GOLONGAN OBAT VASODILATOR

HADI SUNARYO

FARMASI UHAMKA

PEMBULUH DARAH ( VASKULAR)Kombinasi antara cardiac output dan tegangan vaskuler menentukan kecukupan perfusi jaringan tubuh

Tekanan vaskular merupakan kunci regulasi perfusi jaringan yang menentukan apakah jaringan menerima kecukupan oksigen dan nutrisi

Keseimbangan antara suplai dan demand oksigen merupakan hal kritis bagi fungsi seluruh jaringan, khususnya myocardium

Resistensi dan Kapasitas VaskulerPenentu utama kebutuhan oksigen dalam myocardium adl heart rate, kontraktilitas, & tekanan dinding ventrikel.

Tekanan sistolik dan diastolik dinding ventrikel dipengaruhi oleh arteriola sistemik dan tekanan vena.

Afterload (tekanan dinding ventrikel), sama dengan resistensi dimana ventrikel harus mengeluarkan isinya. Diasumsikan tidak ada halangan antara ventrikel dengan aorta, tekanan darah sistolik arteri kemudian memperkirakan tekanan dinding ventrikel sistolik

Preload (tekanan dinding ventrikel akhir diastol) sebanding dengan kekuatan pada serat ventrikel saat sebelum kontraksi, diperkirakan dengan tekanan atau volume akhir diastol. Tekanan vena menentukan tekanan dinding ventrikel akhir diastole.

KONTRAKSI VASKULARPengaturan tekanan vaskuler bekerja dengan mempengaruhi apparatus contractil actin-miosin dalam sel-sel otot polos pembuluh darah

Stimulasi sel otot polos pembuluh darah dapat meningkatkan konsentrasi Ca2+ sistoplasma melalui 2 mekanisme. Pertama, Ca2+ dapat memasuki sel melalui chanel selektif voltage-gated Ca2+ dalam sarkolema.

Kedua, Untuk meningkatkan konsentrasi Ca2+ sitoplasma dapat melalui pelepasan Ca2+ intrasel dari retikulum sarkoplasma.

Vasokontriksi dan Vasodilatasi

Vasokonstriksi diinisiasikan melalui pembukaan chanel voltage-gated L-type Ca2+di sarkolema selama terjadi depolarisasi membran plasma. Pembukaan chanel Ca2+ memediasi influx Ca2+ kedalam sitoplasma dan mengaktivasi Calmodulin sitoplasma (CaM).

Kompleks ikatan Ca2+-CaM mengaktivasi rantai ringan miosin kinase, yang memfosforilasi rantai ringan miosin-II. Ketika rantai ringan difosforilasi, kepala miosin dapat berinteraksi dengan filamen aktin, menyebabkan terjadinya vasokonstriksi

Vasodilatasi terjadi selama defosforilasi rantai ringan miosin.

Defosforilasi dipotensiasi ketika guanylyl cyclase diaktivasi didalam sel otot polos vaskuler. Guanylyl cyclase yang teraktivasi meningkatkan produksi cyclic guanosine 35-monophosphate (cGMP). cGMP menstimulasi cGMP-dependent protein kinase, yang akan mengaktivasi myosin light chain phospatase.

Defosforilasi rantai ringan miosin menghambat interaksi kepala miosin dengan aktin, yang mengakibatkan vasodilatasi.

Pengaturan Tekanan VaskularTekanan vaskular diatur oleh barbagai macam mekanisme. 1. Interaksi sel-sel endotelial vaskular dengan sel-sel otot halus vaskular 2. Sistem saraf otonom 3. Mediator neurohormonal4. Mekainisme lokal

Endotelium Vaskular

Nitrit oksidaNO disintesa melalui ikatan Ca2+ -CaM- activated NO sintase. Endothelial isoform of nitric oxide sinthase (eNOS) bertanggung jawab pada sintesis sel-sel endothelial NO, enzim ini memiliki peran penting dalam mengontrol tegangan vascular dan agregasi platelet.

NO timbul untuk mengaktivasi channel K+ ini secara langsung melalui mekanisme independent cyclase guaninyl sehingga menyebabkan hiperpolarisasi sel-sel dan secara subsequent menyebabkan vasodilasi.

B. Endothelin

Ada 2 sub tipe reseptor endothelin yaitu ETA dan ETB. Keduanya merupakan reseptor G protein-coupled yang memiliki efek seperti phospolipase C yang memodulasi pathways/ jalan masukReseptor ETA pada sel-sel otot polos vaskuler memediasi vasokonstriksi. Reseptor ETB yang berlokasi predominan pada sel-sel vaskuler endothelial, yang kemudian memediasi vasodilatasi melalui pelepasan prostasiklin dan NO. Reseptor ETB juga ditemukan pada sel otot polos vaskuler yang memediasi vasokonstriksi

Sistem Saraf Otonom Saraf simpatis postganglion melepaskan norepinefrin dan sampai ke sel otot polos pembuluh darah. Aktivasi reseptor 1-adrenergik di dalam otot pembuluh darah menyebabkan vasokonstriksi.

Aktivasi reseptor 2-adrenergik pada otot pembuluh darah menyebabkan vasodilatasi.

Efek norepinefrin pada reseptor 1-adrenergik lebih besar pengaruhnya dari pada reseptor 2-adrenergik.

Jadi efek norepinefrin yang dominan pada pembuluh darah adalah vasokonstriksi.

Mekanisme Neurohormon

Epinefrin dapat mempengaruhi tekanan vaskuler melalui reseptor 1-adrenergik dan reseptor 2-adrenergik pada otot polos pembuluh darah. Pada reseptor 1-adrenergik menyebabkan vasokonstriksi dan pada reseptor 2-adrenergik menyebabkan vasodilatasi.

Angiotensin II yang menstimulasi reseptor angiotensin II sub tipe 1 (AT1) menyebabkan vasokonstriksi arteriola dan peningkatan volume intravaskuler.

Aldosteron melalui reseptor mineralokortikoid meningkatkan volome intravaskuler.

Peptida Natriuretik akan meningkatkan natriuresis renal (sekresi sodium) dalam situasi overload volume.

Antidiretic Hormone (ADH) / arginin vasopresin menstimulasi reseptor arteriola V1 menyebabkan konstriksi arteriola dan mengaktivasi reseptor renal V2 sehingga meningkatkan volume intravaskuler.

Mekanisme Lokal

Tekanan vaskuler dan aliran darah juga dipengaruhi oleh metabolit seperti H+ , CO2, O2, adenosine, laktat, dan K+ yang dihasilkan dari jaringan.

Mekanisme lokal pada regulasi tekanan vaskuler terjadi pada organ esensial seperti jantung, otak, paru-paru dan ginjal.

Aliran darah dan suplai O2 dapat dipengaruhi dengan cepat berdasarkan demand metabolisme lokal pada organ.

GOLONGAN OBAT VASODILATORNitrat Organik dan Sodium NitroprusidContoh: gliseril trinitrat , nitrogliserin isosorbid dinitrat (ISDN)

Mekanisme Kerja Metabolisme nitrat organik menjadi NO dikatalisasi oleh enzym mitochondrial aldehyde dehydrogenase. NO menyebabkan aktivasi Guanylyl cyclase dan Guanylyl cyclase yang teraktivasi menyebabkan peningkatan pembentukan cGMP yang merupakan langkah awal menuju relaksasi otot polos vaskuler. cGMP menyebabkan defosforilasi dari rantai ringan myosin sehingga tidak terjadi ikatan dengan aktin maka akan terjadi relaksasi (vasodilasi).

Mekanisme kerja nitrat dan substansi lain yang meningkatkan konsentrasi NO dalam sel otot polos

Inhibitor Fosfodiesterase / Phosphodiesterase (PDE) Inhibitors

Termasuk golongan Phosphodiesterase Inhibitors adalah Amrinone, Milrinone dan Sildenafil.

PDE Inhibitors mencegah hidrolisis cyclic nucleotide (cAMP, cGMP) menjadi monophosphate (5-AMP, 5-GMP). Sehingga meningkatkan cAMP dan cGMP intrasel dan secara tidak langsung meningkatkan konsentrasi kalsium (Ca2+) intrasel. PDE Inhibitors menyebabkan defosforilasi dari rantai ringan myosin sehingga tidak terjadi ikatan dengan aktin maka akan terjadi relaksasi (vasodilasi).

Sildenafil adalah prototype PDE inhibitors yang sangat selektif pada cGMP phosphodiesterase type V (PDE5). PDE5 banyak terdapat pada otot polos corpus cavernosum, juga terdapat pada retina dan sel otot polos vaskuler.

Obat yang termasuk golongan ini adalah dihidropiridin ( nifedipin, amlodipin dan felodipin), benzothiazepin (diltiazem), dan fenilalkilamin (verapamil).

Mekanisme KerjaPenyekat kanal kalsium dapat menyebabkan vasodilatasi karena menurunkan konsentrasi Ca2+ intraseluler, suatu modulator utama pada aktivasi kinase rantai ringan myosin. Kanal kalsium tipe L merupakan tipe yang domminan pada otot jantung dan otot polos vaskuler dan diketahui terdiri dari beberapa reseptor obat. Sebagian besar otot polos bergantung pada aliran masuk kalsium transmembran untuk tonus istirahat yang normal dan respon kontraktil. Sel tersebut direlaksasikan oleh penyekat kanal kalsium. Otot polos vaskuler paling sensitif, tetapi relaksasi yang sama dapat terlihat pada otot polos bronkiolus, saluran cerna, dan uterus. Pada sistem vaskular tersebut arteriol diduga lebih sensitif daripada vena.

Obat Penyekat Kanal Kalsium ( Ca2+ Channel Blockers )

Pengendalian kontraksi otot polos vaskuler dan mekanisme kerja obat penyekat kanal kalsium (Ca2+ Channel Blockers)

Pembuka Kanal Kalium ( K+ Channel Openers )

Obat yang termasuk golongan K+ Channel Openers adalah minoxidil, cromakalim, pinacidil, nicorandil.

Mekanisme kerjaPembuka kanal kalium meningkatkan permeabilitas kanal kalium (K+) . Efek tersebut menstabilkan membran pada potensial istirahat dan membuat sedikit mungkin kontraksi. K+ Channel Openers menyebabkan vasodilatasi arteriola disebabkan pembukaan ATP-modulated K+ channels ( K+ ATP channels ) di membran plasma pada otot polos vaskular. Pembukaan kanal K+ menyebabkan hiperpolarisasi pada membran sehingga tidak terjadi excitacy dan arteriola tidak mengalami kontraksi atau terjadi vasodilatasi.

Antagonis Reseptor Endothelin

Obat yang termasuk golongan ini adalah bosentan, sitaxsentan.

Mekanisme kerjaBosentan bekerja dengan cara antagonis kompetitif pada reseptor ETA dan ETB.

Sedangkan sitaxsentan antagonis selektif reseptor ET.A

Golongan Lain Yang Memodulasi Tekanan Vaskular

1. Hidralazin (Hydralazine)Hidralazin suatu turunan hidrazin yang efeknya mendilatasi arteriol dan bukan vena. Mekanisme kerja hidralazin diperkirakan dengan mempengaruhi hiperpolarisasi membran, pembukaan kanal K+ATP dan penghambatan pelepasan IP3-induced Ca2+ dari retikulum sarkoplasma pada otot vaskular.

Antagonis 1-Adrenergik Yang termasuk obat golongan antagonis 1-adrenergik adalah Prazosin dan Terazosin. Reseptor 1-adrenergik adalah reseptor G protein-coupled yang mengaktivasi fosfolipase C untuk menghasilkan inositol trifosfat dan diasilgliserol. Penyekatan reseptor 1-adrenergik pada arteriol dan venula akan menyebabkan vasodilatasi.

3. Antagonis -AdrenergikAktivasi reseptor 2-adrenergik pada otot polos vaskular menimbulkan vasodilatasi. Peningkatan cAMP intrasel diinduksi oleh stimulasi reseptor 2 akan menyebabkan relaksasi otot polos oleh percepatan inaktivasi dari rantai ringan miosin kinase dan oleh peningkatan keluarnya Ca2+ dari sel. Antagonis 2-adrenergik secara klinik banyak digunakan untuk mengatasi hipertensi, angina, cardiac arrhythmias dan kondisi lainnya. Antagonis 2-adrenergik dapat memberikan efek inotropik dan kronotropik negatif pada jantung, sehingga menurunkan cardiac output, yang akan mempengaruhi demand O2 myocardial dan tekanan darah.

Penyekat Sistem Renin-Angiotensin (Renin-Angiotensin System Blockers)

Penghambatan sistem renin-angiotensin menghasilkan vasorelaksasi. Efek hipotensi dari inhibitor ACE disebabkan oleh penurunan katabolisme dari bradikinin, pelepasan vasorelaksan adalah respon dari stimulasi inflamasi.

Antagonis reseptor AT1 secara selektif menghambat angiotensin II yang memediasi vasokonstriksi pada tingkat organ target, yang merupakan efek langsung.

Antagonis inhibitor ACE dan reseptor AT1 membuat keseimbangan vasodilator yang disebabkan oleh tekanan arteri dan vena.

Golongan obat ini digunakan untuk mengatasi hipertensi dan gagal jantung.

Mekanisme kerja Penyekat Sistem Renin-Angiotensin

Next. antiplatelet