Vladimír Moravec, M.D.

HYPOLIPIDEMIKA

cca 1,4 MILIARDY Kč / rok

1964 Bloch a Lynen

Nobelovu cena za medicínu za práci na poznání

metabolismu cholesterolu a mastných kyselin

(MK).

1985 Brown a Goldstein

Za soubor prací o LDL receptoru za objasnění

etiopatogeneze familiární hypercholesterolemie

zdraví subclinické symptomatické

práh

Desetiletí Roky-měsíce Měsíce-dny

Intima

Media

PlPlátát

Thrombus

Lumen

• Nestabilní angina • Nestabilní plát bez zúžení • Obtížná diagnóza • Častý IM s náhlou smrtí • Jednoduché předcházet

Tvorba fibrosní čepičky

Akumulace makrofágů

Tvorba nektrotického jádra

Hemoragie z malých cév plátu

Ruptura fibrosní čepičky

Zeslabení fibrosní čepičky

Intraluminalní thrombus

Thrombus uvnitř plátu

Lipidová oblast

Lipoproteiny bohaté na triglyceridy

Chylomikrony

Lipoproteiny o velmi nízké denzitě (VLDL)

Lipoproteiny bohaté na cholesterol

Lipoproteiny o nízké denzitě (LDL)

Lipoproteiny o vysoké denzitě (HDL)

Silně spojen s rozvojem atherosklerózy a kardiovaskulárních příhod

10% zvýšení koncentrace vede přibližně k 20% zvýšení rizika kardiovaskulární příhody

Většina cholesterolu v plazmě je ve formě LDL částic

Menší densní LDL jsou více atherogenní než velké densní částice

Riziko spojené s LDL-C je zvyšováno dalšími rizikovými faktory:

Nízká koncentrace HDL-C

kouření

hypertenze

diabetes

HDL má protektivní účinek na riziko vzniku

hemoragických příhod

Epidemiologické studie ukázaly že čím nižší je hladina

HDL, tím vyšší je riziko rozvoje atherosklerózy a

hemoragických příhod

Snížená hladina (1 mmol/l) zvýšené riziko

HDL má je obvykle nízký když jsou vysoké triglyceridy

HDL je snížen u kuřáků, obézních a bez fyzické aktivity

ApoA-I je hlavní apolipoprotein v HDL a zvýšený apoA-I

je spojen s redukcí CV rizika

Mohou být spojeny se zvýšeným CV rizikem

Spojení se zvýšením hemoragických příhod je komplexní

Může být přímý účinek malých TG-rich lipoproteinů nebo

Může být spojen s:

Nízkou hladinou HDL

Vysoce atherogenní formou LDL

Hyperinsulinémií a insulinovou rezistancí

Prokoagulační stavy

Hypertenzí

Abdominální obezitou

Proteinová složka lipoproteinů

ApoB hladina je používána pro stanovení počtu LDL částic a zvýšeného CV rizika

ApoA-I – hlavní apolipoprotein v HDL a je spojen se snížením CV rizika

Funkce apolipoproteinů zahrnuje:

Urychlení transportu lipidů

Aktivací 3 enzymů podílejících se na metabolismu lipidů

lecitin cholesterol acyltransferáza (LCAT)

lipoproteinová lipáza (LPL)

hepatální triglyceridová lipáza (HTGL)

Vazbu na povrchové buněčné receptory

TypTyp ↑↑

lipoproteinlipoprotein ↑↑ lipidlipid KlasifikaceKlasifikace Vztah k ICHSVztah k ICHS

I Chylomikrony TAG Deficience LPL →

Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný

IIa LDL Cholesterol Defekt LDL-receptoru →

Familiární hypercholesterolémie ↑

IIb LDL + VLDL Cholosterol +

TAG Familiární / kombinovaná

hyperlipoproteinémie ↑

III Β-VLDL Cholosterol +

TAG Familiární dysbetalipoproteinémie ↑

IV VLDL TAG Familiární hypertriacylglycerolémie ↑

V VLDL +

chylomikrony TAG Smíšená hypertriacylglycerolémie ↑ ?

Hladiny cholesterol, LDL, HDL a poměr LDL/HDL (aterogenní index)

Izolovaná hypercholesterolemie

↑ Cholesterol, LDL

Izolovaná hypertriglyceridemie

↑ TAG, VLDL

Izolovaná hyperlipidemie

Špatný poměr LDL/HDL, ale celkový cholesterol v mezích normy

Kombinovaná hyperlipidemie

Špatný poměr LDL/HDL, ↑ cholesterol v mezích normy

Snižují intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu

IONTOMĚNIČE, EZETIMIB

Inhibující syntézu cholesterolu a VLDL

STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ

Zvyšující clearance cholesterolu

PROBUKOL

Ovlivňující syntézu VLDL

KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty

Ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů

FIBRÁTY

syntéza cholesterolu probíhá, pro jeho

energetickou náročnost, především mezi 2 a

4 hodinou ranní čili v době fyzické inaktivity

organismu.

cholestyramin, colestipol, colesevelam

• Syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové

kyseliny

• → snížený návrat žlučových kyselin do jater

• → zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy)

• → zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru)

• → mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění ho z krve

• kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou

• Farmakokinetika:

• nevstřebávají se (106 D), nemetabolizují se

→ léčba u dětí a žen ve fertilním věku

• Nežádoucí účinky:

• časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci pacienta)

• zácpa, nadýmání, malabsorbce vit. K, suchá, olupující se kůže

• Interakce se současně podanými léčivy

• Colesevelam má nejnižší NÚ

• Použití také při obstrukci žlučových cest pro ↓ koncentrace ŽK

Inhibitor střevní absorpce všech sterolů (fyto- a cholesterolu) → snížený přísun cholesterolu do jater

Základní účinek: snížení LDL

Synergie se statiny (při současném podání – redukce LDL až o 25%)

FK: dobře absorbován, hned ve střevě konjugován na aktivní glukuronid, dlouhý biologický poločas (22 hod), podléhá enterohepatální cirkulaci, z 80% vylučován žlučí

Nežádoucí účinky:

Bolesti hlavy, GIT dyskomfort

Neověřen EBM - nově zjištěná kancerogenita

Nelze kombinovat s iontoměniči

• kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech→ ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech →

↑ vychytávání cholesterolu játry

Kinetika a metabolismus:

• Výrazný first-pass effect v játrech- metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (u

novějších)

• inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty…) → kumulace a projevy toxicity

• Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 –↑ riziko interakcí !

• Pravastatin vylučován také ledvinami

• Po vstřebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem

STATINY

Schéma mechanismu účinku statinů

Sekundární prevence

Primární prevence

25

20

15

10

5

0

50 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-cholesterol (mg/dL)

Vý

sk

yt

ko

ron

árn

ích

p

říh

od

(%

)

4S

4S-P

Lipid-P

CARE-P

Lipid CARE

AFCAPS

WOS

WOS-P

AFCAPS-P

P=Placebo Kastelein. Atherosclerosis 1999;143(16):517–521

IND: hyperlipoproteinémie se ↑LDL, v kombinaci s iontoměniči – snížení

LDL až o 60%

KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti)

NÚ:

• Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!)

• Myozitidy kosterních svalů (0,5% pacientů) může vést až k

rabdomyolýze a selhání ledvin (nejvíce po kombinaci simvastatin +

gemfibrozil)

srpen 2001 – stažen z trhu cerivastatin v důsledku

vysokého rizika rabdomyolýzy

nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %)

v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem

používán v poměrně vysokých dávkách

zlepšení endoteliální dysfunkce

podpora tvorby vazodilatačního NO (během 1 měsíce)

zvýšení stability aterosklerotického plátu

snížení obsahu lipidů

inhibice migrace makrofágů a hl. svalových bb. do cévní stěny, inhibice produkce metaloproteináz

protizánětlivé působení

snížení hladin CRP

snížení lipoperoxidace

mírné antiagregační a fibrinolytické účinky

3.086 pacientů s non-Q IM nebo nestabilní AP

atorvastatin 80 mg x placebo……………….16 týdnů

rozdíly se objevily od 5. týdne

0

5

10

15

20

25

Atorvastatin Angioplasty/UC

*p=0.048 vs an adjusted significance level of p=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC. Data on file. Parke-Davis, Morris Plains, NJ, Study 981-068.

% pacientů s

ischemickou příhodou

13%

21%

-36% rozdíl*

(p = 0.048)

n = 22 of 164 n = 37 of 177

Základní dávka statinu vede

k poklesu LDL-C asi o 27%

k vzestupu HDL-C asi o 7%

Každé zdvojnásobení dávky dále:

sníží LDL-C o pouhých 7%,

koncentrace HDL cholesterolu se již prakticky nemění.

Podobný je účinek statinů na celkový cholesterol.

= Násobení dávky statinů tedy nevede k násobení účinku na LDL-C,

= Násobení dávky statinů zvyšuje riziko vedlejších účinků

MÚ: snížení syntézy TAG (až o 60 %) – ne plně objasněn

• inhibice sekrece VLDL z jater → snížení VLDL a následně i LDL, snižuje clearance HDL

FK: rozpustné ve vodě, metabolizace v játrech, exkrece ledvinami

NÚ: typický rash fenomén • kožní zarudnutí a pruritus – později vymizí (subjektivní pocity horka lze

zmírnit podáním kys. acetylsalicylové)

• u 1/5 pacientů hyperurikémie

IND:

• všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TAG i cholesterolu)

• Použití v těhotenství se nedoporučuje

• vytváří strukturně pozměněný LDL → odstraňován rychleji z oběhu než

normální LDL

• + Antioxidant -brání vzniku oxidovaných LDL, a tím vzniku pěnových buněk

• + snížení LDL-cholesterolu o 15 – 20%

- snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL!

Kinetika: vysoká liposolubilita → eliminace několik týdnů po ukončení léčby

NÚ: GIT potíže (průjem aj.), bolesti hlavy, závratě

NENÍ REGISTROVÁN V ČR (2009)

a – ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty

b – ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY

normální plazmatické koncentrace triglyceridů – 2 mmol/l

vysoké koncentrace triglyceridů – riziko pankreatitidy

středně vysoké koncentrace triglyceridů v kombinaci s plazmatickou

koncentrací HDL pod 1 mmol/l – riziko rozvoje aterosklerózy

MÚ: ↑ aktivitu lipoproteinové lipázy a inhibují produkci VLDL játry

(jsou to PPAR-α agonisté) • redukce cirkulujících VLDL (TAG) → snížení celkového a LDL-cholesterolu • mírně stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esterů

cholesterolu)

Použití: všechny dyslipoproteinémie • kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy)

Kinetika: dobrá absorbce ze střeva, ↑vazba na pl.bílk., enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami

NÚ:

• nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlučových kamenů?

• nebezpečné jsou myopatie až rabdomyolýza, arytmie – zvýšené riziko při součaném podání statinů

• nicméně tato kombinace je nově s výhodou užívána ve vybraných případech

• Clofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, zvyšování celkové mortality)

:

o Spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie

o Monoterapie nahrazována kombinací synergisticky působících hypolipidemik

Primární hypertriglyceridémie:

• zvýšený přívod omega-3-vícenenasycených kyselin

• fibráty, kys. nikotinová

Primární hypercholesterolémie:

• iontoměniče, statiny, kys. nikotinová

Nedostatek HDL:

• kys. nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL

Sekundární hyperlipoproteinémie:

• léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi

Simvastatin+ezetimib

Pravastatin+fenofibrát

Atorvastatin+amlodipin

Atorvastatin+amlodipin (+ASA)

(Simvastatin+ASA+Ramipril)