via intrinseca via estrinsecaSuperficie di contatto Lesione tessutale

Fattoretessutale

Fibrinogeno Fibrina Fibrina insolubile

piastrineVit- K dipendenti

Fosfolipidi

Fosfolipidi

ANTICOAGULANTI

Antagonisti della vit.K

Antagonisti indiretti del:Fattore XaFattore IIa

Antagonisti diretti del:Fattore XaFattore IIa

Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali(antagonisti della vitamina K1)

warfarina

Vit. K1 epossido reduttasi

Vit. KO Vit.KH2

carbossilazionefattori II, VII, IX, X

inibizione

DICUMAROLICI: warfarina, acenocumaroloANTICOAGULANTI ORALI

INDANDIONICI: fenindione

Latenza dell’effetto: 8-12 ore inizio2-3 giorni effetto massimo

Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti:

procoagulanti anticoagulantiVII 6 h proteina C 8 hIX 24 h proteina S 30 hX 36 hII 50 h

Farmacocinetica:

Somministrazione orale (biodisponibilità elevata)Emivita lunga: acenocumarolo: ~ 24 h

warfarina: ~ 36 hMetabolismo epatico: notevolmente variabile (polimorfismo del CYP2C9)Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)

dose di 10 mg di warfarina (n = 57)

0 10 20 30 40 50 60 700.9

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

ore

INR

S-warfarina

0 10 20 30 40 50 60 70

0.1

1

ore

mc

g/m

L

1 2 3 40

10

20

30

emorragie gravi

tromboembolie

emorr. gravi + tromboembolie

range

INR

freq

uen

za (

%)

Monitoraggio dell’effetto anticoagulante:tempo di protrombina (range: 18-25 %)INR (range: 2-3)

dose di mantenimentodi warfarina (n = 429)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

0

10

20

30

40

50

60

70

mg/settimana

N°

INR = 2-3

CYP2C9 +3608 C>T (*2)CYP2C9 +42614 A>T (*3)

S-warfarina

Vit. K1 epossido reduttasi

Vit. KO Vit.KH2

carbossilazionefattori II, VII, IX, X

Dieta

inibiz. / induz.enzimatica

CYP4F2 +1297 C>T

VKORC1 -1639 G>A

Citocromo P450 4F2

ω-OH-Vit.K (inattiva)

Citocromo P450 2C9

7OH-warfarina(inattiva)

Cause di variabilità della risposta alla warfarina

DOSE2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) + 1.06(BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA)

– 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3)

– 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT)

Algoritmo di previsione della dose di mantenimento di warfarina

EFFETTI INDESIDERATI:

Emorragie (antidoto: 10-20 mg di Vitamina K1)Necrosi cutanea (rara)Reazioni allergiche (fenindinone)Malformazioni fetaliResistenza al trattamento (genetica)

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:

farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica)farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)

ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI

Proteina C Proteina C attivata

trombina +tromboplastina

Proteina S(cofattore)

inibizione deifattori Va e VIIIa

Drotrecogina-alfa attivata: analogo sintetico della proteina C attivata (indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nell’ottobre 2011 per inefficacia)

Interazioni della warfarina

Inibitori del metabolismo:AmiodaroneMetronidazolo, fluconazoloSulfinpirazone, fenilbutazoneCo-trimossazoloDisulfiram

Induttori del metabolismo:BarbituriciFenitoina, carbamazepinaRifampicinaIperico

Potenziamento farmacodinamico:Aspirina ad alte dosiCefalosporine (con gruppo metil-tio-tetrazolico)AmiodaroneAntibiotici orali ad ampio spettroInsufficienza epaticaIpertiroidismoMirtillo

Antagonismo farmacodinamico:Vitamina KEstrogeniIpotiroidismoVerdure a foglia larga

PROTROMBINA TROMBINA

FIBRINOGENO

FIBRINA

TF + VIIa

IXa VIIIa

Xa

Va

aggregazionepiastrinica

XIIIastabilizza

ANTITROMBINA Xa (IXa, XIa, XIIa)

inibitori direttidella trombina:

lepirudinabivalirudinadabigatran

inibitori indirettidella trombina:

eparina(non frazionata) inibitori indiretti

del fattore Xa:

eparine a basso p.m.fondaparinuxidraparinux

inibitori direttidel fattore Xa:

rivaroxabanapixaban

endoxaban

Anticoagulanti inibitori di:1) trombina (IIa)2) fattore Xa

AT-III T

AT-III AT-III Xa

5 eparina

AT-III Xa

SENZA EPARINA

Tcomplesso

ternario

dissociazionedell’eparina

Effetti dell’antitrombina III

5 13 eparina

CON EPARINA

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina

EFFETTI ANTITROMBOTICI

Solo ⅓ delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride,

si legano all’antitrombina III e inattivano la trombina

ALTRI EFFETTI

Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!)

Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica)

Effetto antialdosteronico

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina

MONITORAGGIO DELL’EFFETTO ANTITROMBOTICO

aPPT (sec)

valore normale: 27-35 srange terapeutico: 1.5-2.5 volte il tempo di controllo

(6h dalla somministrazione)

concentrazione plasmatica di eparina(unità anti fattore Xa)

range terapeutico: 0.3-0.7 UI/mL

NEUTRALIZZAZIONE DELL’EFFETTO

Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina

COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELL’EPARINA

Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID)

meccanismo: anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4

legame del complesso Ag-Ac con le piastrine

aggregazione e trombosi

trattamento: sospensione eparina, somministrazione lepirudina

Resistenza all’eparina

meccansimi: deficit di antitrombina III

aumentata clearance dell’eparina

aumentato legame con le proteine plasmatiche

livelli elevati di fattore VIII

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina

FARMACOCINETICA

Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente

Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = 0.058 L/Kg)

1) captazione e depolimerizzazione da parte di macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile

Doppio meccanismo (frazione ad alto p.m.)di eliminazione

2) escrezione renale: lento e non saturabile(frazione a basso p.m.)

dose di eparina

em

ivita

pla

sma

tica

bassa terapeutica alta

CINETICA SATURABILE

LIMITI DELL’EPARINA

Alta variabilità interindividuale dell’effetto a causa di:

biodisponibilità s.c. variabilealto legame con le proteine plasmatichecinetica saturabilefenomeni di resistenza

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina

Peso molecolare tra 1000 e 10000 d

Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridie inattiva solo il fattore Xa

Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina

La protamina solfato antagonizza parzialmente l’effetto

Biodisponibilità sottocutanea: 80-90%

Picco di attività dopo 3-5 h

Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose

1000 5000 10000 15000 20000 25000 30000

peso molecolare(dalton)

N°

mol

ecol

e

3000

eparinea basso p.m.

eparina

DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE

BERSAGLIO EFFETTO BIOLOGICO CONSEGUENZE CLINICHE

Trombina aumento del rapporto irrilevanti anti-Xa/anti-IIa

Proteine risposta anticoagulante monitoraggio dell’effetto più prevedibile non necessario

Magrofagi, eliminazione renale emivita più lunga,Endotelio 1-2 sommin./die

Piastrine minor frequenza di minor rischio dianticorpi anti-eparina/FP4 trombocitopenia

Osteoblasti minore attivazione ridotta incidenza degli osteoclasti di osteoporosi

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

rapporto EPARINA p.m. anti Xa/IIa

Ardeparina 5500-6500 2.0Bemiparina 3000-4200 6-9Certoparina 6000 2.0Dalteparina 5000-5950 2.5Enoxaparina 3500-5500 3.6Nadroparina 4200-4800 3.2Parnaparina 4000-5000 2.4Reviparina 3550-4650 3.2Tinzaparina 5800-6750 1.9

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.

USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI

Insufficienza renale avanzata:1. Rischio di accumulo2. Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m.3. Preferibile l’eparina non frazionata

Gravidanza:1. Non superano la barriera emato-placentare2. Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico)3. Sospensione 24 ore prima dell’induzione del parto

RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI

incidenza (%)

Meta-analisi n°pts LMWH UFH rischio relativo P

Lensing et al. 1086 0.8 2.8 0.68 < 0.005

Siragusa et al. 1684 2.2 4.7 0.42 = 0.01

Dolovich et al. 4447 1.5 2.6 0.63 = 0.08

LMWH = eparine a basso peso molecolareUFH = eparina non frazionata

eparine a basso fondaparinux idraparinux

Biodisponibilità 80-90% 100% 100%

Emivita (h) 4 17 80

CL renale sì sì sì

Piastrinopenia +/- - -

Neutralizzazione parziale no nocon protamina

Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi(effetto anti-Xa)

INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA

Farmaco via di somm. emivita via di eliminazione

Lepirudina ev,sc 80 min rene

Desirudina ev,sc 30 min rene, fegato

Bivalirudina ev 25 min rene, fegato

Argatroban ev 45 min fegato

Melagatran ev,sc 2-3 h rene

Ximelagatran os 3-5 h rene

Dabigatran os 7-17 h rene

FARMACO WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Bersaglio VKOR trombina fattore Xa fattore Xa

Profarmaco no sì no no

Biodisponibilità >95% 6.5% 80% 66%

Tempo di picco 72-96 h 1-2 h 2.5-4 h 3 h

Emivita 40 h 9-13 h 7-11 h 8-15 h

Dosi/die 1 2 1-2 2

Eliminazione 0% 80% 36% 25% renale

Metabolismo CYP2C9 UGT CYP3A4 CYP3A4

Interazioni induttori, induttori induttori induttoripotenziali inibitori di inibitori di inibitori di inibitori di

enzimi e P-gp P-gp enzimi e P-gp enzimi e P-gp

Monitoraggio coagulazione sì (INR) no no no

Antidoto Vit. K no no nospecifico

SISTEMA FIBRINOLITICO

attivatore tessutaledel plasminogeno

(t-PA)

pro-urokinasi

urokinasi (UK)

PLASMINOGENO PLASMINA

FIBRINA PRODOTTI diDEGRADAZIONE

FARMACI FIBRINOLITICI

FIBRINA

PLASMINOGENO PLASMINOGENO nel plasma legato alla fibrina

α2-antiplasmina PLASMINA

FIBRINOGENO FIBRINA fattore V fattore VIII

EMORRAGIA TROMBOLISI

(nel plasma) (nel trombo)

Urokinasi

Streptokinasi

attivatore tessutaledel plasminogeno

ricombinante (rt-PA)e derivati

ac. ε-aminocaproicoac. tranessamico

+++

++

+ +

degradadegrada

FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario)

inibitori COX-1 piastrinica (aspirina)

inibitori trombossano sintetasi (dazossiben)

Antiaggreganti analoghi della prostaciclina (iloprost)

piastrinici inibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo)

antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel)

antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide)

antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo)

inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata)

Anticoagulanti inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux)

inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran)

inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban)

inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa)

Fibrinolitici attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)