7
Vitamin A Antagonizes Decreased Cell Growth and Elevated Collagen-Degrading Matrix Metalloproteinases and Stimulates Collagen Accumulation in Naturally Aged Human Skin 1 James Varani, Roscoe L. Warner, Mehrnaz Gharaee-Kermani, Sem H. Phan, Sewon Kang,* JinHo Chung,* ZengQuan Wang,* Subhash C. Datta,* Gary J. Fisher,* and John J. Voorhees* Departments of Pathology and *Dermatology, The University of Michigan, Medical School, Ann Arbor, Michigan, U.S.A. Damage to human skin due to ultraviolet light from the sun (photoaging) and damage occurring as a consequence of the passage of time (chronologic or natural aging) are considered to be distinct entities. Photoaging is caused in part by damage to skin con- nective tissue by increased elaboration of collagen- degrading matrix metalloproteinases, and by reduced collagen synthesis. As matrix metalloproteinase levels are known to rise in ®broblasts as a function of age, and as oxidant stress is believed to underlie changes associated with both photoaging and natural aging, we determined whether natural skin aging, like photoaging, gives rise to increased matrix metallo- proteinases and reduced collagen synthesis. In addi- tion, we determined whether topical vitamin A (retinol) could stimulate new collagen deposition in sun-protected aged skin, as it does in photoaged skin. Sun-protected skin samples were obtained from 72 individuals in four age groups: 18±29 y, 30±59 y, 60±79 y, and 80+ y. Histologic and cellular markers of connective tissue abnormalities were signi®cantly elevated in the 60±79 y and 80+ y groups, compared with the two younger age groups. Increased matrix metalloproteinase levels and decreased collagen synthesis/expression were associated with this con- nective tissue damage. In a separate group of 53 individuals (80+ y of age), topical application of 1% vitamin A for 7 d increased ®broblast growth and collagen synthesis, and concomitantly reduced the levels of matrix-degrading matrix metalloproteinases. Our ®ndings indicate that naturally aged, sun-pro- tected skin and photoaged skin share important molecular features including connective tissue damage, elevated matrix metalloproteinase levels, and reduced collagen production. In addition, vita- min A treatment reduces matrix metalloproteinase expression and stimulates collagen synthesis in natu- rally aged, sun-protected skin, as it does in photo- aged skin. Key words: ®broblast/gelatinase/interstitial collagenase/type I procollagen/type II procollagen. J Invest Dermatol 114:480±486, 2000 S kin becomes thin, dry, pale, and ®nely wrinkled with the passage of time (Smith et al, 1962; Lavker, 1979, 1995; West, 1994). In aging skin, the normal stages of epidermal differentiation are preserved, but epidermal thinning, associated with decreased numbers of kerati- nocytes, is observed histologically. The dermis also thins in aging skin, the result of reduction in the amount and organization of connective tissue (Smith et al, 1962; Lavker, 1979, 1995). Skin connective tissue is comprised primarily of ®brillar collagen bundles and elastic ®bers, along with a complex array of proteoglycans and other extracellular matrix molecules. Dermal ®broblasts are imbedded within the matrix (Wenstrup et al, 1991). Collagen and elastin impart strength and resiliency to skin, and their degeneration with aging causes skin to become fragile, with easy bruising and loss of youthful appearance. Ultraviolet (UV) irradiation from the sun damages human skin and causes premature skin aging (photoaging) (Kligman, 1969). Clinically, photoaged skin differs from sun-protected, naturally aged skin by having a thickened and rough appearance, with course wrinkles and mottled pigmentation. A hallmark of photoaged skin (not seen in sun-protected aged skin) is the presence of amorphous elastotic material (Lavker, 1995). Damage to the collagen bundles that constitute the bulk (90% wet weight) of skin connective tissue is another prominent feature of photoaged skin. We have shown that UV irradiation induces synthesis of matrix metalloproteinases (MMP) in human skin in vivo (Fisher et al, 1996, 1997). We have proposed that MMP-mediated collagen destruction accounts, in large part, for the connective tissue damage that occurs in photoaging. In addition, we have reported that collagen synthesis is reduced in photoaged human skin (Grif®ths et al, 1993; Talwar et al, 1995). Traditionally, differences rather than similarities between naturally aged and photoaged skin have been emphasized (Smith et al, 1962; Lavker, 1979, 1995). We envisioned, however, that collagen damage in natural aging may arise, as it does in photoaging, from elevated MMP expression with a concomitant 0022-202X/00/$15.00 ´ Copyright # 2000 by The Society for Investigative Dermatology, Inc. 480 Manuscript received September 22, 1999; revised November 25, 1999; accepted for publication December 2, 1999. Reprint requests to: Dr. James Varani, Department of Pathology, The University of Michigan, Medical School, 1301 Catherine Road/Box 0602, Ann Arbor, MI 48109. Email: [email protected] Abbreviations: AP-1, activation protein-1; MMP, matrix metallopro- teinases; MMP-1, matrix metalloproteinase-1 (interstitial collagenase); MMP-2, matrix metalloproteinase-2 (72 kDa gelatinase, gelatinase A); MMP-9, matrix metalloproteinase-9 (92 kDa gelatinase, gelatinase B). 1 The authors declared in writing to have no con¯ict of interest.

Vitamin A Antagonizes Decreased Cell Growth and Elevated Collagen-Degrading Matrix Metalloproteinases and Stimulates Collagen Accumulation in Naturally Aged Human Skin1

  • Upload
    john-j

  • View
    213

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

������� � ��������� �������� ���� ����� ��� ���������������� �������� ������ ���������������� ��� ����������������� ����������� �� ��������� ���� ���� �!��"

����� ����� ��� �� �� ������ ������� �������������� ��� �� ���� ����� ����� ���� �������������� ����� �� ���� �� !�""�� ���# �� $����� ��% ���� �� ���������!�&��"���"� �' ��"��(��# ��% �!����"�(��# )�� *�+���"# �' � ���� ��% �( � ���( ,�� ,� �� � ���� *���,�

����� � ����� �!�� ��� � ���������� ����� #����� ��� $��������% ��� ������ �������� �� �����&����� # ��� ������� # ���� $�������� �������� �����% ��� ��������� � '� �������� ��������()������� �� ������ �� ���� '� ������ � �!�� ���������� ������ '� ��������� ���'����� # ����������������� ������ ����������������* ��� '� �������������� ���������( �� ������ ��������������� ��������� !��� � ���� �� +'�'����� �� � #������ # ���*��� �� ������ ������ �� '������� � �������� ���������������� ���� '�� �������� ��� ������� �����*�� ���������� ������� ������� �!�� �����* ��!���������* ����� ���� � ��������� ������ ����������������� ��� ������� ������� ���������( ,� ��������* �� ���������� ������� ������ ������� �$������% ���� ��������� ��� ������� �������� �������������� ���� �!��* �� �� ��� �� ��������!��( ������������ �!�� ������� ���� '������ #��-. ����������� �� #�� ��� �����/ "01.2 �* 34152 �*641-2 �* ��� 047 �( ������� ��� �������� ���!���# ��������� ������ �'���������� ���� �����+������

�������� �� ��� 641-2 � ��� 047 � �����* ����������� ��� �� ������ ��� �����( ,�������� ��������������������� ������ ��� ��������� ����������������8��������� ���� ��������� ���� ���� ���������� ������ ������( ,� � �������� ���� # 53����������� $047 � # ���%* ������ ���������� # "9������� � #� - � ��������� +'�'���� ����� ���������� ���������* ��� ����������� ������� ��������� # ���������������� ������ ����������������(:�� +������ �������� ���� ��������� ����* ������������� �!�� ��� ������� �!�� ����� ���������������� #������� ��������� ��������� ������������* �������� ������ ��������������� ������*��� ������� ������� ��������( ,� �������* �������� � ��������� ������� ������ ������������������������ ��� ���������� ������� ��������� �� ���������� ����* ������������ �!��* �� �� ��� �� �������� �!��( ��� ����� ����� ������ ��� ������������� ����� ��� ������� � ������� �������� �� ������� ���� � ���������� ��� ��������� ! "���

�-� � ���� "�� %�# &�(� ��% .��(# ���-(�% �"� "��&������ �' "�� /��"� �� �� 01234 ��+-�� 0151 01164���" 01178� 9� ���� �-� "�� �����( �"���� �'�&%����( %''����"�"�� ��� &�����+�% �" �&%����("����� ���� �"�% �"� %� �����% ��� ��� �' -���"�

�� #"�� � � ���+�% ��"�(�� �((#� )�� %���� �(�� "��� � �����-� "�� ����(" �' ��%� "�� � "�� �����" ��% �������"�� �' ���� "+� "���� /��"� �� �� 01234 ��+-�� 0151 01168� �-� ���� "+� "���� � ��&���% &����(# �' . �((�� �((���� ��%(����% �(��" . ��� �(��� �"� � ��&(�: ����# �' &��"���(# ��� ��%�"��� �:"�� �((�(�� ��"�: ��(� �(��� !����( . �� (��"� ���� �%%�% �"�� "�� ��"�: /����"��& �� �� 01108� ��((���� ��%�(��"� �&��" �"����"� ��% ���(�� # "� �-� ��% "��� %�������"��

�"� ���� ����� �-� "� � ��� '���(� �"� ���# ����� ��% (����' #��"�'�( �&&����� ��

*("��+�(�" /*�8 ���%�"�� '��� "�� ��� %������ ����� �-���% ����� &����"��� �-� ���� /&��"�����8 /�(���� 01218��(� �((# &��"����% �-� %''��� '��� ����&��"� "�% ��"���((#���% �-� # ��+�� � "� -���% ��% ����� �&&����� � �"� ��������-(�� ��% ��""(�% &����"�"��� , ��((���- �' &��"����% �-�/��" ���� � ����&��"� "�% ���% �-�8 � "�� &����� � �' ����&�����(��"�" ��"���( /��+-�� 01168� !����� "� "�� �((���� ��%(��"��" ���""�"� "�� �(- /1;< ��" ����"8 �' �-� ���� "+� "����� ���"��� &������" '��"��� �' &��"����% �-�� �� ��+� �����"��" *� ���%�"�� �%� �� �#�"���� �' ��"�: ��"�((�&��"������/���8 � ����� �-� �� ���� /$���� �� �� 0112 01158� �� ��+�&��&���% "��" ������%�"�% �((���� %��"�� "�� � ���"� �(���� &��" '�� "�� ���� "+� "���� %����� "��" � ��� �&��"������ 9� �%%"�� �� ��+� ��&��"�% "��" �((���� �#�"����� ��%� �% � &��"����% ����� �-� /��'."�� �� �� 011=4 )�(����� �� 01168�

)��%"���((# %''���� �� ��"��� "��� ��(��"�� �"������"���((# ���% ��% &��"����% �-� ��+� ��� ��&�����% /��"��� �� 01234 ��+-�� 0151 01168� �� ��+����% ����+�� "��" �((���� %����� � ��"���( ���� ��# ���� �� " %��� �&��"����� '��� �(�+�"�% ��� �:&������ �"� � �� ��"��"

;;33�3;3>?;;?@06�;; A ��&#���" � 3;;; # )�� �� �"# '�� 9�+��"��"+� !����"�(��# 9� �

;04

����� �&" �� �+�% ��&"�� �� 33 01114 ��+��% B�+�� �� 36 01114� �&"�% '�� &� ( �"�� !� �� �� 3 0111���&��" ��C���"� "�D !�� ����� ����� !�&��"���" �' ��"��(��# )��

*�+���"# �' � ���� ��% �( � ���( 0=;0 ��"����� ���%?E�: ;2;3,�� ,� �� �9 7F0;1� G��(D +����H�� ���%�, ��+�"���D ,��0 � "+�"�� &��"���04 ��� ��"�: ��"�((�&���

"������4 ����0 ��"�: ��"�((�&��"������0 /�"���""�( �((�������84����3 ��"�: ��"�((�&��"������3 /53 -!� ��(�"���� ��(�"���� ,84����1 ��"�: ��"�((�&��"������1 /13 -!� ��(�"���� ��(�"���� E8�

0)�� ��"���� %� (���% � ��"�� "� ��+� �� ��I " �' �"����"�

��%� "�� � �((���� �#�"����4 "�� ��� � ����D /8 �"� "#&�� �'�-� ���� %�&(�# &������" ���� "+� "���� %�����4 /8 %����(. �� (��"� '��� ���% �-� %�&(�# � �����% (�+�(� �' �((�������/�((� �� �� 01F1 01134 ���" �� �� 01F14 E��-� �� �� 01174 E��"�$��(�� �� �� 01164 � ���(( �� �� 011184 ��% /8 �:%��" �"���� �"�����" "� &(�# � -�# &��" � �"� &��"����� /E�������� �� ��011F8 ��% ��"���( ���� /����( ��% ���%�� � 01128� 9� "�� �"�%#�� ��&��" "��" �"� � ������ ��� ��� (�+�(� ��� � �����% ��% �((���� �#�"���� � %� �����% � ����&��"� "�% ����� �-� �� �����$��"������� �� .�% "��" +"��� , /��"��(8 �� � �� "� *��%� "�� �' ��� /$���� �� �� 0112 01158 ��% �"��(�"�� �((�����#�"���� � &��"����% �-� /��'."�� �� �� 011=8 ��(��(# ��%� ����� �:&������ ��% ����� �� �((���� �#�"���� � ����&��"� "�%��"���((# ���% �-�� )���� %�"� %�����"��"� "��" "�� &�"��&�#��(���# �' ��"���( �-� ���� ��% &��"����� ����� ���� �������%��(#�� �� ������� )���� %�"� �(�� %�����"��"� "�� &�"��"�(�' "�& �( ��"��% "����&# '�� ��+����� ���� "+� "�����%��"�� "+� �+��"� � ��"���( �-� ���� J��" �� " %��� � &��"������

�,)G�9,�� ,B! �G)�K!�

����� �������� )�� �"�%# &�&�(�"�� ����"�% �' 53 �%+%��(�����&�% � ��%�� "� ��� �� '�((���D 0FL31 # =;L61 # 2;L51 # ��% F; #��% �(%��� ,� �%%"���( / ��&(�"�(# ��&���"�8 ����& �' 6= �%+%��(� �((�' ���� ���� F; # �� �(%�� ���� "���"�% "�& �((# '�� 5 % �"� 0< ��"��(��% "� +�� (� /16< �"����( ��% &��&#(��� �(# �(4 5D= +�(?+�(8 �� %''����"����&��"� "�% �""� - �-� �"��� )�� ��"��( ��% +�� (� ���� �&&(�%��%�� � (���� "� &��+��" %��� (��� ��% "� &��+��" �:&����� "� (��"���&( �"� 7�� '�((�"� -���� &�� � �&��� �' ��"���"�% �� ��"��(�"���"�% ��% +�� (��"���"�% ����&��"� "�% �""� - �-� ���� � "���% '����� � �%+%��(� ,(( &�� �%���� �+�(+�� ����� �� J� "� ���� �&&��+�% # "�� *�+���"# �' � ���� 9��""�"���( ��+�� E���% ��% �(( �� J� "�&��+%�% ��""�� �'����% �����"�

������ ��� ��������� �� "��� /6 ��8 '��� '����(��.:�%�-� ���&(�� ���� �"���% �"� ����"�:#(� ��% ���� ��% (�%�%� )����� �� �' �((� &�����" � "�� %���� �' �� � �� "�� ��� %�"�����%"�-�� ��� ��" "� � (�%� �((� ���� �"�% �"� �&"��(�( �"�� "���� �� �&((����� 9� ��(� "�% �� "��� " ��� %�"�����% "��" �((� �� � ���� ���"�% %% ��" �"�� �"� ��" �%�� "� -���"� /�&"��(�( �((�8 �� ����"���� (� ��� "� /�#�. �� (��"� ��% ����"� ��� (� �((�8� )�� �((� "��� ���� "����% ���� �&���"���((# %�.��% �� . �� (��"� ��% "�� "��� �(( ����% "��������" "�� ����� �&" "� %�� � � "�� �((�� )�� ���� �� "������� � ���% '�� '��� ���-��� �' ���� "+� "���� �("���"��D /8 . ���&� ��4 /8 . �� "������4 /8 . �� '������"�"��4 ��% /+8 %�&"� �' . ��'������"�"�� ���� � � �(� �' 0L1 '�� �� � &�����"���

��� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-� ��� �(�� �"���% �"� ����� (���( ��" �%# /�9E�04 9�����"� � ���" ���- �G8 "� "��&��('���"������� �"�% ��"��� ��25 /��# �� �� 011=8�

)���#������ ������ �-� �&��� ���� �" �"� ���(( '������"� /06L3;'������"� &�� �&�#8 ��% �� � '������" &(� �% � ���(( �' � 7F���(( %���)��'������"� ���� � � �"�% '�� �& "� 0�� � !�( � �M� ��%.�% ����(�����"�( ��%�� ��"���� ��������"�( ���� � %� ��% 0;< '�"�( �+������� �" =5�� � � ���%.�% �"���&���� ��"���� 6<�K3� )�� ��� ���' "���� '������"� '��� �� � . �� (��"� ���� ��(�"�% /%�.��% �� �&�%(�����&�% �((� �� � ���� ��� "+� �"� +���"� �" �� � %% ��" �"�� �"���" �%�� "� -���"� �� �"� ��" �%�� "� ����"� ��� (� ��� "�8 ���%�"�����% ��% �:&�����% �� � &�� ��"��� �' "�� "�"�( ��� �� �' "����'������"� � � �"�%� �� ��+� &��+���(# ����� "��" ��(�"�� �' . �� (��"�'��� "���� '������"� �� � ���% �� � ��(� (� ����� '�� C���""�"�� ����"�&�"��"�( �' . �� (��"� �"�� "�� "���� /����� �� �� 0117� 8�

��) ������ �-� ���&(�� ���� '����� � (C�% �"����� ���%�"�(#�'"�� �((� "�� ��% -�&" '����� �" LF;�� ��"( ���% '�� ���(#���� �-����&(�� ���� �����% ��%�� (C�% �"����� � ���"�� ��% &��"(� ��%���������% � 3;�� )�� /&� 5�28 6�� ���(3� 9���(� (� ��"���( �������+�% # ��"�'���"�� ��% "�� ��&����"��" ���% �� "�� ���� � �' ������((������� ���#�� (�+�(� ���� �������% # �#%��(#�� �' N=�O(� �(�% "#&�9 . �((�� �((���� /�� �� �� 015F8 �'"�� � "+�"�� '�� 1;�� �"� 0������&���#( ��� �� � �"�"�� ���"��� (�" ���(#�� �"� ��" �%�� "��"���""�( �((������� /����08 ��� &��'����% �� %�� � �% /$���� �� ��0112 01158� ��(�"���� (�+�(� /����34 53 -!� ��(�"���� ��% ����1413 -!� ��(�"����8 ���� �������% # ��(�"� �#�����&�# /��((��� �� ��011=8 ��% C���""�"�% # � ����� (���� %���"���"�#� ,("����� �����"��(# �������% "�"�( ���#�� (�+�(� � "+� '���� �' "�� ��� �����(��#� &�����" �(��� �"� &�� ����� '����� )���� ��(% � ���� � "�����"��� (�"� '�� ����0 ��% � "�� �#������� ���% "� ������ ����3 ��%����1� , "+� ���#�� '���� �����% '��� (��� "��� 0;< �' "�� "�"�( ����� �&� ���� "� ����"�� "��� 56< � �"����� )���� ���� �� ����"��"������(�"�% %''���� �� � "�� &�� ��"��� �' ���#�� � "�� � "+� '�����-���� "���� ��� �� ����"��" �''� " �' ��"��( "���"���" �� "��&�� ��"��� �' ���#�� � "�� � "+� '����

������� ��������� )#&� 9 &�� �((���� /�0 ���8 &��"�� (�+�(� �����������% # ���"��� (�" ���(#�� ��% # �������"�(��# �� %�� � �%/)�(��� �� �� 01168� )#&� 999 &�� �((���� �������"�(��# /�0 ���8 ���&��'����% �� %�� � �% /��'."�� �� �� 011=8 ���� �� ��" �%# '������� �� 9�"����"���( /)��� �(� �,8� )�"�( �((���� ��#�"���� #'���� �-� ���&(�� ��� �������% # � ��&���"�� �' N07�O&��(�� �"� &�&�������"��" "� �(���� �" � % /)�,8�&�� &"�"� (� ��"���( �� %�� � �%&��+���(# /�#-�� 01524 �#-�� �� �� 01524 ����� �� �� 011;8� �-� ���&(��"��" ��% ��� '������"����% &��� "� � � �"�� �"� N07�O&��(�� /"�%���&" �((� ��% "���� # &��+��" �((���� ��#�"����8 ���+�% �� � ��"��('�� ����&� . (� �( � ��&���"��� )� ������� "#&� 9 &�� �((���� ��#�"���� �&� . �((# '���� �-� ���&(�� ���� � � �"�% '�� 37 � �-���"�� #"� ���( ��%�� /�(���" � ��(-���+((� �!8 ��&&(����"�%�"� ��3P "� � .��( �� ��"��"�� �' 0�7��� ," "�� ��% �' "�� � � �"��&���% ��%� ���� �((� "�% ��% ���(#��% '�� "#&� 9 &�� �((���� &��"�� #���#���(�-�% �������� ��" ����# /G�9�,8 /������� ��%��� �98�

�� ���# �������� # ���� , ��������� $�"% �<�� )#&� 9&�� �((���� /�08 ���� �:&������ � �-� �&� ���� ��� �������% # �� ���# �%��"��� $����� �� "��� ���� �# �%��% �"� %��:�����(� �(�%��"������ ��% ����� "#&� 9 &�� �((���� �0 �B, &�� �� �� %�� � �%&��+���(# /���� �� �� 01168�

������� # ���� ,,, ��������� $�"% �<�� '� �������������������1��������� ����� ������� $������� ������������1)�<% ��+���� "���� �&"��L��� ��� ���% "� ������ "#&� 999&�� �((���� ���� �:&������� )�"�( �B, ��� ��(�"�% '��� �-�

=����� "( �!�� ��������� ������ ���������� �������� ���� ������������� ��� ��� ��������� ������� '� ������ ���������( /�8 ��"�(�� �� "��� �' �-� '��� &������ �' +��#�� ��� ���� ���(#��% '�� "�� ��� ���' . �� (��"� � "�� %����� �-� ���&(�� '��� �Q00 0; 00 ��% 0;&������ ���� ���(#��% � "�� '��� ��� ����&� ���&� "+�(#� �&R ;�;6 ���0FL31 # �(% ����&� ���&R ;�;;0 ��� 0FL31 # ��� ����&� $ �� (��"� �����(�� C���""�"�% � 05 &������ F;P # �' ��� ��� ���� "���"�% �"� 0<��"��( ��% "� +�� (� '�� 5 %� �&R ;�;6 ��� +�� (��"���"�% �-�� /�8!����� �' �-� ���� "+� "���� �("���"�� ��� �������% �� � 0L1 � �(�/0 Q (���" 1 Q���"8 � ��"�(�� �� "��� '��� &������ �' +��#�� ��� �� � � �&R ;�;6 ��� 0FL31 # �(% ����&� ����� "+� "���� '��"���� ���� �(���������% � 05 &������ F;P # �' ��� ��� ���� "���"�% �"� 0< ��"��( ��%"� +�� (� '�� 5 %� ,(( +�(��� ��� ����� �G��

�K�� 007 BK� = �,��� 3;;; �9),�9B , ,B! B,)*�,� ��9B ,�9B� ;0"

�&� ���� ���� )���( /�'� )� ���(���� E�� ����% 9�(��% BS8'�((���% # �:"�� "��� �"� �(���'��� ��% ��&��&���(� $��" �"���% !B, ��� �#�"�����% ���� �(�� /%)8 &����� / !B, �# (� �"49�+"����� ���(� �% �,8� ��C��� ���&� . &����� N=���,�),���,��,�))��,�� ��% 6���,���,,��,,�))�,)��)O���� ���% "� ��&('# ����� "#&� 999 &�� �((���� /�08� �(# ���(%��#%��=&���&��"�"� %��#%�������� N=��)��))�,���,��))�))�, ��%6�)�,��,)�))���,��,���O ��� ��&(.�% �� �� �"����( ��"��(� ��� &��%� "� ���� ��&���"�% �� �"�%�� ���%���&�����"�% ������� ��(� ��% "�� ��%� +���(��% # *� (��" /����"��� �� 01158� ����� %���"���"�# ��� ���% '�� C���""�"���

����������� �������� !�"� ���� �+�(��"�% ���� ���(#�� �' +���� �'�((���% # &���% ����& ��&������ '�� �"�%�� �+�(+�� �%+%��(� �%''����" ��� ����&� ��% ���� &���% " "��"� '�� ��&������ �"����+�� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-�� ,(( %''���� �� ���� "���"�(�%/���%��� 01F58� &� ;�;6 ���� ���%���% �"�"�" �((# %''����"�

�G�*�)�

��������� ������ ���������� �������� ���� ������������� �� �������% "�� %����� �' ���� "+� "���� %����� � ����

&��"� "�% �-� '��� �%+%��(� � �� � �' '��� ��� ����&� /0FL31=;L61 2;L51 ��% F;P #8� �"� � ������ ��� "���� ���&�������+� (��� �' %����( . �� (��"� /=�� " 8 ��% � �����% %����( ���� "+� "���� � �����("�� �� �% �"�% # � �����% �&� � �"���� ���� "+� "���� . �� ��%(�� � �����% "����� �' ���� "+� "���� . �� ��%(�� � �����% %��������"�� �' . ��

=����� .( ������� #������� # �!�� ���������� ������ ��� ������� �� ���� �!��( ��&������"�"+� ��"�(��# �' �-� ���� "+� "���� ���� �����&��"� "�% �-� '��� � #���� &����� /33 # �(%4� �8 ��% '��� 5 % +�� (��"���"�% /� �8 ��% ��"���(�"���"�% /� � 8 �-� '��� �� ���% &����� /F2 #�(%8� $����(��.:�% �-� �� "��� ���� �"���%�"� ����"�:#(� ��% ����� ����� ���D /� � �80;;��4 /� � � 8 6; ���

=����� 3( =�'�'���� ����� �������� �� ������� ���� ������������� ��� �� ��������� ���� ������ ���������( $����(# � "���% �-����&(�� '��� &������ �' +��#�� ��� ���� �" �"� ���(( &� �� /06L3;&� ��?�-� ���&(�8 ��% &(� �% � �("��� "� �((�� ��"����"� �' . �� (��"�'��� "�� "����� �-� '��� &������ � "�� '��� ��� ����&� /� Q 03 00 03��% 0; ���&� "+�(#8 ��� ���(#��%� !�"� ��� &�����"�% �� "�� &�� ��"��� �'�-� &� �� '��� �� � . �� (��"� ���� ��(�"�%� �&R ;�;6 ��� 0FL31 #�(% ����&� $ �� (��" ��"����"� ��� �(�� %�"�����% � �-� ���&(�� '���05 &������ F;P # �' ��� ��� ���� "���"�% �"� 0< ��"��( ��% "� +�� (�'�� 5 %� �&R ;�;6 ��� +�� (��"���"�% �-�� ��(��� ��� ����� �G��

=����� ;( ��) ������ ��� ��������� �� �!�� ���� ���������� ��� ������������ ������� ���� ������ ���������( �-� ���&(�� �' &������ �'+��#�� ��� ���� ���(#��% '�� �:&������ �' "���� ���D /�8 ����0/�"���""�( �((�������8 /� Q 0; &������ &�� ��� ����&84 /�8 ����1 /13 -!���(�"����84 ��% /�8 ����3 /53 -!� ��(�"����8 /� Q 0; 00 F ��% F &������&�� ��� ����&8� ��(��� ��� ����� �G�� �&R ;�;6 ��� 0FL31 # �(%����&� ��&R ;�;0 ��� 0FL31 # �(% ��� ����&� ���&R ;�;;0 ��� 0FL31 # �(% ��� ����&� �-� ���&(�� '��� 02 &������ F;P # �' ��� ��� ����"���"�% �"� 0< ��"��( ��% +�� (� '�� 5 % ���� �(�� ���(#��% '�� "�� "�������� ��(��� ��� ����� �G�� ��(��� '�� "�� +�� (��"���"�% F;P # �(%�%+%��(� ���� �����(��% "� 0�; ��% "�� �"��� +�(��� �:&�����% ��(�"+�"� "�� �����(��% +�(���� ���&R ;�;;0 ��"��( ��� +�� (��"���"�% �-��

;0. �,�,B9 �� � )�G �K*�B,� K$ 9B�G�)9�,)9�G !G��,)K�K�S

��%(�� ��% � �����% %�&"� "� �� � %��������"�� �:"��%�%/=�� "�8� !����( �((�(��"# ��% ���� "+� "���� '��"���� ������(�� � "�� "�� #������" ��� ����&� /0FL31 ��% =;L618� ����������% 2;L51 ��% F;P # ��% ���. ��"(# ��%� �% %����( �((�(��"#��% � �����% ���� "+� "���� � �����("�� ��&���% �"�&������ 0FL31 # /& R ;�;6 '�� �"� &�����"��� � "�� 2;L51 # �(%����& ��% &R ;�;;0 ��% ;�;6 '�� "�� ���� &�����"��� � "�� F;P #�(% ����&8� )�& �( "���"���" �' ����&��"� "�% �-� �' F;P # �(%�%+%��(� �"� ��"��( '�� 5 % � �����% %����( �((�(��"#�&&��:��"�(# 36< /&Q ;�;;14 �Q 058 /=�� " 8� �"���� �'+�� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-� '��� F;P # �(%�%+%��(� �"� � ���� (���( ��" �%# "� "�� &��('���"������� �"�% ��"��� ��25 ��+��(�% � ���. ��"(# ����� ��� �� �'��� "+� �((� � "�� ��"��(�"���"�% �-� "��� � �-� "���"�% �"�+�� (� �(��� /3;� = �((� � ��"��(�"���"�% �-� ��� =� 0 �((�� +�� (��"���"�% �-� /&R ;�;04 �Q 68� ,("����� ��"��( "���"���"'�� �� (""(� �� 5 % �%� �% ������� (� ������ � "�� %����(. �� (��" &�&�(�"�� "�� ����"�"��� ��"��( "���"���" %% ��" �("���������� �"�% ���� "+� "���� � �����("�� /=�� "�8� =����� .����� "�� "#& �( ��"�(�� �&&����� � �' %����( ���� "+� "����� ����&��"� "�% �-� �' � 33 # �(% �%+%��( ��% +�� (��"���"�%��% ��"��(�"���"�% ����&��"� "�% �-� �' �� F2 # �(% �%+%��(���%� �% ��� ��� �' . �� (��"� ��% �("���"��� � ���� "+� "�����"�� "��� ��� �&&����" � "�� ���% /+�� (��"���"�%8 �-� ��(�"+� "�"�� #���� �-�� ,(�� �&&����" � "�� � �����% ��� �� �' . �� (��"�� "�� ���% ��"��(�"���"�% �-��

=�'�'���� ����� �������� ��������� ���� ���������� ������ �� ���������� ���� ������ $ �� (��" ��"����"� '��� �-�'������"� ��� ���% �� � ������� �' . �� (��" ����"� &�"��"�(�"�� "�� "���� /=�� 38� $ �� (��" ��"����"� %� (��% �"�� ������ ���� 9� "�� 0FL31 # �(% ����& . �� (��"� ���� ��(�"�%'��� 0F3 �' 37; "���� '������"� /� Q 03 �� J� "� 52<8� )��&�� ��"��� �' "���� '������"� '��� �� � . �� (��"� ���� � "���%%� �����% �"� %���� ��� ��"( � "�� F;P # �(% ����& . �� (��"����� ��(�"�% '��� ��(# 52 �' 3;; "���� '������"� /� Q 0; �� J� "�=F<8 /&R ;�;6 ��&���% �"� "�� 0FL31 # �(% ����&8� )���"���"�' F;P # �(% �%+%��(� �"� ��"��( '�� 5 % � �����% . �� (��"��"����"� ����"�� "��� =�'�(% /72 �' 366 "���� '������"� �� 0F< �"�� +�� (��"���"�% ����& ��� 077 �' 366 "���� '������"� �� 62<� "�� ��"��(�"���"�% ����&8 /&R ;�;64 � Q 058�

��) ������ �������� ���� ���������� ��� ��� ��� ������� '������� �� ��:" �������% (�+�(� �' "���� ���� "+� "�����%����%�� ��� � (�%�� ����0 /�"���""�( �((�������8����1 /13 -!� ��(�"����8 ��% ����3 /53 -!� ��(�"����8 �����&��"� "�% �-� �� � '�� "�� �' ���� ,(( "���� ��� ����

�(�+�"�% � "�� F;P # �(% ����& ��&���% �"� "�� 0FL31 # �(%��� ����& /�&&��:��"�(# 7; 63 ��% F3< '�� ����0 ����1��% ����3 ���&� "+�(#8 /& R ;�;0 ;�;6 ��% ;�;;08 /=�� ;8� )��"���� ��� ���� �(�� �(�+�"�% � "�� 2;L51 # �(% ����& /3= 3;��% 77< ���&� "+�(#8� ���"��� (�" ���(#�� &��'����% �� �-����&(�� '��� � ��&���"� ����& �' 0FL31 ��% F;P # �(% �%+%��(���+��(�% "��" ����0 &��"�� (�+�(� ���� � �����% #�&&��:��"�(# 7;< � �-� ���&(�� '��� &������ F;P # �' ���/& R ;�;3 �Q 028 ��&���% �"� &������ 0FL31 # �' ��� /=�� 58�

����0 ����3 ��% ����1 (�+�(� ���� �(�� �������% ���"��(�"���"�% ��% +�� (��"���"�% �-� '��� F;P # �(% �%+%��(����"��( "���"���" ��%� �% ����0 ��% ����1 (�+�(� "� (�+�(�

���� � &������ 0FL31 # �(% /& R ;�;;04 �Q 028� 9� ��"���" ��"��("���"���" ��% �� �''� " �� "�� �(�+�"�% ����3 (�+�( � �-� �'&������ � "�� F;P # �(% ����& /=�� ;8�

>��� , ��� ���� ,,, ��������� ��������� ��� ��������� ������ �!�� )#&� 9 &�� �((���� /�0 ���8 &��"�� (�+�(� �����������% # ���"��� (�" ���(#�� � �-� ���&(�� '��� &������ 0FL31 # �' ��� ��% F;P # �' ���� )#&� 9 &�� �((���� �:&������ ���%� �����% # 63< � ���% �-� ��&���% �"� �-� '��� #������&������ /� Q 02 & Q ;�;338 /=�� 6 8� 9�������"�(��# �' "#&� 9&�� �((���� ��+��(�% &������" �:"�� �((�(�� �"���� � "�� %�����%J� ��" "� "�� %�����&%����( J�� "�� � �-� �' &������ 0FL31 # �' ���� )�� �"���� ��� �� �"��"�((# ��%� �% � �-� �'&������ F;P # �' ��� /=�� 6�8� �� �(�� &��'����%�������"�(��# �' "#&� 999 &�� �((���� /�0 ���8� 9� �-�'��� #���� &������ "#&� 999 &�� �((���� ��� '���% ���� �"�% �"�

=����� 5( ��)�" ������ ����� �� ��������� �� �!�� #�� 047 � ������������� ������� ���� "01.2 � �� �����������( ����0 &��"��(�+�(� ���� �������% # ���"��� (�" ���(#�� � 02 �%+%��(� �"���� 0F��% 31 # �' ��� ��% � 02 �%+%��(� F;P # �' ���� ��(��� ��� ����� �G���&R ;�;3 ��� 0FL31 # �(% �%+%��(��

=����� 6( >��� , ��� ���� ,,, ��������� ������ ��� ��������� ������ �!��( /�8 )#&� 9 &�� �((���� /�0 ���8 (�+�(� � �-� ���&(�� '��� 0F"� 31 # �(% &������ ��% F;P # �(% &������ /� Q 02 &�� ��� ����&8 ����%�"�����% # ���"��� (�" ���(#��� ��(��� ��� ����� �G�� �&R ;�;;0��� 0FL31 # �(% �%+%��(�� /�8 ��&�����"�"+� �������"�(��# �' "#&�9 &�� �((���� /�0 ���8 ��% "#&� 999 &�� �((���� /�0 ���8 � �-� '���#���� ��% ���% &������� ����� ���D 3;;���

�K�� 007 BK� = �,��� 3;;; �9),�9B , ,B! B,)*�,� ��9B ,�9B� ;03

��"��� �((���� . ��� "��������" "�� %����� )�� %����( �"������� ���%��� (# ��%� �% � "�� �-� �' ���% &������ /=�� 6�8�

������� ��������� �� �!�� # 047 � �� ����������� ������������ '� ������ ,� %�� � �% � �+� ����&��"� "�% �-� �'&������ � "�� F;P # �(% ��� ����& ��"��� ��%� �% ��� ��� �'. �� (��"� �"� %�����% ����"� &�"��"�( � �����% ���(�+�(� ��% ��%� �% �:&������ �' "#&� 9 ��% 999 &�� �((����� )����&��&��"�� ���(% � �:&� "�% "� ���� � %�. " � ���� "+� "���� �((����� )�� .�%�� "��" 5 % ��"��( "���"���" �� �"��"�((#���"���% . �� (��" ��� ��� ��% ����"� &�"��"�( ��% ��%� �%��� (�+�(� ������"� "��" ��"��( ���" � ����� �((���� ��"��" �'���% �-�� �� "����'��� �������% �((���� ��#�"���� � +�� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-� '��� F;P # �(% �%+%��(� # "����

��"��%�D /8 �� ���� � ��&���"�� �' N07�O&��(�� �"� "�"�( �((����4 /8 �� ���� �� ��"�� �' "#&� 9 &�� �((���� &��"��4 ��%/8 �� ���� �:&������ �' "#&� 9 ��% "#&� 999 &�� �((���� ��B,� ,������ � =�� -/ 8 �((���� ��#�"���� �������% # N07�O&��(��� ��&���"�� ��� � �����% 0�7�'�(% � �-� "���"�% �"� ��"��(��(�"+� "� �-� "���"�% �"� +�� (� /& Q ;�;=4 �Q 18� ,��(#�� �' "����%�� "+� �((���� '�� "�� # ��%�� %�%� #(��('�"�L&�(#� �#(��%� ��( �(� "��&������ ��+��(�% "��" "�� �0 ��% �3 ���� �' "#&� 9 �((���� � ���"�% '�� "�� ��J��"# �' "��N07�O&��(�� � ��&���"�� /��" �����8�

�� �(�� �"(��% �� G�9�, &�� �%��� "� ������� &��%� "�� �'"#&� 9 &�� �((���� # ��"��(�"���"�% ��% +�� (��"���"�% �-����&(�� %���� � 37 � &���%� �-� ���&(�� '��� F;P # �(% &������"��" ��% ��� "���"�% �� ���� �"� ��"��( '�� 5 % &��%� �% 26<���� "#&� 9 &�� �((���� "��� ��" ��% +�� (��"���"�% �-�/& R ;�;64 � Q 18 /=�� -�8� )�� � ����� � ����"��" �"� "��� ����� � �((���� �#�"���� �������% # N07�O&��(�� � ��&����"�� /=�� - 8�

9� �%%"�� �� �:����% "#&� 9 &�� �((��� /�0 ���8 �����:&������ # �� �� �# �%��"�� � ��"��(�"���"�% ��% +�� (��"���"�% �-� �' F;P # �(% &������� )�� ��� �� �' �((� �:&������%�"� "� (� (�+�(� �' "#&� 9 &�� �((���� ��B, ��� �&&��:��"�(#

=����� -( <����� ��������� ��������� ������� ��������� �� ����$047�% �!��( /�8 $����(# � "���% �-� ���&(�� '��� ��� &������ "���"�%�"� 0< ��"��( ��% "� +�� (� '�� 5 % ���� � � �"�% '�� 37 � �"�N07�O&��(��� )�� �����" �' ��%�� "+"# / ���"� &�� ���"� &�8� ��&���"�% �"� "�� �((���� '�� "�� ��� %�"�����%� ��(��� �������� �G�� �&R ;�;6 ��� +�� (��"���"�% �-�� /�8 $����(# � "���%�-� ���&(�� '��� ��� &������ "���"�% �"� 0< ��"��( ��% "� +�� (� '��5 % ���� � � �"�% � �("��� ��%�� '�� 37 �� )�� �����" �' "#&� 9&�� �((���� �� ��"�% �"� "�� ��%�� ��� %�"�����% # G�9�,� ��(���'��� +�� (��"���"�% �-� ���� ������% � ��� �� �' 0�; ��% "�� +�(���'��� �����&��%�� ��"��(�"���"�% �-� �����(��% "� "�� +�(��� ��(��� �������� �G�� �&R ;�;6 ��� +�� (��"���"�% �-�� /�8 )#&� 9 &�� �((�����0 ���� �:&������ ��� �������% # �� �� �# �%��"�� � '����� �-��� "��� '��� ��+�� &������ "���"�% �"� 0< ��"��( ��% "� +�� (� '�� 5 %�)�� ��� �� �' �((� �:&������ %�"� "� (� "#&� 9 &�� �((���� �0 ��B, �"���� �� "��� '��� �� � �-� ���&(� ���� ���"�%� ��&R ;�;0 ���+�� (��"���"�% �-�� /�����D ��� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-� '����� F5 # �(% &�����4 ���� ���D 06;��� /�8 )#&� 999 &�� �((���� �0 �����:&������ ��� �������% � �-� ���&(�� '��� ��+�� &������ "���"�% �"�0< ��"��( ��% "� +�� (� '�� 5 % # ��+���� "���� �&"��L���� )�� +�(����' "�� +�� (��"���"�% �-� ���� ������% � ��� �� �' 0�; ��% +�(��� '��� �����&��%�� ��"��(�"���"�% �-� �����(��% "� "�� +�(��� ��(��� �������� �G�� ��&R ;�;0 ��� +�� (��"���"�% �-��

=����� 0( <����� ��������� ��������� ���� , ��������� ����������� +'�'����� #�� ���� �!��(��&�����"�"+� �������"�(�� �"�����' "#&� 9 &�� �((���� /�0 ���8 � +�� (��"���"�% ��% ��"��(�"���"�% �-�'��� �� F2 # �(% &������ )���� ��� '����� � K�) ��% �"���% # "�������&���:%��� ��"��%4 ���� ���D 0;; ��� !�"� ��� ��&�����"�"+� �'� Q 2�

;0; �,�,B9 �� � )�G �K*�B,� K$ 9B�G�)9�,)9�G !G��,)K�K�S

3�F�'�(% ����� � ��"��(�"���"�% �-� ��&���% �"� +�� (��"���"�% �-� /&Q ;�;;=4 � Q 58 /=�� -�8� )�� ��J��"# �' . �� (��"�"��" ���� &��"+� '�� "#&� 9 &�� �((���� ��B, ���� � "�� �&&��%���� ���%�"�(# �(�� "�� %�����&%����( J�� "�� /=�� -������8� �����"��" �"� "���� .�%��� "#&� 9 &�� �((���� ���%�"� "� (� � "�� %����( . �� (��"� '��� ��"��(�"���"�% �-�������� �"���� '�� "#&� 9 &�� �((���� ��� ��" �+%��" � +�� (��"���"�% "���� '��� "�� ���� �%+%��(� /=�� 08�$��((# �� �"(��% ���C���""�"+� ��+���� "���� �&"��L���

"� ������ "#&� 999 &�� �((���� ��B, (�+�(� � ��"��(�"���"�% ��%+�� (��"���"�% �-� �' F;P # �(% &������� )#&� 999 &�� �((������B, (�+�(� ���� 6�'�(% ����� � ��"��(�"���"�% �-� ���&(�� ��&���% �"� +�� (��"���"�% �-� /&Q ;�;;064 � Q 58 /=�� -�8�

!9��*��9KB

,��� ���' ������ � �� � "�� �"�� "��� �' �-� ���� "+� "���� ��� ����C��� � �' "�� ��"���( ���� &�� ���� ,�����(�"�% ������� (�%� � %� ����� � "�� ��� �� �' �"���""�( . �� (��"� � "������' ���� "+� "���� / �((����8 . �� ��%(�� �� � ����� � �&� � �"���� ���� "+� "���� . �� ��%(�� ��% �� � ����� ���"�(�� �((# � ���+� (� ���� "+� "���� %��������"��� )���� ������ ��� �+%��" ����# �' "�� �%+%��(� �"���� "�� ���� �' 2;��%51 # ��% ��� &�����" � +�"��((# �+��# �%+%��( F; #�(%�� �(%���9" � "�����" "��" "���� �("���"��� � "�� %����( ���� "+� "���� ���(����(# ���&��� (� '�� "�� "�� '���(� ��% .��(# ���-(�% C��("# �'��"���((# ���% �-� /��+�(( �� �� 01F54 �#����� �� �� 01138����" � ���"� '�� "���� ������ � "�� �"�� "��� �' ����

&��"� "�% �-� %���� �����(�� ����T )�� �"�%# &��+%�� %�� "�+%�� � "��" "���� � ��%� �% . �� (��" &��('���"�� /�� �% �"�%� "�� �� ���� ����"� ����#8 � �����% ��� �:&������ /�� �������% # �((���� %����%�"�� ��(�"� �#�����&�# ��% ���"��� (�""��8��% ��%� �% �(� ���"�� �' ��� �((���� /��B, ��% &��"��8����+��� �"�%�� ���� �((� � ����(�#�� �("���� ��+� %������"��"�% ��%� �% &��('���"+� �&� "# �' %����( . �� (��"� �"� ���/�(�-� ��% �( ����" 01F=4 �( ����" 01F=4 �"���(��������� ��%�( ����" 01F24 ���%�� �� �� 01FF8� K"��� �� ����� �"�%�� ��+������ "��" ��� �:&������ # �-� �((� � ������ �� "��# ���/�((� �� �� 01F1 01134 ���" �� �� 01F14 E��-� �� �� 01174 E��"�$��(�� �� �� 01164 � ���(( �� �� 01118 ��% �"(( �"��� �� ������"�%�� ��+� %�����"��"�% %� �����% �((���� �#�"���� � ���%. �� (��"� /������� �� �� 01F24 ������# �� �� 01F24 ��#� �� ��011;4 $��"� 01108�)�� �"�%# �(�� %�����"��"�� "��" "���� ������ � ���+�% � ���%

�-� ��# � &��"�((# ��+����% # "���"���" �"� "�& �( ��"��(/+"��� ,8� )���"���" �' ���% ����&��"� "�% �-� �"� 0< ��"��('�� ��(# 5 % ����("�% � � �����% ��� ��� �' . �� (��"� � "�� �-��9� &���((�( "�& �( "���"���" �"� 0< ��"��( '�� 5 % � �����%. �� (��" ����"� '��� "���� �&� ���� ��%� �% �((������� ��%��(�"���� �:&������ � "���� ���� "����� ��% �"��(�"�% ��� �((���� �#�"�������� ��"��( � "� "� ��+���� �������� �"�% ������ � ���% �-� ��

���� � ��" '�((# ��%���"��%� �"� �����% "� ��� �:&������ ���� ��"(# %�����"��"�% "��" *� ���%�"�� �&����(�"�� "���� �&"��'� "�� ,��0 ��% "� "����" ���������0 ��%����1 � ����� �-��� ���� /$���� �� �� 0112 01158� ����3 ���� �:&������ � ��"����(�"�% # ,��0 ��% � ��" �%� �% #*� � ����� �-�� ���������"�� � % �� � � '����% '��� ��"��( � ����� �-� /���� �� ��01168 ��� '���% "� �� " ,��0 � "+�"�� �� ��(( �� ����0 ��%����1 ���� �:&������ /$���� �� �� 0112 01158� G:&������ �'����3 ��� ��" �� "�% # �������� ��"�� � % � &��"����% �-�/$���� �� �� 01128 ��� # ��"��( � ��"���((# ���% �-� /"�� �"�%#8 ����"��" �"� "�� '� " "��" "� &����"�� (� -� �� ,��0 �"�� G(�+�"�%(�+�(� �'����0 ��%����1 � ���% �-� �� ���� ��% "�� ��%� "�� � �"� � "+"�� # ��"��( ��� ����"��" �"� ,��0 � "+�"�� %�������� ��% �"� ��"��( ��&������ �' ,��0 � "+�"��� 9� &��"����%�-� �:%��" �"���� � "�����" "� &(�# � &��" � "�� ����(�� �+��"� "��"(��% "���� �&����(�"�� /E�������� �� �� 011F8� K:%��" �"���� �"�� ��"���( ���� &�� ��� /����( ��%���%�� � 01128��# (-����(��% "� ��� �%� "���

��� �� "�� # "�& �( ��"��( ��(% ��&&���� %����%�"�� �'���(# �#�"�����% &�� �((���� ��% "���� # (��% "� ����� �%&�� �((���� �:&������� ,("����"+�(# ��� �((���� ��#�"������# � %�� "(# �"��(�"�% # ��"��(� ������� N07�O&��(��� ��&���"�� �:&�����"� ��% G�9�, ����("� ����" %�"����� �"���� %� �����% ���-%��� ��% � �����% �#�"���� �' �((����"�� �:�"�� � �' �(�+�"�% ��B,� '�� �"� "#&� 9 ��% "#&� 999&�� �((���� � ��"��(�"���"�% �-� �"����(# ������ "��" ��� �((�����#�"���� � �" (���" &��"�((# ���&��� (� '�� "�� ����� �% &�� �((����(�+�(�� )�� � �����% &�� �((���� &��%� "�� ��(% � �� �� � ����("�' . �� (��" � "+�"��� ���" �"�%�� ��+� ����� "��" "���"���" �'����� �-� � ����� �("��� �"� �������� ��"�� � % � �������+���(( &��"�� �#�"���� ��% "�� &��%� "�� �' ��+���( ��&����"� �'"�� �:"�� �((�(�� ��"�: /����� �� �� 011= 0117�8� ,� ���"���&��� ("# ��"��(��%� �% &��('���"�� �' . �� (��"� � ���% �-� ��(% ����(" � � �����% �((���� &��%� "�� ��&(# �� � �� ��%��# ����C��� � �' "�� &����� � �' �%%"���( �((�����&��%� �� �((��*("��"�(# "���� &��� ("�� ��� ��" ��"��((# �: (��+��

)�� .�%��� &�����"�% ���� ��� �' �"����" '��� � ��� �� �'�"��%&��"�� $��" "��# �% �"� "��" "���� � ���. ��" �+��(�& �"�� &�"��&�#��(��# �' ��"���( �-� ���� ��% �����%� �%&����"��� �-� ���� /&��"�����8 �("����� "�� �"�(���� ���%''����"� GC��((# �&��"��" ��� .�%��� ������" "��" ��"���((#���% ����&��"� "�% �-� ��% &��"����% �-� ���&��% "� "�& �(��"��% "���"���" � �� ���(����� ������� 9" ��� ��� ��"� (���%"��" "�& �( ��"��% "���"���" �� &��"�((# ��+���� ���� �' "�� (� �( ��% ��"�(�� '��"���� ���� �"�% �"� �����%� �%&����"��� �-� ���� /�(���� �� �� 01F24 ���� �� �� 01FF8��� ��"(# " ��� ��� ����� � � ���(( (� �( �"�%# "��" "�& �(��"��% "���"���" �� �(�� �&��+� "�� (� �( �&&����� � �' ���%����&��"� "�% �-�� ,("����� �&%����( ������ ���� "�� ��J��'� �� �' "�� �"�%# #"�(�� �+%�� � �' . �� (��" � "+�"�� � "����"��%�"���"�% �-� ��� ��"�% /�(���� �� �� 011=8� )�� � ("# �'��"��%� "� �%� � "�� ��&�� �' ���� "+� "���� %����� ���"���((# ���% �-� ������"� "��" "�& �( ��"��% "���"���" ���" ����'�( '�� "���"�� ��% &��+��"�� "�� "�� '���(� �-� �' ���%&������� 9' "�� &��+�� "� � "�� ��� ��"��( /��% �"��� ��"��%�8��# � ���. �( '�� (����"��� ��� � ���% &�&�(�"���� )�� �((�' ����� ���% "� � ��"� (���% � ��"��((�% (� �( �"�%�� �����%��� %����� '����(�"�� ��% �&&( �"�� ��%"��� ��� �(( ���'�((# ���%���% ��% �+�(��"�%�

��� ����� ���� ���� �� ����� ���� ������� ��� �������� ������ ��� ���������

�������� ��� ��!!�� ��� ��������� �������� ���� "��#��� ��� $���� %�����

��� ��� !��!������� �� &��!��� '�������� ��� ��� (�'����� ��� ��������� ����)��

��� ��) �� !!����� �� !��� �) � &���� ���' ��� *����� ��� *�����

��!��������

�G$G�GB�G�

E��"�$��(�� � E�� ���% E ����� � - � !� ��"��" � E��"��: ED *� ���%��"��:&������� �' "#&� 9 ��% 999 �((����� �((������� ��% "���� �� "�� �' ��"�:��"�((�&��"����� 0 �(��� "�� �� ����� &��('���"+� ('��&�� �' ����� �-�. �� (��"�D ����(�"�� # �������� ��"�� � %� ��� +��� ��� 01D031L0=6 0116

E�������� � ���- � �(�"� �K �� ��D ���"��( ��(� �' '������?'��� ��� � "���("��+�(�" E ���%�"�����%�"�% ����(�� &�"���# (��%�� "� � �����%�"���""�( �((������� /����08 ��% �"����(#���0 /����=8 ��B, (�+�(� � �("���% ����� %����( . �� (��"�� * +��� ��' 35=D6351L63F5 011F

E��-� G� ���"�� �G ������� �! ���� )� ���"� ��D ,("���% "���� �&"���(����(�"�� �' ����� �"���""�( �((������� � �("���% �-� . �� (��"� '����(%�� %������ ��! #������� 31D=5L6= 0117

$���� �� !�""� �� )�(��� �� ���� �� ����� � ���� � �������� ��D )����(� �(�� ��� �' �����%� �% &����"��� �-� ����� ��% ��"��% ��"�������,���� =51D==6L==F 0112

$���� �� ���� ��� !�""� �� ����� � ���� � �������� ��D ��"��&�#��(��# �'&����"��� �-� ���� �%� �% # �("��+�(�" (��"� , ��&� * -�� ==5D0701L073F 0115

$��"� ��D )�� �"��%#��"�"� (�+�(� �' "#&� 9 �((���� ��B, ��� ��%� �% � ����� ��". �� (��"�� * #������� 72DE0337LE0336 0110

�( ����" E,D 9� +"�� ���������" �' -���"�� #"� ����� * ����� $��'���� F0/��&&(�08D0F7�L0F1� 01F=

�K�� 007 BK� = �,��� 3;;; �9),�9B , ,B! B,)*�,� ��9B ,�9B� ;05

������# � ��&��( E� !�+%��� ��D G(��"� &��%� "�� � ����� �-� . �� (��" �("���� ��% "� %� (�� �"� ���� * ����� $��'���� F2D351L3F6 01F2

��'."�� �G� ������� � ��J��%�� � ����� �� ���("�� ), �������� ��D���"���"�� �' �((���� '����"�� � &��"�%�����% ����� �-� # "��"���/��"�� � %8� , ��&� * -�� =31D6=;L6=7 011=

�� ��� ���� � � $���� (�� �D , ��� ����# '�� �((�����(#" � "+"#� ���+�����' FFD2=FL276 015F

������� E! ���� �� B���#���� ,� ��"��� ��D G''� "� �' %���� ��� �� &��"����% �((���� �#�"���� �� ����� # ����� %&(�% . �� (��"�� ��� ����� 66D71;L712 01F2

���� � !��(( G, $���� �� �� ��D ,&&( �"�� �' ��"��( "� ����� ���� �� ++��%� �� �&%����( �#&��&(��� ��% �((�(�� ��"��%� �%�� &��"��� ���� "���" �' ��"�� � % �" �"���" ������� (� ��"�� � % (�+�(� ����"�"��� * ����� $��'���� 0;6D671L662 0116

��# � E� -�� �� E���� E !� ���� � � �(�"�� � $(�% �! ���%�� �D B�� ��25��C�+�(��" ����� ���� (���( ��" �%�� /�9E0L=8 ������"�% �����" � "���((# �:&�����% &��"� �' "�� ��25 !B, ��"���� "���� 23 ��� &����&�""+� �(����"� �� �%�� '�� "�� ��25 �&"�&�� ��� ����� 2FD231L2=2011=

�(���� ,�D G��(# %��"�� "+� �''� "� �' ���(��" �� ����� �-�� * - 30;D3=55L3=F; 0121

�(���� ,� ���+� �� ����� � ��#%�� ��D )�& �( "��"��� '�� &��"����% �-��* ' ��� $��'���� 06DF=2LF61 01F2

�(���� ,� !���%-�� ! ��+-�� ��D G''� "� �' "�& �( "��"��� �� ���������:&���% �-� �' "�� �(%��(#� * ' ��� $��'���� 31D36L== 011=

��+-�� ��� ��"������ ����D �����(�� +����� &��"������ 9�D �( ����" E, /�%�8�������&��&� ��� �%�� �,D E(� -��(( � �� � 0116 && 03=L0=6

��+-�� ��D �"�� "���( �("���"��� � �:&���% ��% ���:&���% ���% �-�� * �����$��'���� 5=D661L622 0151

��+�(( �� ���(���- �, !��� � �� ���" B! S���� � !#���� �D )#&� 9 ��%999 �((���� ��"��" � �����( ����� �-� %���� ������ +� * $��'����005D701L73F 01F5

��#� �� � ,��(# �9 ���&� �� ��� ��# ,! ������"� ��D ��(�� ������(�"�%�("���"��� � �((���� ��"� �(�� � ��" "����� �� ���� ��% . �� (��"� �� ������+�����' ��� ���� 0FD165 011;

�((� ,� ��""(� )� ��#(� � ���� !� !���� �D ��((������� &��%� "�� #���(# ��% (�"� &������ �("���� �' ����� . �� (��"�� ��! #������� 37D661L65601F1

�((� ,� ��#(� )� � ��� �� ���"� �D !''����"�( �:&������ �'��"�((�&��"����� ��% "���� �� "�� �' ��"�((�&��"����� ����� � ���%����� . �� (��"�� ��! ��� �� 3;0D=5=L=51 0113

�#����� ) ���� , )���-� ) ������� � ����#��� �D ,�����(�"�% %''���� ��� ����� �-� �((����D ��(� ("# � ��(+��" ��� �&" ("# "� &�&�� %���"����% "�� �&� "��� �' ��(� (��% &�(#��� �((���� ��(� �(��� * #�������=5D260L266 0113

��((��� �� !���� ���� �G �����#�� ,G � � !$ ����� � ������� ������ ��D 9� ++� ��&&������ �' ����� ��&(�:��%� �% �(+��("� #�� ��"��# (��-�&��"����� �� "�� ��% "���� �� "�� �' ��"�((�&��"�����3����� ,��� ��� ��� .� 1;D0063=L00635 011=

����"� � ,#�-��� � K�������� � $�J � ��- 9D , ��(��� #"� �"��(�"��

������� (� -� �+���� �' �� ���""�"�% ������" ��� ���� # ����� E02��(����� �((�� ������� -������ 05DF3L1= 0115

�(�-� , �( ����" E,D ����"� '� "�� ���&���+����� �' �("���% ����� . �� (��"�%� (��� �"� ���� * #������� =FD60=L60F 01F=

� ���(( � ����� � K��� B ���� ��� ,�� ,D ,���%�&��%��" � ����� �' �((������� �:&������ �� � ��%� �% # ��"� �&����( +� &��"�� -���� ��� "��� %��� ����� +��� -�� 35D531L5=5 0111

���%�� !B �"���(��������� �� �( ����" E,D ,�"� ��� ����"� �"��(�"�� �'����� -���"�� #"�� # �&%����( �((�%��+�% "�#�� #"��� "+�"�� '� "��D�&( �"��� '�� �-� ����� ��� $��'���� �� 3F;D50L52 01FF

��"� �� !�+%��� G, �(��- ��D ,("���"��� � ����� %����( ���� "+� "�����"� ��� ��% ���� ��� %������ * ����� $��'���� =1D=75L=62 0123

����( �� ���%�� � �D K:%�"+� �"���� �(�� ���"� "�� ��% ����� �������35=D61L2= 0112

�"���(��������� E� �( ����" E,D ����"� '� "�� ���&���+����� %� (��� %�����%�("���% '�� ����� �-��%��+�% �((�� -��� &��& $�� =6D0F6L01F 01F2

�#-�� E�� )�� ��&���"�� �' "�� ��'" "���� �((����� # �+�(��" �����"����&�#�%�+� ���� 20D0F;L0F6 0152

�#-�� E� ��%%(� E $��� � � ��"� �D )�� ��"��"�� �' "�� �((����� '�������� %���� # �"����&"�% ��( �(� "��&������� +�����' +��!�) �� �''�53D0753L07F; 0152

)�(��� � ��'."�� �G� $���� �� ���("�� ), �������� ��D ��%� �% "#&� 9 ��%"#&� 999 &�� �((����� � &��"�%�����% �%�(" ����� �-�� * ����� $��'����0;6D3F6L310 0116

����� � �"�� �� � � ! ���� �� B -�(�'' E� �������� ��D ,((����� ��"�� � % �"��(�"�� �:"�� �((�(�� ��"�: &��%� "�� � ����"���� "�% �("���%����� �-� . �� (��"�� * ����� $��'���� 517D505L53= 011;

����� � ������ E� ������ � 9���� !� $(��( �G� �������� ��D ,((�������"�� � % ��% �:"�� �((�(�� ��3P %''����"�((# �I��� � �:"�� �((�(�� ��"�:&��%� "�� # ����� �-� � ����� �("���� ' * ������ 073D0F0=L0F33 011=

����� � ������ � ��'."�� �G� 9���� !� $(��( �G� �������� ��D ,((�������"�� � % /�,8 �"��(�"�� �+��"� � ������ �("���% ����� �-� "��" ��%��(���&��� * ��� ����� 17D0575L056= 0117�

����� � ������ � $(��( �G� 9���� !� �������� ��D ������� ��"�� � %&�����+�� +� ("# �' . �� (��"� ��% -���"�� #"�� � '�((�"� -���� ����� �-���% . �� (��"� � ��(�"�% %���� � ����� �("���� ��� $��'���� �� 3F2D77=L775 0117

���� �� G((� �B ���%��"�� �) )� �'' ) ���("�� ), �������� ��D )�& �("��"��� �&��+�� &��"����% �-�D � %�� (�� (�% +�� (�� ��"��((�% �"�%#�* - 361D635L3=3 01FF

����"��& �� ����% � ����(( ��� ��((����� 9�D ��(%��"� �, /�%�8� ��)����&)+�����'���) ��� -������� +����&) �� ��� ����� B�� S��-D K:'��% *�+���"#����� 0110 && 7F0L6;F

���" �!D )�� �((�(�� ��% ��(� �(�� �(��# �' �-� ����� ��� $��'���� 0=;DF5L13 0117

���" �! ���������"� K ��"� ��D ��&( �"+� ����� �� � �' ����� �-�. �� (��"� ����(�"�� �"� � (��� �' ����(�"�� ��% �+���:&������ �' �((�������� "+"#� ��! ��� �� 0F7D0=FL075 01F1

���%��� �$D ���������� -����� ��� ��� ���)� �� +��'������ $���� B�� S��-D �����(�# 01F5 && =07L=2=

;06 �,�,B9 �� � )�G �K*�B,� K$ 9B�G�)9�,)9�G !G��,)K�K�S