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mise au point

Vitamine D, effets immunomodulateurs et rhumatismes inflammatoiresVitamin D, immunomodulatory effects and inflammatory arthrit is

M. Soubrier*, Z. Tatar*

* Service de rhumatologie, hôpital Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand.

Si les effets de la vitamine D sur l’os sont bien connus, il existe depuis ces dernières années un véritable engouement pour ses effets extraos-

seux. Son effet favorable sur la fonction musculaire est le mieux documenté et son effet bénéfique a été suggéré dans de très nombreuses pathologies allant des maladies infectieuses (infection bactérienne, tuberculose) à la cardiologie (hypertension artérielle, insuffisance cardiaque) et à la cancérologie (néo-plasie mammaire et colique) [1, 2]. Le rôle immuno-modulateur de la vitamine D in vitro et les résultats des études épidémiologiques laissent entrevoir son intérêt dans la prise en charge des maladies auto-immunes (1-3). In vitro, les effets immunomodulateurs de la vitamine D s’exercent sur les lymphocytes T, sur les lymphocytes B et sur les cellules présenta-trices de l’antigène (3). Pour exercer cet effet, le cholé calciférol (vitamine D2 d’origine animale) ou l’ergo cholécalciférol (vitamine D3 produite sous l’effet des ultraviolets) doivent être hydroxylés en 1,25-dihydroxy vitamine D (1,25[OH]2D). L’hydroxy-lation en 25 a lieu essentiellement dans le foie. L’hydroxy lation en 1 sous l’effet de la 1 α-hydroxylase a principalement lieu dans le rein mais peut aussi s’effectuer dans les cellules du système immuni-taire, l’os, les parathyroïdes, où cette enzyme est présente (2, 3). La 1,25(OH)2D réduit le recrutement des cellules TH1 en diminuant la synthèse de l’inter-leukine 2 (IL-2) et de l’interféron γ et en augmen-tant la sécrétion de l’IL-4 et de l’IL-5 associées aux cellules TH2. Elle a également un effet suppresseur sur les TH1 en diminuant la synthèse d’IL-12 et, sur les cellules TH17, en diminuant la synthèse d’IL-6 et

d’IL-23. Elle réduit la prolifération et la différencia-tion des cellules B. La 1,25(OH)2D inhibe la différen-ciation des monocytes en cellules dendritiques dont la maturation, l’activation et la survie sont égale-ment diminuées. La 25(OH)D3 réduit la production des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNFα) ainsi que l’expression des molécules de costimulation (CD40, CD80, CD86). Enfin, la 1,25(OH)2D pourrait favoriser la transformation des cellules dendritiques en cellules T régulatrices. L’effet immunomodulateur de la vitamine D le plus démonstratif vient d’être récemment rapporté (4). Les souris déficientes en récepteurs de la vitamine D, lorsqu’elles sont croi-sées avec des souris transgéniques au TNFα qui, spontanément, développent des arthrites, ont des arthrites cliniques plus importantes que les souris transgéniques au TNFα. L’inflammation synoviale, les érosions osseuses et l’atteinte cartilagineuse sont également plus importantes (4).Une relation inverse entre la latitude et les mala-dies auto-immunes (diabète, sclérose en plaques [SEP], polyarthrite rhumatoïde [PR]) a également fait suggérer un rôle immunomodulateur de la 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) [2]. Il a aussi été montré que la supplémentation en vitamine D au cours de la première année de vie était associée à une diminution du risque de développer un diabète à l’âge adulte (1). Dans la SEP, plusieurs constatations plaident en faveur du rôle de la vitamine D : l’inci-dence inversement corrélée à la latitude, l’absence de SEP en région équatoriale, une augmentation de la prévalence corrélée à la diminution de l’exposi-tion aux ultraviolets, une fluctuation de l’incidence de la SEP en fonction de la saison, des taux élevés

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points forts » La vitamine D a des propriétés immunomodulatrices in vivo. » un déficit en vitamine D est fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde (pR) et le lupus érythémateux

systémique (Les). » une relation inverse entre la survenue et l’activité d’une pR ou d’un Les et le taux de vitamine D a été

documentée dans la plupart des études épidémiologiques. » il n’est pas clairement établi que cette relation était la cause ou la conséquence de la pathologie. » La recherche d’un déficit en vitamine D doit être systématique dans la pR et le Les et la carence doit

être corrigée, mais le taux optimal de vitamine D à atteindre pour obtenir une action immunomodulatrice n’est pas connu.

mots-clésVitamine DPolyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux systémique

Highlights » Vitamin D has immunomodu-

latory properties in vivo. » Vitamin D deficiency is

common in rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythe-matosus (SLE). » An inverse relation between

the occurrence and activity of RA or SLE and vitamin D level has been documented in most epidemiological studies. » It is not clearly established

whether this relation is the cause or the consequence of the disease. » Vitamin D deficiency should

be systematically sought for in RA and SLE and remedied. However, the optimal level of vitamin D to be reached in order to obtain immunomodu-latory action is unknown.

KeywordsVitamin D

Rheumatoid arthritis

Systemic lupus erythematosus

de vitamine D inversement corrélés à la survenue d’une SEP, une diminution de l’incidence de la SEP lors d’une alimentation riche en huile de poisson, l’amélioration de l’encéphalite expérimentale par la vitamine D (5).Les études épidémiologiques concernant la relation entre le taux de vitamine D et la survenue d’une PR sont contradictoires. La cohorte prospective de l’Iowa a suivi 29 368 femmes âgées de 55 à 69 ans de façon prospective à partir de 1986 (6). Les apports en vitamine D ont été appréciés à l’aide de ques-tionnaires. Après 11 ans de suivi, 152 cas de PR sont survenus. Les patients ayant l’apport le plus impor-tant en vitamine D avaient le moins de risque de développer une PR (p = 0,05). Ces résultats n’ont toutefois pas été retrouvés dans la Nurses’ Health Study (NHS) qui a suivi 186 389 femmes de 1980 à 2002 (7). Les études concernant l’activité de la PR sont plus homogènes et montrent habituelle-ment une relation inverse entre l’activité de la PR et les taux de vitamine D. Cutolo et al. ont étudié les valeurs de la vitamine D chez des patients ita-liens et estoniens souffrant de PR (8). Il n’existait pas de différences entre les sujets atteints de PR et les sujets témoins quant au déficit en vitamine D, mais des taux plus faibles étaient observés chez les patients estoniens. Une corrélation inverse entre le taux de vitamine D et l’activité de la PR jugée sur le DAS28 était observée dans les 2 populations (8). Rossini et al. ont également retrouvé une prévalence identique du déficit en vitamine D (< 20 ng/ ml) chez 1 191 patients italiens consécutifs atteints de PR (52 %) par rapport à 1 019 sujets témoins (58,7 %) [9]. À nouveau une corrélation inverse était retrouvée avec le DAS28 et le Health Assessment Questionnaire (HAQ), qui persistait après ajustement sur les facteurs liés au taux de vitamine D : l’indice de masse corporelle et l’exposition solaire (9). Une insuffisance en vitamine D (< 30 ng/ ml) a également été documentée chez 84 % (715/850) des patients d’un groupe de vétérans américains et un déficit en vitamine D (< 20 ng/ ml) chez 42 % d’entre eux (10). Après ajustement sur l’âge, le sexe et la saison, l’in-suffisance et le déficit en vitamine D étaient associés à la présence d’anti-CCP, l’absence de supplémenta-tion en vitamine D et l’origine ethnique (patients non caucasiens). L’insuffisance en vitamine D − et non le

déficit en vitamine D −, était liée de façon indépen-dante au nombre d’articulations douloureuses et à la protéine C (CRP) réactive. Une corrélation inverse entre l’activité de la PR et les taux de vitamine D a été montrée dans 2 autres séries d’une soixan-taine de patients en Turquie et au Canada (11, 12). Dans leur étude, Patel et al. ont retrouvé, chez des patients présentant une PR récente, une relation inverse entre le taux de 25(OH)D et le nombre d’arti-culations douloureuses, le DAS28 et le HAQ (13). Une augmentation de 10 ng/ ml était associée à une diminution du DAS de 0,3 et de la CRP de 25 % (13). À 1 an, seule persistait une relation entre le taux initial de vitamine D et le HAQ (13). Craig et al. ont également observé, chez 266 patients ayant une PR récente – dont 50 % avait un taux de 25(OH)D inférieur à 15 ng/ ml (< 37,5 nmol/ l) –, une relation inverse entre le taux de vitamine D et la douleur, le nombre de synovites ou le DAS28 qui, cependant, ne persistait plus après ajustement sur l’âge, le sexe et la saison (14).Dans les études montrant une relation inverse entre le taux de la vitamine D et l’activité de la maladie, on ne peut toutefois exclure qu’une activité plus élevée de la PR soit associée à une diminution de la synthèse cutanée de la vitamine D du fait d’une diminution des activités de plein air consécutive au handicap fonctionnel et aux douleurs. Ainsi un taux bas de vitamine D serait la conséquence de l’activité de la PR. Même si cela a été pris en compte dans l’étude cas-témoins italienne, la plus importante jusqu’ici rapportée, l’amélioration de l’activité de la PR lors d’une supplémentation en vitamine D ne permet pas de trancher de façon définitive sur l’effet immunomodulateur de la vitamine D au cours de la PR. Chez l’animal, il a été montré que la 1-α hydroxyvitamine D3 (1-α[OH]D3) ou un analogue de la vitamine D permettaient de diminuer l’inci-dence et la sévérité de l’arthrite au collagène (15, 16). Chez l’homme, 3 essais thérapeutiques anciens de faible effectif ont été réalisés avec la 1-α(OH)D3 et les résultats sont contradictoires. Andjelkovic et al. ont traité en ouvert 19 patients avec 2 μg par jour d’α-calcidiol (17). À 3 mois, 9 patients étaient en rémission et le traitement était jugé efficace chez 8 d’entre eux. Hein et Oelzner ont traité en ouvert 20 patients par de la 1-α(OH)D3. Ils n’ont pas montré

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RENNES Jeudi 13 octobre 2011

LAMBERSART Jeudi 13 octobre 2011 PARIS

Mardi 18 octobre 2011 LYON

Jeudi 20 octobre 2011 BESANÇON

Jeudi 20 octobre 2011 SAINT-ÉTIENNE-DU-ROUVRAY

Jeudi 20 octobre 2011 ANNECY

Jeudi 3 novembre 2011

TOULOUSE Jeudi 3 novembre 2011 BLOIS

Mardi 15 novembre 2011 GRENOBLE

Mercredi 16 novembre 2011 PAU

Jeudi 17 novembre 2011 AURAY

Vendredi 18 novembre 2011 STRASBOURG

Samedi 19 novembre 2011

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San Diego 16-20 septembre 2011

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Vitamine D, effets immunomodulateurs et rhumatismes inflammatoires mise au point

de diminution significative du nombre d'articulations douloureuses ou gonflées ni d’amélioration des para-mètres de l’inflammation (VS, CRP) [18]. Yamauchi et al. ont randomisé 140 patients qui recevaient de la 1-α(OH)D3 à la posologie de 1 mg ou de 2 mg ou un placebo. Une amélioration modérée bien que non significative a été observée dans le groupe traité par 1 mg (19). L’efficacité de la vitamine D (50 000 UI toutes les semaines pendant 12 semaines) par rapport à celle du placebo a été étudiée chez 117 patients ayant une PR active sous méthotrexate (MTX). Après 12 semaines de traitement, une diminution du DAS plus importante dans le groupe traité a été observée, mais elle n’est pas significative. Les patients ne semblent cependant pas, dans cette étude, être déficients en vitamine D (20).Comme dans la PR, les études épidémiologiques concernant les taux de vitamine D et la survenue d’un lupus érythémateux systémique (LES) sont contradictoires. Ainsi, un taux de vitamine D plus bas a été observé chez 123 patients atteints de LES récemment diagnostiqués par rapport à 240 sujets témoins, après ajustement sur l’âge, le sexe, la région d’origine et la saison (7). Dans l’étude de la NHS, aucune diminution des apports de vitamine D n’a été documentée dans 190 cas de LES survenus au

sein du groupe de 186 389 femmes suivies de 1980 à 2002 (21). Une corrélation inverse entre l’activité du LES et les taux de 25(OH)D a été documentée dans plusieurs études (22-25), ce qui n’a pas été le cas dans l’étude de Ruiz-Irastorza et al. menée chez 92 patients ayant un LES (26). Dans cette étude, des taux élevés de vitamine D étaient associés au sexe féminin, à la prise d’hydroxychloroquine et à la supplémentation vitamino-calcique ainsi qu’à des taux bas à l’existence d’une photosensibilité et à un traitement photoprotecteur. Les mêmes auteurs ont suivi pendant 2 ans 80 patients, dont 60 ont pris de la vitamine D à la posologie moyenne de 600 UI/ j (27). Une réduction significative de la fatigue a été constatée chez les patients dont le taux de vitamine D a augmenté, sans amélioration des critères d’activité du LES. Toutefois, la supplé-mentation en vitamine D était loin d’être optimale puisque 57 patients étaient toujours carencés (taux de vitamine D < 30 ng/ ml) [27].D’un point de vue pratique, il faut mesurer le taux de vitamine D chez nos patients ayant un lupus – d’autant plus que nous leur recommandons d’éviter l’exposition solaire – ou une PR et corriger la carence. Le taux optimal de vitamine D à obtenir pour un éven-tuel effet immunomodulateur reste à définir. ■

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Références bibliographiques

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