi

Urea är en ospecifik markör för njurfunktion och är också beroende av proteintillförsel och graden av katabolism. Ett alternativ är att mäta Cystatin-C, ett protein som bildas med en konstant mängd och vars serumkoncentration är helt beroende av GFR. (Villa et al. �005) Som markör för GFR vid akut njurinsufficiens är dock Cystatin-C otillräckligt validerad.

Observera att förändringar av njurfunktionen sker snabbt vid akut njursvikt vilket innebär att uppskattat GFR sällan avspeglar den aktuella njurfunktionen utan snarare GFR för ett dygn sedan.

Gruppen rekommenderar regelbunden provtag-ning av kreatinin, initialt kan det hos patienter med svår sepsis eller septisk chock finnas skäl att upprepa provtagningen. Ett behandlingsmål vid sepsis, och samtidigt mått på njurfunktionen, är en timdiures > 0,5 ml /kg/tim eller > �50 ml/4 tim.

g. LeverpåverkanLevern är ett centralt organ även vid sepsis. De inflam-matoriska mekanismerna vid sepsis påverkar levern på många sätt, varför förändringar av leverfunktion och leverprover är vanliga vid sepsis. (Geier et al. �006)Sepsis orsakas ibland av en fokal inflammation i levern

�7

eller gallgångarna och detta kan naturligtvis speglas i förhöjning av leverprover. Vanligare är dock sekundära förändringar.

Särskilt hos patienter med hjärtsvikt kan vid sepsis med cirkulationssvikt ses en akut hypoxisk leverskada med kraftig förhöjning av ASAT och ALAT (�0–�00 ggr normalvärde) och sekundär hyperbilirubinemi.Sepsisassocierad kolestas beror på försämrad funk-tion av hepatocellulära transportsystem orsakad av inflammatoriska mekanismer. Vid detta tillstånd ses bilirubinförhöjning och normala eller förhöjda ALP- och GT-värden.

h. KoagulationspåverkanKoagulationssystemet är en integrerad del i infektions-försvaret. Flera koagulationsfaktorer har dubbla roller i både hemostasen och infektionsförsvaret. Initialt ses vid sepsis ett stadium av koagulationsaktivering och antifibrinolytisk aktivitet. Infektionen driver fibrin-bildning som ett vapen i det lokala infektionsförsvaret och samtidigt bromsas fibrinolysen som gör att det lokala fibrinnätet persisterar. Många bakterier har i sin arsenal av virulensfaktorer olika plasminogenak-tivatorer för att motverka denna fibrinbildning.

Även vid mycket beskedliga infektioner kan påver-kan av koagulationssystemet ses med känsliga mätme-toder. Dessa förändringar saknar i allmänhet betydelse för sjukdomsförloppet.

Koagulationsaktiveringen i infektionsförsvarets tjänst är i första hand ett extravasalt fenomen men vid sepsis kan aktiveringen även ske intravasalt med bildning av fibrin- och trombocytaggregat som bidrar till att försämra mikrocirkulationen i olika organ. Dis-seminerad intravasal koagulation (DIC) eller septisk koagulopati kallas denna mer avancerade störning i koagulationssystemet. Konsumtion av koagulations-faktorer och trombocyter kan utvecklas till ett kliniskt problem med ökande risk för blödningar och med en försämrad prognos. Det finns ingen enhetlig defini-tion av DIC eftersom det är en glidande skala från en obetydlig avvikelse i känsliga laboratorieprover till ett livshotande tillstånd med organsvikt och blödning. Ett scoringsystem med TPK, APTT, fibrinogen och t.ex. D-dimer för att bedöma allvarlighetsgraden vid DIC har förslagits av International Society of Thrombo-sis and Hemostasis (Taylor et al. �00�; Toh & Hoots �007). Med dessa kriterier ses DIC hos �5–50% av patienter med svår sepsis och utgör en stark riskfaktor för död.

i. Metabola och hormonella förändringar Vid akuta infektioner sker en ökad frisättning av ka-tekolaminer, kortikotropin (ACTH), glukagon och insulin. ACTH påverkar framförallt binjurebarkens

produktion av steroidhormoner och av dessa har kortisol en stimulerande effekt på glukoneogenesen som leder till att aminosyror omvandlas till glukos. Katekolaminer, kortisol och glukagon leder till en ökad insulinresistens och ökade insulinnivåer.

Kortisol stimulerar vidare katabolismen av protein i muskulatur och andra vävnader för att förse infek-tionsförsvaret med nödvändiga aminosyror. Glukagon stimulerar glykogenolys och frisättning av glukos från levern. Sammantaget ger stresshormonerna en ökad plasmaglukosnivå.

BinjurebarksinsufficiensAbsolut binjurebarksinsufficens är sällsynt vid sep-sis men patienter som behandlas med Prednisolon > 5 mg/dag (alternativt nyligen har trappat ned ste-roiddosen) bör ha en ökad steroiddos i samband med allvarliga infektioner.

I intensivvårdssammanhang har begreppet relativ binjurebarksinsufficens diskuterats. Med relativ binju-rebarksinsufficens menas att patienten inte förmår att åstadkomma eftersträvansvärd maximal produktion av binjurebarkshormon. Andelen sepsispatienter med relativ binjurebarksinsufficiens varierar stort i olika studier beroende på olika definitioner och olika ana-lysmetoder (Annane et al. �000; Bouachour et al. �995; Soni et al. �995). Vidare föreligger också en mycket stor inter- och intraindividuell variation i svaret på en ACTH-stimulering.

j. Biokemiska markörerEtt stort antal biokemiska markörer förändras vid sep-sis. Gruppen har valt att presentera ett litet urval av de mest använda och diskuterade markörerna.

Leukocyter vid sepsis Vid akut infektion eller inflammation mobiliseras neutrofiler från benmärgsreservoiren där den stora delen av de mogna neutrofilerna finns. Bara ca 5% av alla neutrofiler finns intravaskulärt eller i marginal-poolen. Det nyproduceras ca �0�� mogna neutrofiler per dygn, med en halveringstid i cirkulationen på 6–8 timmar. De extravaskulära neutrofilerna har en överlevnad på enstaka timmar – några dagar. Till-växtfaktorer från t.ex. monocyter, makrofager och aktiverade lymfocyter åstadkommer en ökad pro-duktion och differentiering av stamceller samt en ökad mobilisering av neutrofiler från benmärgen. Förutom den ökade stamcellsproduktionen, ses ökning av mitoser, aktivering av lagrade celler som hämmats i mognaden samt förkortad mognadstid i benmärgen. Adrenalin, kortison, IL-�0 med flera ger en demarginalisering av neutrofiler, liksom fysisk ansträngning och stress.

�8

Vid sepsis ses i regel en leukocytos pga. mobiliseringen av neutrofiler från benmärg och från marginalpoolen via stimulering från G-CSF och andra cytokiner m.m. Utebliven leukocytos och framför allt leukopeni är ett dåligt tecken och förenat med sämre prognos.

Vid sepsis ses också en minskning av NK-celler, samt vid svår sepsis även av CD4+T-lymfocyter och CD8+T-lymfocyter. Minskningen av de CD4+T-lym-focyter beror åtminstone delvis på apoptos. B-lymfo-cyterna ökar däremot trots påvisad apoptos, och en Th�-dominans ses i cytokinproduktionen.

C-reaktivt protein (CRP) vid sepsisCRP stegring ses vid sepsis – dock är tidsfaktorn mycket viktig för värderingen av CRP-nivån. CRP frisätts från och produceras av levern efter IL-6 sti-mulering, men det tar flera timmar innan CRP uppnår mätbara nivåer. Därefter fortsätter stegringen av CRP till ett toppvärde som oftast nås först efter ett till ett par dygn, även efter påbörjad adekvat behandling. En patient som inkommer med en mycket kort anamnes på feber kan således ha normalt CRP de första tim-marna följt av successivt stigande CRP-nivåer under ett till två dygn trots adekvat terapi. Även sänkningen av CRP är successiv. Det finns individuella skillnader i CRP-svar.

Procalcitonin (PCT) vid sepsisProcalcitonin (PCT) är ett prohormon av calcitonin. PCT produceras i de flesta organ av parenkymceller som aktiverats av bakterietoxiner eller proinflamma-toriska cytokiner.

PCT har visats stiga påtagligt hos patienter med svår bakteriell infektion, mest vid septisk chock.

Normala (< 0,� ng/ml) eller lätt stegrade PCT-ni-våer ses vid viros eller andra icke-bakteriella inflam-matoriska tillstånd.

I relation till CRP har PCT en fördel då det reagerar snabbare på en inflammatorisk stimulering och där-med tidigare kan indikera en svår infektion. När den inflammatoriska stimuleringen upphör återgår PCT snabbt till låga nivåer medan CRP får en mer långsam normalisering.

Trauma, kirurgi och kardiogen chock kan ge PCT-förhöjning i nivå med vad som ses vid svår bakteriell infektion. Höga PCT-nivåer är således inte specifika för svår infektion.

�9

a. Anamnes, symtom och statusEn orsak till svårigheterna med att diagnostisera sepsissjukdomen i tidigt skede är dess mångskiftan-de skepnader. Till detta bidrar att den orsakas av en mängd olika smittämnen, drabbar olika människor på olika sätt och dessutom påverkar skiftande organ i varierande utsträckning. Det är därför viktigt att an-vända alla de instrument som står oss till buds för att nå fram till en sannolik diagnos inom rimlig tid: anamnes, status och biomarkörer (övriga diagnostiska metoder, som t.ex. röntgen, är tillämpliga i förekom-mande fall men har inte samma grundläggande bety-delse i akutskedet).

Att allvarlig sepsis har ett dynamiskt och progres-sivt förlopp är välkänt. (Levy et al. �005; Russel et al. �000) Eftersom den tidpunkt då den sjuke kontaktar vårdgivare eller tillståndet uppmärksammas av omgiv-ningen varierar kraftigt, ter det sig självklart att även anamnesen och inte bara aktuellt status är av vikt. Symtom som kan utgöra viktiga pusselbitar kan t.ex. ha gått i regress vid tidpunkten för läkarbedömning. Anamnesens diagnostiska och prognostiska betydelse per se är dock ofullständigt vetenskapligt utvärderad vad gäller sepsis. I enskilda studier har emellertid anamnestiska uppgifter kopplats med aktuella fynd och då haft signifikant betydelse för att ställa diagnos. (Shapiro et al �00�) Faktaruta � ger förslag till riktad anamnes vid misstänkt sepsis.

Ett väl genomfört status med iakttagande av vital-parametrar kan ge oss en uppfattning om i vilket sta-dium av sjukdomen patienten befinner sig och vilken infektion som varit utlösande. Faktaruta � ger förslag till riktat status vid misstänkt sepsis.

Kontroll av vitalparametrar har under senare år bli-vit vanligare inom slutenvården. Ett exempel på detta är att allt fler svenska akutmottagningar är på väg att införa s.k. triage. Inom dessa system använder man sig av vitalparametrar med angivna gränsvärden för att sortera patienterna till rätt prioritetsgrupp. Paral-lellt med detta introduceras det som på svenska fått namnet MIG (Mobil Intensivvårdsgrupp) på många sjukhus. Dess uppgift är att bedöma och stabilisera inneliggande patienter med svikt i vitala funktioner. De kriterier som används för att kontakta MIG-teamet varierar något, men gemensamt är att fysiologiska för-ändringar inom andning, blodtryck, puls och medve-tandegrad till vissa förutbestämda nivåer kvalificerar

7. Tidig identifiering av vuxna patienter med svår sepsis/septisk chock

för larm. Införandet av MIG-team på sjukhus har i studier visat sig reducera antalet plötsliga hjärtstopp hos inneliggande patienter. (Jones et al. �005)

Fördelen med system som använder sig av enkelt mätbara fysiologiska parametrar för att identifiera och prioritera svårt sjuka patienter är att de är objektiva, standardiserade och enkla att registrera. Möjligheten till utvärdering blir därmed god. Nackdelen kan bli en viss stelbenthet och minskat utrymme för subjektiv bedömning och klinisk erfarenhet.

Ett antal system för bedömning av vitalparametrar är i bruk, några av dessa redovisas i tabell �. Här kan särskilt nämnas BAS 90-�0-90, en svensk modell för att identifiera svårt sepsissjuka patienter på akutmot-tagningar och vårdavdelningar. Modellen har lanserats från infektionskliniken i Skövde och fokuserar på fö-rekomsten av antingen systoliskt blodtryck < 90 mm Hg, andningsfrekvens > �0/min eller syrgassaturation < 90%. BAS 90-�0-90 används i varierande omfattning även på andra svenska sjukhus.

Preliminära utvärderingar av svenska patientma-terial visar att detta system har en relativt låg spe-cificitet för svår sepsis. Vid upprepade mätningar under första vårddygnet är däremot sensitiviteten god. Övriga system är dåligt utvärderade vad gäller förmågan att upptäcka patienter med sepsis. I en prospektiv studie av opererade patienter noterades dock en signifikant sänkning av antalet fall av allvar-lig sepsis med blodtrycksfall efter införandet av MET (Medical Emergency Team). (Bellomo et al. �004:A) En annan större prospektiv studie har koncentrerat sig på patienter med misstänkt sepsis på akutmot-tagningen och identifierat oberoende riskfaktorer för död i denna population. (Shapiro et al. �00�) I denna studie skapades och validerades ett poängsystem som redovisas i tabell �.

Tabell � redovisar programgruppens värdering av vilka vitalparametrar som utgör varningstecken för svår sepsis och septisk chock. Den är avsedd att vara ett stöd för vårdpersonal som bedömer patienter med misstänkt sepsis. Den uppfyller, liksom övriga system, inte kraven på fullständig vetenskaplig validering men stöd för varje enskilt gränsvärde har eftersökts för att i största möjliga utsträckning undvika godtycke.

Gruppens rekommendation är att dessa parame-trar mäts och dokumenteras på alla patienter med misstänkt infektion, eller helt enkelt alla akutpatien-

�0

ter, dels vid ankomsten till sjukhus och därtill några gånger under det första vårddygnet. Det är angeläget att betona andningens centrala betydelse vid misstänkt sepsis och påverkan på andningen är det tidigaste och

vanligaste tecknet på svår sepsis. Andningspåverkan definierad som AF > �0/min eller saturation < 90% är prognostiskt ogynnsamt för patienter med misstänkt sepsis. (Shapiro et al. �00�)

Hereditet: Patienten bör tillfrågas om nära släktingar haft allvarliga infektioner. (En ökande mängd data talar för att genotyp har stor betydelse för individens svar på en

infektion. )

Socialt: Ålder, boende- och familjeförhållanden, rökning, yrkesexposition, missbruk.

Tidigare sjukdomar: Allvarligare infektioner? Upprepade infektioner? Ingrepp/sjukdomar som påverkat immunförsvaret (t.ex. splenektomi) eller i övrigt predisponerar för infektion?

Nuvarande sjukdomar: Tillstånd med immunsuppression (t.ex. sjukdomar som kräver immunsupprimerande behandling, diabetes, hematologiska åkommor, levercirrhos, hiv, malignitet, medfödd immunbrist) eller som predisponerar för infektion (t.ex. kateterbärarskap, protesmaterial)? Kronisk organsvikt?

Aktuellt: Feber, frossa, kräkningar, diarréer, smärta, andningspåverkan, hudförändringar, medvetandepåverkan/orientering, allmän sjukdomskänsla, motorisk oro, urinproduktion? Övriga fokala symtom? Duration och ev. frekvens? Akut insjuknande? ”Funnen på golvet”?

Överkänslighet: Antibiotika (typ av reaktion)? Annat?

Aktuella läkemedel: Ev. antibiotikabehandling senaste månaderna? Immunmodulerande behandling senaste månaderna? Beta-blockad? Febernedsättande?

Epidemiologi: Nyligen sjukhus/institutionsvårdad? Mikrobiologiskt bärarskap? Utlandsvistelse? Omgivningsfall?

Faktaruta 1: Riktad anamnes vid misstänkt sepsis.

AT: Kroppstemperatur. Ev. påverkan i vila/rörelse? Om påverkan, hur? Motorisk oro? Medvetande/orienteringsgrad. Vid ev. mental påverkan, ange grad enligt lokalt använt

klassificeringssystem (GCS el. RLS-85). Andningsfrekvens och saturation. Nackstyvhet?

MoS: Slemhinnor, tandstatus, tonsiller: Infektionstecken? Intorkning?

Lgll: Bör kontrolleras.

Cor: Hjärtfrekvens. Rytm. Blåsljud?

Blodtryck: Anges.

Pulm: Biljud? Karaktär på dessa? Perkussionsdämpning?

Buk: Defense? Lokal ömhet? Lever- eller mjältförstoring? Resistens? Suprapubisk utfyllnad? Tarmljud?

Hud: Erytem/exantem? Petechier? Septiska embolier? Stickmärken? Marmorering? Kapillär återfyllnad? Kall/fuktig?

Lokalstatus: Lokala symtom följs upp med riktat status.

Faktaruta 2: Riktad status vid misstänkt sepsis (kriterier som används för att diagnostisera och kategorisera sepsis är understrukna).

��

MET = Medical Emergency Team. Anger kriterierna för att tillkalla intensivvårdsgruppen för patientbedömning. Ytterligare ett kriterium, ”oro för patienten” finns.

MEWS = Modified Early Warning Score. Används för att riskbedöma inneliggande patienter eller vid triage. Finns i olika modifikationer, ofta bedöms även temperatur.

ADAPT = Adaptiv akut processtriage. Ett av de triagesystem som är på väg att införas på flera svenska akutsjukhus. Röd anger högsta prioritetsgrupp. Förutom vitalparametrar tas även hänsyn till anamnesen, s.k. ”vitalhistoria”.

MET MEWS ADAPTBAS 90-30-90

0p 1p 2p 3p Grön Gul Orange Röd

Andning

AF>30

AF<8

AF 9–14 15–20 21–29

<9

≥30 AF 8-25 AF>25 AF>30

AF<8

AF>30

SpO2

< 90% m. O2

SpO2

>95%

SpO2 <95% SpO2

<90%

SpO2

<90%m.O2

SpO2

<90%

Cirkulation

Syst. BT<90

Puls>130

Puls<40

Syst. BT

101–199 81–100

≥200

71–80 <70

Puls

50–100

Puls

>100

<50

Puls

>120

<40

RR>130

OR>150

Syst.

BT<90

Puls 51–100 41–50

101–110

<40

111–129

≥130 Syst.

BT<90

Neurologi

Plötslig oväntadmedvetande-förändring(GCS-fall>2)

Alert Reagerarpå tal

Reagerarpå smärta

Medvetslös Alert SomnolentAkutdes-orienterad

MedvetslösKramp-anfall

Tabell 1Sammanställning av hur några olika vitalparametrar värderas inom olika bedömningssystem:

BAS 90-30-90 = Blodtryck, andningsfrekvens, saturation. Anger kriterierna för misstanke om ”Svår bakteriell infektion”. Det enda av de redovisade systemen som är utvecklat för identifiering av sepsispatienter.

En otillräcklig anamnes kan leda till otillräcklig eller felaktig behandling.

Andningsfrekvens kontrolleras ofta inte om saturationen är normal. Skall alltid kontrolleras vid möjlig sepsis!

Feber förekommer inte alltid och örontermometrar är opålitliga!

Diarré och kräkningar är vanliga symtom vid sepsis och misstolkas lätt som gastroenterit.

Diffusa eller lokala smärttillstånd, t.ex. buksmärtor, är vanliga och kan vara det patienten söker för.

Fallskador eller ”funnen på golvet” är många gånger sekundärt till sepsis, särskilt hos äldre.

Nytillkommen konfusion/mental påverkan misstolkas ofta som stroke.

Faktaruta 3: Vanliga fallgropar vid bedömning av sepsispatienter.

��

b. Rutinprovtagning vid svår sepsis/septisk chockVid misstanke om svår sepsis/septisk chock skall ome-delbar klinisk bedömning göras och prover för kemisk analys och mikrobiologisk diagnostik tas för påvisande av tecken på koagulationspåverkan, cirkulatorisk på-verkan och organdysfunktion samt för säkerställande av infektionsgenes.

För samtliga kemiska analyssvar gäller att de måste bedömas som del i ett fysiologiskt/patofysiologiskt skeende, där förlopp och dynamik måste värderas och där individuella skillnader genetiskt så väl som i den enskilda sjukhistorien och i det aktuella sjukförloppet påverkar analysnivåerna. De erhållna svaren är pus-selbitar, varningstecken och hjälp i vår bedömning av patienten, men det kliniska ställningstagandet måste göras på basen av klinisk bedömning.

Rekommenderade blodprov för akutanalys:

Arteriellblodgasmedlaktat

PK/INR,APTT,TPK

Hb,EVF,LPK,CRP

Na,K,kreatinin

Bil,ALP,ASAT,ALAT

B-glukos

Överväghjärtenzymer

1. Shapiro et al. 2003 2. Levy et al. 2005 3. Rangel-Frausto et al. 1995 4. Wheeler & Bernard 1999

5. Eidelman et al. 1996 6. Jones et al. 2005 7. Bellomo et al. 2004:A

Varningstecken Allvarligt tecken Mycket allvarligt tecken

Andning (luftandning)

Saturation < 95 % < 90% (1) < 87%

< 90% med syrgas

PaO2 < 10 kPa < 8 kPa (2) < 7 kPa

Andningsfrekvens > 20/min (1,3) > 25/min > 30/min (4)

Blodtryck

Systoliskt < 100 < 90 (2) < 90 trots vätskebolus (2)

MAP < 75 < 70 (2) < 70 trots vätskebolus (2)

CNS

Medvetandenivå Desorientering (1) Motorisk oro Sänkt medvetande (5)

GCS 14 (5) ≤ 13 (5)

RLS-85 2 (5) ≥ 3 (5)

Hjärtfrekvens

Sinusrytm > 90 (3) > 110 > 130 (6,7)

Temperatur

< 36 (1,2)

Urinproduktion

< 0,5 ml/kg/h (2) < 0,5 ml/kg/h trots vätskebolus

Tabell 3Programgruppens bedömning av fysiologiska tecken som kan tala för utveckling mot svår sepsis/septisk chock.

MEDS

2p 3p 6p

Nedre luftvägsinfektionFörändrat mentalt statusFrån sjukhem

AF>20 el. SpO2 <90%

Septisk chockÅlder över 65 årTPK<150Stavkärniga neutrofiler>5%

Terminal sjukdom

Tabell 2 MEDS= Mortality in Emergency Department Sepsis scoreValiderat poängsystem för att förutsäga risk för dödlighet hos patienter med misstänkt sepsis på akutmottagning, baserat på en studie i USA.

0–4 poäng Mycket låg risk 5–7 poäng Låg risk 8–12 poäng Måttlig risk

12–15 poäng Hög risk >15 poäng Mycket hög risk

��

Arteriell blodgas och laktat skall tas frikostigt vid tecken på respiratorisk eller cirkulatorisk påverkan. Vid svår sepsis/septisk chock och på patient som för-sämras är provet obligat.

Provtagning för analys av koagulationspåverkan, cirkulatorisk påverkan och organdysfunktion uppre-pas – tidsintervall avgörs av patientens tillstånd och av svaret på insatt behandling.

I värderingen av analyssvar måste aktuellt tidsförlopp och förändringar av svaren över tiden inkluderas.

PK/INR, APTT, TPKPåverkan på PK/INR, APTT och TPK är vanligt vid svår sepsis. Även lätt förhöjt PK/INR och APTT res-pektive lätt sänkt TPK är klara varningstecken som indikerar risk för en svår sepsis under utveckling.

Vid patologiska koagulationsprover görs upprepade provtagningar (eventuellt kompletterat med fibrino-gen) under första dygnen – hur tätt de bör tas avgörs av klinisk bild och graden av patologiska fynd. Kontakt med koagulationslaboratorium kan rekommenderas vid mer uttalade förändringar.

Vid normala koagulationsprover men fortsatt miss-tanke om svår sepsis bör PK/INR, APTT, TPK tas om efter 4–6 timmar.

AT III och D-dimer är svårvärderade och tillför i regel inget i akutläget, pga. konsumtion och syntes-nedreglering av AT III vid sepsis och ospecifika steg-ring av D-dimer vid olika akuta tillstånd.

LPKDet diagnostiska värdet är begränsat. Dock ses högt antal neutrofiler typiskt vid bl.a. pneumokockinfektio-ner eller vid fokala infektioner t.ex. abscesser/flegmo-ne. Lågt antal leukocyter är ett prognostiskt allvarligt tecken vid sepsis. (Flaegstad et al. �995)

Leukocytantal är en snabbrörlig parameter och stegring/sänkning av LPK föregår ofta förändring av CRP och ibland även feber.

KreatininKreatininstegring ses ofta vid svår sepsis, både som tecken på organpåverkan men även pga. dehydrering. Dehydrering är vanligt vid hög feber och hos äldre patienter, framförallt diuretikabehandlade.

BilirubinOspecifik stegring av bilirubin är relativt vanligt vid svår sepsis, även utan andra tecken på leverpåver-kan.

CRP och PCT CRP har en stark ställning i svensk rutinsjukvård och har använts under lång tid som en markör för bakte-

riell infektion. Procalcitonin (PCT) har internationellt värderats i de sammanhang där CRP ofta används i Sverige. Gruppen vill därför fördjupa diskussionen kring dessa två biomarkörer.

C-reaktivt protein i serum vid svår infektion BakgrundCRP är en polypeptid som efter stimulering av bl.a. cytokiner produceras i levern som en akut fasreak-tant. I en prospektiv observationsstudie av patienter (70 patienter med dokumenterad infektion, 55 pa-tienter med SIRS, �5 med akut infarkt) inlagda på en intensivvårdsavdelning fann man som optimalt diag-nostiskt cut off 80 mg/l medföljande en sensitivitet på 94% och en specificitet på 87% vilket gav ett PPV på 90% och ett NPV på 9�%, för att skilja patienter med infektion från dem som inte hade en infektion. (Sierra et al. �004)

I en ytterligare prospektiv studie från en intensiv-vårdsavdelning identifierades 76 patienter som infek-terade och �6 som inte infekterade. Samtliga följdes dagligen med temperatur och CRP.

Bästa cut off för CRP var 87 mg/l och då med en sensitivitet för infektion på 9�% och en specificitet på 86%. För temperatur var bästa cut off �8,� och var associerat med en sensitivitet för infektion på 55% och en specificitet på 89%. Kombinationen gav en sen-sitivitet på 50% och en specificitet på �00%. Mellan stegen SIRS, severe sepsis och septisk chock förelåg signifikanta skillnader i CRP-nivåer. LPK hade här ett lågt diagnostiskt värde. (Pavoa et al �005)

I en ytterligare studie av IVA-patienter analyserades infektionsdiagnostiska effekten av en CRP-analys och där man med ett cut off på �0 mg/l fick en sensitivitet på 88% och en specificitet på 58% vilket gav PPV på 65% och NPV på 85%. (Davis et al. �006)

Är CRP i serum av värde vid bedömning av svårt sjuk patient med misstänkt infektion?Det finns inte för CRP någon randomiserad studie designad för att visa vilket diagnostiskt/prognostiskt mervärde CRP-analysen har vid akuta svåra infek-tionstillstånd.

En fördel med analys av CRP är dock att den brett har används på alla slags infektionsdiagnoser och dif-ferentialdiagnoser och därmed finns en allmänt god kännedom om hur olika CRP-nivåer ska tolkas i rela-tion till kliniken och sjukdomsförloppets längd.

Vår bedömning:Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertal studier entydigt att ett högt CRP-värde har ett diag-nostiskt värde om trauma eller operation kan uteslutas som orsak.

�4

Det är dock oklart vilket mervärde analysen har i relation till klinik och övriga biomarkörer. • CRP < �0mg/l efter < �4 timmars anamnes på svår

sjukdom ger ingen information om en bakteriell infektion föreligger eller inte.

• CRP < �0mg/l efter mer än �6–48 timmars anam-nes på svår sjukdom talar mot att en svår generell infektionssjukdom föreligger, bör konfirmeras med ny analys efter �� timmar.

• CRP �0–�00 mg/l efter < �4 timmars anamnes på svår sjukdom kan tala för en lokal eller generell bak-teriell infektion och CRP bör åter analyseras efter �� timmar.

• CRP >�00 mg/l kan tala för en fokal eller generell bakteriell infektion, fortsatt provtagning rekom-menderas.

• Snabbt stigande värden (> 50% inom �� h) kan tala för fokal eller generell bakteriell infektion.

• Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar.

Förslag:• CRP bör rutinmässigt analyseras på alla patienter

med misstänkt infektion.• Vid kort anamnes bör upprepade CRP-analyser ut-

föras.• Vid svårt sjuk patient där orsaken är oklar bör upp-

repade CRP-analyser utföras.

Procalcitonin i serum vid svår infektionBakgrundDet finns ett flertal öppna, inte randomiserade stu-dier av diagnostiskt och prognostiskt värde av PCT vid svåra infektioner, men ingen randomiserad, kon-trollerad studie som är upplagd för av visa vilket di-agnostisk/prognostiskt mervärde analyser av PCT kan ha.

I en öppen kontrollerad prospektiv studie inklude-rades alla patienter som under ett års tid skrevs in på en IVA-avdelning med kliniska tecken på chock. 6� patienter identifierades som septisk chock och �� som kardiogen chock. PCT och CRP analyserades dag �, �, 7, och �0. Vid ett cutoff-värde på � ng/ml hade PCT i denna studiegrupp en sensitivitet och specificitet på 95% respektive 54% för att identifiera en septisk chock. CRP kunde inte diskriminera dessa grupper.

Ett cutoffvärde på PCT 6 ng/ml på dag � separerade patienter som senare avled från de som överlevde med en sensitivitet på 87,5% och specificitet på 45%. CRP kunde inte prediktera prognosen. Konklusionen blev att höga PCT-nivåer bör uppfattas som alarmsignaler om inte koncentrationen snabbt sjunker. (Clec’h et al. �004)

Det diagnostiska och prognostiska värdet av procal-citonin för kirurgiska respektive medicinska patienter

med septisk chock beskrevs i en ytterligare studie av Clec’h �006. Patienter som kom in på en IVA-avdel-ning och som uppfyllde definitionen för septisk chock indelades i ”kirurgiska” om de var postoperativa (n = �7) och de övriga som ”medicinska” (n = ��). PCT inom 48 timmar efter ankomst till IVA visade sig vara en diagnostisk markör för septisk chock för både ki-rurgiska och medicinska patienter men en prognostisk markör för enbart medicinska patienter. (Clec’h et al. �006)

Boussekey et al. (�006) visade i en studie av svår IVA-vårdad samhällsförvärvad pneumoni att höga PCT-värden dag � (median 5,� ng/ml) och dag � (me-dian �,9 ng/ml) talade för dålig prognos medan ett sjunkande värde (under 0,95 ng/ml dag �) talade för en god prognos och hos intuberade patienter en 95% sannolikhet för överlevnad. (Boussekey et al. �006)

För ventilator-associerad pneumoni visade Selig-man et al �006 att genom att mäta CRP och PCT vid diagnostillfället och fyra dagar senare kunde båda pre-diktera �8-dagars överlevnad. Även sjunkande SOFA-score förutsade överlevnad. (Seligman et al. �006)

I en studie av postoperativt kritiskt sjuka patienter med misstänkt svår infektion jämfördes det prognos-tiska värdet av PCT, CRP och SOFA-score dagligen under de första tre dygnen efter ankomsten till IVA pga. svår sepsis efter en operation. 69 patienter med en svår postoperativ sepsis och 890 icke septiska pa-tienter studerades. Enbart med SOFA-score sågs dag �–� en signifikant skillnad mellan överlevande och avlidna, inte för CRP eller PCT. Senare i förloppet var PCT höggradigt prediktivt men inte CRP. (Dahaba et al. �006)

Meningokockbakteriemi ger vanligen mycket höga PCT-nivåer men tidigt i förloppet kan PCT vara lågt trots uttalade symtom och ett adekvat omhänderta-gande kan fördröjas om PCT-svaret får råda. (Mills et al. �006)

Det diagnostiska värdet av PCT och CRP har sam-manställts i flera metanalyser.

Simon et al (�004) fann en känslighet på 88% och en specificitet på 8�% för PCT att differentiera mellan bakteriell infektion och en icke infektiös inflammation. Motsvarande för CRP var 75% respektive 67%. För att skilja mellan en bakteriell infektion och en virusinfek-tion var siffror 9�% och 7�% för PCT respektive 86% och 70% för CRP. PCT föreföll något bättre än CRP men båda med relativt låg specificitet (beroende på var man lägger cut off).

I en ytterligare metaanalys av Tang et al (�007) redovisas resultat från �8 studier med kritiskt sjuka patienter och där slutsatsen blev att procalcitonin inte pålitligt kan identifiera en infektiös orsak till patien-tens tillstånd.

�5

Är procalcitonin i serum av värde vid bedömning av svårt sjuk patient med misstänkt infektion?För högt bevisvärde för nyttan (mervärdet) av en bio-markör vid svår infektion krävs:• att man i en prospektiv randomiserad studie får

tillgång till information om resultaten enbart för halva studiepopulationen.

• att uppföljning sker på ett något slags blindat sätt så att granskaren inte vet vilka patienter man behandlat med tillgång till dessa biomarkörsvar.

• att man kan visa en signifikant minskad sjukdoms-period, IVA-tid eller mortalitet i gruppen med bio-markörsvar.Det finns ingen studie av PCT publicerad som mot-

svarar dessa högt ställda krav. Det finns dock ett stort antal observationsstudier (enl. ovan) där man jämför PCT med en annan biomarkör eller med ett antal kli-niska tecken eller scores av olika slag såsom APACHE II, SOFA-score.

Det finns inga i större studier beskrivna PCT-nivåer för olika diagnoser såsom meningit, pneumoni, febril UVI eller endokardit. I mindre studier har man funnit stor variation inom och mellan grupper

Det finns alltid risker med nya markörer – bias i resultat från dåligt designade studier ger övertro på labsvaret istället för att värdera det tillsammans med en noggrann anamnes och klinisk undersökning och andra lämpliga analyser. Dynamiken hos PCT är viktig för tolkningen!

Gruppens bedömning:Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertal studier entydigt att ett högt PCT-värde har ett diag-nostiskt och prognostiskt värde om trauma eller ope-ration kan uteslutas som orsak.

Ännu oklart om analysen i övrigt har något mer-värde.

• PCT < 0,5 ng/ml efter mer än �� timmars anamnes på svår sjukdom talar för att svår generell infektions-sjukdom inte är sannolik. Fokal infektion kan dock föreligga.

• PCT 0,5–� ng/ml kan tala för en generell infektion och fortsatt provtagning rekommenderas.

• PCT > � ng/ml kan tala för en svår generell infektion med risk för septisk chock.

• Snabbt stigande värden talar för okontrollerad in-fektion och risk för dålig prognos.

• Snabbt sjunkande värden talar för terapisvar och god prognos.

Gruppens förslag:• PCT bör inte rutinmässigt analyseras på patienter

med misstänkt infektion.

• PCT behöver inte analyseras vid svår bakteriell in-fektion där diagnosen är uppenbar.

• Analyser av PCT kan ge vägledning vid bedömning av patient med oklart tillstånd där man misstänker att en svår bakteriell infektion kan föreligga.

CytokinerCytokinnivåer i cirkulationen har studerats vid sepsis, men analyser av cytokiner används sällan i den akuta kliniska situationen. Ett stort antal cytokiner produce-ras och frisätts från ett flertal olika celltyper som svar på infektion, inflammation eller trauma. Det initiala inflammatoriska svaret är dock ospecifikt. Cytokin-nivåerna är starkt beroende av aktuellt tidsförlopp, förekommande antiinflammatoriskt svar samt visar stora interindividuella skillnader. Immunkemiska me-toder används, men den biologiskt aktiva cytokinni-vån är svårvärderad pga. att förekommande lösliga cytokinreceptorer och cytokinantikroppar grumlar bilden. Höjningen av cytokinnivåerna föregår det övriga inflammatoriska svaret i form av feber, akuta fasproteiner, ökning av CRP, PCT, och leukocyter m.m. vilket i extremt tidiga förlopp kan tillföra information. Njursvikt kan ge sekundärt förhöjda nivåer. Cytokin-bestämningar i olika kroppsvätskor kan påvisa lokal inflammation dvs. bidra till att identifiera infektions-fokus.

TNF, IL-6, IL-8, IL-�0 och IL-�ra har påvisats vid sepsis, men dessa analyser används inte i rutindiag-nostik.

Vår bedömning: Rekommenderas inte i sepsisdi-agnostik.

Varningstecken som enligt gruppens uppfattning motiverar akut handläggning och övervakning:

FörhöjtPK,förlängdAPTT,sänktaTPK

Leukopeniellerkraftigleukocytos

KraftigtförhöjtCRP–OBS!tidsförloppet

Förhöjtkreatinin

Förhöjtbilirubin,påverkatleverstatus

Laktat>1mmol/löverövrenormalgränsen,sänktpH,BE<-5mmol/l

Arteriellhypoxioch/ellerhypokapni

c. Mikrobiologisk diagnostikBlododlingarTvå omgångar blododlingar om en aerob och en anaerob blododlingsflaska vardera tas omedelbart. Odlingsomgångarna tas direkt efter varandra utan

�6

mellanliggande tidsintervall men från olika insticks-ställen. Antibiotikas insättande får inte fördröjas!

Blododlingsflaskor för Bactec-systemet fylles med �0 ml blod per flaska dvs. sammanlagd blodvolym 40 ml.

De upprepade blododlingarna rekommenderas främst för att öka möjligheten att fånga aktuell pa-togen, men bidrar också till att utvärdera eventuell kontaminant. Detta gäller även vid redan pågående antibiotikabehandling. Vidare bör man undvika att dra blododlingar enbart från inneliggande vaskulära katetrar av alla typer, undantaget i direkt anslutning till nyinsättning.

Urinodling Urinodlingen tas för att påvisa eventuell patogen i urinvägarna och kan ibland indirekt avslöja patogen i blodet. Att säkra en urinodling får inte fördröja in-sättandet av antibiotika – vid svår sepsis eller septisk chock ges antibiotika direkt även om patienten inte kunnat lämna urinprov eller om man inte finner urin i blåsan vid kateterisering.

Övriga odlingarKlinisk bedömning ger misstanke om fokus för infek-tionen, vilket styr fortsatt mikrobiologisk provtagning. Det är en fördel om även dessa prover tas före insatt antibiotika ges, men inte nödvändigt. Odlingsförfaran-det får inte fördröja antibiotikainsättandet – vid svår sepsis eller septisk chock skall antibiotika ges direkt! I abscesser finns ofta tillräckligt höga halter bakterier för att dessa ska kunna tillväxa i odlingar tagna även ett tag efter insatt behandling. I normalt sterila lokaler finns möjligheten av PCR-analyser för diagnostik av avdödade bakterier även efter att antibiotikakoncen-trationerna stigit lokalt.

d. Blodgas och laktatVid allvarliga septiska tillstånd ses som regel en ut-talad metabol acidos (BE ≤ -5 mmol/l) vilken i typfal-let delvis kompenseras med ökad koldioxidutvädring och ett sänkt PaCO�. Bestämning av laktat i artärblod utgör ett värdefullt komplement till blodgasanalysen och laktatförändringen under de första 6 timmarnas sepsisbehandling har visat sig vara en stark prognos-tisk markör. (Nguyen et al. �004)

Gruppens rekommendation för arteriell blodgas i akutfasen av svår sepsis:

Vid ankomst/identifieringAlla patienter med konstaterad eller misstänkt svår sepsis skall direkt på akutmottagningen provtas med arteriell blodgas inklusive laktat.

Vid uttalad metabol acidos (BE ≤ -5 mmol/l) eller P-laktat > � mmol över övre referensvärdet. förelig-ger hypoperfusion som primärt skall behandlas med vätskebolus enligt rekommendation.

Efter vätskebolus (30 minuter)Direkt efter första vätskebolus kontrolleras ny blodgas samt laktat. Progredierande laktacidos är prognos-tiskt ogynnsamt och motiverar som regel intensiv-vårdskontakt.

Efter 6 timmarPrimärt stabiliserad patient som vårdas på akutmot-tagning eller vanlig vårdavdelning skall 6 timmar ef-ter första provet åter provtas med blodgas och laktat. Sjunkande laktat och stigande BE indikerar ett gynn-samt förlopp, medan man vid oförändrade eller för-sämrade värden bör överväga intensivvårdskontakt.

PaCO2 vid sepsisVid normal lungfunktion ses vid svår sepsis som regel ett lågt PaCO�.

Hos sepsispatienter med KOL kan en kronisk koldi-oxidretention aggraveras i samband med syrgastillför-sel. Till dessa patienter måste syrgastillförseln därför doseras med stor exakthet och det är oftast motiverat med tätare blodgaskontroller.

Ett förhöjt PaCO� hos tidigare lungfriska sepsispa-tienter kan ses vid samtidig pneumoni eller ARDS. Koldioxidretention är hos dessa patientgrupper alltid ett allvarligt tecken med risk för nära förestående re-spiratorisk kollaps och skall således föranleda ome-delbar intensivvårdskontakt.

Mikrobiologisk diagnostik

Odlafrånblod(aerobt+anaerobt)x2föreförstaantibiotikados

Odlafrånurin+taurinsticka

Odlafrånmisstänktfokust.ex.luftvägar;sputum,svalg,nasofarynx,sår,abscess,likvor,ledvätska,ascites,pleura

Övervägvissriktadvirusdiagnostikmedakutsvart.ex.influensasnabbtest/PCR

Övervägpneumokock-ochlegionella-antigeniurin

�7

8. Tidig behandling

a. Antibiotikaval vid svår sepsis och septisk chockViktigt att det initiala antibiotikavalet blir rättI en rad kliniska kohortstudier har man visat att det initiala antibiotikavalet är avgörande för utgången. Av naturliga skäl finns inga prospektiva randomiserade kliniska studier i ämnet men många stora retrospek-tiva och prospektiva studier där den deletära konse-kvensen av fel antibiotika framgår.

I en retrospektiv studie av 49� IVA-patienter med bakteriemi visade Ibrahim et al (�000) att fel antibio-tika (dvs. inget antibiotikum med in vitro effekt mot de isolerade patogenerna gavs initialt) medförde en ökad mortalitet från �8% till 6�%. I en annan studie av infekterade IVA-patienter var inadekvat antibio-tika den enskilt viktigaste oberoende riskfaktorn för sjukhusmortalitet. (Kollef et al. �999) I en prospektiv case-kontrollstudie av ��9 IVA-patienter med no-sokomial infektion var fel antibiotika en oberoende riskfaktor för dödlig utgång. (Zaidi et al. �00�) Några av de stora randomiserade kontrollerade studierna av adjuvant sepsisterapi har även genererat kunskap om antibiotikas betydelse: Harbarth et al (�00�) visade att av 904 patienter med bakteriologiskt dokumenterad svår sepsis i en prospektiv sepsisbehandlingsstudie fick ��% av patienterna inadekvat antibiotika under de första �4 timmarna. Mortaliteten efter �8 d var då �9% jämfört med �4% för dem som fått adekvat initial antibiotika (p<0.00�). Även efter korrigering för sam-variation av riskfaktorer var fel antibiotika en signifi-kant riskfaktor för död (OR �,8, 95% CI �,�–�,6). I en annan prospektiv studie av samhällsförvärvad sepsis var inadekvat antibiotika en starkt signifikant obero-ende riskfaktor för död tillsammans med APACHE II-score och septisk chock (Valles et al. �00�)

Det finns naturligtvis risk för att de patientkohorter som inte fått adekvat initial antibiotika belastas av fler negativa faktorer än de som fick adekvat antibiotika (t.ex. underliggande sjukdomar, infektion med resi-stenta bakterier m.m.). I alla citerade studier har man sökt minska risken för detta genom multivariatanaly-ser eller korrektion för kända riskfaktorer men trots det har inadekvat empirisk antibiotika framstått som en tung oberoende riskfaktor för död.

Trots att den behandlande läkaren är medveten om att en patient är septisk och behöver adekvat antibiotika ges fel antibiotika i upp till �0–�0 procent av patien-terna. Ett sätt att förbättra den siffran kan vara bättre utbildning av dem som bedömer patienterna i första lin-jen vilket illustreras av en belgisk studie. (Byl et al. �999) Man hade studerat vilken empirisk antibiotika som gavs

till 4�0 fall av bakteriemi. Om infektionsspecialist hade tillfrågats fick 78% adekvat empirisk antibiotika men i annat fall bara 58%. Detta trots att infektionsspecialis-ten använde mindre bredspektrumantibiotika.

Hur bråttom är det?En betydelsefull studie som illustrerar vikten av snabb adekvat antibiotika vid septisk chock publicerades ny-ligen av Kumar et al. (�006). Man hade studerat � �54 patienter med septisk chock och konstaterat att de för-sta timmarna är avgörande för utgången. Om adekvat antibiotika gavs inom � timme från att den septiska chocken konstaterats var överlevnaden 80%. För de där behandlingen dröjde ökade mortaliteten med nära 8% för varje timme adekvat behandling fördröjdes un-der de första 6 timmarna. Tid till adekvat antibiotika var den viktigaste prediktorn för mortalitet, till och med tyngre än APACHE II-score.

Även för mindre allvarliga infektioner som sam-hällsförvärvad pneumoni har man visat att inadekvat antibiotika korrelerar till ökad mortalitet. Av �� 77� patienter med denna diagnos, som las in på sjukhus och inte redan var insatta på antibiotika, hade de som fick någon sorts antibiotika inom 4 timmar en signi-fikant lägre mortalitet (6,8%) än de där behandling dröjde (7,4%). (Houck et al. �004)

Septisk chock är således att betrakta som en medi-cinsk katastrof som har högsta prioritet i omhänderta-gandet och insättning av antibiotika får inte fördröjas av logistiska skäl. För septiska patienter som kommer in via akutmottagningen får inte antibiotikabehand-lingen fördröjas av prover och undersökningar som inte påverkar beslut om behandling. Adekvata odling-ar ska ha tagits och behandling skall ha påbörjats inom högst en timme från ankomsten till akutmottagningen eller upptäckten på vårdavdelning.

Principer för antibiotikaval vid misstänkt sepsisAntibiotikaval bör grundas på de misstankar om di-agnos och sannolikt infektionsfokus som framkommit vid anamnes och klinisk undersökning av patienten och man har då att ta hänsyn till:

Sannolikt fokusDet krävs kunskap om vilka patogener man kan räkna med vid olika typer av infektioner och deras antibio-tikakänslighet. Flera potentiella fokus måste ofta ha adekvat antibiotikatäckning initialt innan resultat av prover och undersökningar och kliniskt förlopp gör att bilden klarnar.

�8

Infektionens svårighetsgradFör patient med svår sepsis eller septisk chock måste det första empiriska antibiotikavalet bli rätt. Man mås-te därför täcka alla sannolika patogener av betydelse med ett eller flera antibiotika.

Underliggande sjukdomarVissa underliggande sjukdomar ökar risken för sep-sis med vissa patogener. Som exempel har patienter i hemodialys och patienter med intravenöst missbruk kraftigt ökad risk för sepsis med Staphylococcus au-reus. Patienter med underliggande urologiska problem med avflödeshinder eller kronisk KAD-bärare kan få urinvägsinfektioner med mer resistenta opportunis-tiska bakterier. Vid septisk chock hos patient med neutropeni i samband med cytostatika eller hemato-logiska sjukdomar måste även Pseudomonas täckas i den empiriska behandlingen.

Nyligen genomgången antibiotikabehandlingHar patienten nyligen avslutat eller har pågående antibio-tikabehandling vid insjuknandet är det som regel klokt att ordinera antibiotika från någon annan preparatgrupp om patienten blir septisk pga. risk för resistens.

Vårdtid på sjukhusFör patienter som legat på sjukhus en tid och där in-sjuknar i sepsis måste man räkna med att mer resi-stenta nosokomiala patogener kan förkomma jämfört med en patient utan svåra underliggande sjukdomar som inkommer hemifrån med sepsis. Exempel på så-dan patogener är Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp, Acinetobacter sp, enterokocker, koagulasnegativa stafylokocker, jästsvamp m.m.

EpidemiologiKända odlingar, det epidemiologiska läget eller nylig vistelse i olika riskmiljöer eller utomlands kan göra att man måste överväga att även täcka pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet, MRSA, gramnega-tiver med ESBL (extended spectrum betalactamase) legionella m.m.

Principen för sepsisbehandling innebär bred ini-tial antibiotika ofta med två eller fler preparat för att säkerställa täckning av potentiella patogener. För att inte denna princip ska leda till en okontrollerad över-användning av antibiotika är det viktigt att smalna av eller avsluta den empiriska behandlingen så snart bilden klarnar och man kan avgöra om det överhuvud-taget föreligger någon infektion och i så fall modifiera behandlingen efter konstaterat infektionsfokus och odlingssvar. För att denna strategi ska bli möjlig krävs adekvat och aggressiv diagnostik innan antibiotika ges och att given empirisk terapi omprövas frekvent.

Jämförelser mellan olika antibiotika och nyttan av dubbelbehandlingI jämförande studier mellan olika moderna cefa-losporiner, karbapenemer, kinoloner, piperacillin-ta-zobactam och aminoglykosider som singelbehandling vid sepsis har inget preparat visat sig överlägset något annat vad gäller klinisk effekt med undantag av ami-noglykosiderna som visats ha otillräcklig effekt som monoterapi. (Korvick et al. �99�; Kreger et al. �980; Leibovici et al. �997) För kinolon som singelbehand-ling vid sepsis är dokumentationen tunn.

Dubbel effektiv antibotikabehandling mot enskild patogen, t.ex. cefalosporin med tillägg av aminoglyko-sid påverkar inte överlevnaden vid sepsis. (Paul et al. �006) För patienter med neutropen sepsis med septisk chock finns dock ett visst stöd för dubbelbehandling. (Bodey et al. �985; Korvick et al. �99�; Kreger et al. �980; Leibovici et al. �997) Vid svår sepsis och septisk chock har empirisk behandling med två antibiotika dubbla syften, dels att säkra antibiotikatäckning med åtminstone ett effektivt preparat, dels att utnyttja eventuell synergistisk effekt.

Vancomycin eller teicoplanin skall inte ingå i den empiriska behandlingen vid svår sepsis om det inte finns skäl att misstänka Enterococcus faecium eller MRSA-genes.

Antibiotikaval vid svår sepsis/septisk chock1) Patient som kommer hemifrån utan kända riskfaktorer enligt ovan och med oklart infektionsfokus.Initial antibiotika måste täcka S aureus, pneumo-kocker, beta-hemolyserande streptokocker, E coli, Klebsiella och andra enterobacteriacae. Någon gång är enterokocker, alfastreptokocker, meningokocker, H influenzae eller anaerober aktuella.

2) Patienter med nosokomialt förvärvad infektion.Här är viktigt att ta hänsyn till underliggande sjukdo-mar (immunsuppression/neutropeni, tidigare kirurgi, respiratorbehandling, intravaskulära katetrar, KAD m.m.) och framför allt nyligen avslutad och pågående antibiotikabehandling. Val av antibiotika beror förstås även på kända odlingsfynd.

Här kan, förutom stafylokocker och enterobacte-riacae även patogener som Pseudomonas, Stenotrop-homonas, multiresistenta Enterobacter och Klebsiella, Acinetobacter och andra opportunistiska gramnega-tiva bakterier vara aktuella liksom jästsvamp.

Avgörande för utgången är om ett ev. underliggande fokus kan åtgärdas, t.ex. dränering av abscess, åtgär-dande av tarmanastomosläckage, åtgärdande av av-stängd pyelit, borttagande av infekterad CVK m.m.

�9

Algoritm för antibiotikabehandling

Har patienten septisk chock?

Är patienten koloniserad med MRSA?

Har patienten neutropen sepsis (ej neutroni pga. sepsis)?

Misstanke artrit/protesinfektion?

Misstanke CVK/portinfektion?

Misstanke om pneumoni?

Underliggande immunsuppression (t.ex. posttransplantat, hematologiskmalignitet, behandling med Campath, anti TNF, ATG m.m.)

Samhällsförvärvad?Pågående PCP-profylax?

Pågåendekinolonprofylax?

Pågåendekinolonprofylax?

Risk för pnk mednedsatt pc-känsl?

Underliggande urologisk sjd (KAD, nefrostomi, avflödeshinder m.m.)

Misstanke om uvi?

Misstanke om bukfokus?

Misstanke om meningit?

Misstanke mjukdelsinfektion?

Immunsupprimerad patient?

Misstanke nekrotiserade fasciit?

en aminoglykosid (gentamicin/netilmicin/tobramycin/amikacin)bör ingå i den empiriska terapin. Bör även övervägas vid svårsepsis med risk att utveckla septisk chock.

vancomycin eller linezolid bör ingå i den empiriskaterapin (eller annat ab som stammen är känslig för).

ge imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam, cefepim eller ceftazidim

inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin,överväg även bred gramneg-täckning och även Candida

inkludera god S aureustäckning i den empiriska terapin

Beroende på underliggsjd, tidigare ab-beh,epidemiologiskt lägem.m.ceuforixim/cefotaxim/ceftazidim/imipenem/meropenem/kinolon/piperacillin-tazobactam/trimetoprim-sulfa

cefuroxim+makrolid

cefotaxim+makrolid

moxifloxacin/levofloxacin+imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ evtrimetoprim-sulfa

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ evtrimetoprim-sulfa

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam+ moxifloxacin/levofloxacin

impinem/meropenem/piperacillin-tazobactam

imipinem/meropenem/piperacillin-tazobactam/ceftazidim+ aminoglykosid. Åtgärda ev avflödeshinder akut

cefotaxim +aminoglykosid

cefotaxim + metronidazol vid primär samhällsförvärvad buksepsis. Vid sekundär, nosokomial buksepsis:meropenem/imipenem/piperacillin-tazobactam (vid susp gallvägsinf välj något av de två sista alternativen).Vid bukfokus med terapisvikt på bred antibiotika, åtgärda/uteslut kirurgisk orsak och överväg Candidasepsis.

cefotaxim + ampicillin (alt meropenem singelbeh)

meropenem

imipenem + klindamycin

bensylpenicillin/isoxazolylpc/cefuroxim + klindamycin

Svår sepsis utan misstanke om fokusVäg in patientens ålder, underliggande sjd, tidigare antibiotikabeh, ev immunsuppression, tid på sjh eller motsvarande, utlandsvistelse,övrig epidemiologisk information för val av empirisk beh. Meningokocker, pneumokocker, beta-streptokocker, S aureus förekommerinte sällan som fulminant sepsis utan fokal infektion. Empirisk antibiotika kan bestå avcefuroxim/cefotaxim/cefepim/imipenem/meropenem/piperacillin-tazobactam

Empirisk behandling sv svår sepsis/septisk chockOm pat nyligen behandlats med antibiotika bör samma preparat eller preparat ur samma grupp undvikas. Frikostig kontakt med infektionskonsult rekommenderas. Alla preparat ges initialt iv. Kirurgiskt åtgärdande av underliggande infektionsfokus i form av t.ex. dränering av abscess, exploration av fasciit, resektion av ischemisk eller läckande tarm kan vara livräddande, s.k. ”source control”.

Överväg mögelsvamp, mykobacterier och virus

40

Sam

häl

lsfö

rvär

vad

uta

n k

änd

a ri

skfa

kto

rer

Mis

stän

kt p

neu

mo

ni

Mis

stän

kt U

VI

Mis

stän

kt m

enin

git

Mis

stän

kt m

jukd

elsi

nf

Mis

stän

kt b

ukf

oku

sO

kla

rt fo

kus

Sep

sis

ben

sylp

enic

illin

cefo

taxi

mce

fota

xim

+ a

mp

icill

inb

ensy

lpen

icill

in a

lt.

isox

azo

lylp

enic

illin

cefo

taxi

m +

met

ron

idaz

ol

Vid

mis

stan

ke g

allv

ägsf

oku

sg

e is

tälle

t p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

elle

r im

ipen

em

cefu

roxi

m/c

efo

taxi

m

Svår

sep

sis/

sep

tisk

ch

ock

cefu

roxi

m +

mak

rolid

Vid

mis

stan

ke p

neu

mko

ckm

ed n

edsa

tt p

c-kä

nsl

. ge

cefo

taxi

m is

tf. c

efu

roxi

m

cefo

taxi

m +

am

ino

gly

kosi

dso

m o

van

+ k

lind

amyc

in+

am

ino

gly

kosi

dce

furo

xim

/cef

ota

xim

cefe

pim

/im

ipen

em/

mer

op

enem

/pip

erac

illin

-ta

zob

acta

m

No

soko

mia

l med

ko

mp

licer

and

e u

nd

erlig

gan

de

fakt

ore

rV

älj a

nti

bio

tika

eft

er u

nd

erlig

gan

de

sjd

, tid

igar

e ab

-beh

, ep

id lä

ge

(in

kl.

resi

sten

släg

e o

ch le

gio

nel

lari

sk)

Mis

stän

kt p

neu

mo

ni

Mis

stän

kt U

VI

Mis

stän

kt m

enin

git

Mis

stän

kt m

jukd

elsi

nf

Mis

stän

kt b

ukf

oku

sO

kla

rt fo

kus

Sep

sis,

svår

sep

sis/

sep

tisk

ch

ock

Up

pm

ärks

amm

a ev

. asp

ira-

tio

nsp

rob

lem

atik

sp

ec. v

id

tera

pis

vikt

cefu

roxi

m/c

efo

taxi

m/

ceft

azid

im/i

mip

enem

/m

ero

pen

em/k

ino

lon

/p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

trim

eto

pri

m-s

ulfa

E. u

nd

erlig

gan

de

avflö

des

hin

der

åtg

ärd

as a

kut

cefu

roxi

m/c

efo

taxi

m/

ceft

azid

im/i

mip

enem

/m

ero

pen

em/k

ino

lon

/p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

ec. +

am

ino

gly

kosi

d

mer

op

enem

som

ova

n

Vid

bu

kfo

kus

med

te

rap

isvi

kt p

å b

red

an

tib

ioti

ka, å

tgär

da/

ute

slu

t ki

rurg

isk

ors

ak o

ch ö

verv

äg

Can

did

asep

sis.

Vid

sek

un

där

, no

soko

mia

l b

uks

epsi

s: m

ero

pen

em/

imip

enem

/p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

Ag

gre

ssiv

dia

gn

ost

ikin

kl. o

dlin

gar

cefu

roxi

m/c

efo

taxi

m/

ceft

azid

im/c

efep

im/

imip

enem

/mer

op

enem

/ki

no

lon

/p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

OB

S: V

id s

epti

sk c

ho

ck g

e in

itia

lt t

illäg

g a

min

og

lyko

sid

. Bö

r äve

n ö

verv

ägas

vid

svå

r sep

sis

med

ris

k at

t u

tvec

kla

sep

tisk

ch

ock

.

OB

S: M

RSA

-ko

lon

iser

ad p

atie

nt

med

svå

r sep

sis

ska

även

ha

täck

nin

g m

ed v

anco

myc

in e

ller l

inez

olid

elle

r an

nat

an

tib

ioti

kum

eff

ekti

vt m

ot

MRS

A e

nl.

resi

sten

s.

OB

S: N

eutr

op

en s

epsi

s u

tan

up

pen

bar

t fo

kus

ska

ha:

im

ipen

em, m

ero

pen

em, p

iper

acill

in-t

azo

bac

tam

, cef

epim

elle

r cef

tazi

dim

.

OB

S: F

inn

s m

isst

anke

om

pro

tesi

nfe

ktio

n e

ller s

epti

sk a

rtri

t sk

all g

od

S a

ure

ust

äckn

ing

ing

å i d

en e

mp

iris

ka b

ehan

dlin

gen

.

OB

S: V

id s

usp

ekt

CV

K-i

nfe

ktio

n s

kall

go

d t

äckn

ing

mo

t S

aure

us

och

äve

n b

red

gra

mn

eg o

ch s

vam

ptä

ckn

ing

öve

rväg

as. V

id s

vår s

epsi

s, ö

verv

äg a

tt t

a b

ort

den

cen

tral

a in

fart

en a

kut.

OB

S: O

m p

atie

nte

n n

ylig

en b

ehan

dla

ts m

ed a

nti

bio

tika

bö

r sam

ma

pre

par

at e

ller p

rep

arat

ur s

amm

a g

rup

p u

nd

vika

s.

Emp

iris

k an

tib

ioti

kab

ehan

dlin

g v

id s

epsi

s, s

vår

sep

sis

och

sep

tisk

ch

ock

Gäl

ler

ej p

atie

nte

r m

ed u

nd

erlig

gan

de

imm

un

sup

pre

ssio

n. S

e äv

en a

lgo

ritm

fig

3. K

on

takt

a in

fekt

ion

sko

nsu

lt fr

iko

stig

t.

4�

FallgroparPenicillin är förstahandsmedel vid samhällsförvärvad pneumoni, men vid svår sepsis eller septisk chock med misstanke om pneumoni duger inte bensylpenicillin som singelbehandling. Även om den vanligaste mik-robiella genesen vid svår pneumoni är pneumokocker förekommer ibland S aureus och gramnegativa bak-terier. Lunginfiltrat kan vara atelektas eller svikt och patienten kan i själva verket ha t.ex. S aureus-sepsis el-ler urosepsis med gramnegativ bakteriemi. (Dessutom ska en sådan patient inte behöva genomgå lungröntgen innan antibiotika ges).

Den största risken för att missa i det empiriska antibiotikavalet är nosokomiala infektioner, tidigare antibiotikabehandlade patienter och bakteriemiska patienter med hög APACHE II-score dvs. de sjukaste patienterna (Koleff et al. �999). Speciellt hos dessa patienter är individualiserad och bred initial empirisk antibiotika nödvändig.

Observera att upprepad dosering av aminoglykosider till patient med måttligt nedsatt njurfunktion kan leda till njursvikt med behov av dialys även med dosering som ger koncentrationer inom rekommenderat inter-vall. En initial dos tolereras dock som regel av alla.

b. VätskebehandlingSvår sepsis och septisk chock är associerade med både relativ och absolut hypovolemi. Höggradig vätskebrist kan uppstå till följd av såväl externa (kräkning, diarré och svettning) som interna förluster av vätska från blodbanan till följd av generellt eller lokalt läckage (ödembildning, peritonit) genom kärlendotelet. Därtill föreligger en relativ hypovolemi som en följd av septisk vasodilatation med poolning av blod i periferin.

Uttalad hypovolemi medför otillräckligt mikro-cirkulatoriskt flöde och är härigenom en avgörande faktor för utveckling av organdysfunktion och mul-tiorgansvikt.

Adekvat tidig vätskebehandling är därför av största vikt vid handläggningen av patienter med sepsisor-sakad hypotension (SBT < 90 mmHg eller MAP < 70 mmHg) eller hypoperfusion (P-Laktat > � mmol över övre normalgränsen). (Dellinger et al. �008)

Målet för vätskebehandlingen är att korrigera hypovolemi och kompensera för vasodilatation och därmed återupprätta kärlsystemets fyllnadsgrad och det venösa återflödet till hjärtat. Teoretiskt kan det te sig tilltalande att tillföra vätska i form av kolloida lösningar som genom sitt innehåll av makromolekyler har svårare att passera kapillärmembraner och härige-nom tenderar att i högre grad än kristalloida lösningar stanna kvar och utöva volymeffekt i blodbanan. Kol-loider skulle enligt detta resonemang vara fördelaktigt både genom att en viss volymeffekt uppnås med en

Tabell 1Antibiotika vid svår sepsis och septisk chock. Alla doser av-ser intravenös behandling. Första dosen ges oberoende av njurfunktion – beror av distributionsvolym (vikt). Dosen skall sedan anpassas efter vikt, ålder, njurfunktion och ibland le-verfunktion.

*PCP= Pneumocystis jiroveci pneumoni

Generiskt namn Preparatnamn Normal dos

Penicilliner

Bensylpenicillin Bensylpenicillin 1-3g x 3–4

Isoxazolylpenicillin Diclocil, Ekvacillin, Kloxacillin

2g x 3–4

Ampicillin Doktacillin 2g x 3–4 (meningit 3g x 4)

Piperacillin-tazobactam

Tazocin 4g x 3–4

Cefalosporiner och Karbapenemer

Cefuroxim Zinacef, Cefuroxim 0,75–1,5g x 3

Cefotaxim Claforan, Cefotaxim 1–2g x 3 (meningit 3g x 4)

Ceftazidim Fortum, Ceftazidim 1–2g x 2–3

Cefepim Maxipime 2g x 2–3

Imipenem/ cilastin

Tienam 0,5–1g x 3–4

Meropenem Meronem 0,5–2g x 3 (meningit 2g x 3)

Makrolider, Glykopeptider och Oxazolidinoner

Erytromycin Abboticin 1g x 3

Azitromycin Azitromax 0,5g x 1

Klindamycin Dalacin, Clindamycin

0,6g x 3

Vancomycin Vancocin, Vancomycin

1g x 2 eller 0,5g x 3

Linezolid Zyvoxid 0,6g x 2

Kinoloner

Ciprofloxacin Ciproxin, Ciprofloxacin

0,4g x 2–3

Levofloxacin Tavanic 0,5g x 2

Moxifloxacin Avelox 0,4g x 1

Aminoglykosider

Gentamicin Garamycin, Gentamycin

4,5–6 mg/kg x 1

Netilmicin Netilyn 4,5–6 mg/kg x 1

Tobramycin Nebcina 4,5–6 mg/kg x 1

Amikacin Biklin 7,5 mg/kg x 2

Trimetoprimsulfa och imidazoler

Trimetoprim-sulfametoxazol

Eusaprim, Bactrim 10 ml x 2. Vid PCP* initialt 1 ml/kg/dag

Metronidazol Flagyl, Metronidazol

1,5g x 1 d 1, sen 1g x 1

4�

mindre infusionsmängd och att man härigenom kan få en snabbare effekt men också genom att den över-vägande fördelningen till blodbanan skulle medföra en mindre tendens till vävnadsödem.

Trots de teoretiska fördelarna med kolloidbaserad hypovolemibehandling har man i kliniska studier inte kunnat finna några belägg för att endera vätsketypen skulle ha kliniska fördelar framför den andra. I en ak-tuell metaanalys med jämförelse av kristalloid respek-tive kolloid vätskebehandling vid kritisk sjukdom ses inga skillnader i avgörande kliniska effektparametrar. (Roberts et al. �004)

Det är oftast mest praktiskt att välja kristalloida vätskor där Ringer-Acetat genom sitt balanserade elek-trolytinnehåll och sina svagt buffrande egenskaper är att föredra framför isoton koksalt som vid stor tillförsel kan ge hyperkloremisk acidos. Rena glukoslösningar har nackdelen att de genom bristen på elektrolyter fördelar sig jämnt i hela kroppsvattnet och således ger en mycket liten volymeffekt i blodbanan. Sockerhaltiga lösningar skall dessutom undvikas då snabb tillförsel kan medföra hyperglykemi.

Bland de kolloida lösningarna finns det inga säkra skillnader i effektivitet mellan de syntetiska preparaten (hydroxyetylstärkelse-, dextran- och gelatin-produk-ter) och humant albumin. Det senare alternativet är emellertid väsentligt dyrare och är därmed klart sämre ur kostnadseffektivitetssynpunkt. Plasma skall betrak-tas som ett koagulationsläkemedel och har således ingen plats vid ren volymsubstitution.

Gruppens rekommendation:En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräck-lig mängd och tillräckligt snabbt: (500–)�000 ml/�0 min av kristalloid vätska. (Vincent & Gerlach �004) Väljer man i stället kolloid lösning blir motsvarande infusionsmängder �00–500 ml/�0 min. Vätskedeficit kan ofta uppgå till flera liter men är som regel svår att bedöma utifrån statusfynd vid den initiala kliniska undersökningen och akuta laboratorievärden. I stället är det patientens respons på vätsketillförsel som blir vägledande för hur mycket och hur snabbt vätskan skall tillföras. Upprepade vätskebolus ges till dess cir-kulationsmålen är uppfyllda. Utan tillgång till invasiv monitorering innefattar cirkulationsmålen; adekvat blodtryck (SBT>90 eller MAP >70 mmHg), normali-serad diures (> 0,5 ml/kg/tim.) samt god perifer cir-kulation med normal hudfärg, hudtemperatur och kapillär återfyllnad. Utvärderingen bör även omfatta förnyad mätning av P-Laktat där effektmålet utgörs av normalisering av ett tidigare förhöjt värde.

Kvarstående hypotension och/eller oförändrad el-ler förvärrad uttalad laktacidos utgör indikation för intensivvård.

Patienter med septisk hypotoni som förbättras efter initial vätskebehandling kan i de flesta fall vårdas på vanlig vårdavdelning. Även vid stabil cirkulation bör underhållsbehandling med vätska ges, då det totala vätskedeficit som regel är betydande, ofta flera liter. Därför skall patienterna även fortsättningsvis följas med täta puls- och blodtryckskontroller samt diu-resmätning då det kan krävas upprepade vätskebolus under det första vårddygnet.

Algoritm för vätsketerapi vid svår sepsis/septisk chock:

c. SyrgasbehandlingJämförande studier saknas och är knappast heller mo-tiverade då syrgasbehandling är enkel, billig och med reservation för patienter med kronisk respiratorisk insufficiens med hypoventilation, t.ex. svår KOL, utan dokumenterat skadliga effekter. Vid hypoxiska tillstånd är dess nytta uppenbar och okontroversiell.

Gruppens rekommendation:Vid måttlig hypoxi, SpO� 9�–95%, inleds behandlingen med �–� l O� via näsgrimma medan uttalad hypoxi, SpO� < 90, behandlas med 5–�5 l O� via ansiktsmask. Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normali-serad saturation eller minst SpO� >9�%. Lägre värden får ofta accepteras hos patienter med KOL på grund av risken för koldioxidretention.

På avdelningen skall den syrgaskrävande patienten regelbundet kontrolleras avseende SpO� och andnings-frekvens.

*Lägre vätskebolus 500 ml/30 min kan övervägas till patienter med kronisk hjärtsvikt.

Har patienten hypotension och/eller hypoperfusion?(SBT<90mmHg/MAP<70mmHgoch/ellerP-laktat>1mmolöverövreref./BE<-5mmol/L)

Snabbiv.vätskebolus>500 *–1000mlRinger-Acetat/30min

Är de akuta behandlingsmålen uppnådda?(SBT≥90mmHg/MAP≥70mmHg.P-laktat /BE)

GeytterligarevätskebolusKontakta IVA!

Underhållsbehandlingkristalloidvätska.Cirkulationskontroller

GeunderhållsbehandlingmedkristalloidvätskaFortsättcirkulationsövervakning,vätskebolusvidbehov

Är de akuta behandlingsmålen uppnådda?(diures>0,5ml/kg/tim(utandiuretika),P-laktat/BE)

Fortsättcirkulationsövervakningochintravenösvätskebehandlingunderförstavårddygnet

6 tim. bedömning

30 min. bedömning

4�

Algoritm för syrgasbehandling vid svår sepsis/septisk chock:

d. Åtgärdande av infektionsfokusSå snart som möjligt bör eventuellt infektionsfokus dräneras för att minska bakteriebördan och förbättra förutsättningarna för antibiotikapenetration.

Vid sårinfektion i huden skall debridering ske utan onödigt dröjsmål. Likaså skall ytlig abscess incideras och tömmas.

Finns misstanke om nekrotiserande fasciit skall plastikkirurg/kirurg/ortoped omgående kontaktas. Kirurgi är av största vikt och har företräde framför radiologisk utredning vid detta tillstånd.

Vid misstanke om djupt liggande abscess ska pa-tienten efter initialt omhändertagande och stabilise-ring undersökas radiologiskt och vid fynd av abscess skall denna snarast dräneras. Likaså skall lungem-pyem evakueras och avstängd pyelit avlastas med stomi.

Vid misstänkt kärlkateterrelaterad infektion bör ställningstagande tas till om katetern skall avlägs-nas.

e. FebernedsättandeDet finns skäl att ifrågasätta den generella använd-ningen av febernedsättande läkemedel. Såväl kliniska som experimentella studier har visat positiv effekt på immunförsvaret av förhöjd kroppstemperatur. (Gre-isman & Mackowiak �00�)

Uppfattningen att sänkt temperatur i sig upplevs positivt av patienten har aldrig visats. Inte heller har man kunnat visa någon förbättrad överlevnad hos pa-tienter med svår infektion, möjligen är det tvärtom.

(Gozzoli et al. �00�; Su et al. �005) I en jämfö-rande studie på intensivvårdade trauma patienter (Schulman et al. �005) fanns en tendens till högre mortalitet i den grupp som fick aggressiv feber-nedsättande behandling. Hos barn är det känt att feber är kopplat till förekomst av kramper, men det är aldrig visat att antipyretika förebygger feberkramp. (van Stuijvenberg et al. �998)

Experimentella data talar för att feber stimu-lerar immunologiska, endokrina och fysiologiska system som i sin tur aktiverar neutrofila celler, makrofager och T-lymfocyter vilka deltar i avdöd-ningen av patogena mikroorganismer. (Macko-wiak �000)

Flertalet febernedsättande läkemedel har bi-verkningar som skall beaktas vid behandling av svår sepsis och septisk chock t.ex. dyspepsi och njurpåverkan med NSAID och leverskador vid medicinering med paracetamol.

Det finns i detta sammanhang starka skäl att påminna om den osäkerhet som föreligger vid temperaturmätning med örontermometer. (Du-berg et al. �007)

Är patienten respiratoriskt påverkad?(AF>20,SpO2<95%vidluftandning)

Harpatientenkronisktobstruktivlungsjukdom?

SpO2>90%vidluftandning?

2–3 l O2 via näsgrimmaFortsattakontrolleravAFochSpO2

SpO2>93%?5–15 l O2 via ansiktsmask

FortsattakontrolleravAFochSpO2

Ärbehandlingsmålenuppfyllda?(AF<30ellerSpO2>90%

TagartärblodgasföresyrgasadministrationO2-tillförselutifrånSpO2ochPaCO2

Syrgasbehandling ej indiceradKontrollerAFochSpO2enligtbedömning

AF<30ellerSpO2>90%+stabiltPaCO2?

KontaktaIVA!

Gruppens rekommendation:Febernedsättande läkemedel bör endast ordineras då patienten är klinisk påverkad av sin temperatur, t.ex. då patienten pga. hög feber med ökad metabolism har låg saturation.

f. ÖvrigtAcidosbehandling med koncentrerade buffertlösningarEtt viktigt behandlingsmål vid svår sepsis är att så snabbt som möjligt korrigera patientens laktacidos. Det kan därför förefalla rimligt att tillföra koncentre-rade buffertlösningar som bikarbonat eller Tribonat. Kliniska studier har dock inte visat några positiva effekter av bufferttillförsel vid laktacidos med pH > 7,�5. (Cooper et al.�990; Mathieu et al.�99�) För mer uttalad acidos finns det inga studier genomförda.

Studieresultaten talar för att det är den bakom-liggande hypoperfusionen som måste angripas vid acidos. Sett ur detta perspektiv kan tillförsel av buf-fertlösningar snarast få negativa konsekvenser då det riskerar att dölja den egentliga orsaken till hypoper-fusionen.

Gruppens rekommendation:Bufferttillförsel vid pH > 7,�5 bör inte ges vid svår sepsis och septisk chock.

DiuretikaDet saknas evidens för att öka diuresen med diuretika hos patienter med septisk njurpåverkan.

44

SteroiderDet finns ingen indikation för steroider till patienter på akutmottagningen eller vårdavdelning med undantag av patienter med känd binjurebarksinsufficiens och steroidbehandlade patienter vilka kan behöva en ök-ning av steroiddosen i samband med allvarliga infek-tioner. Grundregel är att dubblera patientens dos vid feber >�8° och tredubbla dosen vid >�9°. Vid denna indikation används hydrokortison, Solu-Cortef ® (�0 mg motsvarar 5 mg Prednisolon). Ofta ges 50–�00 mg som initial dos.

Enligt gällande konsensus ges hydrokortison till patienter med tidig septisk chock (<8h) som har fort-satt hypotension trots adekvat vätskesubstitution och vasopressorbehandling, denna behandling är således endast aktuell på intensivvårdsavdelningar. (Annane et al. �00�; Dellinger et al. �008)

KoagulopatiDen första prioriteringen är att söka undanröja den utlösande orsaken till koagulopatin. Vid pågående sep-sisinducerad blödning bör patienten intensivvårdas. Behandlingen är symtomatisk. Heparin eller fibrino-lyshämmare rekommenderas inte. Kontakt med koa-gulationslaboratorium rekommenderas. Principerna för behandling finns sammanfattade i Läkemedelsver-kets rekommendationer �004.

45

Detta avsnitt avser övervakning av patienter med svår sepsis som har identifierats, prov-tagits och fått rekommenderad behandling på

akutmottagning eller vårdavdelning. Handläggning skall tidigt diskuteras med infektionsjour och intensiv-vårdsläkare. Diskussion om vårdnivå bör finnas med tidigt och dokumenteras i journalen.

Övervakningen börjar omedelbart på akutmot-tagningen eller på vårdavdelningen efter det initiala omhändertagandet. Om möjligt kopplas patienten till en övervakningsenhet. Övervakningen fortsät-ter under hela vistelsen på akuten, under eventuell röntgenundersökning och vidare på vårdavdelning. En bedömning av patienten bör alltid göras av läkare innan patienten lämnar akutmottagningen.

Syftet är att kontrollera om uppsatta behandlings-mål nås, att hitta de patienter som försämras och att tidigt identifiera de patienter som kan bli i behov av IVA-vård. Det är viktigt att observera trender i mät-värden snarare än ett enskilt mätvärde.

Vad skall övervakas?Följande vitala parametrar skall följas: • systoliskt och diastoliskt blodtryck• andningsfrekvens • saturation• hjärtfrekvens• medvetandegrad • temperatur • urinproduktion.

Är patienten uppkopplad till övervakningsenhet bör även medelartärtryck (MAP) registreras. MAP har vid jämförelse med systoliskt och diastoliskt blodtryck vi-sat sig bättre avspegla perfusionstrycket i vävnaderna. (Hollenberg �004) Om övervakningsenhet sak-nas kan MAP räknas ut med hjälp av formeln:

MAP = diastoliskt + (systoliskt-diastoliskt)/3

Andningsfrekvens > �0/minut är en tidig markör för svår sepsis och korrelerar till ökad mortalitet (Shapiro et al. �00�; Wheeler & Ber-nard �999).

Avtagande eller upphörd urinproduktion är i tidigt skede av sepsis ett tecken på hypovolemi och utgör således indikation för ökad vätsketill-försel. Senare i sepsisförloppet kan försämrad diures vara ett uttryck för ischemisk njurskada och akut njursvikt.

Eftersom urinproduktionen är en central pa-rameter för bedömning av patientens volym-

status skall alla patienter med septisk cirkulationspå-verkan tidigt, helst redan på akutmottagningen, förses med urinkateter och uppsamlingsaggregat för mätning av timdiures. Målvärdet för urinproduktion är > 0,5 ml/kg/h. (Dellinger et al. �008)

Trots normala vitala parametrar kan patienter med svår sepsis ändå ha grav hypoperfusion varför även blodgas med laktat skall följas för att upptäcka sådan ockult hypoperfusion. (Rady et al. �996; Rivers et al. �005; Trzeciak & Rivers �005). Man bör också kon-trollera dessa prover om patienten är konfusorisk, får diures < 0,5 ml/kg/h eller missfärgning av hudkosty-men, tex. marmorering.

Hur ofta skall kontroller ske?Ansvarig läkare ordinerar hur ofta kontroller skall ske och vilka målvärden som gäller. Mätvärdena skall noteras på en övervakningslista.

Samhällsförvärvad septisk chock utvecklas som regel inom �4 timmar efter ankomst till sjukhuset, oftast redan inom 6 timmar. (Rivers et al. �005) Pa-tienten skall därför övervakas tätare under de första �4 timmarna.

Kontroll av de ovan nämnda vitala parametrarna bör ske minst en gång/timme under de första �(–6) timmarna. De patienter som är i riskzon för IVA-vård bör initialt övervakas minst en gång/halvtimme och helst kontinuerligt.

Patienter som inte har uppfyllt behandlingsmålen innan de lämnar akutmottagningen bör övervägas för IVA-vård. Om flyttning till IVA inte sker skall de vår-das på avdelning med kunskaper om och erfarenhet av svårt sjuka infektionspatienter.

9. Övervakning de första 24 timmarna

Behandlingsmål som i kliniska studier har rekommenderats eller påvisats ha gynnsam effekt på utfallet:

• MAP ≥70mmHg(Levyetal.2003)• Systolisktblodtryck ≥90mmHg(Dellinger2003)• Saturation ≥93%(Riversetal.2001)• Urinproduktion ≥0,5ml/kg/timme(utandiuretika) (Riversetal.2001;Dellingeretal.2008)

• Normaliseradlaktatnivå(Nguyenetal.2004)• Normaliseradandningsfrekvens(Wheeler&Bernard1999)•Normaliseradhjärtfrekvens(Dellingeretal.2008;Parkeretal.1987)

46

Utvärdering 3–6 timmar efter stabiliseringSenast 6 timmar efter identifiering och stabilisering bör patienten utvärderas. (Dellinger et al. �008) Kon-trollera blodgas med laktat om första provtagningen visade patologiska värden. Kontrollera vid behov öv-riga prover såsom koagulationsprover.

Kontrollera vidare att rätt odlingar blivit tagna samt att adekvat antibiotika har givits. Justera fort-satt antibiotikaordination för eventuell njurpåverkan. Ta ställning till om dränering av infektionsfokus är indicerat.

Bedöm om behandlingsmålen enligt ovan är upp-fyllda. Särskild vikt fästes vid målet för urinproduk-tion samt stigande base excess och sjunkande laktat. Sjunkande laktat är prognostiskt gynnsamt. (Nguyen et al. �004) Om behandlingsmålen inte har uppfyllts eller patienten försämrats skall man diskutera fortsatt handläggning med intensivvårdsläkare.

Efter utvärderingenDen som uppnått behandlingsmålen skall fortsatt övervakas. Vitala parametrar bör följas varannan-var 4:e timme första dygnet. Vid försämring görs kontrol-ler tätare.

De som haft normala värden på vitala parametrar och god urinproduktion redan på akutmottagningen efter stabiliseringen kontrolleras med kontroller var �:e till var 4: timme första dygnet och därefter vid be-hov. Urinproduktion mäts kumulativt över dygnet. Vid försämring kontaktas ansvarig läkare och vid behov intensivvårdsläkare.

Gruppen rekommenderar följande mål över tid:

Behandlingsmål inom 1 timme efter påbörjad behandling:• Blodtryck MAP≥70mmHgeller Systolisktblodtryck≥90mmHg(AII)• Saturation ≥93%(BIII)

Behandlingsmål inom 6 timmar efter påbörjad behandling:• Urinproduktion ≥0,5ml/kg/h(utandiuretika)(AII)• Laktatnivå Sjunkande(AII)

Behandlingsmål inom 24 timmar efter påbörjad behandling:• Andningsfrekvens Normaliserad(BII)• Hjärtfrekvens Normaliserad(BII)

47

Indikationer för intensivvård Intensivvårdens uppgift är att behandla patienter med allvarlig akut svikt av vitala funktioner. Framförallt har man på IVA unika möjligheter att övervaka och behandla cirkulatorisk och respiratorisk svikt. Gräns-dragningen för när en sepsispatients sjukdomsgrad motiverar intensivvård kan dock ofta vara svår och bedömningen försvåras ytterligare av att högriskpa-tienter måste identifieras på ett tidigt stadium för att insatserna skall få optimal effekt.

Man har visat att tidigt insatt målstyrd cirkulations-behandling med vätska, vasopressorläkemedel och i vissa fall inotropa läkemedel ger en avsevärt förbätt-rad chans till överlevnad för patienter med septisk chock. (Rivers et al. �00�) Sepsispatienter som efter vätskebolus fortfarande uppvisar hypotension (SBT < 90 mmHg/MAP < 70 mmHg) och/eller tecken på hypoperfusion i form av uttalad perifer kyla eller kvar-stående laboratoriemässiga tecken på vävnadshypoxi i form av laktacidos (BE < -5 mmol/l eller laktat > � mmol över övre referensvärdet) har en cirkulatorisk svikt som motiverar ofördröjd IVA-kontakt och i de flesta fall inläggning på IVA.

Respiratorisk svikt utgör en annan viktig intensiv-vårdsindikation för sepsispatienter. Syrgasrefraktär hypoxi kan ses vid samtidig pneumoni men kan ock-så vara uttryck för ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Uttalad takypné (AF > �0/min) kan orsakas av nedsatt lungfunktion men kan också vara ett uttryck för respiratorisk kompensation av metabol acidos.

Respiratorisk intensivvårdsindikation föreligger vid SpO2 < 90% och/eller andningsfrekvens > �0/min vid �5 l O2 via ansiktsmask.

Anuri/oliguri är tidigt i sepsisförloppet ett uttryck för hypovolemi med nedsatt njurgenomblödning och skall följaktligen behandlas med vätskesubstitution och inte med diuretika. Nedsatt urinproduktion som kvarstår efter att patientens cirkulation stabiliserats kan i stället bero på sepsisinducerad njurskada. Oav-sett genes är anuri-oliguri som kvarstår efter initial rehydrering ett viktigt observandum som motiverar intensivvårdskontakt.

Desorientering och vakenhetssänkning i samband med sepsis har olika prognostisk betydelse beroende på patientens grundförutsättningar. Hos yngre tidigare friska individer är CNS-påverkan ett allvarligt tecken medan åldringar och personer med redan tidigare ned-satt kognitiv förmåga kan uppvisa medvetanderubbning även vid förhållandevis lindriga infektionstillstånd.

Blödning från stickställen och slemhinnor eller la-boratoriemässig koagulationspåverkan med låg eller snabbt sjunkande trombocytkoncentration och/eller förhöjt PK/INR eller APTT talar för DIC (dissemi-nerad intravasal koagulation). Patienter med dessa rubbningar är som regel redan tidigare uppenbara intensivvårdskandidater utifrån cirkulations- och re-spirationskriterier.

I många fall av allvarliga infektioner är den kliniska bilden inte helt entydig och ställningstagandet till in-tensivvård måste då grunda sig på en komplex värde-ring som utöver direkta sepsissymtom också innefattar en bedömning av infektionsfokus och hänsynstagande till komorbiditet och patientens immunologiska sta-tus.

Bedömningen måste också ta hänsyn till kvaliteten på den vård som kan erbjudas patienten utanför IVA.

Grundregeln är att man på akutintag och vårdavdel-ningar bör vara liberal med att tidigt kontakta inten-sivvårdsläkare för diskussion kring vårdinsatser och vårdnivå för patienter med misstänkt eller säkerställd svår sepsis/septisk chock.

10. Intensivvård vid svår sepsis och septisk chock

Indikationer för intensivvårdskontakt

• Cirkulatoriskindikation:Kvarståendehypotension(SBT<90mmHg,MAP<70mmHg)eftervätskebolus

• Metabolindikation:Oförändradellerförvärradlaktacidos(P-Laktat>1mmolöverövrereferensvärdet,BE<-5mmol/l)eftervätskebolus

• Respiratoriskindikation:SpO2<90%och/ellerandningsfrekvens>30/minvid15LO2

• Annanorgandysfunktionsommotiverarintensiv-vårdskontakt:Medvetandepåverkan,minskadurinproduktionochkoagulopati

Handläggning på IVA – en översiktVården av patienter med svår sepsis och septisk chock utgör en av intensivvårdens största utmaning-ar. Tillståndets komplexitet och det mycket snabba sjukdomsförloppet kräver stora resurser och ställer höga krav på sjukvårdspersonalens kompetens och engagemang.

48

De viktigaste målen under den tidiga intensivvårds-fasen är optimering av patientens cirkulation och re-spiration. Basen för cirkulationsbehandling är fortsatt snabb vätsketillförsel, ofta med både kristalloid och kolloid vätska. För att rätt bedöma vätskebehovet för-ses patienten tidigt med central venkateter (CVK) som möjliggör mätning av centralt ventryck (CVP) och via blodgasprov centralvenös syremättnad (ScvO�). CVK är dessutom en förutsättning för att man skall kunna infundera vasopressorläkemedel och inotropa läkemedel.

Patienten förses även med artärnål, företrädesvis i arteria radials, vilket möjliggör kontinuerlig och exakt blodtrycksmonitorering. Artärnålen används också vid provtagning för arteriell blodgas.

Vid hypotension ges infusion av vasopressorläke-medel där noradrenalin eller dopamin är de mest an-vända substanserna.

Ett adekvat blodtryck innebär inte per automatik en tillfredsställande syrgasleverans ut i kroppens vävnader. Otillräcklig kärlfyllnad eller sepsisorsakad myokarddysfunktion kan leda till sänkning av hjärtats slagvolym och minskad hjärtminutvolym. Man bör därför ha tillgång till någon form av hjärtminutvolym-mätning. Det var tidigare vanligt att man för detta än-damål försåg patienten med en s.k. PA-kateter men på grund av komplikationsrisker och tolkningssvårighe-ter används PA-katetern allt mindre och har på många intensivvårdavdelningar ersatts med mindre invasiva metoder. Ekokardiografi med slagvolymsberäkning är en teknik på snabb frammarsch. I vana händer kan me-toden ge en god uppfattning om hjärtats fyllnadsgrad och slagvolym men till nackdelarna hör bland annat hög kostnad, höga kompetenskrav och att mätningar inte kan göras kontinuerligt. Det finns även metoder för hjärtminutvolymbestämning som grundar sig på matematisk analys av den arteriella pulsvågen.

Det enklaste sättet att avgöra om hjärtminutvoly-men svarar mot patientens aktuella metabola krav är att mäta syremättnaden i blodprov draget från CVK (ScvO2). Under förutsättning att den arteriella syre-mättnaden är adekvat så är ett sänkt ScvO2 (< 70%) ut-tryck för förhöjd syrgasextraktion i vävnaderna vilket i sin tur talar för att hjärtminutvolymen är otillräcklig. Vid otillräcklig hjärtminutvolym finns indikation för inotropa läkemedel där den syntetiska katekolaminen dobutamin är det mest använda preparatet. (Rivers et al. �00�)

Syrgastransporten är förutom av hjärtminutvoly-men även beroende av blodets syrgasbärande kapa-citet. Patienter i den akuta fasen av septisk chock som efter målstyrd volym- och vasopressorbehandling har ett kvarstående lågt ScVO2 (< 70%) skall därför också övervägas för blodtransfusion där Hb > �00 mg/l har

angetts som ett lämpligt målvärde (Rivers et al. �00�). (Hb �00 mg/ml motsvarar ungefärligt den EVF på �0% som användes som transfusionsgräns i Rivers’ et al. studie (�00�).)

I senare faser av sepsisförloppet då den cirkulato-riska chocken är hävd accepteras ofta lägre Hb-värden och Hb 70 mmol/l är då en ofta tillämpad transfu-sionsgräns. (Hébert �999)

Uttalad andningspåverkan och hypoxi är vanligt vid svår sepsis och utgör indikation för respiratorbe-handling. Respiratorvård möjliggör tillförsel av syrgas upp till �00% och medför även avlastning av uttröt-tad respirationsmuskulatur samt reducerar stress och sänker kroppens metabola krav. Till nackdelarna hör risken för respiratorrelaterade komplikationer som t.ex. ventilator-associerad pneumoni (VAP).

Utöver den avgörande optimeringen av cirkulation och respiration finns det ett antal behandlingar och åtgärder som kan komma i fråga vid intensivvård av svårt sjuka sepsispatienter.

Upprätthållande av strikt normoglykemi genom kontinuerlig insulininfusion har i studier setts för-bättra överlevnaden och minska risken för sekundär-infektioner hos intensivvårdspatienter men det har senare kommit nya studier med mindre övertygande resultat. (van den Berghe et al. �00�; van den Berghe et al. �006) Det saknas publicerade studier på septiska patienter avseende nyttan av strikt glukoskontroll. För närvarande torde dock flertalet svenska intensivvårds-avdelningar tillämpa insulininfusion för blodsocker-kontroll.

Hydrocortison i doser om �00 mg/dygn fördelat på 4 doseringstillfällen har visats förbättra överlevnaden hos patienter med vasopressor-refraktär septisk chock. (Annane et al. �00�) Även här har det emellertid kom-mit nya studier där man inte kunna reproducera den positiva effekten.

Då många av de mest dramatiska skadeeffekterna vid svår sepsis har sitt ursprung i okontrollerad och icke ändamålsenlig aktivering av kroppens inflam-matoriska system har under de senaste årtiondena satsats stora resurser på att försöka ta fram effektiva immunmodulerande läkemedel.

Aktiverat protein C är hittills den enda immunmo-dulerande substans som finns tillgänglig för kliniskt bruk där man visat ökad överlevnad vid svår sepsis. (Bernard et al. �00�) Utöver immunmodulation har aktiverat protein C även antitrombotiska egenskaper vilket förmodas bidra till effekten men som också utgör grunden för en allvarlig biverkning – risk för blödning. Preparatet är registrerat för behandling av de svårast sjuka patienterna, de med svår sepsis och svikt i minst två organsystem. För närvarande råder det en viss osäkerhet om preparatets effektivitet och

49

framförallt avseende avgränsningen av de patientgrup-per som kan antas ha nytta av läkemedlet. (Gårdlund �006) Man kommer inom kort att starta en ny stor multicenterstudie som förhoppningsvis skall besvara dessa frågor.

Många sepsispatienter drabbas av sviktande njur-funktion. Akut njursvikt är prognostiskt ogynnsamt och förenat med hög mortalitet men för dem som överlever är chansen god att återfå normal njurfunk-tion. De flesta intensivvårdsavdelningar har egen ut-rustning för kontinuerlig hemodialys men intermittent dialys är ett fullgott alternativ för alla utom de mest cirkulatoriskt instabila patienterna.

För en mer detaljerad redogörelse för intensivvård vid svår sepsis/septisk chock hänvisas till

”Surviving Sepsis Campaign: International guideli-nes for management of severe sepsis and septic shock: �008” (www.survivingsepsis.org).

50

Det har saknats en samsyn vid diagnossätt-ningen av svår sepsis och septisk chock vid användning av ICD-�0. För att förbättra diag-

nossättningen och därmed möjligheterna att beräkna incidens av tillstånden föreslår programgruppen efter diskussion med ansvariga inom socialstyrelsen föl-jande klassifikation:

R 65.1 Tilläggskod för svår sepsis hos vuxna > 18 års ålder. R 65 är ett tillägg till ICD �0 och gäller från � januari �007.R 65.� kodar för ”Systemiskt inflammatoriskt svarssyn-drom (SIRS) av infektiöst ursprung med organsvikt”. Diagnostexten ändras till ”Svår sepsis”.R 65.� används som tilläggskod till infektionsdiagnos för att beteckna svårighetsgraden. Kodningen möjliggör sökbarhet i diagnosregistren. R 65.� påverkar inte DRG.

R57.8 Tilläggskod för septisk chock hos vuxna > 18 års ålder. R 57.8 betecknar nu ”Annan chock”. Vi föreslår an-vändningen som tilläggskod till infektionsdiagnos för att beteckna septisk chock, med eller utan positiv blododling.

11. Diagnossättning

5�

Det är programgruppens uppfattning att pa-tienter med svår sepsis och septisk chock inte alltid uppmärksammas och diagnosticeras i

det tidiga förloppet och även efter identifiering inte alltid får en optimal vård. Det färdiga vårdprogrammet kan bli utgångspunkt för ett kvalitetsarbete kring dessa patienter. Gruppen har därför enats om 8 kvalitetsmål som framgår nedan. Det är vår övertygelse att varje sjukhus bör beakta dessa mål och att man utifrån må-len kontinuerligt över tid följer lämpliga kvalitetsindi-katorer. Dessa mål ansluter också till det kvalitetsre-gister som Svenska infektionsläkarföreningen lanserar under �007 och som beskrivs i kapitel ��.

Kvalitetsmål för omhändertagande av patient med svår sepsis/septisk chock:�. Fysiologiska parametrar skall dokumenteras på

patienter under ambulanstransport till akutmot-tagning.

�. På akutmottagningen skall blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, saturation, temperatur och med-vetandegrad omedelbart registreras på patienter med misstänkt svår infektion och dessa patienter skall snarast bedömas av läkare.

�. För patienter inneliggande på sjukhus skall övervak-ningen organiseras så att patienter som utvecklar svår sepsis eller septisk chock identifieras utan för-dröjning.

4. I den initiala bedömningen av patient med svår sepsis ingår provtagning med arteriell blodgas och laktat.

5. Patienter med svår sepsis skall inom 60 minuter efter ankomst till akutmottagning eller identifiering på vårdavdelning ha blododlats och fått adekvat empirisk antibiotika intravenöst.

6. Till patienter med hypotension eller hypoperfusion skall kristalloid vätska ≥(500)–�000 ml (alternativt kolloid lösning ≥�00–500 ml) ha givits inom 60 minuter efter ankomst till akutmottagning eller identifiering på vårdavdelning.

7. Vid terapisvikt på initial behandling skall patienten bedömas av intensivvårdsläkare avseende fortsatt omhändertagande på intensivvårdsenhet.

8. Vid transport mellan och inom sjukhus skall patient som är cirkulatoriskt eller respiratoriskt instabil övervakas av personal med kompetens och möj-lighet att åtgärda försämringar i tillståndet.

12. Kvalitetssäkring vid vård av patienter med svår sepsis och septisk chock

5�

I detta vårdprogram för tidigt omhändertagande av patienter med svår sepsis och septisk chock ges förslag till riktlinjer för tidig identifiering och

initial handläggning. Nästa steg är att föra ut denna in-formation på akutmottagningar och vårdavdelningar och försäkra sig om en hög följsamhet. Detta arbete underlättas om man kan utvärdera hur väl rekommen-dationerna följs för dessa kritiskt sjuka patienter. Ett nationellt kvalitetsregister blir på så vis en viktig och naturlig fortsättning på programarbetet.

Registret är inriktat på hur och när patienten i olika faser av den initiala vården övervakats och provtagits, på att beskriva tider till behandling och på vilken be-handling som givits.

Primärt planeras att registret enbart omfattar pa-tienter som inkommer akut och inlägges på intensiv-vårdsavdelning med svår sepsis/septisk chock. I en senare fas kan registret förändras till att omfatta även övriga patienter med svår sepsis/septisk chock.

De initiala uppgifterna i registret bör fyllas i (web-baserat) av infektionskonsulten gärna tillsammans med intensivvårdsläkare och registreringen slutförs vid utskrivningen från intensivvårdsavdelning. En papperslathund för tidig dokumentation av uppgif-terna har tagits fram.

Standardrapporter kommer att skapas så att man vid inrapporteringen kan se sina egna samlade patient-uppgifter och hur de nationella siffrorna ser ut.

Utöver den kvalitetsförbättrande potentialen har detta register en möjlighet att ge nationella uppgifter om bl.a. incidens och mortalitet för svår sepsis samt olika uppmätta parametrars betydelse för prognosen. Registret kommer därmed att ge förbättrad kunskap på detta område. Sedan slutet av �007 är registret en del av det av SKL godkända och understödda natio-nella kvalitetsregistret för infektionssjukdomar.

13. Nationellt kvalitetsregister för patienter med svår sepsis och septisk chock

5�

Aduen J, Bernstein WK, Khastgir T et al. The use and clinical importance of a substrate-specific electrode for rapid de-termination of blood lactate concentrations. JAMA �994; �7�: �678-85.

Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med �00�; �9: ��0�-�0.

Annane D, Sebille V, Troche G et al. A �-level prognostic clas-sification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA �000; �8�: �0�8-45.

Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA �00�; �88: 86�-7�.

Arpi M, Renneberg J, Andersen HK et al. Bacteraemia at a Dan-ish university hospital during a twenty-five-year period (�968-�99�). Scand J Infect Dis �995; �7: �45-5�.

Bakker J. Lactate: may I have your votes please? Intensive Care Med �00�; �7: 6-��.

Bellomo R, Goldsmith D, Uchino S et al. Prospective controlled trial of effect of medical emergency team on postopera-tive morbidity and mortality rates. Crit Care Med �004; ��: 9�6-��.

Bellomo R, Ronco C, Kellum JA et al. Acute renal failure – defi-nition, outcome measure animal models, fluid therapy and information technology needs: the second international consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) group. Critical Care. �004; 8:R �04-���.

Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med �00�; �44: 699-709.

Bodey GP, Jadeja L, Elting L. Pseudomonas bacteremia. Retro-spective analysis of 4�0 episodes. Arch Intern Med �985; �45: �6��-9.

Bouachour G, Tirot P, Gouello JP et al. Adrenocortical function during septic shock. Intensive Care Med. �995; ��: 57-6�.

Boussekey N, Leroy O, Alfandari S et al. Procalcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med �006; ��: 469-7�.

Buist M, Bernard S, Nguyen TV et al. Association between clini-cally abnormal observations and subsequent in-hospital mor-tality: a prospective study. Resucitation �004; 6�: ��7-4�.

Byl B, Clevenbergh P, Jacobs F et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriate-ness of antimicrobial therapy for bacteremia. Clin Infect Dis �999; �9: 60-6.

Clec’h C, Ferriere F, Karoubi P et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med �004; ��: ��66-9.

Clec’h C, Fosse J-P, Karoubi, P et al. Differential diagnostic value of procalcitonin in surgical and medical patients with septic shock. Crit Care Med �006; �4: �0�-7.

Consales G, De Gaudio AR. Sepsis associated encephalopathy. Minerva Anaestesiol �005; 7�: �9-5�.

Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med �990; ���: 49�-8.

Crowe M, Ispahani P, Humphreys H et al. Bacteraemia in the adult intensive care unit of a teaching hospital in Notting-ham, UK, �985-�996. Eur J Clin Microbiol Infect Dis �998; �7: �77-84.

Dahaba AA, Hagara B, Fall A et al. Procalcitonin for early predic-tion of survival outcome in postoperative critically ill patients with severe sepsis. Br J of Anethesia �006; 97: 50�-8.

Davies N, Sharief MK, Howard RS. Infection-associated en-cephalopaties-their investigation, diagnosis and treatment. J Neurol �006; �5�: 8��-45.

Davis B, Olsen SH, Ahmad E et al. Neutrophil CD64 is an im-proved indicator of infection or sepsis in emergency depart-ment patients. Arch Pathol Lab Med �006; ��0: 654-6�.

Dellinger RP. Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med �00�; ��: 946-55.

Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. Surviving Sepsis Cap-maign: international guidelines for management of severe sep-sis and septic shock: �008. Crit Care Med �008;�6:�96-��7.

Dremsizov T, Clermont G, Kellum JA et al. Severe sepsis in CAP: when does it happen, and do systemic inflammatory response syndrome criteria help predict the course? Chest �006; ��9: 968-78.

Duberg T, Lundholm C, Holmberg H. Örontermometer inte fullgott alternativ till rektaltermometer. Läkartidningen. �007; �04: �479-�48�.

Eidelman LA, Putterman D, Putterman C et al. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies and mortali-ties. JAMA �996; �75: 470-�.

Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in �999. Crit Care �004; 8: R�80-4.

Flaegstad T, Kaaresen PI, Stokland T et al. Factors associated with fatal outcome in childhood meningococcal disease. Acta Paediatr �995; 84: ���7-4�

Gardlund B. Activated protein C (Xigris) treatment in sepsis: a drug in trouble. Acta Anaesthesiol Scand �006; 50: 907-�0.

Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero Almodovar A et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med �00�; ��: �74�-5�.

Geier A, Fickert P, Trauner M. Mechanisms of disease: mecha-nisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol �006; �: 574-85.

Gozzoli V, Schottker P, Suter PM, et al. Is it worth treating fever in intensive care unit patients? Preliminary results from a randomized trial of the effect of external cooling. Arch Intern Med. �00�; �6�: ���-���.

Green R, Scott LK, Minagar A et al. Sepsis Associated encepha-lopathy (SAE): A review. Frontiers in Bioscience �004; 9: �6�7-4�.

Greisman LA and Mackowiak PA. Fever:beneficial and det-rimental effects of antipyretics. Curr Opin in Infect Dis. �00�; �5: �4�-�45.

Guyton AC and Hall JE. In Textbook of Medical Physiology / - ��th edition �006. Elsevier Saunders, Philadelphia, Penn-sylvania. Chapter 7� Body temperature, Temperature and Fever.

14. Referenser

54

Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial anti-microbial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med �00�; ��5: 5�9-�5.

Harrison DA, Welch CA, Eddleston JM. The epidemiology of severe sepsis in England, Wales and Northern Ireland, �996 to �004: secondary analysis of a high quality clinical data-base, the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care �006; �0: R4�.

Hébert PC, Wells G, Blajchman MA et al. A multicenter, rand-omized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. �999;�40: 409-�7.

Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D et al. Practise parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: �004 update. Crit Care Med �004; ��: �9�8-48.

Hotchkiss RS, Karl IE. Reevaluation of the role of cellular hy-poxia and bioenergetic failure in sepsis. JAMA. �99�; �67: �50�-�0.

Hotchkiss RS, Karl IE. The patophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med �00�; �48: ��8-50.

Houck PM, Bratzler DW, Nsa W et al. Timing of antibiotic ad-ministration and outcomes for medicare patients hospital-ized with community-acquired pneumonia. Arch Int Med �004; �64: 6�7-44.

Ibrahim EH, Sherman G, Ward S et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest �000; ��8: �46-55.

Ince C. The microcirculation is the motor in sepsis. Crit Care �005; 9 Suppl 4: S��-9.

Javaloyas M, Garcia-Somoza D, Gudiol F. Epidemiology and prognosis of bacteremia: A �0-y study in a community hos-pital. Scand J Infect Dis �00�; �4: 4�6-4�.

Jones D, Bellomo R, Bates S et al. Long term effect of medical emergency team on cardiac arrests in a teaching hospital. Crit Care �005; 9: R808-�5.

Kollef MH, Sherman G, Ward S et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest �999; ��5: 46�-74.

Korvick JA, Bryan CS, Farber B et al. Prospective observational study of Klebsiella bacteremia in ��0 patients: outcome for antibiotic combinations versus monotherapy. Antimicrob Agents Chemother �99�; �6: �6�9-44.

Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram-negative bacter-emia: IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 6�� patients. Am J Med �980; 68: �44-55.

Krishnagopalan S, Kumar A, Parillo JE et al. Myocardial dys-function in the patient with sepsis. Curr Opin Crit Care �00�; 8: �76-88.

Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med �006; �4: �589-96.

Langenberg C, Bellomo R, May C et al. Renal blood flow in sepsis. Critical Care. �005; 9:R �6�-�74

Lark RL, Saint S, Chenoweth C et al. Four-year prospective evaluation of community-acquired bacteremia: Epidemiol-ogy, microbiology, and patient outcome. Diagn Microbiol Infect Dis �00�; 4�: �5-��.

Leibovici L, Paul M, Poznanski O et al. Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother �997; 4�: ���7-��.

Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. �00� SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Crit Care Med �00�; ��: ��50-6.

Levy MM, Macias WL, Vincent JL et al. Early changes in organ function predict eventual survival in severe sepsis. Crit Care Med �005; ��: ��94-�0�.

Lim WS, van der Eerden MM, Laing R et al. Defining community acquired pneumonia severity an presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax �00�; 58: �77-8�.

Läkemedelsverket. Behandling av svår sepsis och septisk chock. Information från Läkemedelsverket �004; �5: 7-�8. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/RecommendationsPage___�65�.aspx

Mackowiak PA. Physiological rationale for suppression of fever. Clin Infect Dis. �000; ��:(Suppl 5); S�85-�89

Martin GS, Bernard GR; International Sepsis Forum. Airway and lung in sepsis. Intensive Care Med �00�; �7 Suppl �: S6�-79

Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al. The epidemiology of sepsis in the United States from �979 through �000. N Engl J Med �00�; �48: �546-54.

Martin GS, Eaton S, Mealer M et.al. Extravascular lung water in patients with severe sepsis: a prospective cohort study. Crit Care �005; 9: R74-8�.

Mathieu D, Neviere R, Billard V et al. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in pa-tients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med. �99�; �9: ��5�-6.

Mills GD, Lala HM, Oehley MR et al. Elevated procalcitonin as a diagnostic marker in meningococcal disease. Eur J Clin Microbiol Infect Dis �006; �5: 50�-9.

Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. �004; ��: �6�7-4�.

Nordling S, Persson U, Wennberg E. Vem drabbas av svår sepsis i Sverige? - analys av incidence, dödlighet och kostnader till följd av svår sepsis. Medikament �00�; 8: 79-86.

Papadopoulos M, Davies C, Moss R et al. Pathophysiology of septic encephalopathy: A review. Crit Care Med �000; �8: �0�9-�4.

Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C et al. Serial cardio-vascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: Heart rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med �987; �5: 9��-9.

Paul M, Silbiger I, Grozinsky S et al. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibi-otic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev �006: CD00��44.

Pavoa P, Coelho L, Almeida E et al. Early identification of in-tensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-reactive protein: a prospective observational study. Clin Microbiol Infect �005; ��: �0�-8.

Pedersen G, Schønheyder HC, Sørensen HT. Source of infec-tion and other factors associated with case fatality in com-munity-acquired bacteremia - a Danish population-based cohort study from �99� to �997. Clin Microbiol Infect �00�; 9: 79�-80�.

Rady MY, Rivers EP, Nowak RM. Resuscitation of the critically ill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shock index, central venous oxygen saturation, and lactate.Am J Emerg Med �996; �4: ��8-�5.

55

Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) A prospective study. JAMA �995; �7�: ��7-��.

Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med �00�; �45: ��68-77.

Rivers EP, McIntyre L, Morro DC et al. Early and innovative interventions for severe sepsis and septic shock: taking advantage of a window of opportunity. CMAJ. �005; �7�: �054-65.

Roberts I, Alderson P, Bunn F et al. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev �004; 4: CD000567.

Russel JA, Singer J, Wheeler A et al. Changing pattern of organ dysfunction in early human sepsis related to mortality. Crit Care Med �000; �8: �405-��.

Sands KE, Bates DW, Lanken PN et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centres. JAMA �997; �78: ��4-40.

Schrier RW and Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med. �004; �5�: �59-�69

Schulman CI, Namias N, Doherty J et al. The effect of anti-pyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: A randomized, prospective study. Surgical Infections. �005; 4: �69-�75.

Seligman R, Meisner M, Lisboa TC et al. Decreases in pro-calcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care. �006; �0: R��5.

Shapiro NI, Wolfe RE, Moore RB et al. Mortality in emergency department sepsis (MEDS) score: A prospectiveely derived and validated clinical prediction rule. Crit Care Med �00�; ��: 670-5.

Sharshar T, Hopkinson NS, Orlikowski D et al. Science Review: The brain in sepsis – culpit and victim. Crit Care �005; 9: �7-44.

Sierra R, Rello J, Balien MA et al. C-reactive protein used as an early indicator of infection in patients with systemic in-flammatory response syndrome. Intensive Care Med �004; �0: �0�8-45.

Simon L, Gauvin F, Amre D et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis �004; �9: �06-�7.

Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM et al. Adrenal insufficiency occurring during septic shock: incidence, outcome, and re-lationship to peripheral cytokine levels. Am J Med �995; 98: �66-7�.

Society of Critical Care Medicine. Practice parameters for he-modynamic support of sepsis in adult patients. Crit Care Med. �999; �7: 6�9-60.

Strehlow MC, Emond SD, Shapiro NI et al. National study of emergency department visits for sepsis, �99� to �00�. Ann Emerg Med. �006; 48: ��6-��.

Su F, Nguyen ND, Wang Z et al. Fever control in septic shock: beneficial or harmful? Shock. �005; ��: 5�6-5�0

Tang BM, Eslick GD, Craig JC et al. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis �007; 7: ��0-7.

Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK et al. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost �00�; 86: ���7-�0.

The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Defini-tions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest �99�; �0�: �644-55.

Toh CH, Hoots WK, SSC on disseminated intravascular coagu-lation of the isth. The scoring system of the scientific and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the international society on thrombosis and haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. �007; 5:604-6.

Trzeciak S, Rivers EP. Clinical manifestations of disordered mi-crocirculatory perfusion in severe sepsis. Crit Care �005; 9 Suppl 4: S�0-6.

van den Berghe G, Wouters P et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med �00�; �45: ��59-67.

van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G et al. Intensive in-sulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med �006; �54: 449-6�.

van Gestel A, Bakker J, Veraart CPWM et al. Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units. Crit Care �004; 8: R�5�-6�.

Valles J, Rello J, Ochagavia A et al. Community-acquired blood-stream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest �00�; ���: �6�5-�4.

van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G, Steyerberg EW, et al. Randomized controlled trial of ibuprofen syrup adminis-tered during febrile illnesses to prevent febrile seizure recur-rences. Pediatrics. �998; �0�:E5�.

Villa P, Jiménez M, Soriano M-C et al. Serum cystatin C concen-tration as a marker of acute renal dysfunction in critically ill patients. Critical Care. �005; 9:R ��9-�4�

Vincent JL. Dear SIRS, I’m sorry to say that I don’t like you... Crit Care Med �997; �5: �7�-4.

Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med. �004; ��: S45�-4.

Wenzel RP. Treating sepsis. N Engl J Med �00�; �47: 966-67.Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis.

N Engl J Med �999; �40: �07-�4.Young JD. The heart and circulation in severe sepsis. Br J Anae-

sth �004; 9�: ��4-�0.Zaidi M, Sifuentes-Osornio J, Rolón AL et al. Inadequate therapy

and antibiotic resistance. risk factors for mortality in the intensive care unit. Arch Med Res �00�; ��: �90-4.

56