Vendredi 5 février

Vendredi 5 février 15h45-16h45

Session Soins de Support Président : I. KRAKOWSKI

• Gestion des immunothérapies

C. Massard • Toxicités digestives : nouveautés

F. Scotté • Toxicités hématologiques : des avancées ?

M. Aapro • La qualité de vie, l’aborder, l’évaluer

F. Joly • Soins de support en pratique : de l’hôpital vers la ville

J. Fanton D’Andon et T. Maupoint De Vandeul

Toxicités hématologiques : des

avancées ? M. Aapro

Merci Didier KAMIONER qui remerciait aussi

Gilles FREYER Florian SCOTTE Yves BEGUIN

Nicolas BOILEAU (1636-1711): “DES REFERENTIELS”

• “Hâtez-vous lentement, et sans perdre courage

• Vingt fois sur le métier remettez votre ouvrage

• Ajoutez quelquefois, et souvent effacez”.

THIS DRAFT IS BASED ON THE 2015

SLIDE SET

Guidelines for Treatment of Anaemia in

Patients with Cancer

“We confirm that QoL can be significantly

improved in anaemic cancer patients following

treatment of anaemia”

The two major goals of anaemia therapy are

prevention of transfusions and improvement

of QoL (grade A).

Transfusion

0 5

6

13

11

9

7

Hb (g/dl) 12

10

8

30 60 90 120 150 180 210

Jours

Österborg A. Med Oncol 1998; 15 Suppl 1: S47–9

Ludwig H et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

EPO

TS

Transfusion

ANÉMIE et CANCER

EPO vs Transfusion ? La théorie

8

NCCN Guidelines 2.2016

Guidelines for Treatment of Anaemia in

Patients with Cancer

• Additional causes of anaemia should be

corrected prior to erythropoietic protein

therapy

• ……… iron deficiency ( absolute or

functional ) *, bleeding, vitamin B12 or

folate deficiency, nutritional defects* or

haemolysis

changed 2011 changed 2013/15

Anémie ferriprive:

NEJM 2009


SLIDE SET

Guidelines for Treatment of

Anaemia in Patients with Cancer

• Les essais cliniques ont montré:

• Le FER IV améliore la réponse aux ASE et diminue dose ASE nécessaire

• Seul le FER IV a montré une Hb chez des pts cancéreux sous CT

• ASE diminuent besoins de transfusion

• Taux Hb stabilisés avec ASE, et non avec transfusions intermittentes

• ASE augmentation la qualité de vie chez les pts avec anémie symptomatique

• AES devraient être utilisés selon les recommandations

• Chez les pts avec ACI : Pas d’évidence de progression tumorale ou d’impact négatif sur la survie avec ASE

Change in 2015

M. Aapro, V. Moebus, U. Nitz, et al. Safety and efficacy outcomes with erythropoiesis-stimulating agents in patients with breast cancer: a meta-

analysis. Annals of Oncology 2015,00:1-8.

Copyright AFSOS, version 14/07/2014 18

Prophylaxie de la

Neutropénie Fébrile (NF)

REFERENTIEL

AFSOS

Date : 14/07/2014


Contexte

• La neutropénie fébrile (NF) est associée à :

• Une morbidité et une mortalité importantes annexe 1

• Un coût élevé pour la société

• Pour le patient • Hospitalisation, antibiothérapie

• Retard de traitement (chimiothérapie), diminution de dose

• Accroissement de la mortalité

N.B. :

- le traitement curatif de la NF n’est pas abordé ici (Cf. référentiel)

- la chimiothérapie intensifiée n’est pas abordée ici

Importance de la prophylaxie de la neutropénie fébrile

Utilisation des G-CSF = méthode validée

Reduced RDI resulted in lower OS

in patients with ESBC receiving

anthracycline-containing chemotherapy1

Clinical consequences of neutropenia and FN

Reduced RDI resulted in lower

OS in patients with DLBCL receiving

CHOP-21 chemotherapy2,3

ARDI, average relative dose intensity; CHOP-21, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone – given every 3 weeks; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma;

ESBC, early-stage breast cancer; FN, febrile neutropenia; OS, overall survival; RDI, relative dose intensity; y, years.

1. Chirivella I, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114:479–84; 2. Bosly A, et al. Ann Hematol 2008;87:277–83; 3. Pettengell R, et al. Support Care Cancer 2008;16:1299–309.

Primary G-CSF prophylaxis, during the first two cycles only or throughout

all chemotherapy cycles, in patients with breast cancer at risk for FN

Incidence of febrile neutropenia per treatment arm

throughout

first two cycles only

G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; FN, febrile neutropenia. Aarts M, et al. J Clin Oncol 2013;31:4290–6.

UN DOMAINE MAL EXPLORE:

G-CSF ET ASTHENIE, MUCITE, DIARHEE………

Martin M et al. Ann Oncol. 2006 Aug;17(8):1205-12.

Febrile

neutropenia

Grade 3–4

asthenia

Grade 3–4

mucositis

Grade 3–4

diarrhoea

NO

23.9%

21.1%

6.4%

6.4%

YES

3.5%

3.5%

2.6%

0.9%

Prophylactic

G-CSF


Les types de prophylaxies


Les types de prophylaxies

• Prophylaxie primaire

• Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF dès le 1er cycle de chimiothérapie

• Prophylaxie secondaire

• Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF après un événement neutropénique (≥ 2ème cycle de chimiothérapie)

COMMENT JUSTIFIER UNE “PROPHYLAXIE” SECONDAIRE

CHEZ UN PATIENT A RISQUE?

First course : the most difficult

Crawford J, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6:109–18.

Non-

Hodgkin’s

lymphoma

NSCLC SCLC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

FN

events

occurr

ing in

the first cycle

(%

)

Breast

cancer

Hodgkin

disease

Ovarian

cancer

Colon

cancer

58%

50%

80%

71%

53% 57%

54%

Solid and Nonsolid Tumours: Major Comorbidities and

Infections Significantly Increase Mortality

• US retrospective database analysis of cancer patients hospitalised with FN (n = 41,779)

– Solid and nonsolid tumours

• Major comorbid illnesses in addition to cancer and FN were reported in 48.8% of patients

– In total, 19.1% reported 2 or more major comorbidities

Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266.

In patients with FN, comorbid conditions and infectious complications were significantly

associated with increased mortality

Solid and Nonsolid Tumours:

Primary G-CSF Prophylaxis Reduces Mortality

• Systematic review and meta-analysis of 59 RCTs

• Relative risk (RR) with G-CSF support for all-cause mortality across all RCTs was 0.93 (0.90–0.96; P<.001)

CLs, confidence limits; N, number of trials; *P < 0.05; **P <0.01; ***P <0.001. Lyman GH, et al. Ann Oncol. 2013;24:2475-2484.

Relative Risk and Absolute Risk Decrease (ARD) for All-Cause Mortality with G-CSF vs No G-CSF by Cancer Type

Cancer Type N RR 95% CLs ARD (%)

95% CLs (%)

Breast 20 0.954 0.898, 1.013 −1.5* −2.9, −0.2

Genitourinary 7 0.946 0.884, 1.013 −4.2* −7.8, −0.7

Lung 16 0.930** 0.882, 0.980 −5.6*** −8.5, −2.7

Lymphoma 16 0.895*** 0.841, 0.952 −4.8*** −7.1, −2.4

Other 2 0.867 0.630, 1.193 −8.3 −18.0, 1.4

Recommendations for the use of WBC growth factors:

American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline

2015 update

CSF, colony stimulating factor; WBC, white blood cell.

Smith T, et al. J Clin Oncol 2015;33:3199–212.


Les moyens prophylactiques

.

US EU

Approved

Filgrastim

Neupogen® (Amgen)1

Zarxio® (Sandoz)2

Granix® (tbo-filgrastim, Teva)3

Pegylated filgrastim

Neulasta® (Amgen)4

Approved

Filgrastim

Neupogen® (Amgen GmbH)1

Nivestim® (Hospira)5

Tevagrastim® (Teva GmbH)6

Ratiograstim® (withdrawn 2011)7

Zarzio® (Sandoz GmbH)8

Filgrastim (Hexal AG)9

Grastrofil® (Apotex Europe BV)10

Accofil® (Accord Healthcare Ltd)11

Lenograstim

Granocyte® (Chugai Pharma Co, Ltd)12


Neulasta® (Amgen Europe B.V.)4

Lonquex® (lipegfilgrastim; Sicor Biotech UAB)13

Summary of US and EU G-CSFs

G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor.

1. Neupogen® (filgrastim). Prescribing Information, Amgen, 2015; 2. Zarxio® (filgrastim). Prescribing Information, Sandoz, 2015; 3. Granix® (tbo-filgrastim). Prescribing Information, Teva,

2014; 4. Neulasta® (pegfilgrastim). Prescribing Information, Amgen; 5. Nivestim® (filgrastim). Prescribing Information, Hospira, 2015; 6. Tevagrastim® (filgrastim). Summary of Product

Characteristics, Teva; 7. Ratiograstim® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Merckle; 8. Zarzio® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Sandoz;

9. Filgrastim. Summary of Product Characteristics, Hexal; 10. STADA. Press Release. Available at: https://www.stada.com/uploads/tx_news/20141013_Press-Release_STADA-in-

licenses-teriparatide.pdf. Last accessed: July 10, 2015; 11. Accofil® (filgrastim). Prescribing Information, Accord Healthcare, 2015; 12. Granocyte® (lenograstim). Prescribing

Information, Chugai; 13. Longuex® (lipegfilgrastim). Prescribing Information, Sicor, 2015.

https://www.stada.com/uploads/tx_news/20141013_Press-Release_STADA-in-licenses-teriparatide.pdf









.

US EU

Approved

Filgrastim

Neupogen® (Amgen)1

Zarxio® (Sandoz)2

Granix® (tbo-filgrastim, Teva)3


Neulasta® (Amgen)4

Approved

Filgrastim

Neupogen® (Amgen GmbH)1

Nivestim® (Hospira)5

Tevagrastim® (Teva GmbH)6

Ratiograstim® (withdrawn 2011)7

Zarzio® (Sandoz GmbH)8

Filgrastim (Hexal AG)9

Grastrofil® (Apotex Europe BV)10

Accofil® (Accord Healthcare Ltd)11

Lenograstim

Granocyte® (Chugai Pharma Co, Ltd)12


Neulasta® (Amgen Europe B.V.)4

Lonquex® (lipegfilgrastim; Sicor Biotech UAB)13

Summary of US and EU G-CSFs

G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor.

1. Neupogen® (filgrastim). Prescribing Information, Amgen, 2015; 2. Zarxio® (filgrastim). Prescribing Information, Sandoz, 2015; 3. Granix® (tbo-filgrastim). Prescribing Information, Teva,

2014; 4. Neulasta® (pegfilgrastim). Prescribing Information, Amgen; 5. Nivestim® (filgrastim). Prescribing Information, Hospira, 2015; 6. Tevagrastim® (filgrastim). Summary of Product

Characteristics, Teva; 7. Ratiograstim® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Merckle; 8. Zarzio® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Sandoz;

9. Filgrastim. Summary of Product Characteristics, Hexal; 10. STADA. Press Release. Available at: https://www.stada.com/uploads/tx_news/20141013_Press-Release_STADA-in-

licenses-teriparatide.pdf. Last accessed: July 10, 2015; 11. Accofil® (filgrastim). Prescribing Information, Accord Healthcare, 2015; 12. Granocyte® (lenograstim). Prescribing

Information, Chugai; 13. Longuex® (lipegfilgrastim). Prescribing Information, Sicor, 2015.

Premier biosimilaire onco

aux USA….











G-CSF disponibles en France

Si traitement initié avec molécule princeps (P) ou biosimilaire (BS) : poursuivre le traitement avec le même produit pdt la ligne de traitement.

Formes à injection quotidienne

Nom Commercial DCI Dosages disponibles

Granocyte® Lénograstim (P) 13 et 34 MUI

Neupogen® Filgrastim (P) 30 et 48 MUI

Nivestim® Filgrastim (BS) 12, 30 et 48 MUI

Ratiograstim® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI

Tevagrastim® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI

Zarzio® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI

Forme à injection unique

Nom commercial DCI Dosage disponible

Neulasta® Pegfilgrastim (P) 6 mg

LES G-CSFs SONT-ILS TOUS LES MÊMES?

Chemotherapy-induced neutropenia in Cycle 1 AT in patients with breast cancer: pegfilgrastim vs filgrastim

Pegfilgrastim 100 µg/kg (n=149)

Filgrastim 5 µg/kg/day (n=147)

Cycle day Pegfilgrastim

Filgrastim

1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 13 15 17 19 21 9 12 14 16 18 20

Injections

1000

100

10

1

0.1

0.01

A single dose of pegfilgrastim stimulates neutrophil recovery

as effectively as 11 injections of daily filgrastim

ANC, absolute neutrophil count; AT, doxorubicin, docetaxel.

1. Holmes F, et al. J Clin Oncol 2002;20:727–31; 2. Green MD, et al. Ann Oncol 2003;14:29–35.

Short acting G-CSF versus long acting...

*Current practice neutropenia management = any current strategy, including no G-CSF, or daily G-CSF or pegfilgrastim in any cycle Adapted from: 1Schwenkglenks et al. EJC Supplements 2008:6:68(Abstract); 2Aapro M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;74:203–10; 3von Minckwitz G, et al. Eur J Cancer. 2009;45:608–17.

Elderly patients (≥ 65 years)2

n = 254 CP: n = 104; PPP: n = 150

First cycle

0

5

15

20

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

experiencin

g F

N (

%)

35 Current practice*

30

25

10

9

3

All cycles

16

5

First cycle

15

3

All cycles

24

6

First cycle

10

3

All cycles

16

5

Pegfilgrastim primary prophylaxis (PPP)

All patients3

n = 2,282 CP: n = 979; PPP: n = 1,303

Error bars show 95% CIs

Younger patients (< 65 years)1

n = 2,024 CP: n = 875; PPP: n = 1149

DONC LES RECOMMANDATIONS SONT…


Prophylaxie Primaire

Étape 1 Risque de NF lié au

protocole de

chimiothérapie** prévu

< 10% > 20% 10-20%

Pas d’indication

de G-CSF

Indication

de G-CSF

Étape 2

Page suivante

À r

éévalu

er

à c

haque c

ycle

Quelle que soit l’indication : curatif ou palliatif* :

Néo-adjuvant, adjuvant ou métastatique

Référence : EORTC

* : Si palliatif, faire le choix (si possible) d’un traitement non neutropéniant`

** : liste des protocoles : NCCN ou EORTC ou ASCO (liens en annexe 2 p36)



Évaluation des facteurs risque de NF

Risque important Age > 65 ans

Qui le risque Maladie avancée

Antécédent de NF

Ni ATB, ni G-CSF

Autres facteurs Karnofsky bas et/ou dénutrition

Sexe féminin

Insuffisance hépatique, rénale

Maladie cardiovasculaire

Hb < 12 g/dl

Référence : EORTC

Étape 2 Facteurs de risques individuels de NF ?

Étape 3

page suivante


Risque global

faible

Risque global

élevé

Pas d’indication

de G-CSF

Indication

de G-CSF

À r

éévalu

er

à c

haque c

ycle

Étape 1

Page 30

Référence : EORTC


Étape 3 Définir le Risque

Global

Étape 2

Page précédente

CONCLUSIONS

LE REFERENTIEL AFSOS DEVRAIT PERMETTRE UN EMPLOI RATIONNEL DES G-CSF

et UNE MEILLEURE PREVENTION DE LA NF

S’IL ETAIT APPLIQUE…

COMME TOUT REFERENTIEL IL DEMANDE A ETRE REVU ET CORRIGE REGULIEREMENT

Reconnu par AFSOS, ESO, MASCC, AFSOS

Soutenu par SANDOZ et TEVA ( retrait de Hospira? )

et aussi Amgen

NCCN Guidelines, version 1.2015: myeloid growth factors

a

a

FDA, Food and Drug Administration. National Clinical Practice Guidelines in Oncology – Myeloid Growth Factors. 2015. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf. Last accessed: July 10, 2015.

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf

From ESMO 2010 GUIDELINES

The European Medicines Agency (EMEA) labels the use of ESAs as

follows:

In patients treated with chemotherapy and an Hb level of <10 g/dl,

treatment with ESAs might be considered to increase Hb to < 12 g/dl

or to prevent further decline in Hb [II, A].

Treatment recommendations according to label can be followed if there

is no suspicion of functional iron deficiency (ferritin >100 ng/ml and

TFS saturation <20%).

From ESMO 2015 GUIDELINES

The European Medicines Agency (EMEA) labels the use of ESAs as

follows:

In patients treated with chemotherapy and an Hb level of <10 g/dl,

treatment with ESAs might be considered to increase Hb to < 12 g/dl

or to prevent further decline in Hb [II, A].

In patients treated with curative intent, ESAs should be used with

caution [D].

Treatment recommendations according to label can be followed if there

is no suspicion of functional iron deficiency (ferritin >100 ng/ml and

TFS saturation <20%).


SLIDE SET

Guidelines for Treatment of

Anaemia in Patients with Cancer

• Les essais cliniques ont montré:

• Le FER IV améliore la réponse aux ASE et diminue dose ASE nécessaire

• Seul le FER IV a montré une Hb chez des pts cancéreux sous CT

• ASE diminuent besoins de transfusion

• Taux Hb stabilisés avec ASE, et non avec transfusions intermittentes

• ASE augmentation la qualité de vie

• ASE devraient être utilisés selon les recommandations

Change in 2015

Documents

Vendredi 5 février