2017-04-04

ImmunhämmandebehandlingPETEROLSSONSPECIALISTREUMATOLOGI,DOKTORAND

DispositionKortrepetitionavimmunsystemetmedsignalvägar

Angreppssättförimmunhämning

Typeravläkemedelidag

Njurmedicinskaimmunhämmandepreparat

Reumatologiskaimmunhämmandepreparat

2017-04-04

Vadgörimmunsystemet

1)Bekämparbakterier

2)Bekämparvirus

3)Bekämparsvamparochparasiter

4)Bekämpartumörer

5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)

IndelningavimmunförsvaretMedföddaimmunförsvaret

Makrofager,neutrofiler,eosinofiler,basofiler,mastceller,dendritceller

NK-celler,nT-reg

Förvärvadeimmunförsvaret(adaptive)

T-celler(cytotox,Th),

B-celler,antigenpresenterandeceller

2017-04-04

MedföddaimmunförsvaretEffekt:Fagocytos,produktionavvävnadsnedbrytandeochbakteriotoxiska ämnen

Receptorersomreagerarpålarmsignaler(pattern recognition peptides).

Främmandestrukturerellerproteiner/nukleotidersomejskafinnasextracellulärt

T.ex.peptidersomfinnsicellvägg/kapselibakterier,dsRNA,skadatDNAmm

Reagerarsnabbt

Arbetarefterarbetsbeskrivning=gördethär(ingaintracelluläragrejerutanförcellerna,ingaavfrämmandeproteineret.c.)

AdaptivaimmunförsvaretAdaptiva:Görvadnivill,menINTEdethär

Kanreageramotiprincipvilkenstruktursomhelstomtillåts.

Adaptivaimmunsystemetstyrochökarstyrkanhosdetmedföddaimmunsystemet:

Cytokinerfrånlymfocyterlockar,hetsar,lugnar.Antikropparopsoniserar,neutraliserar.

Immunologisktminne.Snabbeffektivbekämpningnärminneuppstått.

Olikainkräktarekräverolikabekämpningsmetoder–◦ Th cellerstyrinflammationen◦ Makrofager,neutrofiler,fibroblaster et.c.görjobbet.

2017-04-04

T-hjälparceller,adaptivaimmunsystemet

CD4Tcells:fates,functions,andfaults;Jinfang Zhu and WilliamE. PaulBlood 2008 112:1557-1569

Intracellulärsignalering- NFkB

https://www.tocris.com/pathways/pdf/nfkbUS.pdf

2017-04-04

Intracellulärsignalering– JAK-STAT

Hurhämmaimmunförsvaret?Dödaimmunceller?– Rtx,Sendoxan

Hämmaproliferation avimmunceller?– t.ex.Aza,MMF

Hindramigrationavimmunceller– Fingolimod,vedolizumab

Hämmaaktiveringen?◦ a)blockeracytokin(cytokin/cytokinreceptorer)◦ b)blockeraco-stimulerandereceptorer◦ c)Tillföracytokinhämmare◦ c)Hämmainflammationssignaleringintracellulärt◦ d)Stimulerakroppsegeninflammationshämning,tolerans,sensibilisering

2017-04-04

Biologiskapreparat

Vadharviförimmunhämningidag?Äldrekemiskapreparat: Oftaempirisktpåkommeneffekt.Oftapåverkanpålever,benmärg.

Dosjusteringarvidnjursviktellerleversvikt.Oftainteheltklarlagdeffekt. Gastrointestinala biverkningar.Interaktionermedandraläkemedel.

Biologiskapreparat: Målproteinidentifierat.Antikropparmotproteinetproduceras.Proteiner– infusionsreaktioner/reaktionervidinsticksstället.Sällanleverpåverkan,sällannjurpåverkan.Ingainteraktioner.

Nyakemiskapreparat: Målproteinidentifierat.Påverkarintracellulärsignalering.Mindreproblemmedinteraktioner?Dosjusteringarvidnjursvikt.

2017-04-04

Farmakologiskbehandlingvidreumatoid artrit1.Smärtstillande(paracetamol,opoider)

2.Antiflogistika (NSAID/COX2-hämmare)

3.Kortison(lokalt,generellt)

4.Antireumatiskmedicinering-Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs (DMARDs)a. Methotrexateb. Sulfasalazin-Salazopyrinc. Animalariapreparat- Klorokin,Plaquenild. Cyklosporin-Sandimmun,Guldpreparat-Myocrisin,Azatioprin-Azathioprin,Imurel,Mycofenolatmofetil-Cellcepte. Leflunodomid- Aravaf. Cyklofosfamid-Sendoxan – vidallvarligakomplikationerg. Biologiskaläkemedel

a. TNFα hämmare- Enbrel,Humira,Remicade,Simponi,Cimziab. IL1-ra- Kineretc. Anti-CD20– Mabtherad. CTLA4-Ig– Orenciae. IL6-R-Ig– Roactemra

KemiskapreparatMethotrexate

Salazopyrin

Plaquenil

Leflunomid

Ciklosporin

Azathioprin

Mycophenolatmofetil

2017-04-04

MethotrexateVerkningsmekanism:• Påverkanpåcellproliferation somfolatantagonist• Ökadfrisättningavextracellulärtadenosin• Påverkarcytokinproduktionochcelladhesionsmolekyler• T-celler– minskatuttryckavIL-2receptor,ökadapoptosavT-celler• Neutrofiler – minskadadhesiontillfibroblaster

Preparat (adminstrationssätt):P.o ellers.c.injektion.ENGÅNGPERVECKA.Gerfolsyra5mgförattminskabiverkningar(2-5ggr/v)

Biverkningar:- Illamående,dyspepsi,stomatit,diarré,huvudvärk,håravfall,leverpåverkan,cytopenier,pneumonit (ejdosberoende)

Indikationer:• RA(förhindrarleddestruktion),myosit,PsA,SLE• Ejundergraviditet,försiktighetvidnjursjukdom,leversjukdom,alkoholism

SulfasalazinVerkningsmekanism:• UtvecklatavNannaSvartz&Pharmacia• Konceptetbyggerpåkombinationavsulfaochsalicylsyra• Påvisadeeffekter:blockeringavreaktivasyreradikalerimakrofager,nedregleringavleukotriener

Preparat (adminstrationssätt):- Sulfasalazin (Salazopyrin®)dagligen 500mg2-3x2peroralt

Biverkningar:- Illamående,buksmärtor,huvudvärk,cytopeni,urtikariell hudreaktion,hepatit,nedsattspermiemotilitet

Indikationer:• Använtsedanlängevidinflammatorisktarmsjukdom• Frånslutetav1970-talet:RA(förhindrarleddestruktion,kangesundergraviditet),• SpA,Psoriasisartrit

2017-04-04

Antimalariamedel- Plaquenil

Verkningsmekanism/historik:- FörstadokumenteradebehandlingenmedKininmotfjärilsexantem 1894- AnvändningvidRAochSLEsedan1950-talet- Ackumulerasivesikler ileukocyter– effektpåantigenpresentation?-BlockerarTLR7och9

Preparat (adminstrationssätt):- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-3mg/kgperoralt

Biverkningar:-Toxiskaretinainlagringar,huvudvärk,yrsel,illamående

Indikationer:- RA(förhindrarejleddestruktionmendämparinflammation)- SLE(förebyggerskov,speciellteffektivtmothudsymptom)

Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab

2017-04-04

Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab

2.Celltyper◦ B-celler- Rituximab

Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab

2.Celltyper◦ B-celler- Rituximab

3.Co-stimulation◦ Abatacept

2017-04-04

IndikationerförbiologiskapreparatinomreumatologinTNF-blockare IL-1blockare IL-6blockare Anti-CTLA4 IL-12/23

blockare IL-17blockare AntiCD-20 AntiBAFF

Sjukdomar Reumatoidartirit Medelhavsfeber Reumatoidartirit Reumatoidartrit Spondylartrit Spondylartrit Reumatoidartirit SLE

Spondylartrit Svårgikt (Jättecellsarterit) JIA Psoriasisartrit Psoriasisartrit SLE

PsoriasisartritMedfödda

febersjukdomar(CAPS,TRAPS)

JIA Crohn ANCA-vaskulit

JIA Reumatoid artrit AdultStill Sjögren’s syndrom

Crohn/Ulceröskolit Castlemanssjukdom

Hidradenitissuppurativa

Uveit

TNFaBildasffa avmakrofagernärkänneravlarmsignalAktiverarendotelTrombogentLockartillsigneutrofilerProduktionavakutfasreaktanter ilevernSystemeffekter(febermm)AktiverarmakrofagerStimCOX-2Stimulerarproduktionavandracytokiner(t.ex.IL-6)ReceptorkopplattillNFkB (viaMAPK-vägen)

2017-04-04

TNF-hämmareInfliximab (Remicade,Inflektra,Remsima)

Etanercept (Enbrel,Benepali)

Adalimumab (Humira)

Golimumab (Simponi)

Certolizumab pegol (Cimzia)

Varianter

Monoklonalantikropp

Rekombinantreceptor/Fc

fusion protein

PEGyleratFab′ fragment40 kDa PEG

Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

Infliximab AdalimumabGolimumab

IgG1Fc

Fab

Etanercept

IgG1Fc

Receptor

Certolizumabpegol

Fab’

PEG

2017-04-04

TNF-hämmare – skillnader1Infliximab (Remicade)

InfusionGespåsjukhussomdroppvar8:evecka

Etanercept (Enbrel)InjektionTarpatientensjälven-två gångeriveckan

Adalimumab (Humira)InjektionTarpatientensjälvvarannanvecka

Golimumab (Simponi)InjektionTarpatientensjälvvarmånad

Certolizumab pegol (Cimzia)InjektionTarpatientensjälvvarannanvecka

TNF-hämmare skillnader2Etanercept (Enbrel/Benepali)– Lösligreceptor◦ BinderbaralösligtTNF◦ FungerarejvidIBD

Övriga– AntikropparmotTNF◦ BinderlösligtochcellbundetTNF◦ Fungerarvidreumatisksjd ochIBD

2017-04-04

TNF-hämmare biverkningarBiverkningar/Kontraindikationer:1.Injektions/infusionsreaktion– iregelövergående2.Tuberkulos – reaktiveringavlatentTb.Utred:Anamnes,Rtg pulm +Quantiferontest+ev PPD– ompos gesbehandling3.ReaktiveringavHepatitB,kontrollerarproverinnanstart.

4.Infektioner◦ RApatienterharisigökadinfektionsrisk◦ OBS!!!EjalltidförhöjtCRPellerfeber

5.Hjärtsvikt◦ CAVEhjärtsvikt– ffa grav&okontrollerad!

6.SLE-liknande symtom– DriveröverimmunsvaråtTh2hållet7.Demyeliniserande sjukdom– MS8.Malignitet?– Ingetmedsäkerhetiregister9.Lymfom?– Bias – iregelinflam aktivasomfåranti-TNFa10.Vidtidigaremalignitet?– Efter5årsrecidivfrihetOK?

IL-6Bildasavmångaolikacellerffa monocyter ochmakrofager

Akutfasreaktion(komplett)

StimmognadavB-celler

AktiverarT-celler

Stimulerarproduktionavtrombocyter

StimulerarproduktionavACTH

MotverkarbildningavTNFochIL-1

Receptorkopplattilll JAK-STAT

2017-04-04

Anti-IL-6R- TocilizumabAntiIL-6R

Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion

Biverkningar:

CRPproduktionhämmaseffektivt!Cave:AllvarliginfektionbehöverintegeCRPstegring!

Lipidstegring,neutropeni,trombocytopeni,leverpåverkan

Infusionsreaktioner

IL-1Bildasiinflammasom iMakrofager

LiknandeeffektersomTNF

AktiverarejMakrofager,kandockaktiveraT-celler

ReceptorkopplattillNFkB

2017-04-04

IL-1ra- Anakinra

Behandlingavsvårgikt

BehandlingavmedelhavsfebermedotillräckligeffektavKolchicin

Behandlingavgenetiskafebersjukdomar(CAPS)

(Reumatoid artrit)

Subcutan injektion1gång/dag

AbataceptCTLA4-Ig

Vidantigenpresentation◦ 1:asignal– MHC– TCR◦ 2:asignal– CD80/86(B7)- CD28

Ingenandrasignal– Ingenaktivering

CTLA4Igblockerar2:asignal

Ingenaktiveringavhjälparcell

Blockeringtidigtiimmunkaskaden

2017-04-04

Abatacept

Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion1gång/månad

Rituximab vidSLEochpSSTh2drivnasjukdomar- Rituximab

1.SLE

Terapirefraktär sjukdom

Nefrit,cerebralSLE,vaskulit

Dåligresponspåcyklofosfamid

2.PrimärtSjögrenssyndrom

Inreorganengagemang– ILD,vaskulit

2017-04-04

Rituximab vidsmåkärlsvaskulitANCAassocieradevaskuliter

WGochMPA

Terapirefraktär sjukdom

Sviktpåcyklofosfamid

Vidfertilitetsbevarandebehandling

Likaeffektivtsomcyklofosfamid

ProblemvidRituximab-behandlingHypogammaglobinemi – riskförinfektionervidförlågavärden.Monitoreras.

Pneumocystisinfektioner – profylaxmedBactrim 3dagar/v

Dåligtsvarpåvaccin

Neutropeni

Långvarigeffekt

Finnsintemedimedicinlistan?

2017-04-04

IL-12,IL-23

IL-12ochIL-23delarsubenhet

IL-12stimulerarstimulerarTh1(IFNg,TNFa)

IL-23stimulerarproduktionavTh17(IL-17,TNFa m.fl)

Ustekinumab – antiIL12/23

Anti- IL-12/23

Subcutan injektionvar3:emånad

Effektpåpsoriasis,psoriasisartrit,Crohn

Biverkningar:ÖLI,insticksreaktioner

2017-04-04

IL-17IL-17A-F

Th17celler

Kroniskinflammation

Svampochbakterieförsvar

Kopplattillfleraautoimmunasjukdomar

Rekryterarmonocyter ochneutrofiler

Stimulerarproduktionavproinflammatoriskacytokiner(TNFa,IL-1,IL-6)

SynergistisktmedTNFa ochIL-1

SignalerarviaNFkB

Secukinumab – anti-IL-17A

Anti- IL-17A

Subcutan injektion1gång/mån

Biverkningar:ÖLI,candidainfektioner,neutropeni

2017-04-04

JAK-STAT

Kamran Ghoreschi,ArianLaurence&JohnJO'SheaNatureImmunology 10,356- 360(2009)Published online:19March 2009

JAK-STATFyraolika:JAK1,JAK2,JAK3,TYK2

Kanblidaheterodimerer ellerhomodimerer.OlikasignalerberorpåvilkaSTATsomrekryteras.

STAT1-6

Viktigaför:Apoptos,differentiering,proliferation,migration,överlevnad

2017-04-04

JohnJ.O'Shea etal,NatureReviewsDrug Discovery 3, 555-564 (July 2004)

JAK-hämmareRuxolitinib (Jakavi)JAK1/JAK2– behandlingmotmyelofibros ochpolycytemia vera.

Bariticinib:JAK1/JAK2– Godkändförreumatoid artrit.(Olumiant)

Tofaticinib:JAK1/JAK3RA.Nyligengodkändförreumatoid artritiEuropa(Xeljanz)

2017-04-04

JAK-hämmare

Biverkningar:Mildareinfektioner(ÖLI,GE,UVI,herpes.Allvarligareinfektionerinivåmedplacebo)Lipidstegring.Illamående.ALATstegring.Benmärgspåverkan.

Biologiskaläkemedelipipeline1.Cytokinhämmare◦ IFNα - SLE

2.Celltyper◦ Anti-CD20

• Ocrelizumab• Ofatumumab (Arzerra)

3.2:ndmessengers

4.Kemokiner

5.Andraeffektormekanismer – Komplement,TLR,Adenosinrec blockare(CF101)

2017-04-04

Nya preparatNya IL6-hämmare – Sarilumab, sirukumab

Nya IL17-hämmare – Ixekizumab

Anti-TNF/IL17-ak – ABT-122

Anti-GM-CSF-R – Mavrilimumab

Nya JAK-hämmare – Filgotinib (JAK1-hämmare),Decernotinib (JAK3-hämmare)

Framtid– tolerans?Stimuleratoleranssnarareänattblockainflammation?

Läkemedelsomstimulerartolerans,stimuleringavT-reg celler?

2017-04-04

Vadgörimmunsystemet

1)Bekämparbakterier– ökadriskförbakteriellainfektioner

2)Bekämparvirus– ökadriskförvirusinfektionerffa herpesgruppen

3)Bekämparsvamparochparasiter– ökadriskförsvampinfektionerffa candida

4)Bekämpartumörer– ökadriskförffa hudtumörer

5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)– kortisonförsvårarläkning

AllmäntomimmunhämningStorförsiktighetvidaktivcancer- Okefter5årsrecidivfrihet?

Ökatkortisonbehovvidallvarliginfektion.

Atypiskaagens,vidtyngrebehandling(högdos steroider,sendoxan,rituximab)

IL-6blockad,CRPbehöverintereageravidallvarliginfektion.

Methotrexate 1gång/v.

2017-04-04

Allmäntomimmunhämning

Reumatologi:vidallvarligainfektionerkanman(börman)iregelalltidpausamedicineringen