Vom Umgang mit Infektionen und

Exazerbationen

Tobias Welte

Klinik für Pneumologie

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Pneumologische Infektiologie III

• Oberer Atemwegsinfekt

• Pneumonie– ambulant erworben– nosokomial

• Tuberkulose

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S3 Leitlinie untere AtemwegsinfektionKrankheitsbilder

• akute Bronchitis

• akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis

• Influenza und andere respiratorische Virusinfektionen

• ambulant erworbener Pneumonie

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Neuraminidase Inhibitors in Influenza

• Neuraminidase inhibitors (NI) prevent symptoms and shorten the duration of illness by about one day if taken within 48 hours of the onset of symptoms

• Oseltamivir did not reduce influenza related lower respiratory tract complications (RR 0.55, 95% CI 0.22 to 1.35)

• NI reduce the chance of people exposed to influenza developing laboratory confirmed influenza but not influenza-like illness

• Oseltamivir causes nausea

Jefferson T et al. BMJ 2009; 339

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Schwere Influenza: Oseltamivir nach 48h wirkunglos?

Studie: Kanada, 2004/05

Patienten: n=84, Intensivstation, PCR-positiv

Ergebnisse: Letalität 25/84 (30%)

Oseltamivir-Therapie: 3/25 (12%)

kein Oseltamivir: 20/56 (36%p = 0,03)

Keiner der Patienten erhielt Oseltamivir innerhalb der ersten 48 h !

McGeer et al. CID 2007 Dec 15;45(12):1568-75

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AWMF-Leitlinien-Register Nr. 82/001

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AECOPDAuslöser

• Annähernd die Hälfte aller AECOPD werden durch infektiöse Ursachen ausgelöst, wobei nach neueren Untersuchungen Viren die führende Ursache sind. Die häufigsten bakteriellen Erreger sind H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae und P. aeruginosa

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Antibiotika bei AECOPD

• Retrospektive Kohortenstudie– Daten von 413 Akutkliniken der USA, 1/2006 – 12/2007– 84 621 Patienten mit AECOPD über 40 Jahre

• 79% der Pat. bekamen mindestens für 2kconsecutive Tage Antibiotika• Antibiotika behandelte Pat. unterschieden sich signifikant von nicht behandelten Patienten

durch – eine niedrigere Notwendigkeit der Beatmung– eine geringere Sterblichkeit– eine geringere Rate an Wiederaufnahmen aufgrund AECOPD– Eine höhere Rate an Wiederaufnahmen wegen Clostridium difficile (0.19%; 95% CI,

• Eine komplizierte Adjustierung unter Berücksichtigung aller Einflußfaltoren zeigte eine Reduktion der Therapieversager um 13% (odds ratio, 0.87; 95% CI, 0.82-0.92)

• These findings, that all patient groups seemed to benefit from therapy and that harms were minimal,support the notion that all patients hospitalized with acute exacerbations of COPD should be prescribed antibiotics. This recommendation,however, is not consistent with the fact that roughly 50% of COPD patients do not have a bacterial etiology for their exacerbation. Identifying these patients remains a challenge, because sputum cultures do not distinguish between active infection and colonization.

Rothberg MB. JAMA. 2010;303(20):2035-2042

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COPDWas beweist die bakterielle

Besiedlung?

Daniels J. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 583–588

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Antibiotics for AECOPD: Risk Stratification Antibiotics for AECOPD: Risk Stratification

• No antibiotics• Increased bronchodilator• Symptomatic therapy• Monitoring of symptoms

Uncomplicated COPDNo risk factors:Age <65 years

FEV1 >50% predicted<3 exacerbations/year

No cardiac disease

Complicated COPD1 or More risk factors:

Age >65 yearsFEV1 <50% predicted>3 exacerbations/year

Cardiac disease

• Advanced macrolide (azithromycin, clarithromycin)•Cephalosporin (cefuroxime, cefpodoxime, cefdinir)• Doxycycline• Trimethoprim–sulfamethoxazole• If recent antibiotic exposure (<3 months), use alternative class

Worsening clinical status or inadequate response in 72 hrs

Reevaluate Consider sputum culture

MODERATE OR SEVEREAt least 2 of the 3 cardinal symptoms:

• Increased dyspnea• Increased sputum volume

• Increased sputum purulence

MILDOnly 1 of the 3 cardinal symptoms:

• Increased dyspnea• Increased sputum volume

• Increased sputum purulence

• Fluoroquinolone (moxi, gemi, levo)• Amoxicillin-clavulanate• If at risk for Pseudomonas, consider ciprofloxacin and obtain sputum culture• If recent antibiotic exposure (<3months), use alternative class

Sethi S, Murphy TF. NEJM 2008;359:2355-65.

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Ambulant erworbene PneumonieDefinition

• Eine Pneumonie, die außerhalb der Klinik (im ambulanten Bereich) erworben worden ist

• Aufgrund der Inkubationszeit der wichtigsten Erreger wird eine Pneumonie auch innerhalb der ersten 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme noch als ambulant erworben betrachtet,

• umgekehrt gilt sie bis eine Woche nach Krankenhausentlassung noch als nosokomial.

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Pathogenes in CAP (using Bartlett Criteria)

Data from the German CAPNETZ

Welte T. Semin Respir Crit Care Med 2009; 30: 127-35

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CRB-65 Score

• C onfusion – neu aufgetretene Verwirrtheit• R espiratory rate (Atemfrequenz> 30/min) • B lood pressure (RRsyst < 90 mmHg or

RRdiast < 60mmHG)• > 65

• 0 Punkte ambulante Behandlung• 1 Punkt stationäre Aufnahme erwägen• > 2 Punkte stationäre Aufnahme

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CAP und Alter

• BQS Daten aller hospitalisierten Patienten mit CAP in 2005 and 2006

– n = 388,406 • Inzidenz der hospitalisierten CAP

– 2.75 und 2.96 per 1,000 Population/Jahr

– Inzidenz 3.21 für Männer versus 2.52 für Frauen

– Inzidenz von 7.65 per 1,000 Population/Jahr für ≥ 60 Jährige

• Sterblichkeit 13.72/14.44%• CRB-65 sagt das Risiko für Tod

zuverlässig voraus • Höchste Sterblichkeit in den ersten

3 Tagen nach Aufnahme• Nur wenige der Verstorbenen

wurden beatmet (15.74%)

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Ewig S et al. Thorax 2009; 64: 1092-9

München 10.12.2013München 10.12.2013 Ewig S et al. Thorax 2009; 64: 1092-9

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Niedrig-Risiko Patienten mit unkomplizierter ambulant erworbener Pneumonie

ohne Risikofaktoren

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CAPDiagnostik

• Diagnostik bei unkomplizierter CAP– gründliche klinische Untersuchung– Anfertigen einer Röntgenthorax-Aufnahme– Laboruntersuchung zur Erfassung

wichtiger biologischer Parameter begrenzen

– Eine mikrobiologische Diagnostik wird nicht empfohlen.

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Substanzen* Dosierung (pro Tag)* Therapiedauer

Mittel der Wahl

Aminopenicillin

- Amoxicillin 70 kg: 3 x 1 g oral< 70 kg: 3 x 0,75 g oral

5 - 7 Tage

Alternativen

Makrolid

- Azithromycin 1 x 500 mg oral 3 Tage

- Clarithromycin 2 x 500 mg oral 5 - 7 Tage

- Roxithromycin 1 x 300 mg oral 5 - 7 Tage

oder Tetracyclin

- Doxycyclin 1 x 200 mg oral initial, 70 kg: 1x200 mg< 70 kg: 1x100 mg

5 - 7 Tage

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Therapieempfehlung für die kalkulierte Initialtherapie bei hospitalisierten Patienten mit

ambulant erworbener Pneumonie ohne Risiko einer Infektion durch P. aeruginosa

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Pathogenes in CAP (using Bartlett Criteria)

Data from the German CAPNETZ

Welte T. Semin Respir Crit Care Med 2009; 30: 127-35

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Risikostratefizierung für Intensivaufenthalt

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Diagnostik bei schwerer CAP

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Substanzen für die Initialtherapie Dosierung der Initialtherapie (pro Tag)

Therapiedauer

Betalaktam

- Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2,2 g i.v. 5 – 7 Tage

- Ampicillin/Sulbactam 3 x 3,0 g i.v. 5 – 7 Tage

- Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v. 5 – 7 Tage

- Ceftriaxon 1 x 2,0 g i.v. 5 – 7 Tage

- Cefotaxim 3 x 2,0 g i.v. 5 – 7 Tage

Plus/minus Makrolid* 5 – 7 Tage

oder Fluorchinolon

- Levofloxacin 1 x 500 mg i.v. 5 – 7 Tage

- Moxifloxacin 1 x 400 mg i.v. 5 – 7 Tage

oder bei ausgewählten Patienten Carbapenem

Ertapenem 1 x 1,0 g i.v. 5 – 7 Tage

mit oder ohne Makrolid 5 – 7 Tage

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Kombinationstherapie bei CAP

• Retrospektive Kohortenstudie in San Antonio, Texas

• 237 von 787 Patienten mit schwerer Sepsis

– 104 Patienten mit Kombinationstherapie mit Makrolid

– 133 Patienten ohne Makrolid

• 30 Tage Letalität 20.3%

• 90 Tage Letalität 24.5%

• Sterblichkeitsreduktion um 70% mit Kombinationstherapie

Restrepo MI. ERJ 2008; September 3; online

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The ProCAP Study – Antibiotic The ProCAP Study – Antibiotic DurationDuration

p < 0.001

Standard group

PCT group

2

4

6

8

10

12

13

20

Antibiotic duration (days)

15

17

19

Standard group PCT group

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

AB started > 4d > 6d > 8d > 10d > 14d > 21d

An

tib

ioti

c P

resc

rip

toin

(%

)

Christ-Crain M et al, AJRCCM 2006; 174(1):84-93

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Therapieempfehlung für die kalkulierte Initialtherapie bei hospitalisierten Patienten mit

ambulant erworbener Pneumonie mit Risiko einer

Infektion durch P. aeruginosa

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Mortality from CAP through PA„Definite“ and „indeterminate“

resp. sample availabe, no

EB/PA(n = 1840)

definite PA

(n = 22)

indeterminate PA

(n = 27) *

age (mean, yrs) 58 ± 18 64 ± 17 68 ± 11

nursing home resident (%)

2 23 7

chronic resp. disease

37 68 52

enteral tube feeding

0.6 23 11

mortality 4 18 4

* 55% of all EB isolates were indeterminate Von Baum H, Welte T. ERJ 2010 Mar;35(3):598-605.

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Substanzen für die Initialtherapie Dosierung der Initialtherapie (pro Tag)

Therapiedauer

Pseudomonasaktives Betalaktam

- Piperacillin/Tazobactam 3 x 4,5 g i.v. 7 - 14 Tage

- Cefepim 3 x 2,0 g i.v. 7 - 14 Tage

- Imipenem 3 x 1,0 g i.v. 7 - 14 Tage

- Meropenem 3 x 1,0 g i.v. 7 - 14 Tage

Plus Aminoglykosid 3 - 5 Tage

oder Fluorchinolon

- Levofloxacin 2 x 500 mg i.v. 7 - 10 Tage

- Ciprofloxacin plus Pneumokokken- und S. aureus-wirksames Antibiotikum

3 x 400 mg i.v.

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Ambulant erworbene Pneumonieklinische Stabilität

• Herzfrequenz ≤ 100/min, • Atemfrequenz ≤ 24/min, • Systolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg• Körpertemperatur ≤ 37,8 oC, • Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahme, • normaler Bewusstseinszustand, • keine Hypoxämie (PO2 ≥ 60 mm Hg bzw.

SaO2 ≥ 90%).

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Pneumokokken-Vakzine und Influenzaimfpung

• Interventionsstudie in Stockholm• alle Einwohner >65 J. (n=259 627) konnten sich impfen lassen

(Influenza/Pneumokokken)• Erfassung von Krankenhausaufnahmen von 12/1998 – 05/1999

Geimpft

(n=100242)

Ungeimpft

(n=159 385)

Todesfälle/ 1000 E. 15,1 34,7

Mortalität (90%-CI) -57% (55-60)

P-Wert < 0,0001

Cristenson et al., Lancet. 2001

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2012-13 Influenza viruses

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InfluenzaExcess Mortality

• Age-specic multiple linear regression models to all-cause and cause-specic mortality rates in Hong Kong (1998 -2009)

• Annual influenza-associated all-cause excess mortality rate was 11.1 per 100 000 person-years. Estimated average of 751 excess deaths per year associated with influenza

• 95% of the excess deaths in persons aged 65 years

Wu P, et al JID 2012;206:1862–71

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McCullers & Huber. Hum Vaccin Immunother 2012;8:34-44

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Influenza B lineages

First isolation of influenza A virus

First isolation of influenza B virus

Bivalent vaccine (influenza A and B)Monovalent influenza A vaccine

Trivalent vaccine

H1N1 H1N1

‘Swine’ H1N1

1918 pandemic

1957 pandemic

1968 pandemic

2009 pandemic

H2N2 Re-emergence of seasonal H1N1

H3N2

Quadrivalent influenza vaccine

VICTORIA

YAMAGATA

Geschichte der Influenzaimpfstoffe

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Vaccines against influenzaWHO position paper –

November 2012

• Influenza vaccination is highly recommended for– pregnant womens– Children aged 6-23 month– Children aged 2-5 years– Elderly > 65 years of age– Persons with specific chronic conditions– Health Care Workers– International Travelers

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2 + 1Aufnahme in

nationalen Impfplan 2006

Koshy E et al. Thorax 2010;65:770-774.

Pneumonie bei Kindern- UK

2 Jahre nach Einführung von routinemäßig PCV-7 sanken die durch bakterielle Pneumonien bedingten Hospitalisierungsraten bei Kindern < 15 Jahren um 19%.

Aufnahme PCV-7 in nationalen Impfplan

1 bis 4 Jahre

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Verfügbare Pneumokokken-Impfstoffe

konjugierte Vakzine(Prevenar13, Synflorix)

• Polysaccharide von 10/13

Serotypen

• konjugiert

(Diphterietoxin, Tetanustoxin,

Membranprotein H.influenzae)

nicht-konjugierte Vakzine

(Pneumovax)

• Polysaccharide von23 Serotypen

• nicht konjugiert

(reine Polysaccharide)

Pletz M et al, IJAAC, 2008

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Jackson L et al. ECCMID 2011

PCV13 induziert ähnliche funktionale Antikörper-antworten bei PPV-vorgeimpften Erwachsenen 80 Jahre

PCV13 höhere Antikörper-Antwort

0 1 2 3 4 5 9 10

1

3

4

5

6A

6B

7F

9V

14

18C

19A

19F

23F

Geometric Mean Ratio (GMR)

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PneumokokkenimpfungVorgehen in der MHH

November 2013

• Impfung empfohlen für– Patienten > 50 Jahre– Patienten mit chronischen Erkrankungen– Patienten mit Immunsuppression

• Splenektomie• Transplantation• Immunsuppressiva für andere Erkrankungen

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• Erstimpfung– Konjugatimpfstoff

• Pneumovax vorgeimpfte Patienten– Konjugatimpfung nach 5-10 Jahren (?)

• Konjugat vorgeimpfte Patienten– Konjugatwiederimpfung nach ? Jahren

• Patienten nach Pneumonie– Impfung ab 4 Wochen nach Krankenhausentlassung

• Patienten nach Splenektomie– Impfung noch im (!) Krankenhaus

• Pneumokokken- und Influenzaimpfung parallel möglich

PneumokokkenimpfungVorgehen in der MHH

November 2013

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Pertussis: Risikogruppen

Säuglinge

Kinder Nicht oder

unzureichend geimpft

Risiko schwerer Komplikationen

Erwachsene

Immunität abnehmend

Erreger-Reservoir;keine natürliche oder impfbedingte Immunität

Infektionsquelle zu 30-50% Familienmitglieder1)

1) Bisgard K M et al, Pediatr Infect Dis J, 2004

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Dauer der Pertussis-Immunität

Schutz nach natürlicher Infektion

– 4-20 Jahre

• Schutz nach Ganzkeim-Pertussis-Impfung

– mindestens 3-5 Jahre, maximal 6-12 Jahre

• Schutz nach azellulärer-Pertussis-Impfung

– mindestens 5-6 Jahre, maximal ?

lebenslange Immunität weder nach Pertussisinfektion,

noch nach Impfung

1. Jenkinson, 1988; 2. CDC, 1993; 3. Bass & Stephenson, 1987; 4. Cattaneo et al, 1996; 5. Aoyama et al, 1995; 6. Taranger et al, 1997; 7. Storsaeter & Olin, 1992; 8. Tinfberg et al, 1999; 9. Liese et al, 2000; 10. Lugauer et al, 2002; 11. Salmaso et al, 2001

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Pertussis

Erwachsene: nächste Td-Impfung: TdaP/TdaP-IPV

gebärfähige Frauen, Haushaltskontaktpersonen

Neugeborener / chron. Kranker: letzte 10 Jahre keine Pertussis-Impfung:

1 Dosis TdaP/TdaP-IPV

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!