Wetenschapskatern 2010.pdf

Als we iets weten...kunnen we ook iets doen.

Wetenschapskatern 2010

3

Voorwoord

VoorWoord

De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose (MS) en geeft

voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Het overgrote deel van het MS-onderzoek binnen

Nederland wordt gefinancierd door de Stichting MS Research. Om u een goed idee te geven van de

stand van zaken van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop het door

de Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern

samen gesteld.

Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden onderzoek

naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van

de 37 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research

verstrekte onderzoekssubsidies. De projecten met de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf

beschreven.

Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat

iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achter in dit katern

een woordenlijst bijgevoegd. Er is een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor diegenen

die graag meer willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd.

colofon

Grafische vormgeving: HollandDrive

Fotografie: Renate Beense / Jelmer de Haas

Drukwerk: Drukkerij Gramo, Rotterdam

(Eind-)redactie: mw. Dorinda Roos

4 5

7. onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming 52

7.1 Inleiding 53

7.2 Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing 54

7.3 Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen

antioxidant-enzymen bij MS 55

7.4 Versterken van de “delta werken” van de hersenen 56

7.5 Kleine hekkensluiters in de hersenen 57

7.6 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose 58

7.7 De rol van het eiwit P-glycoproteïne in de onderdrukking van het

immuunsysteem in MS 59

7.8 Microgliale activatie en clustering: een kenmerk van vroege MS-laesies? 61

8. onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 62

8.1 Inleiding 63

8.2 Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen

oligodendrocyten na transplantatie 64

8.3 Het vervaardigen van oligodendrocyten uit induced pluripotenten

stam (IPS) cellen 65

8.4 Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten,

mogelijke toepassing van iPS cellen? 67

8.5 Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste myeline

eiwitten, MBP naar het myelinemembraan 67

8.6 Geslachtshormonen en MS: verminderde synthese van moleculen

die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen? 69

8.7 De rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming

en bij de ontwikkeling van myelinevormende cellen 70

9. onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop 72

9.1 Inleiding 73

9.2 Grijze stof pathologie in MS 75

9.3 Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van

grijze-stofafwijkingen op MRI 76

9.4 Cognitieve achteruitgang bij MS patiënten: de hippocampus en de

thalamus in beeld 77

9.5 Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van

functionele connectiviteit en structurele schade 78

9.6 De invloed van cortisol op de ernst van MS 80

9.7 Karakterisatie van MS laesies van de Nederlandse Hersenbank 81

10. Functies binnen de wetenschap 82

11. Woordenlijst 86

Voorwoord 3

1. onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 6

2. Ms-centra voor onderzoek 10

2.1 Inleiding 11

2.2 MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma’s “Neurodegeneratie

en neuroprotectie in MS: van molecuul tot kliniek” en “Vroeg en op maat” 11

2.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek 16

3. de hersenbank voor Ms 20

3.1 Inleiding 21

3.2 De Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose 21

4. onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 24

4.1 Inleiding 25

4.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose 26

4.3 Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS 27

4.4 Proxy metingen bij MS 29

4.5 Haalbaarheid en effecten van een zelfhulp cognitieve gedragstherapie

via internet voor depressieve klachten bij MS-patiënten 30

4.6 Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en

cognitieve functies in MS patiënten 31

4.7 Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? 32

4.8 De diagnostische waarde van biomarkers van gliacellen voor het

spectrum van neuromyelitis optica 33

5. onderzoek naar lichaamseigen en erfelijke factoren 36

5.1 Inleiding 37

5.2 Onderzoek naar de bruikbaarheid van remmers van epigenetische

processen voor de behandeling van MS 38

5.3 Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de differentiële

IFNß respons in RRMS 39

5.4 MS en immunogenetische risicofactoren als markers voor

ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden 40

5.5 Immunogenetica van MS 41

5.6 Epigenetische modificatie van remyelinisatie activiteit 42

6. onderzoek van het immuunsysteem in Ms 44

6.1 Inleiding 45

6.2 De rol van auto-antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan

van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS 47

6.3 Mechanismen van myeline opname tijdens MS 49

6.4 Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS laesies: antigeen specificiteit

en functie 50

InhoudsopgaveInhoudsopgave

6 7

onderzoek naar Multiple sclerose: algeMene inleiding

Ms: een auto-immuunziekte

Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat auto-immuniteit een grote rol speelt

bij MS. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het behalve

virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het ruggenmerg

(het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende

laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn voor het in stand

houden of op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen in de myelinelaag

leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van

de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen zich verschillende verschijnselen

voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk ver-

schillen tussen de ene en de andere persoon met MS.

het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen

De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende soorten

witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van derge-

lijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van

speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het

onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’.

De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte

gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief

worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen

maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het afweer-

systeem activeren of juist remmen.

Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt

het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat er

precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.

Ms en de bloed-hersenbarrière

Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het be-

schermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen

binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij

cellen die samen de wand van het bloedvat vormen. Dit bloedvat wordt extra verstevigd door een netwerk van

speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloed-hersenbarrière

niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen

niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloed-hersenbarrière

toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen,

beperkt immuunsysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de

afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen, daar ontstekingen veroorzaken en

myeline beschadigen.

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleidinghoofdstuk 1

Naam:

dr. cindy lieben

Titel:

doctor

Betrokken bij

Stichting MS Research als:

onderzoeker

Waar:

orbis Medisch

centrum

8 9

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen

met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed om-

schreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk

het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

onderzoek naar Ms

Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden

van MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek

gedaan. Meer kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht

naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen en te voorkomen.

Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuw-

cellen, de zenuwvezels, worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type

hersencel: de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen zich om de

zenuwuitloper en vormen zo de myelineschede.

Oligodendrocyten kunnen gedood worden tijdens de aanval op myeline. In het centrale zenuwstelsel

blijken in de aangedane gebieden soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen

groeien. Op MRI-scans is te zien dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd

wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk

wordt teruggevormd in de aangedane gebieden.

Beschadigingen van zenuwen

Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwen zelf. Deze beschadigingen

spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS.

Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voort-

schrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou

kunnen voorkomen of herstellen.

de rol van omgevings- en erfelijke factoren

Helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze MS ontstaat. Wel is door bestudering van de versprei-

ding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS

beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er ver-

moedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk

voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook

het verloop van de ziekte beïnvloeden.

Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens

niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS

ook MS krijgen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal (eeneiïge tweelingen)

ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan

het gemiddelde van 1 op 1.000.

Verschillende vormen van Ms

MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende

typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De meest

voorkomende variant van MS is relapsing-remitting MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt

vastgesteld hebben deze variant van MS. Relapsing-remitting MS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen

(exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen

of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS.

In deze 2e fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op.

Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussen-

tijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.

Magnetic resonance imaging (Mri) en de Ms-hersenbank

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt omdat je niet bij levende mensen in de

hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van

magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een

levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek naar MS. In

2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met

meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend

verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.

Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding

bron: VUmc,

MS Centrum

Amsterdam

10 11

hoofdstuk 2

Ms-centra Voor

onderzoek

MS-centra voor onderzoek

2.1 inleiding

De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat zieken-

huizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van

neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft

de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen

medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS, een langdurige en structurele onder-

steuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het onderzoek nog verder te stimuleren en

uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor

MS-patiënten in deze centra toeneemt. Momenteel worden 3 MS-centra in Nederland door de Stichting

MS Research gefinancierd, maar het streven is op korte termijn meerdere centra te ondersteunen.

2.2 VuMc Ms centruM aMsterdaM

onderzoeksprogramma

neurodegeneratie en neuroprotectie in Ms: van molecuul tot kliniek 09-358d Ms

onderzoeksprogramma

Vroeg en op maat 05-358c Ms

het Vumc Ms centrum amsterdam, in 1998 opgericht, is uitgegroeid tot 1 van de top 5 Ms centra

van de wereld en is met al haar expertise hét aanspreekpunt in nederland voor wetenschappelijke

informatie over Ms, zowel voor mensen met Ms en hun omgeving als voor zorgverleners. ongeveer de

helft van alle nieuwe Ms-patiënten in nederland komt naar het Vumc Ms centrum amsterdam voor

een behandeling of second opinion.

doel van het centrum

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van MS

waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en opleiding van talenten centraal staan. Het centrum

richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat.

Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking tus-

sen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS centrum. Samen werken de

afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische moge-

lijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling van

mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS.

De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie,

pathologie, revalidatie geneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en

neurowetenschappen.

achtergrond van het centrum

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research.

De stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie,

die de basis vormden van het centrum (1998 - 2002). De continuering van het centrum werd gewaar-

borgd door een tweede programmasubsidie (2002 - 2006). In de 2e programmasubsidie is ook het MS-

MRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum wordt sinds 1995 gesubsidieerd

door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een 3e programmasubsidie

voor het centrum gehonoreerd (2006 - 2010), gevolgd door een 4e programmasubsidie in 2010 (2010 -

2014).

Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt

financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum

Naam:

prof. dr. r.Q. hintzen

Titel:

hoofd Ms centrum erasMs

Betrokken bij

Stichting MS Research als o.a.:

lid wetenschappelijke raad

Waar:

rotterdam

12 13

(de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten. Een substantieel deel van

het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de

Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via

de subsidies voor onderzoeksprojecten.

nieuWe centruMsuBsidie 2010 - 2014 09-358d

het centrale thema

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de bescherming

van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een ‘pure’ ontstekingsziekte van

het centrale zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht om de ontsteking bij

MS-patiënten sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet. De laatste jaren is duidelijk

geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie van de hersencellen en de ver-

bindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat MS-patiënten steeds verder achteruit gaan. Door de

schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de onderzoekers van het VUmc MS

Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als het geheugenverlies, dat zo ken-

merkend is voor MS, kan worden aangepakt.

Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamelijk onderzoek te doen naar het

voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als één van de weinige MS

centra in de wereld beschikt het centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit lastige,

maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen is het van

belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig. Hopelijk komen

we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen het aantal ontstekingen

vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen herstelt. Daarnaast willen

we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan hersencellen voor mensen

met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de

diagnose te horen hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die

voor hen van belang is.

de onderzoekslijnen

1. Vernieuwing

We zoeken in deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor behandelingen

om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze onderzoekslijn zal

gebruik gemaakt worden van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor MS om het

proces van celschade en -verlies in elk detail te onderzoeken.

2. Vertaling

De resultaten van onderzoekslijn 1 worden in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd

wordt gestart met het bestuderen van de effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen

worden ook met succes gebruikt bij andere ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en

Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het effect van “brain training” om het geheugenverlies bij

MS-patiënten te beperken.

3. Verbeelding

In deze onderzoekslijn wordt neurodegeneratie via MRI in beeld gebracht en bestudeerd.

4. Verbetering

In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om neurodegeneratie bij mensen met MS

te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte

tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw in

de tijd zou een maat kunnen zijn voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor neurodegene-

ratie. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen in het bloed) een maat zijn voor de

hoeveelheid schade in de hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugen-

verlies onderzocht op hun effectiviteit voor het meten van geheugenverlies bij mensen met MS.

onderzoekers programmasubsidie 09-358d Ms (vanaf 1 oktober 2010)

Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie

Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie

Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie

Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie

Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie

Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie

Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie

instituten

VU medisch centrum, Amsterdam

startdatum (oktober 2010)

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds

mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onder-

zoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van

oktober 2010 tot oktober 2014 krijgt het centrum de 4e programmasubsidie van de Stichting

MS Research 09-358d.

subsidie vanaf 1 oktober 2010

€ 1.200.000,- voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 oktober 2014

prograMMa suBsidie 2006 - 2010 05-358c

onderzoekslijnen en bereikte resultaten

1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën

doel: het vinden van mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ingrijpen op twee

ziekteprocessen:

1. Het remmen van het binnendringen van witte bloedcellen in het centrale zenuwstelsel.

Er wordt onderzocht welke eiwitten op de endotheelcellen die de bloedvaten in de hersenen bekleden,

betrokken zijn bij het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Daarnaast wordt be-

studeerd of het blokkeren van signalen in endotheelcellen kan voorkomen dat ontstekingscellen

de bloed-hersenbarrière passeren, wat mogelijk een nieuw aangrijpingspunt kan zijn voor therapie.

Drs. Ruben van Doorn houdt zich als promovendus bezig met dit onderwerp onder begeleiding van

dr. Elga de Vries.

2. Het verminderen van beschadiging van zenuwvezels.

Zenuwcellen raken beschadigd en gaan dood door stoffen die uitgescheiden worden door bepaalde

ontstekingscellen, de macrofagen. In dit project wordt onderzocht welke stoffen dit zijn en hoe je

hierop met nieuwe therapieën kunt ingrijpen. Daarnaast wordt onderzocht wat de gevolgen van

MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek

14 15

beschadiging van de zenuwvezel zijn en of dit proces geremd kan worden door therapieën. Drs. Elly

Vereyken verdiept zich als promovendus in dit onderdeel onder begeleiding van dr. Charlotte Teunissen.

2. neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte

doel

Onderzoek naar ziekteprocessen die een rol spelen bij de vorming van MS-laesies. Hierbij worden de

afwijkingen die onder de microscoop zichtbaar zijn in de witte en grijze stof van zowel hersenen als

ruggenmerg vergeleken met MRI-beelden van dezelfde laesies. 2 projecten vallen onder deze onder-

zoekslijn:

1. Verdeling van laesies in de grijze en witte stof van onder andere de hippocampus (onderdeel van de

hersenen dat een rol speelt bij het opslaan van nieuwe herinneringen) en het verband met verschil-

lende vormen van MS.

2. Ziekteprocessen die een rol spelen bij het ontstaan van laesies in de grijze stof. Hierbij zal gekeken

worden naar de rol van beschadiging van de bloed-hersenbarrière, naar de rol van ontstekingen en

de rol van reactieve zuurstofdeeltjes en enzymen die deze deeltjes onschadelijk kunnen maken. Te-

vens zal gekeken worden of verstoringen van de energiehuishouding van cellen of overprikkeling

van zenuwcellen aanwezig zijn en een rol spelen.

Dr. Jeroen Geurts houdt zich bezig met het eerste project in nauwe samenwerking met dr. Jack van

Horssen, die zich met het 2e project bezighoudt.

resultaten

• We hebben aangetoond dat het gebruiken van een MRI-scanner met een hele sterke magneet de

grijze stof laesies niet beter in beeld brengt. Dit komt doordat een grijze stof laesie over het algemeen

geen ontsteking is, waardoor weinig contrast zichtbaar is op de MRI-scans.

• We hebben nieuwe MRI-technieken ontwikkeld om grijze stof laesies beter zichtbaar te maken.

Hiermee hebben we aangetoond dat er weinig schade is in de grijze stof buiten de aangedane

gebieden, de laesies, en dat als een patiënt veel laesies heeft er ook meer zichtbaar zijn.

• Uit onze studies naar de hippocampus komt, dat in de gehele hippocampus afwijkingen te vinden zijn.

• Ook hebben we gevonden dat de hersenvliezen van MS-patiënten ontstoken zijn en er zich myeline

eiwitten bevinden in de hersenvliezen.

• Daarnaast hebben we laten zien dat de bloed-hersenbarrière niet verstoord lijkt te zijn in grijze stof

laesies.

• Ook blijkt dat in bepaalde grijze stof laesies meer antioxidant eiwitten tot expressie worden gebracht

dan in normale grijze stof.

• Tevens hebben we in een kweekmodel aangetoond dat stoffen die de productie van beschermende

antioxidant eiwitten bevorderen, de migratie van de ontstekingscellen, monocyten, over de bloed-

hersenbarrière remmen.

3. Mri: diagnose, prognose en ziekteprocessen

Door de hoge kosten van het maken en analyseren van MRI-scans is bijna de helft van de programma-

subsidie aan deze onderzoekslijn besteed. Behalve voor het maken en analyseren van MRI-scans zal

het geld ook worden gebruikt voor het optimaliseren van de analysemethoden. Deze onderzoekslijn is

ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten, zoals diverse langlopende studies met patiënten

(o.a. gebruiken van MRI voor het voorspellen van het verloop van de ziekte en het volgen van laesies in

de tijd). Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden met de analyse van MRI-beelden voor de verschillende

projecten.

resultaten

Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het analyseren

van verkregen MRI-beelden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende

projecten. Enkele resultaten van de afgelopen jaren zijn:

De mate van hersenweefselverlies en de hoeveelheid ontstekingshaarden vroeg in de ziekte zijn bepalend

voor de snelheid waarmee hersenweefsel afneemt in de periode daarna en daarmee voor de ontwikkeling

van invaliditeit op langere termijn.

Mensen die na een periode van 15 maanden, waarin ze gestopt waren, weer met het nieuwe medicijn

Tysabri begonnen, blijken meer plekjes te laten zien op de MRI-scan, dan toen ze 15 maanden eerder

moesten stoppen met het middel. Dit betekent dat het stoppen van een behandeling kan leiden tot

hogere ziekteactiviteit op de MRI dan vóór de behandeling. 2 studies, 1 met MRI en 1 op hersenmateriaal

van hersendonoren, laten zien dat in de witte stof van het hersenweefsel dat nauwelijks afwijkend oogt

toch al behoorlijke schade heeft plaatsgevonden. In een ander onderzoek bleek de verdeling van de ont-

stekingshaarden door de hersenen verband te houden met het ziektetype en enkele klinische ziektematen.

Verder hebben we laten zien dat de anatomische verdeling van nieuwe ontstekingshaarden door de

hersenen verband houdt met de latere klinische ontwikkeling.

4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij Ms-patiënten

doel

Het ontwikkelen van een goed meetinstrument, waarmee de ernst van de ziekte en het ziekteverloop

gemeten kan worden. Omdat bij MS de klachten per persoon verschillen en in de tijd veranderen, is het

moeilijk om patiënten met elkaar te vergelijken. Een goede meetschaal is van belang bij onderzoek naar

medicijnen en bij de behandeling van patiënten. Dr. Femke van der Linden zal zich met deze onder-

zoekslijn bezig houden.

resultaten

• We hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen 4 meetinstrumenten op 1 tijd-

stip en naar de veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. We hebben ge-

vonden dat de EDSS met een onderdeel van de MSFC, namelijk de loop functietest (25-foot Timed

Walk Test), de beste combinatie is om veranderingen binnen een korte periode te meten bij patiënten

met primair progressieve MS.

• Daarnaast zijn we een ‘itembank’ aan het ontwikkelen. Een itembank is een uitgebreide verzameling

van vragen met betrekking tot 1 onderwerp, in dit geval armfunctie bij MS. Patiënten hoeven alleen

die vragen in te vullen die van toepassing zijn op hun situatie. Dat gaat met behulp van computer

adaptive testing (CAT): een techniek waarbij de patiënt begint met een algemene vraag uit die grote

verzameling vragen en het antwoord daarop bepaalt welke volgende vraag uit die verzameling vragen

gesteld wordt.

onderzoekers programmasubsidie 05-358c Ms (vanaf 1 oktober 2006)

Drs. Ruben van Doorn, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc

Dr. Jeroen Geurts, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)

Dr. Jack van Horssen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (2,5 dag per week)

Dr. Femke van der Linden, afdeling Neurologie

Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc

Dr. Hugo Vrenken, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)

instituten



16 17

startdatum oktober 2006

Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds

mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek

en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van oktober

2006 tot oktober 2010 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research

ontvangen 05-358c. Vanaf oktober 2010 ontvangt het centrum de vierde programmasubsidie

van de Stichting MS Research 09-358d MS.

subsidie

vanaf 1 oktober 2006: € 1.048.114,- voor 2 jaar, met jaarlijkse verlenging tot 1 oktober 2010

2.3 erasMs, “rotterdaMs Ms-centruM Voor patiëntenzorg en onderzoek” en “Biologische Factoren die oorzaak en Beloop Van Ms BeïnVloeden” 02-490 Ms en 05-490B

doel van het centrum

In juli 2002 ging het Rotterdamse Centrum ErasMS van start. Een polikliniek met 2 MS-verpleegkundigen en

enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de

ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen

MS hebben, naar erfelijkheid, naar zwangerschap bij MS en naar (agressieve) varianten van MS. Op

het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak

hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld

van de patiënt. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel

op regionaal als op (inter)nationaal niveau.

In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en

de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek

over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het

reguliere- en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt

meerdere onderzoeksprojecten.

achtergrond van het centrum

De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier

aanwezig is op het gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is groten-

deels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding

van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, gericht op toepassing van in

het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden

door de onderzoeksscholen cursussen ‘MS voor biomedische onderzoekers’ en symposia over MS

georganiseerd, waar wetenschappers uit diverse Europese landen aan deelnamen. Voorts participeert

het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij

MS moeten afremmen.

De 2e programmasubsidie voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 maart 2007. Het betreft een

ondersteuning voor het nieuwe onderzoek dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied

van het thema “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden”. Het onderzoek omvat

de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), klinische neuro-

logie en kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede

zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandel beleid. Van

alle patiënten wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met

dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die

wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium.

onderzoekslijnen en bereikte resultaten

1. Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een

deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek

naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan

onderzoeksprojecten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group

van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie.

Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en Canadese

kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in samen-

werking met de afdeling Genetische Epidemiologie van het Erasmus MC.

In 2009 werd een artikel gepubliceerd in een kinder-neurologisch tijdschrift over de aanwezigheid

van vermoeidheid en depressie bij kinderen met MS, in tegenstelling tot bij kinderen met ADEM

(Acute Disseminated EncephaloMyelitis). Verder werden er 2 artikelen geaccepteerd in een

gerenommeerd neurologisch tijdschrift over de waarde van de verschillende MRI criteria om aan

de hand van de eerste MRI de diagnose MS bij kinderen te voorspellen en te onderscheiden van

ADEM. ADEM is een zeldzame variant van MS. Deze aandoening komt meestal maar één keer in

een leven voor en frequenter bij kinderen. Er wordt onderzoek verricht naar de overeenkomsten en

verschillen van ADEM bij volwassenen en kinderen. Momenteel wordt ingezoomd op de erfelijke

factoren die het risico op ADEM en MS bij kinderen verhogen, samen met het Sick Children

Hospital in Toronto.

Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt

verricht is neuromyelitis optica (NMO of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertise-

centrum opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk

ingezet om het stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen

onderscheiden van MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt.

2. Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus

(EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. EBV is reeds door meerdere

studiegroepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog

steeds onduidelijk is. Drs. Naghmeh Jafari heeft samen met anderen gekeken naar aanwijzingen

voor de aanmaak van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht. In deze studie vonden zij hier geen

aanwijzingen voor. De resultaten hiervan zijn in september 2010 gepubliceerd in een virologisch

tijdschrift. In een ander reeds gepubliceerd onderzoek is gekeken of het roken van sigaretten van

invloed is op het ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Verder is

er onderzoek verricht naar de relatie tussen specifieke risico-genen en EBV en de combinatie hier-

van. Er zijn aanwijzingen dat er gemeenschappelijke genen bestaan die zorgen dat mensen zowel

hoger risico op MS als op EBV infectie hebben. Deze resultaten zijn door drs. Naghmeh Jafari en

haar collega’s in november 2010 gepubliceerd.

Drs. Tessel Runia onderzoekt de rol van vitamine D op het ziektebeloop MS. Het blijkt dat een laag

vitamine D-gehalte in het bloed de kans op een MS-schub vergroot. Deze resultaten zullen binnen-

kort worden gepubliceerd. Momenteel wordt een groot onderzoek voorbereid waarbij patiënten met

een 1ste aanval van MS behandeld worden met een hoge dosis vitamine D. Dit in de hoop om een

2e aanval, dus de diagnose MS, uit te stellen.

Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom werd

een postdoc immunoloog, dr. Marvin van Luijn, aangesteld teneinde het samenspel van deze om-

gevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan

het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsys-

teem beter te kunnen uitlezen. Meer specifiek lijkt een recent ontdekt type witte bloedcel (T helper

17 cel) van grote invloed te zijn op het ontstekingsproces bij MS. De postdoc zet zich momenteel in

om met de modernste technieken de karakteristieken en functie van onstekingscellen in het bloed

van MS patiënten beter in kaart te brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe de enige


18 19

waardevolle therapie gebleken voor MS. Maar het moet nog veel beter. Bovendien proberen we om

meting van specifieke bloedcellen aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld voor

voorspelling van een goed of slecht beloop.

3. MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal

bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook

werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht

wordt doorgegeven. Onder leiding van prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers

een nieuw gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie

van deze bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met

MS. Deze vondst is een doorbraak, omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die op-

treedt in de loop van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn allen

gerelateerd aan het immuunsysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif21b, komen echter

met name tot expressie in het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over

de lange zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurode-

generatieve processen bij MS een rol spelen en biedt belangrijke uitgangspunten voor verder onder-

zoek. Deze onderzoekslijn is nauw verweven met het onderzoek van drs. Karim Kreft.

Dr. Evert Verbraak en drs. Karim Kreft hebben onderzoek verricht naar de expressie en lokalisatie

van de neuronale Kif-1b en Kif-21b MS-risicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van “gezonde

niet demente” controles, MS-patiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer verzameld met

behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd in drie patiënten-

groepen onderzocht of de genen verschillen in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt.

Tevens hebben we gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de

gevonden genetische variatie in deze genen. Verder werd onderzocht waar het eiwit product van

dit gen tot expressie komt in de hersenen van deze patiëntengroepen. Daarnaast is in samenwerking

met dr. Casper Hoogenraad en drs. Robert van den Berg van de afdeling Neuroscience van het

Erasmus MC een project gestart om te onderzoeken of neuronale stress invloed heeft op de expressie

en functie van het Kif1b gen. Dit wordt gedaan door gebruik te maken van neuronen en deze in het

lab te behandelen met voor MS belangrijke stress factoren. Dit onderzoek moet leiden naar een be-

ter inzicht in de functie van het Kif1b gen in relatie met MS. Verder blijven we onderzoek doen naar

nieuwe MS genen. Mede gezien de snelle ontwikkelingen op dit gebied komen er telkens nieuwe

genen bij welke een relatie lijken te hebben met het ontwikkelen en verloop van MS. De vraag blijft

of een combinatie van al deze genen ons dichter zal brengen bij de ontknoping van de oorzaak van

MS. Drs. Naghmeh Jafari en collega’s kijken hiernaar en zullen de uitkomst binnenkort publiceren.

4. In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met 10 Nederlandse academische

ziekenhuizen om mensen na een 1ste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch te vervolgen en

te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit samenwerkingsverband heet

de PROUD studie groep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden

zowel klinische gegevens van patiënten als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en

bewaard voor latere analyse. Ruim 160 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op

dit moment is drs. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen

deze groep met gezonde controles.

Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van CIS-patiënten

verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans gehad en zijn poliklinisch

vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen dit patiëntencohort heeft onder andere de voorspellende

waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium onder de aandacht

gebracht.

5. De huidige programmasubsidie vloeit voort uit de vorige programmasubsidie (02-490 MS) die heeft

gelopen van juli 2002 tot juli 2006. Eén van de onderzoekslijnen van deze subsidie, uitgevoerd door

dr. Marcel Stoop, liep van september 2004 tot begin 2009. In zijn onderzoek maakte hij gebruik

van hypermoderne analyse technieken die het mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten

op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen

van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van

de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over biologische processen die een rol

spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van

patiënten met MS verhoogd voorkwamen. Dit heeft recentelijk geleid tot publicaties in wetenschap-

pelijke tijdschriften. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine

en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A,

zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor

chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay.

Daarnaast zijn met de meest geavanceerde proteomics-technieken experimenten gedaan om ver-

schillen te ontdekken tussen patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus

Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten

in ruggenmergvloeistof bij de verschillende soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer

interessant zijn. Onder andere een eiwit dat belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces

in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de vitamine-D homeostase in het lichaam werden namelijk

in veel lagere concentraties aangetroffen in Primair Progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels

gevalideerd met andere analyse technieken. Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek in 2010

bij prof. R.Q. Hintzen.

Management en aansturing onderzoek

Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog

Prof. dr. Jon Laman, immunoloog

onderzoekers

Dr. Marvin van Luijn, post-doc, afdeling Immunologie

Drs. Naghmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie

Drs. Karim Kreft MSC, aio, afdeling Neurologie

Drs. Tessel Runia, arts onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Immy Ketelslegers, arts onderzoeker, afdeling Neurologie

Drs. Marcel Stoop, post-doc,, afdeling Neurologie

instituut

Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam

startdatum van het centrum (Juli 2002)

Van juli 2002 tot juli 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS

Research ontvangen (02-490 MS). In 2006 is een verlenging van de programmasubsidie

toegekend. Het onderzoek gefinancierd door de nieuwe subsidie (05 - 490b) is per maart 2007

gestart.

subsidie

Vanaf 1 maart. 2007 €629.480,- voor 4 jaar


20 21

De Nederlandse Hersenbank voor MS

de nederlandse hersenbank

voor Ms

Hoofdstuk 3

3.1 inleiding

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij levende

mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt

de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersen-

bank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal

donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld

aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onder-

zoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-onderzoeksprojecten

materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.

3.2 de nederlandse hersenBank Voor Multiple sclerose 09-406e Ms

De Nederlandse Hersenbank (NHB) is sterk actief op het gebied van MS en heeft tot doel om wereldwijd

goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS

patiënten en controles uit te geven aan MS onderzoek.

De NHB onderscheidt zich op meerdere vlakken van andere Europese hersenbanken:

1. De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven registreren als

hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie snel na overlijden plaatsvinden.

2. Het weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd tussen het

overlijden en de obductie van gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van

de NHB van hoge kwaliteit, een voorwaarde voor de recente onderzoekstechnieken die

veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen.

3. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat zij precies die

gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is

aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek.

Bovendien worden de hersenen van mensen met MS na het overlijden met MRI gescand, zodat de

MRI beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden en MS afwijkingen, die niet

met het blote oog zichtbaar zijn, kunnen worden uitgenomen voor de NHB.

Bereikte resultaten

Het huidige donorbestand van de NHB bestaat uit 2.374 geregistreerde donoren, waarvan 445 MS-

en 1.275 controle registraties. De afgelopen 2 jaar hebben 78 mensen met MS zich geregistreerd als

hersendonor (14% van het totaal), wat relatief veel is in vergelijking met het aantal registraties van

mensen met andere hersenaandoeningen en de incidentie van MS in Nederland. Vorig jaar heeft de

Nederlandse Hersenbank een algemene voorlichtings-DVD gemaakt over de hersenbank en het belang

van hersenonderzoek, wat mogelijk meehelpt het aantal donoren te vergroten.

De NHB heeft in de afgelopen 25 jaar meer dan 3.400 obducties verricht, waarvan 218 MS en 1.175

controle obducties. De laatste 15 jaar had de NHB gemiddeld 10 MS obducties per jaar. Eigenlijk zijn

veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen, vooral omdat het aantal

aanvragen voor MS weefsel toeneemt. In de afgelopen twee jaar heeft de NHB meer dan 1.250 stukjes MS

weefsel kunnen uitgeven (15% van het totaal) aan 22 MS projecten in binnen- en buitenland. Onderzoek

richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS,

functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen van ontstaan en herstel van MS ontstekingen

zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies, B- en T-cellen in MS, stamcellen, man- vrouw

verschillen in MS, genen eiwitexpressie studies, etc.

Naam:

inge huitinga

Titel:

directeur nederlandse

hersenbank

Betrokken bij

Stichting MS Research als o.a:

onderzoeker

Waar:

amsterdam

22 23

deelnemers

Dr. Inge Huitinga, directeur Hersenbank, projectleider

Michiel Kooreman, coördinator analisten

Afra van den Berg, analist

Paul Evers, analist

Marleen Rademaker, management assistent

Petra Brom, secretaresse

instituut

De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor

Neurowetenschappen in Amsterdam

startdatum (januari 1990)

De subsidie is per december 2009 met 2 jaar verlengd

subsidie

€ 212.508,50 voor 2 jaar, met intentie tot verlenging van 2 jaar

De Nederlandse Hersenbank voor MS De Nederlandse Hersenbank voor MS

In een soort oven

worden cellen

voor onderzoek

gekweekt

Bron: VUmc

MS Centrum

Amsterdam

24 25

onderzoek naar

klinische syMptoMen en nieuWe

therapieën

Hoofdstuk 4

4.1 inleiding

Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min

mogelijk risico’s met zich meebrengt voor de aan het onderzoek deelnemende persoon. Daarom wordt

dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium.

Bovendien vindt onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in 3 fasen plaats. In

de 1ste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen

welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten

van dit fase I-onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de 2e fase getest bij een beperkt

aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of de behandeling wel

een gunstig effect heeft op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige

effecten. Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een

grote groep patiënten. Het doel van dit fase III onderzoek is om de in het fase II-onderzoek gevonden

aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onder-

zoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorg-

vuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt

dit onderzoek meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog

een fase IV-onderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel

ook een gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van

MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is.

Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de

patiënt zelf. Het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie

tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS. Paragraaf 4.3 beschrijft een

studie, waarin wordt gekeken naar het effect van een klantgerichte ergotherapie ten opzichte van de

traditionele ergotherapie.

Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van MS-patiënten te horen hoe het met hen gaat. Uit een kleine

studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de directe omgeving

vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed is van de ziekte op het dagelijks leven van de persoon met

MS. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.4 wordt uitgebreider gekeken of het betrekken van zoge-

naamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de gezondheidstoestand leidt tot betrouwbaardere

gegevens voor een arts.

In het onderzoek in paragraaf 4.5 worden de effecten van een internetzelfhulpcursus bij klachten van

depressie en angst geëvalueerd.

In paragraaf 4.6 gaat het om een heel ander soort onderzoek. Hierin wordt gekeken of depressie en

problemen met geheugen en concentratie verminderd kunnen worden door mensen voeding met daarin

veel tryptofaan te geven.

Er zijn aanwijzingen dat worminfecties beschermend kunnen werken bij MS. Aangezien het niet erg

aantrekkelijk is om mensen te behandelen met levende wormen, wordt in de studie in paragraaf 4.7

onderzocht welke bestanddelen van de worm werkzaam zijn tegen de ontstekingen.

Neuromyelitis optica (NMO) is een aandoening die veel op MS lijkt, maar niet hetzelfde is. Het is belangrijk

om onderscheid te kunnen maken tussen MS en NMO, omdat de behandeling van NMO anders is. In de

studie in paragraaf 4.8 wordt een nieuwe test onderzocht waarmee de diagnose NMO gesteld kan worden.

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

Naam:

jonathan Vinet

Titel:

doctor

Betrokken bij


onderzoeker

Waar:

universitair Medisch centrum

groningen

26 27

4.2 het Functioneren Van Ms patiënten 10 jaar na de diagnose 05-570 Ms

doel van het onderzoek

Het onderzoek bestaat uit 2 delen:

1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten zoals

lopen, kleden en sociale bezigheden uit te voeren.

2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.

achtergrond van het onderzoek

Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie

in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt

ervaart bij het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal gaan

verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast.

Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden die

een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project is deze groep

patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe

deze mogelijkheden in de tijd veranderen en wat de oorzaken hiervan precies zijn.

Omdat uit dit onderzoek bleek dat er 6 jaar na het stellen van de diagnose MS regelmatig problemen zijn

met het lopen, wordt nu gedetailleerd naar de problemen bij het lopen gekeken met behulp van loop-

analyses. Tijdens een loopanalyse worden videobeelden gemaakt waarbij tegelijkertijd metingen van de

spieractiviteit worden verricht. Achteraf kunnen deze videobeelden rustig geanalyseerd worden. Hierbij

wordt gekeken naar bijvoorbeeld de staplengte, de loopsnelheid en de coördinatie van de verschillende

spieren. Tevens wordt het energieverbruik in rust en tijdens een 6-minuten looptest gemeten. Afwijkingen die

vaak terug te zien zijn tijdens het lopen, zijn het anders plaatsen van de voeten, minder krachtig kunnen

afzetten en struikelen. Deze variatie in loopproblemen ontstaat omdat er verschillende neurologische

functies nodig zijn tijdens het lopen. Bij MS patiënten zijn deze neurologische functies in verschillende

mate aangedaan. Voor sommige patiënten betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak struikelen omdat de

voeten onvoldoende opgetild kunnen worden. Andere patiënten hebben veel moeite met lopen omdat ze

snel uit balans raken door een verstoord evenwicht. Voor het onderzoek is het dan ook noodzakelijk om

al deze neurologische functies zoals coördinatie, kracht, gevoel, balans en energieverbruik goed in kaart

te brengen. Om een goede (revalidatie)behandeling te plannen, is het noodzakelijk precies te weten hoe

de verbanden tussen de neurologische functies en de afwijkingen tijdens lopen nu precies zijn.

De 10-jaars meting bestaat uit 2 gedeelten. Er vindt eerst een thuismeting plaats, waarbij allerlei testjes

worden afgenomen en vragenlijsten over het dagelijks functioneren worden ingevuld. In het bewegings-

laboratorium van het VUmc wordt elke deelnemende patiënt daarna verder onderzocht.

Bereikte resultaten

De resultaten van dit onderzoek zullen vanaf 2011 beschikbaar komen en hebben betrekking op het

dagelijks functioneren in de eerste 10 jaar met MS, de relatie tussen de loopsnelheid op de 10-meter

looptest en het binnen- en buitenshuis lopen, de balans tijdens lopen, de hoeveelheid energie om te

lopen en de diverse looppatronen die MS patiënten gebruiken.

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

onderzoeker

Mw. drs. Jiska Kempen, junior onderzoeker

Begeleiders

Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts

Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker

Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts

instituut

Afdeling revalidatiegeneeskunde VU medisch centrum, EMGO Instituut voor onderzoek naar

gezondheid en zorg, VUmc MS Centrum Amsterdam

looptijd van het onderzoek

maart 2007 - november 2011

subsidie

d 215.748,-

4.3 eFFectiViteit Van cliëntgerichte ergotherapie Bij Ms 05-568 Ms


Vaststellen of ergotherapie volgens een specifiek cliëntgericht model effectiever is dan ergotherapie

waarbij geen gebruik wordt gemaakt van dit model.


Veel mensen met MS ervaren beperkingen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Ergotherapie is

gericht op het verminderen van deze beperkingen en op het vergroten van de deelnamemogelijkheden

aan sociaal-maatschappelijke activiteiten. Evenals bij andere disciplines wordt binnen de ergotherapie

gestimuleerd cliëntgericht te werken. Hierbij worden patiënten nauw betrokken bij het stellen van

behandeldoelen en bij het uitvoeren van de behandeling. De theoretische voordelen van de cliënt-

gerichte boven de traditionele benadering zijn meer efficiëntie in de behandeling, grotere therapietrouw

en toegenomen tevredenheid van de patiënt met de geleverde zorg. Hoewel een systematische review

van studies een voordelig effect liet zien ten aanzien van cliënttevredenheid, werd er geen duidelijk

bewijs gevonden met betrekking tot gezondheidsgedrag, therapietrouw en gezondheidsstatus. Er zijn

geen studies beschikbaar naar het effect van cliëntgericht werken bij ergotherapie. Daarom is in dit

onderzoek het effect van cliëntgerichte ergotherapie bestudeerd.

Bereikte resultaten

29 ergotherapeuten uit 7 ziekenhuizen en 6 revalidatiecentra namen deel aan het onderzoek. De thera-

peuten die ergotherapie volgens het cliëntgerichte model gaven, waren voor aanvang van het onderzoek

geschoold en volgden tijdens het onderzoek boostersessies.

In de periode van maart 2007 tot maart 2009 namen 269 mensen met MS aan het onderzoek deel die

voldeden aan de volgende criteria: diagnose MS, een verwijzing voor poliklinische ergotherapie en in de

leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Deelname was niet mogelijk wanneer er sprake was van ergothera-

peutische behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, een verwijzing voor een korte

vraag of van ernstige depressie.

Er waren 3 meetmomenten: voor de start van de ergotherapie en na 4 en 8 maanden. Primair is er ge-

keken naar ervaren beperkingen in het dagelijks leven en naar de mate van deelname aan maatschap-

pelijke activiteiten via de Disability Impact Profile (DIP) en de Impact on Participation and Autonomy

(IPA). Daarnaast zijn er uitkomsten die betrekking hebben op het cliëntgerichte proces, de kwaliteit van

28 29


de ergotherapie, gezondheidsstatus, belangrijkste problemen bij activiteiten, handfunctie, vermoeidheid,

pijn, cognitie en gegevens ten aanzien van zorggebruik. Tevens zijn er gegevens over de neurologische

status, de ergotherapeutische behandelingen, de zorginstellingen en de ergotherapeuten.

Op de primaire uitkomstmaten (DIP en IPA) werden tussen de 156 mensen die cliëntgerichte therapie

en de 113 mensen die traditionele ergotherapie kregen, geen verschillen gevonden. Na 4 maanden bleek

de traditionele ergotherapie betere resultaten te hebben dan de cliëntgerichte therapie op een aantal

subschalen voor vermoeidheid (fysieke en totale schaal) en voor kwaliteit van leven (mentale gezondheid,

pijn en vitaliteit). Deze verschillen tussen beide therapie groepen waren na 8 maanden weer verdwenen.

Procesgerichte uitkomstmaten die gericht waren op het cliëntgerichte proces (bijvoorbeeld de cliënt-

gerichtheid van de organisatie) en op de kwaliteit van de ergotherapie (bijvoorbeeld ten aanzien van

ontvangen informatie) lieten betere resultaten zien voor de cliëntgerichte groep.

Cliëntgerichte therapie leidt dus tot betere uitkomsten ten aanzien van het therapieproces maar kan tot

slechtere functionele resultaten leiden. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat tijdens de cliëntgerichte

therapie meer aandacht wordt besteed aan de interactie met de patiënt en minder aan het daadwerkelijke

behandelen. Dit is uiteraard geen gewenste situatie: cliëntgerichte behandeling heeft tot doel het resultaat

van de behandeling te verbeteren. Als de genoemde verklaring juist blijkt te zijn heeft dit belangrijke ge-

volgen: we veronderstellen dat het nog steeds belangrijk blijft patiënten heel nauw te betrekken bij het

stellen van behandeldoelen en het uitvoeren van de behandeling; echter dit mag niet ten koste gaan van

het daadwerkelijke behandelen van patiënten. Bij de verdere implementatie van cliëntgerichte therapie

dient hiermee terdege rekening te worden gehouden. Op dit moment wordt de genoemde verklaring verder

onderzocht met de beschikbare gegevens en worden adviezen over aanpassingen van het cliëntgericht

behandelen voorbereid.

onderzoeker

Drs. Isaline Eysse, ergotherapeut, VUmc

overige projectgroepleden

Prof. dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar, VUmc

Prof. dr. Martijn Steultjens, senior onderzoeker, projectleider Muscot, VUmc

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog, VUmc

Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts, VUmc

Dr. Esther Steultjens, neuropsycholoog, ergotherapeut

instituut


deelnemende centra

VUmc Amsterdam; Blixembosch Eindhoven; Het Roessingh Enschede; C.V.R.-UMCG lokatie

Beatrixoord, Haren; AZM Maastricht; St. Maartenskliniek Nijmegen; Erasmus MC Rotterdam;

Rijndam Rotterdam; Tolbrug ’s Hertogenbosch; Maaslandziekenhuis Sittard; UMC-Utrecht Utrecht;

Isala Klinieken loc. Sophia Zwolle; De Vogellanden Zwolle.


maart 2007 - juli 2010

subsidie

€ 252.284,-

4.4 proxy Metingen Bij Multiple sclerose 06-594 Ms


Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met

Multiple Sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de

gezondheidstoestand. Daarnaast wordt onderzocht welke factoren daarop van invloed zijn.


MS is een chronische ziekte van de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van MS is onvoorspelbaar

en de invloed op het dagelijks leven kan sterk wisselen. Omdat er tot nu toe geen genezing voor MS is

gevonden, is de behandeling vooral gericht op het verminderen van de invloed van de ziekte op het

dagelijks leven. Het is daarom belangrijk dat die invloed op een goede en betrouwbare manier wordt

gemeten.

In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf

worden ingevuld (zelfrapportage vragenlijsten). De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten

kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bijvoorbeeld

geheugen- en concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bijvoorbeeld een depressie) op-

treden. Een alternatief kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS te betrekken bij

de beoordeling van de gezondheidstoestand (zogenaamde proxy-respondenten). Eerdere studies hebben

aangetoond dat partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om

het beoordelen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. In een eerdere studie in het MS

Centrum Amsterdam, met een kleine groep mensen met MS en hun partners, werden soms grote

verschillen gevonden in overeenstemming. Daarom wordt in deze nieuwe studie met een grotere

onderzoeksgroep geprobeerd te achterhalen wat hiervan de oorzaak is en of bepaalde kenmerken van

de mensen met MS of van hun partners van invloed zijn.

Bereikte resultaten

Met behulp van verschillende vragenlijsten is gekeken naar de overeenstemming. Uit de resultaten blijkt

dat mensen met MS en hun partners redelijk goed overeenkomen als het gaat om lichamelijke klachten

en lopen. Minder overeenstemming is er op psychologische schalen. Dit is goed te verklaren omdat het

moeilijker is om de gedachten en gevoelens van een partner in te schatten dan te beoordelen hoe iemand

loopt. Er wordt nu verder onderzocht wat de kenmerken zijn die van invloed zijn op het wel of niet over-

eenkomen van antwoorden op deze vragenlijsten.

onderzoekers

Judith Sonder MSc, Promovendus

Drs. Libertje Bosma, Arts-onderzoeker

Begeleiders

Dr. Dirk Knol, statisticus

Prof. dr. C.H. Polman, Neuroloog

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, Neuroloog / Epidemioloog

instituut

VUmc MS Centrum, Amsterdam


september 2009 - september 2013

subsidie

€ 264.637,-


30 31

4.5 pilot onderzoek naar de haalBaarheid en eFFecten Van een zelFhulp cognitieVe gedragstherapie Via internet Voor depressieVe klachten Bij Ms-patiënten (08-651 Ms)


Het testen van de haalbaarheid van een cognitieve gedragstherapeutische interventie via internet voor

het behandelen van depressieve klachten bij MS patiënten en het evalueren van het effect van deze

therapie op klachten van depressie, angst en kwaliteit van leven.


Het risico voor mensen met MS om ooit in hun leven te maken te krijgen met een depressie is hoog:

percentages lopen van 28-50 % vergeleken met 10-15% in de algemene bevolking. Enkele oorzaken

van dit hoge percentage zijn het onzekere verloop van de ziekte, functieverlies en de impact van MS op

alle gebieden in het leven (werk, relaties en vrije tijdsbesteding). Vooralsnog is het onduidelijk of er ge-

meenschappelijke factoren ten grondslag liggen aan het ontstaan van MS en depressie.

Hoewel depressieve symptomen veel voorkomen worden deze regelmatig niet herkend en/of adequaat

behandeld. Enkele studies naar de behandeling van depressieve klachten bij MS wijzen uit dat met

name psychotherapie (gesprekstherapie) effectief is. Echter, door fysieke beperkingen, vermoeidheid en

transportproblemen is een wekelijkse psychotherapie bijeenkomst lang niet voor alle MS patiënten met

depressieve klachten haalbaar.

Een mogelijke oplossing hiervoor zou een meer zelfhulp-georiënteerde behandeling via internet zijn.

Gebleken is dat internet therapie een succesvolle behandeling kan zijn voor depressieve klachten. Het

is echter nooit onderzocht of dit ook geldt voor depressieve klachten van MS patiënten. Juist deze doel-

groep zou baat kunnen hebben bij een dergelijke behandeling. In ons onderzoek hebben wij een be-

staande ‘web-based’ cognitieve gedragstherapie, aangepast voor MS problematiek. Vervolgens hebben

wij deze internet behandeling aangeboden aan MS patiënten die last hebben van sombere gevoelens of

spanningen.

Bereikte resultaten

De pilot is gestart in mei 2009. Na een uitgebreide screening volgden 44 MS patiënten de 5 weken

durende interventie. Voor en na de interventie werden onder meer hun mate van depressieve klachten,

angst en kwaliteit van leven gemeten. Het bleek dat deelnemers na de internetbehandeling minder

depressieve en angstklachten rapporteerden dan ervoor. Wel was hierbij van belang dat de deelnemers

de behandeling hadden afgemaakt. De interventie werd positief beoordeeld en is gezien het percentage

deelnemers dat haar afmaakte (52%), haalbaar gebleken. De conclusie van dit onderzoek is dat deze

internet behandeling haalbaar is en ook positieve effecten laat zien voor MS patiënten met depressieve- en

angstklachten.

Naar aanleiding van onze bemoedigende resultaten starten wij een vervolg onderzoek waarin veel meer

mensen met MS en depressieve- en angstklachten kunnen deelnemen, dit is een zogenaamde

‘Randomised Controlled Trial’. In deze grote studie zullen wij MS patiënten met depressieve klachten die

de internetbehandeling volgen, vergelijken met patiënten die geen extra behandeling krijgen.

onderzoekers

Drs. Rosa Boeschoten, promovendus

Drs. Lenka Nieuwenhuis, uitvoerend onderzoeker/coördinator

Begeleiders

Dr. P. van Oppen, GZ-psycholoog, VUmc

Prof. dr. Joost Dekker, hoogleraar paramedische zorg, VUmc

Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog, VUmc

Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën

overige projectgroepleden

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog, VUmc

Dr. Emma Collette, medisch psycholoog, VUmc

Prof. dr. Pim Cuijpers

Prof. dr. B. Pennix, epidimioloog, GGZinGeest

instituut

VU medisch centrum en GGZ inGeest, Amsterdam


januari 2009 - april 2010

subsidie

€ 47.500,-

4.6 Met tryptoFaan Verrijkte Voeding ter VerBetering Van steMMing en cogntieVe Functies in Ms patienten 09-677 Ms


Het doel van deze studie is om de acute en dosis-afhankelijke effecten van een met tryptofaan verrijkte

voeding op stemming en cognitieve functies te onderzoeken bij MS patiënten met en zonder stemmings-

stoornissen.


Ongeveer de helft van alle MS patiënten heeft wel eens last van verlaagde stemming, aandachts- en

geheugenproblemen. Het is bekend dat de neurotransmitter serotonine in de hersenen een belangrijke

rol speelt bij stemming, aandacht en geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat, in het geval van MS

patiënten, biologische stoornissen de aanmaak van serotonine kunnen verlagen. Deze verlaging in se-

rotonine kan leiden tot een verandering in stemming en kan bijkomende cognitieve problemen met zich

meebrengen. Daardoor kan de levenskwaliteit van de patiënten verder beïnvloed worden. Serotonine wordt

aangemaakt door de stof tryptofaan. De aanmaak van serotonine is afhankelijk van de hoeveelheid

tryptofaan die we via voedsel tot ons nemen. In eerdere studies hebben we aangetoond dat een tekort

aan tryptofaan in de voeding ernstige geheugenproblemen en stemmingsstoornissen kan veroorzaken.

Een verhoging van tryptofaan in onze voeding kan daarentegen de aanmaak van serotonine bevorderen.

Dit heeft vaak een gunstig effect op stemming en cognitieve functies. Deze effecten zijn tot op heden

nog niet bij MS patiënten onderzocht. In dit project gaan we na of een met tryptofaan verrijkte voeding

de stemming en de cognitieve prestaties van MS patiënten kan verbeteren en of MS patiënten met

stemmingsproblemen gevoeliger zijn voor deze voedingsinterventie.

Bereikte resultaten

Na een opstart fase zijn we momenteel bezig met het recruiteren, screenen en testen van MS patiënten

met stemmingsveranderingen. De deelnemers zijn MS patiënten tussen 18 en 55 jaar oud die momenteel

niet behandeld worden met antidepressiva. Tijdens een intakegesprek wordt nagegaan of de persoon in

aanmerking komt voor deelname aan de studie. Vanaf een score van 16 op de Center voor Epidemiolo-

gische Studie Schaal voor Depressie (CES-D) worden de deelnemers ingedeeld in de studiegroep (met

stemmingsstoornissen; CES-D ≥16 ). Hun resultaten worden vergeleken met deelnemers uit de controle

groep. Dit zijn MS patiënten van hetzelfde geslacht, leeftijd en type MS maar zonder stemmingsproblemen

(CES-D < 16).

Om de dosis-afhankelijke effecten van deze voeding te bestuderen, worden de deelnemers uitgenodigd

voor 4 identieke testdagen waarvan 1 placebo sessie (voeding zonder toegevoegde tryptofaan) en 3 sessies

32 33


met een verschillende hoeveelheid tryptofaan toegevoegd aan de voeding. De voeding bestaat uit een op

eiwit-gebaseerd drankje.

Op deze manier trachten we de meest optimale dosering voor MS patiënten te selecteren met betrekking

tot stemming en cognitieve functies. De combinatie van tryptofaan waarden in het bloed, metingen van

stemmingsveranderingen en cognitieve functies zoals aandachts- en geheugenprocessen na deze

voedingsinterventie, stellen ons in staat de relatie tussen de synthese van serotonine, neuropsychologische

processen en MS meer in detail te bestuderen. Op basis van de resultaten trachten we specifieke markers

te identificeren die de therapeutische effecten van een met tryptofaan verrijkt dieet op neuropsychologische

functies kunnen voorspellen en die een vroege herkenning van symptomen kunnen bevorderen.

onderzoeker

Dr. Cindy Lieben, postdoc

Begeleiders

Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog

Prof. dr. N.E.P. Deutz, voedingsdeskundige en specialist in metabole functies

Dr. A. Blokland, psycholoog

instituut

Orbis Medisch en Zorgconcern, Sittard


november 2010 - november 2011

subsidie

€ 48.707,-

4.7 kunnen WorM glycoproteïnen BescherMen tegen Ms? 09-663 Ms


De specifieke doelstelling van dit pilot-project is om componenten van wormparasieten te isoleren,

welke ziekteverschijnselen kunnen onderdrukken in EAE, het modelsysteem voor multiple sclerose. Het

uit eindelijke doel van het onderzoek is om vast te stellen of op basis van het werkingsmechanisme van

deze worm componenten een nieuwe therapie ontwikkeld kan worden voor multiple sclerose.


In ontwikkelingslanden komen bepaalde ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en multiple sclerose,

nauwelijks voor. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat de huidige hygiëne in de westerse wereld,

waardoor bv. infecties met wormen nauwelijks optreden, mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van

dergelijke chronische ontstekingsziekten. Een aantal jaren geleden werd in de USA al onderzocht of een

wormbehandeling de ziekteverschijnselen bij patiënten met de ziekte van Crohn konden verminderen.

Patiënten kregen eieren toegediend van de varkensworm Trichuris suis, die zich in de darm ontwikkelen

tot wormen. Bij bijna alle patiënten verminderden de klachten of bleven de klachten zelfs weg na een

wormbehandeling.

Recent werd aangetoond dat infectie met de worm Trichinella spiralis de ziekteverschijnselen kan ver-

minderen bij experimental autoimmune encephalitis (EAE), dat als model wordt gebruikt voor multiple

sclerosis. Dit is een aanwijzing dat behandeling met wormen ook succesvol zou kunnen zijn als therapie

voor multiple sclerose. Omdat een behandeling met levende wormen echter niet erg aantrekkelijk is, en

het onzeker is of zo’n therapie veilig is, is op het VUmc een onderzoek gestart met als doel vast te stellen

welke component(en) van de wormen ontstekingen kunnen onderdrukken in EAE.

Bereikte resultaten

We hebben getest of een mengsel van -in water oplosbare- worm componenten (glycoproteinen) effectief

is om ontstekingen te onderdrukken in modellen met EAE. Om na te gaan welke worm het meest effectief

is, werden componenten van T. suis en T. spiralis vergeleken. In beide gevallen bleek dat behandeling

met worm componenten ziekte voorkwam, of de ziekteverschijnselen sterk verminderde. Dit laat zien

dat het gebruik van levende wormen niet nodig is. Het is voor het eerst dat zo’n spectaculair effect van

wormcomponenten op EAE is gevonden. De vragen die nog open staan zijn: welk mechanisme zorgt er

voor dat deze wormcomponenten zo’n krachtige onderdrukking geven? Kunnen we moleculen en recep-

toren identificeren die hier verantwoordelijk voor zijn? Is het een langdurig beschermend effect dat deze

wormbestanddelen veroorzaken, of slechts kortdurend? Kunnen we stoffen ontwikkelen die goed te

produceren zijn met eenzelfde gunstig effect op ontsteking in het centrale zenuwstelsel?

Het uiteindelijke doel is dan om een therapie te ontwikkelen voor behandeling van multiple sclerose,

gebaseerd op het werkingsmechanisme van de worm moleculen. Dit zou kunnen door bv. de worm

moleculen die de werking vertonen synthetisch na te maken, zodat deze als geneesmiddel toegediend

kunnen worden.

onderzoekers

Suzanne van der Pol, analiste

Priscilla Heijnen, analiste

Begeleiders

Dr. Irma van Die, moleculair microbioloog

Prof. dr. Christien Dijkstra, neuroimmunoloog

Dr. Loes Kuijk, celbioloog

instituut



april 2010 - april 2011

subsidie

€ 44.029,-

4.8 de diagnostische Waarde Van BioMarkers Van gliacellen Voor het spectruM Van neuroMyelitis optica 09-687 Ms


Kunnen wij de diagnostische sensitiviteit voor neuromyelitis optica (NMO) verbeteren door een nieuwe

biomarker test?


De eerste ziekteverschijnselen van NMO lijken op die bij multiple sclerose (MS). Maar er is een belangrijk

verschil in het mechanisme dat de ziekteverschijnselen veroorzaakt. Bij NMO is een soort “killer eenheid”

(complement) actief. Complement wordt actief als ze in contact komen met antistoffen tegen een opper-

vlakte eiwit (aquaporine-4 antilichaam) op astrocyten. Hierdoor worden de astrocyten gedood. Dus de

aanwezigheid van antistoffen tegen aquaporine (AQP4) en complementactivatie veroorzaken de schade

aan de astrocyten in de hersenen. De antistof tegen aquaporin-4 (anti-AQP) bindt aan het aquaporine

op de voetjes van astrocyten in de hersenen. Het gevolg van deze binding is dat complement het anti-

lichaam herkent en gaatjes in de wand van de astrocyten maakt, zodat de astrocyten kapot gaan.


34 35

De patiënt krijgt dan ziekteverschijnselen, zoals verlies van zicht. Helaas is de bloedtest voor anti-AQP4

slechts in 40-60% van patiënten met NMO positief. Gelukkig is het mogelijk een specifiek astrocyteiwit

te meten in de liquor, namelijk glial fibrillary acidic protein (GFAP) met een door ons ontwikkelde metho-

diek. De diagnostische sensitiviteit van liquor GFAP in de acute fase NMO lijkt beter dan anti-AQP4 te

zijn (90-99%). In deze studie willen we onderzoeken of GFAP bij deze patiënten ook in bloed te meten

is. Als dat zo is, heeft dat belangrijke voordelen voor de toepasbaarheid van de test, omdat een bloedmonster

gemakkelijker te verkrijgen is dan liquor. Het is belangrijk NMO van MS te onderscheiden, omdat de

behandeling anders is.

Bereikte resultaten

Wij hebben GFAP gemeten in bloed en de klinische gegevens verzameld van 522 NMO patiënten en

relevante controlegroepen. De eerste resultaten laten zien dat de concentratie van GFAP in bloed

verhoogd is in patiënten met NMO in vergelijking met de andere patiëntengroepen. Dit verschil is het

meest uitgesproken in de acute fase. Deze resultaten ondersteunen onze hypothese over een complement

(dus de “killer”van cellen) gemedieerde autoimmuun destructie van astrocyten in de hersenen. Een

interessante nieuwe ontdekking van deze pilot studie is dat sommige patiënten met een langere ziekte-

duur een “hook effect” in de ELISA laten zien. Het hook effect is een oud fenomeen wat wij al bijna weer

vergeten waren met onze moderne laboratorium methoden. Als er een hook effect is, dan betekent dat,

dat een test een te lage uitslag geeft omdat hij in gebonden toestand verborgen is voor de test detectie.

Wij denken nu dat de aanmaak van een auto-antilichaam tegen GFAP zorgt voor een tijdelijke maskering

voor de hoeveelheid GFAP (dus GFAP kan in het verborgen liggen), die opgeheven kan worden door

toevoegen van simpele chemicaliën, zoals urea (ureum is wat de urine de kleur en geur geeft). Als deze

hypothese klopt levert deze pilotstudie niet alleen een nieuwe diagnostische biomarker voor NMO op,

maar tevens een nieuw inzicht in de ontwikkeling van auto-antilichamen in chronische aandoeningen.

Het GFAP hook effect kan mogelijk van diagnostische waarde voor patiënten met lange ziekteduur zijn,

omdat wij dit effect alleen verwachten als iemand heel lang veel GFAP uit kapotte astrocyten verliest.

onderzoeker

Ms. Magda Grabowska (analist)

Begeleiders

Dr. Axel Petzold (neuroloog)

Dr. Gordon Plant (neuroloog)

Dr. Marcel Veerbeek (immunoloog)

Dr. C.E. Teunissen (neurobioloog),

Prof. Illes Zsolt (neuroloog)

Prof. Chris Polman (neuroloog)

instituut

VUmc MS Centrum, Amsterdam


september 2010 - maart 2011

subsidie

€ 35.796,-


36 37

5.1 inleiding

Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke

wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte

bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit

dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie

van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen

anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte

beïnvloeden.

Hoewel erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent dat overigens

niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS

ook MS krijgen is heel klein. Ook mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiïge tweelingen)

ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel is kan de kans op MS in sommige families hoger dan het

gemiddelde van 1 op 1.000.

In welke mate een gen actief is, wordt bepaald door of een gen aan of uit staat. Er zijn bepaalde factoren

die ervoor kunnen zorgen dat een gen aan- of uitgezet wordt. Dit zijn de zogenaamde epigenetische factoren.

In het in paragraaf 5.2 beschreven project worden de epigenetische factoren bij MS onderzocht.

Mensen met de relapsing remitting vorm van MS kunnen behandeld worden met Interferon-bèta.

Interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif®) is sinds 1995 beschikbaar en kan de

ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen.

Bij een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit

moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect

heeft. Een mogelijke oorzaak hiervan kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het

onderzoek in paragraaf 5.3 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferon-bèta

niet of minder goed werkt.

Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders tot

uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. In het onderzoek in paragraaf

5.4 wordt gezocht naar een persoonlijk profiel van het erfelijke materiaal, zodat het ziektebeloop al bij

diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke therapie succesvol zal zijn of niet.

Paragraaf 5.5 beschrijft onderzoek naar genetische variaties tussen mensen die mogelijk een effect hebben

op immuuncellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische variaties

wordt uitgebreid bestudeerd.

Bij mensen met MS wordt myeline, het beschermende laagje rond de zenuwen, aangetast. Normaal

gesproken wordt dit myeline weer hersteld, maar bij mensen met MS is dit niet het geval. Dit komt door-

dat de cellen die myeline maken hier niet meer goed toe in staat zijn. Eén van de oorzaken hiervan is

dat het stukje DNA wat ervoor zorgt dat myeline gemaakt wordt zo afgeschermd wordt, dat myeline niet

meer gemaakt kan worden. In het project in paragraaf 5.6 wordt onderzocht of het DNA weer toegankelijk

kan worden gemaakt, waardoor weer myeline gemaakt kan worden.

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren

onderzoek naar oMgeVings- en erFelijke Factoren

Hoofdstuk 5

Naam:

professor dr. chris polman

Titel:

prof. dr. neurologie

Betrokken bij


hoofd Ms centrum

Waar:

Vumc amsterdam

38 39

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factorenOnderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren

5.2 onderzoek naar de BruikBaarheid Van reMMers Van epigenetische processen Voor de Behandeling Van Multiple sclerose 08-639 Ms


Doel van het onderzoek is vast te stellen welke epigenetische processen een rol spelen bij de pathogenese

van MS. Vervolgens zullen remmers van de activiteiten van epigenetische effectors, bijvoorbeeld lysine

deacetylases, op hun bruikbaarheid voor de behandeling van MS getest worden in een model voor MS.


Epigenetica betreft de studie van omkeerbare genexpressie door niet-genetische maar wel overerfbare

factoren. In deze studies wordt een relatie gelegd tussen omgevingsfactoren die een invloed hebben op

erfelijke eigenschappen zonder wijzigingen in de volgorde van de basenparen in genen (DNA) in de celkern.

Bovendien spelen epigenetische processen een essentiële rol in het vastleggen van deze genexpressie

patronen in de dochtercellen na celdeling. Epigenetische processen zijn daarom cruciaal voor het aan-

en uitschakelen van genen in een cel en controleren op deze wijze groei en herstelvermogen van neuronen

als mede functie van cellen van het afweerapparaat. De lage concordantie om MS te ontwikkelen in

monozygote tweelingen ondersteunt de hypothese dat omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij

het ontstaan van de ziekte. Het DNA is de genetische blauwdruk van eiwitten en bevindt zich in de kern

van de cel. Door zogenaamde transcriptiefactoren kan de DNA code afgelezen worden en na een aantal

vervolgstappen in de cel tot eiwit omgezet worden. Het DNA in de celkern vormt een stevig complex met

histonen andere eiwitten. Veranderingen aan de structuur van histoneiwitten beïnvloeden de toeganke-

lijkheid van het DNA voor transcriptfactoren en bepalen in die hoedanigheid de mate waarmee de infor-

matie van het DNA afgelezen kan worden. Omgevingsfactoren zijn mede bepalend voor deze structuur

veranderingen. Deze veranderingen aan histonen worden aangebracht door specifieke enzymen. Door

de activiteit van de enzymen die veranderingen aan histoneiwitten aanbrengen te beïnvloeden wordt de

toegankelijkheid van transcriptiefactoren tot het DNA bepaald. Veranderingen aan histonen zijn omkeer-

baar en de specifieke enzymen die deze veranderingen aanbrengen vormen uitstekende doelen voor

therapie. Doel van het voorgestelde onderzoek is om vast te stellen welke specifieke veranderingen aan

histoneiwitten en de enzymen die deze veranderingen aanbrengen, een rol spelen bij het ontstaan en

beloop van MS.

Bereikte resultaten

Met behulp van immunohistochemische kleuringen op weefselcoupes van MS en controle donoren worden

de verschillende veranderingen aan histoneiwitten in kaart gebracht. Deze kleuringen zijn in de afgelopen

periode geoptimaliseerd. In het bijzonder richten wij ons op specifieke acetylering en methylering veran-

deringen aan de histoneiwitten en de enzymen die deze veranderingen aanbrengen in microglia, astro-

cyten en oligodendrocyten in de verschillende typen van MS laesies. Deze resultaten zullen vergeleken

worden met kleuringen van de verschillende celtypen in normaal ogende witte stof (NAWM) en normaal

ogende grijze stof (NAGM), en in controle hersenweefsel. Parallel wordt een zelfde soort van analyse

uitgevoerd in modellen voor MS (namelijk acute en chronische experimentele auto-immuun encepha-

lomyelitis (EAE) ) om de specifieke acetylering en methylering veranderingen aan de histoneiwitten in

kaart te brengen en te relateren aan het ziektestadium.

De voorlopige resultaten van dit onderzoek duiden aan dat er mogelijk veranderingen optreden in de hoe-

veelheid geacetyleerde histonen indien NAWM en de MS-laesie met elkaar vergeleken worden. In het model

voor MS is vervolgens aangetoond dat behandeling met valproïnezuur (VPA), een remmer van de activiteit

van lysine deacetylases, leidt tot vertraging van het ontstaan van de acute ontstekingsfase van de ziekte

(EAE). Daarnaast is de ernst van de ziekte in deze fase significant minder na behandeling met VPA. Verder

onderzoek zal nodig zijn om vast te stellen of VPA niet alleen ingrijpt op de acute ontstekingsfase van de

ziekte, maar ook in de later optredende neurodegeneratieve fase van de ziekte.

onderzoeker

Claudia Alferink, analist

Begeleiders

Prof. dr. Peter J. van den Elsen, moleculair bioloog/epigeneticus

Prof. dr. Sandra Amor, immunoloog

Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

instituut

VU medisch centrum, afdeling pathologie, unit neuropathologie, Amsterdam



subsidie

€ 47.500,-

5.3 opheldering Van het BioMoleculaire MechanisMe Van de diFFerentiële iFnß respons in rrMs 04-549 Ms en 08-660 Ms


Op basis van klinische gegevens blijkt dat er aanzienlijke verschillen kunnen zijn tussen patiënten met

Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS). Dit komt onder andere tot uiting wanneer je kijkt naar

de effectiviteit van behandeling met interferonß (IFNß), dat veelvuldig wordt gebruikt voor de behandeling van

RRMS. Een deel van de patiënten heeft veel baat bij deze behandeling terwijl een ander deel hier niets

aan lijkt te hebben. Met dit onderzoek willen we ophelderen wat de reden is voor het verschil in effectiviteit

tussen patiënten. Deze kennis kan gebruikt worden voor het effectief behandelen van patiënten met

RRMS, door bijvoorbeeld alleen die patiënten te behandelen die baat hebben bij de therapie.


Veranderingen in het lichaam die bijdragen aan een ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in de

activiteit van ons genetisch materiaal, het DNA. Het DNA bevat genen en de activiteit van die genen

(genexpressie), bepaalt hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn. Door het meten van de

activiteit van genen hebben we inzicht gekregen in de processen die verschillen tussen MS patiënten

bepalen. Ook hebben we gezien dat de activiteit van een specifieke groep genen (allen betrokken bij het

IFNß-systeem) voor de start van de therapie bepalend is voor het al dan niet gevoelig zijn voor therapie

met IFNß. Vervolgens hebben we onderzocht of, en hoe deze verschillen in de gevoeligheid voor IFNß

therapie te verklaren zijn. We onderzochten of de verschillen in de uitkomst van IFNß therapie in RRMS

een oorzaak heeft in de samenstelling van het genetisch materiaal (DNA) van de patiënten. Uit dat on-

derzoek bleek dat patiënten die een bepaalde variant van het zogenaamde “interferon regulatory factor

5” (IRF5) gen hebben, geen verandering in het bloed van de patiënten veroorzaakt (genactiviteit) onder

invloed van IFNß therapie en een slechte klinische uitkomst geeft.

Doel van het onderzoek is om de associatie tussen de IRF5 gen variant en gevoeligheid voor IFNß te

bevestigen in een grote groep patiënten. We onderzoeken waarom de IRF5 gen variant dit effect heeft

en of er andere gen varianten zijn die geassocieerd zijn met de uitkomst van IFNß therapie. Verder

willen we onderzoeken of het IFN systeem ook bij andere auto-immuun ziektes zoals reumatoïde artritis

en systemische lupus erythematosis, verstoord is om meer te weten te komen over de rol van het (dys)

functioneren van dit systeem in auto-immuniteit.

40 41

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren

Bereikte resultaten

De associatie tussen genetische variatie in het gen IRF5 en de klinische uitkomst op IFNß hebben we in

een grote groep patiënten kunnen bevestigen. Hier zagen we dat patiënten met een zekere variant van

het IRF5 gen veel eerder nieuwe relapses (schubs) ontwikkelden tijdens het gebruik van IFNß dan

patiënten die deze genetische variant niet hebben. De klinische uitkomst op IFNß kan echter zeker niet

volledig verklaard worden door deze genetische variatie. We onderzoeken nu of er nog meer genetische

variatie in andere componenten van de type I interferon pathway geassocieerd is met uitkomst van IFNß

therapie.

Verder hebben we van een groot aantal patiënten met diverse auto-immuunziektes (multiple sclerosis,

reumatoïde artritis, myositis, systemisch lupus erythomatosis) gen expressie profielen van met name

type I interferon pathway-genen gemeten. Op dit moment zijn we bezig met de analyses van deze gen-

expressie profielen.

onderzoeker

Drs. ing. Saskia Vosslamber

Begeleider

Prof. dr. Cor Verweij, Hoofd sectie ‘Inflammatory Disease Profiling’

instituut

VU Medisch Centrum, Amsterdam


04-459 MS: april 2006 - april 2010

08-660 MS: april 2010 - april 2013

subsidie

04-459 MS: € 203.308,-

08-660 MS: € 218.823,-

5.4 Multiple sclerose en iMMunogenetische risicoFactoren als Markers Voor ziekteVerloop en therapeutische Mogelijkheden 07-610 Ms


Opsporing van genetische en biologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan en verloop van

MS of respons op therapie


Het ziekteverloop van MS kent grote variatie. Het doel van dit onderzoek is om biologische markers te

ontwikkelen die een voorspellende waarde hebben ten aanzien van ziekteverloop of hoe de respons op

therapie zal zijn. Het onderzoek richt zich met name op de vraag in hoeverre microRNAs het ziekte-

proces beïnvloeden. MicroRNAs zijn kleine stukjes RNA die zelf niet voor een eiwit coderen maar een

regulerende functie hebben op de translatie stap van andere RNAs tot eiwit. Een andere vraag die

bestudeerd wordt is waarom slechts een deel van de mensen met relapsing remitting MS verbetering

van de ziekte hebben na start van behandeling met interferon-ß (IFN-ß).

Bereikte resultaten

1. Hersenweefsel van 10 overleden donoren met MS en 10 zonder MS is verzameld. Vijf grijze en 5

witte stof MS-laesies zijn geselecteerd. Uit deze zieke plekken en uit de grijze en witte stof van de

controle personen is genetisch materiaal, namelijk RNA, geïsoleerd. Met behulp van een microarray

is gekeken naar verschillen in RNA en microRNA expressie tussen MS en controle hersenweefsel.

miR-219, een microRNA die tot expressie komt in oligodendrocyten en een rol lijkt te spelen bij

myeline vorming, is verlaagd in MS laesies. Op dit moment wordt bestudeerd in hoeverre het blok-

keren of toevoegen van deze microRNA in een model voor MS myeline vorming kan beïnvloeden.

2. In het model voor MS werd aangetoond dat het profiel van ontstekingseiwitten (cytokinen) bepalend is

voor de respons op de behandeling met IFN-ß. Afhankelijk van dit profiel treedt na start van de

3. behandeling verbetering of verslechtering op. De bevindingen van dit onderzoek werden ook be-

paald en bevestigd in mensen met MS vlak voor start van behandeling met IFNß. In deze studie zijn

alle mensen met een hoge productie van cytokine IL-17F in serum non-responder op INF-ß therapie.

onderzoekers

Drs. Ilona B. Bruinsma, postdoc, Afdeling Neurologie, UMC St Radboud

Dr. Brigit A. de Jong, neuroloog/ epidemioloog, klinisch MS-fellow

Begeleiders

Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog

Prof. dr. L. Steinman, neuroloog

instituut

UMC St Radboud, Nijmegen


Stanford University, Stanford, Californie, U.S.A.


juli 2008 - juli 2013

subsidie

€ 430.000,-

5.5 iMMunogenetica Van Ms 07-630 Ms


Vaststellen wat het effect op de cellen van het immuunsysteem is van de recent gevonden genetische

variaties die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van MS en wat de mogelijke rol hiervan in het

ontwikkelen van de ziekte is.


Recentelijk zijn er vooruitgangen geboekt in het genetische onderzoek naar MS. Dit betreft onderzoek

naar genetische variaties. Een genetische variatie is een verandering op een specifieke plaats in het

DNA die in meer dan 1% van de totale populatie voorkomt. Deze veranderingen in het DNA kunnen een

verhoogd of een verlaagd risico op het ontwikkelen van een ziekte met zich meebrengen. In het genetische

onderzoek in MS patiënten zijn een aantal interessante genetische variaties naar voren gekomen die een

licht verhoogd risico geven voor het ontwikkelen van MS. Een aantal van deze variaties bevinden zich in

genen die betrokken zijn in cellen van het afweersysteem. Op dit moment is het onbekend, wat voor ver-

anderingen deze genetische variaties zouden geven in het afweersysteem en wat hun rol in het ontstaan

42 43

Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren

van MS is. In dit onderzoek zullen wij de meest interessante genetische variaties in relatie tot het afweer-

systeem op verschillende manieren onderzoeken om op deze manier vast te stellen wat het effect is van

deze variaties op het niveau van de afweercellen en of dit ook leidt tot een veranderd gedrag van de cellen,

wat een mogelijke verklaring zou kunnen geven voor een deel van het ontstaan van de ziekte.

Bereikte resultaten

In het huidige onderzoek hebben we tot nu toe vastgesteld dat het hebben van één van de genetische

variaties er waarschijnlijk toe leidt dat een bepaald eiwit (receptor) vaker voorkomt op cellen van het

afweersysteem van MS patiënten dan bij mensen zonder MS. Wij hebben een ander eiwit (ligand) toe-

gevoegd bij de cellen. Dit ligand bindt aan de receptor en de receptor wordt daarmee geactiveerd. Ver-

volgens hebben wij gekeken of deze activatie van de receptor in MS patiënten anders is dan bij mensen

zonder MS en wij vonden dat MS patiënten de receptor harder aanzetten. Dit is een belangrijke bevinding,

aangezien dit ligand in ontwikkelende afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS patiënten gevonden

is, terwijl gezonde mensen dit ligand niet aanmaken in de hersenen. Zodra de afweercellen dit ligand

zien, gaan ze eiwitten produceren die veel schade kunnen aanrichten aan de hersenen en hierbij bijdragen

aan de ontwikkeling van hersenafwijkingen zoals deze gezien worden in MS patiënten.

onderzoeker

Drs. Karim L. Kreft MSc, AiO

Begeleider

Prof. dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog

instituut

MS-centrum ErasMS, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam


augustus 2008 - augustus 2012

subsidie

€ 457.048,-

5.6 epigenetische ModiFicatie Van reMyelinisatie actiViteit 09-665 Ms


In dit pilot project willen we onderzoeken of we met behulp van specifieke remmers van histon acetylering

de remyelinisatie capaciteit van het zenuwstelsel zouden kunnen verbeteren.


In multiple sclerose ontstaan laesies in het centraal zenuwstelsel doordat agressieve T-cellen de hersenen

binnendringen en daar verlies van myeline rondom zenuwvezels (axonen) veroorzaken. In principe hebben

de hersenen de capaciteit om na zo’n ontstekingsaanval zelf de myeline weer te herstellen vanuit een

reserve-pool van oligodendrocyte precursorcellen (OPCs). Na chronische ontstekingsaanvallen is deze

endogene remyelinisatie activiteit niet meer toereikend, waarna de gedemyeliniseerde axonen beschadigd

raken; het verlies van signaaldoorgifte in deze axonen leidt tot het optreden van allerlei neurologische

uitvalsverschijnselen. Oorzaak van het teruglopen van de endogene remyelinisatie capaciteit van onze

hersenen is deels te wijten aan het uitputten van de reserve-pool van OPCs, maar ook aan de verminderde

capaciteit van OPCs te delen en te differentiëren in rijpe myeline-vormende oligodendrocyten. Een van

de redenen dat OPCs niet meer optimaal voor remyelinisatie kunnen zorgen zijn “epigenetische”

veranderingen in de mogelijkheid om de juiste genen af te afschrijven, met name door een verminderde

activiteit van het enzym histon deacetylase (HDAC). De balans in de activiteit van HDACs en zijn tegen-

hanger de HATs (histon acetyl transferase), voorkomt dat genen die remyelinisatie tegenwerken ook echt

tot expressie komen. In met name oudere OPCs is de HDAC activiteit verminderd of verstoord, waardoor

HAT activiteit overheerst en er een “hyper-acetylering” ontstaat, met als gevolg dat genen tot expressie

komen die het de OPCs onmogelijk maken te delen en te differentiëren tot myeline-vormende oligoden-

drocyten. Het idee achter ons pilot project is om te onderzoeken of we de hyper-acetylering kunnen

terugdringen door de activiteit van de HATs te blokkeren en daarmee het remyeliniserend vermogen van

OPCs kunnen herstellen en/of stimuleren. In ons onderzoek bestuderen we in celkweken de effecten van

allerlei HAT remmers op de differentiatie van neurale stamcellen tot OPCs en vervolgens op de delings-

activiteit en de differentiatie van deze OPCs tot rijpe oligodendrocyten.

Bereikte resultaten

In ons pilot onderzoek hadden we de beschikking over een aantal histon acetyltransferase (HAT) remmers;

naast de “natuurlijke” HAT inhibitoren curcumine en garcinol, konden we isothiazolone en met name

nieuwe derivaten van anacardic acid testen, ontwikkeld binnen het UMCG op de afdeling Farmaceutische

Gen Modulatie. We zijn gestart met garcinol en hebben na bepaling van de optimale, niet toxische dosis,

onderzocht wat hun effect is op de differentiatie van neurale stamcellen tot OPCs en hun differentiatie tot

rijpe oligodendrocyten. Uit die experimenten bleek dat garcinol een significante verhoging gaf van het aan-

tal OPCs dat na differentiatie van de neurale stamcellen verkregen kon worden. Dit hoge aantal bleek

met name te ontstaan door een stimulering van de delingsactiviteit van nieuw gevormde OPCs. Ook hun

differentiatie vervolgens tot oligodendrocyt leek gestimuleerd te zijn maar de viabiliteit van deze rijpe

oligodendrocyten bleek helaas beperkt te zijn. Met de andere HAT inhibitoren hebben we vergelijkbare

resultaten gekregen; het belangrijkste effect was een stimulering van de delingsactiviteit

van de OPCs. Een significante stimulering van de OPC differentiatie tot myelinevormende cellen kon

door geen van de HAT-inhibitoren vooralsnog bewerkstelligd worden. We ontdekten dat gedurende de

differentiatie stadia van OPCs tot rijpe oligodendrocyten, verschillende type HAT enzymen tot expressie

komen en actief worden. Om het effect van hun inhibitie te onderzoeken, dienen de HATs specifieke

inhibitoren toegepast te worden in een juiste dosis en een juist tijdspad. Het lopende onderzoek gaat

verder met het karakteriseren van de verschillende HATs werkzaam tijdens OPC differentiatie om

ver volgens het effect van interferentie met hun functie op myeliniserings activiteit te bestuderen.

onderzoekers

Falak Sher, onderzoeker

Xin Dai, AiO

Marjolein Hensens, analiste

Edwin Burggraaf, student

Begeleider

Dr. J.C.V.M. Copray, neurobioloog

instituut

Universitair Medisch Centrum Groningen


januari 2010 - januari 2011

subsidie

€ 47.500,-

44 45

Onderzoek van het immuunsysteem in MS Hoofdstuk 6

onderzoek Van het

iMMuun-systeeM

in Ms

6.1 inleiding

De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het

lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het

afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen

zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of

bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden

zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en bacteriën onschadelijk

gemaakt en opgeruimd worden.

De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte

gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden,

bijvoorbeeld door contact met virussen of bacteriën, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uit-

scheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren

of juist remmen.

Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt

het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er

precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.

Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling

tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen heel specifiek lichaamsvreemd (= antigeen; bijv. bacteriën/

virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën lymfocyten:

t-cellen en B-cellen. Lymfocyten herkennen het lichaamsvreemde materiaal niet zomaar. Dit moet eerst

aangeboden worden door een andere cel. Het aanbieden, of presenteren, wordt ook wel antigeen pre-

sentatie genoemd. Een ander type witte bloedcel, de dendritische cel, ook wel antigeen presenterende

cel genoemd, is heel goed in het aanbieden van lichaamsvreemd materiaal. De lymfocyten herkennen

het lichaamsvreemde materiaal door middel van een receptor. Wanneer de receptor het lichaamsvreemde

materiaal herkent, wordt de lymfocyt actief en zal proberen om het vreemde materiaal op te ruimen. De

T-cellen en de B-cellen hebben allebei een andere functie. Wanneer een B-cel actief wordt gaat deze

grote hoeveelheden stoffen maken die aan het lichaamsvreemde materiaal hechten en ervoor zorgen dat

dit opgeruimd wordt. De antigeen-bindende eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (=

antistoffen of immuunglobulinen). Een T-cel gaat na activatie zelf in de aanval om het lichaamsvreemde

materiaal onschadelijk te maken.

Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het eigen

lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag (de myeline)

om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel door de B- en T-cellen als ‘lichaamsvreemd’ herkend.

Hierdoor vallen de T-cellen myeline aan waardoor deze afgebroken wordt. Ook de door B-cellen gepro-

duceerde antilichamen kunnen bij MS bijdragen aan de afbraak van myeline. De antigeen presenterende

cellen bieden niet het hele myeline aan aan de T-cellen en de B-cellen, maar gebruiken slechts een

klein deel. Zo’n klein deel wordt een peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline aanvallen herkennen

en reageren dus op een peptide van een myeline-eiwit.

Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen

een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het immuunsysteem.

Bij het waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde receptoren een

belangrijke rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek een bepaalde stof

kunnen herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal daarom niet alleen

bepaald worden door de aanwezigheid van het cytokine maar ook door het al dan niet aanwezig zijn van

de receptor voor dit cytokine op de cel. Cytokinen kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld:

ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Omdat MS een ontstekingsziekte is, kan

de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering van de ziekte en is vorming

van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een speciale klasse van cytokinen

Naam:

Menno schoonheim

Titel:

Master of science

Betrokken bij


onderzoeker

Waar:

Vumc amsterdam

46 47

Onderzoek van het immuunsysteem in MS Onderzoek van het immuunsysteem in MS

vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als lokstoffen of richtingwijzer. Zij geven

aan waar in het lichaam op dat moment immuuncellen nodig zijn en lokken deze immuuncellen hier-

heen. Ook de chemokinen worden gemaakt door en beïnvloeden verschillende soorten immuuncellen.

Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot twee

verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (Th1) ontstekingsbevorderend werkt en het andere

type (Th2) zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt veronder-

steld dat een derde type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit van de ziekte kunnen

onderdrukken.

Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen in welke richting zij zich ontwikkelen, spelen zogenaamde

antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. De manier waarop en omstandigheden waaronder

antigeen-presentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich ontwikkelen.

Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS. Macrofagen

(letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode of beschadigde

cellen of aan antilichaam gebonden lichaamsvreemde stoffen te verwijderen door deze ‘op te eten’. In

een ontstekingsgebied scheiden de macrofagen schadelijke stoffen uit. Wanneer zij dit doen in de

hersenen leidt dit tot schade aan de zenuwuitlopers en afbraak van de beschermende myelinelaag.

Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem.

Ook kunnen ze groeifactoren uitscheiden die weefselherstel bevorderen.

Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door kunnen

dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste cellen van

het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het ware de

macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane

gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel. Naast

microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen), de

oligodendrocyten en astrocyten. oligodendrocyten maken de isolatielaag om de zenuwvezels, de

myeline. astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door de

ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een litteken vormen.

Het immuunsysteem zoals dat boven beschreven is, verandert gedurende het leven als reactie op

gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet

gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde Toll-like

receptoren en C-type lectine-receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuun-

systeem. Toll-like receptoren herkennen bepaalde structuren die wel voorkomen bij bacteriën en virus-

sen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen deze receptoren infecties herkennen en bij een

infectie het immuunsysteem activeren. C-type lectine-receptoren herkennen bepaalde suikerstructuren

op lichaamscellen. De suikerstructuren die door lichaamscellen gemaakt worden, kunnen veranderen

bij ziekte of infectie. Hierdoor kunnen C-type lectine-receptoren waarnemen of er iets mis is in het lichaam.

Recent zijn er aanwijzingen gevonden dat ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.

Bij MS ontstaan ontstekingen in de hersenen. Tijdens deze ontstekingen kunnen de zenuwen beschadigd

raken. Dit heeft tot gevolg dat bepaalde lichaamsfuncties niet goed of zelfs niet meer werken. Er wordt

vooral gekeken naar de rol van één van de stoffen waaruit de zenuwen zijn opgebouwd, de neurofila-

menten. In het in paragraaf 6.2 beschreven project wordt onderzocht via welk mechanisme antilichamen

schade aan zenuwcellen veroorzaken.

Een kenmerk van MS is het beschadigen van myeline. Dit is de beschermende laag die rond de zenuwen

zit. Myeline wordt opgeruimd door cellen van het afweersysteem, de macrofagen. Deze cellen herkennen

het myeline en ‘eten het vervolgens op’. In het onderzoek in paragraaf 6.3 wordt onderzocht hoe de cellen

van het afweersysteem de myeline herkennen.

MS lijkt vaker voor te komen bij mensen die de ziekte van Pfeiffer hebben gehad. Het virus dat Pfeiffer

veroorzaakt zorgt ook voor een ontsteking. Hierbij richten cellen van het afweersysteem zich tegen het

virus. Het is mogelijk dat het virus wat Pfeiffer veroorzaakt heel erg lijkt op stoffen die ook in de hersenen

zitten. Hierdoor richten de Pfeiffer afweercellen zich ook tegen de eigen hersenen, waardoor daar ont-

stekingen ontstaan. In het project dat in paragraaf 6.4 is beschreven wordt onderzocht of dit inderdaad

het geval is.

6.2 de rol Van auto-antilichaMen tegen neuroFilaMenten in het ontstaan Van schade aan zenuWuitlopers en grijze stoF in Ms 07-627 Ms


Niet alleen myeline, de beschermlaag van zenuwuitlopers, kan doelwit zijn van de ontstekingsreacties

die MS veroorzaken, maar ook de zenuwuitlopers zelf, en zelfs de zenuwcellen van waaruit ze ontspringen.

Eerder hebben we gevonden dat een afweerreactie tegen een eiwit uit zenuwcellen spastische afwijkingen

veroorzaken in modellen voor MS, die lijken op wat ook bij MS gezien wordt. Een reactie op dat eiwit, dat

neurofilamenten vormt en wordt afgekort als NF-L, veroorzaakt aanzienlijke schade aan

zenuwcellen en hun uitlopers. Met name de vorming van antilichamen lijkt hierbij van belang, want deze

antilichamen weten door te dringen tot in de zenuwuitlopers zelf. Het is goed denkbaar dat antilichamen

op die manier directe schade veroorzaken, en de functie van zenuwcellen belemmeren, of zelfs tot hun

dood leiden. In dit project wordt onderzocht of er bij mensen met MS tekenen terug te vinden zijn van

zulke afweerreacties tegen NF-L. Tevens wordt gewerkt aan een beter inzicht in de manier waarop

afweerreacties tegen NF-L schade, en daarmee spasticiteit veroorzaken.


Het is al lang bekend dat de kenmerkende ontstekingen bij MS schade veroorzaken aan myeline, de

beschermlaag van zenuwuitlopers. Veel minder aandacht is lange tijd geschonken aan het feit dat de

zenuwuitlopers zelf eveneens beschadigd worden, en regelmatig volledig vernietigd worden. Schade aan

zenuwcellen en hun uitlopers is een belangrijke bron van met name de blijvende, onomkeerbare schade

die MS veroorzaakt. Hoe deze schade precies wordt veroorzaakt, is echter nog onbekend. Onze onder-

zoeksgegevens wijzen erop dat afweerreacties tegen eiwitten uit zenuwuitlopers een belangrijke oorzaak

van die schade kunnen zijn. In zenuwcellen bevinden zich speciale eiwitten, neurofilamenten genaamd,

die een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de juiste vorm van de cel, en bij de vorming van

zenuwuitlopers. Deze neurofilament-eiwitten brengen een afweerreactie op gang, waarbij na enige tijd

verschijnselen van spasticiteit en verlammingen ontstaan, die lijken op hetgeen zich bij MS voordoet. De

afweerreactie leidt tot directe schade aan zenuwcellen en hun uitlopers, met name ook in de grijze stof,

waar ook tijdens MS zulke schade ontstaat. Zulke experimentele ziekteverschijnselen zijn anders dan

wat in veel bestaande modellen wordt gevonden en ze bootsen veel nauwkeuriger de schade aan met

name zenuwcellen in MS na.

Na het op gang komen van een afweerreactie tegen neurofilament-eiwitten worden antilichamen gevormd.

Opvallend genoeg blijken deze in staat om zenuwcellen binnen te dringen, en zich daarin op te hopen.

Dit verschijnsel zou heel goed kunnen bijdragen aan het verlies van zenuwcellen en hun uitlopers.

In dit project wordt onderzocht hoe nu precies antilichamen, en eventueel ook T cellen die een reactie

ontwikkelen tegen neurofilament-eiwitten, omgaan met zenuwcellen, en via welk mechanisme de schade

aan deze cellen ontstaat. Tegelijk wordt onderzocht of zich ook bij mensen met MS zulke afweerreacties

tegen neurofilament-eiwitten hebben ontwikkeld. De hoop is dat verbeterd inzicht in de rol van deze

afweerreacties nieuwe wegen opent om de vorming van met name blijvende schade bij MS te onderdrukken.

48 49

hoofdstuk 7 Onderzoek van het immuunsysteem in MS Onderzoek van het immuunsysteem in MS

de onderzoeksvragen

1. Via welk(e) mechanisme(n) leidt een afweerreactie tegen neurofilament-eiwitten tot schade aan

zenuwcellen?

2. Is er een verband tussen antilichamen en T-cel reacties tegen neurofilament-eiwitten bij mensen

met MS en klinische symptomen?

3. Zijn menselijke antilichamen tegen neurofilament-eiwitten schadelijk voor zenuwcellen?

Bereikte resultaten

Om afweerreacties te kunnen meten, is allereerst een flinke hoeveelheid van gezuiverd neurofilament-

eiwit nodig. Ook is het zinvol om te bepalen tegen welke delen van het neurofilament-eiwit de reacties

van antilichamen en T cellen precies zijn gericht. Dit maakt het mogelijk om de afweerreacties nauw-

keuriger in kaart te brengen, en te vergelijken tussen mensen met en zonder MS, en met de reacties in

modellen voor MS. Deze activiteiten zijn inmiddels gestart, en de belangrijkste segmenten van het eiwit

voor de afweer zijn in kaart gebracht.

Ook wordt onderzocht of zich in de hersenen van mensen met MS tekenen voordoen dat neurofilament-

eiwit wordt opgenomen door gespecialiseerde cellen, marcofagen. Deze cellen kunnen eiwitten opnemen,

gedeeltelijk afbreken, en delen ervan op hun oppervlak aan T cellen tonen. Door deze “presentatie” van

stukjes van eiwitten kunnen T cellen geactiveerd worden. Experimenten aangaande het opnemen van

NF-L zijn nog bezig, maar we zijn ook geïnteresseerd naar wat er met het NF-L eiwit gebeurt als het is

opgenomen. De vraag is of deze macrofagen dan T cellen kunnen activeren door het NF-L aan de

oppervlakte te tonen. Recentelijk hebben we gezien dat T cellen actief worden als aan deze cellen eiwitten

worden getoond door macrofagen. Dit geeft aanleiding om het proces nader te onderzoeken.

onderzoeker

Drs. Baukje van der Star, OiO PhD student - 4 jaar

Begeleider

Prof. dr. Sandra Amor - immunoloog

instituut




subsidie

€ 322.025,-

6.3 MechanisMen Van Myeline opnaMe tijdens Ms 08-659


Onderzoeken hoe macrofagen myeline binden en opnemen in MS.


MS wordt gekenmerkt door laesies in de hersenen en het ruggenmerg, welke ontstaan doordat het

lichaam s eigen myeline wordt opgenomen door macrofagen. Dit zijn immuuncellen die normaal lichaams-

vreemde stoffen binden en opnemen met behulp van zogenoemde ‘receptoren’ op hun celoppervlak. De

vraag is welke receptoren er betrokken zijn bij de opname van myeline in het geval van MS.

Uit eerder onderzoek is bekend dat myeline van MS patiënten ‘herkenbaar wordt gemaakt’ doordat be-

paalde eiwitten (antilichamen en complementsysteem) het myeline ‘markeren’. Deze ‘markering’ wordt

herkend door middel van receptoren op macrofagen. Het blokkeren van deze receptoren remt niet de

totale myeline opname, wat er op wijst dat andere receptoren ook een rol spelen. Dit onderzoek richt

zich op het vinden van nieuwe receptoren waarmee macrofagen myeline opnemen in MS. De verwachting

is dat we de demyelinisatie kunnen remmen/voorkomen als we de juiste receptoren kunnen blokkeren

die betrokken zijn bij myeline opname en daarmee de ziekte kunnen afremmen.

We richten ons met name op zogenoemde ‘scavenger receptoren’, die betrokken zijn bij de opname van

bepaalde lipiden en veranderde eiwitten. Myeline bestaat voor een groot deel uit lipiden en het is bekend

dat lipiden en eiwitten van de myeline van MS patiënten veranderd is vergeleken met dat van gezonde

controles. Scavenger receptoren zijn mogelijk betrokken bij de opname van dit veranderde

myeline in MS.

Bereikte resultaten

Voorlopig onderzoek wijst uit dat sommige receptoren verhoogd tot expressie komen in en rond actieve

MS laesies vergeleken met controle weefsel. Deze receptoren zijn dus mogelijk betrokken bij de opname

van myeline in en rondom actieve uitbreidende MS laesies. We zijn ook geïnteresseerd in de receptoren

die verhoogd tot expressie komen in nog gezond hersenweefsel, omdat hier de vorming van nieuwe laesies

kan worden voorkomen. Daarnaast zijn we bezig met een myeline-opname test waarin we macrofagen

kweken en myeline voeren. Door receptoren van interesse te blokkeren - mogelijk in combinatie met de

al bekende receptoren - kunnen we zien of deze receptoren daadwerkelijk een rol spelen bij de opname

van myeline. Voorlopige testen met deze assay hebben tevens aangetoond dat myeline van MS patiënten

makkelijker wordt opgenomen dan myeline van controles. Dit kan komen doordat het myeline van mensen

met MS is veranderd of doordat macrofagen meer scavenger receptoren tot expressie brengen wanneer zij

gestimuleerd worden met MS myeline, wat uiteindelijk weer leidt tot een verhoogde opname zoals gezien

wordt in MS.

onderzoeker

Debbie Hendrickx, MSc, AiO

Begeleider

Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog

instituut

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam



subsidie

€ 234.984,-

50 51

6.4 Bestudering Van cd8 t lyMFocyten in Ms laesies: antigeen speciFiciteit en Functie 09-670 Ms


Uit recent onderzoek is naar voren gekomen dat een bepaald type afweercel, de CD8 T-cel, een cruciale

maar nog onduidelijke rol speelt bij de ziekte MS. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat het

herpesvirus Epstein-Barr virus (EBV) een eveneens raadselachtige rol speelt bij de ontwikkeling van MS.

Het doel van ons onderzoek naar de rol en interactie tussen EBV en CD8 T-cellen bestaat uit vier delen:

1. Vergelijken van de fysieke en functionele kenmerken van CD8 T-cellen afkomstig uit MS laesies

versus de trigeminale ganglia (TG, een zenuwknoop buiten het centraal zenuw stelsel) en het bloed

van MS patiënten.

2. Opkweken van CD8 T-cellen uit MS laesies en TGs. Vervolgens, het vaststellen van de frequentie

waarmee deze cellen reageren op patiënt-eigen cellen die m.b.v. moleculair biologische technieken

EBV eiwitten dan wel MS-geassocieerde zenuwen myeline-eiwitten aanmaken. Vervolgens kijken

welke delen van het eiwit (T-cel epitopen) de CD8 T-cel reactie teweeg brengen.

3. Bestuderen van fysieke kenmerken en ruimtelijke oriëntatie van de CD8 T-cellen die reageren op de

eerder bepaalde T-cel epitopen ten opzichte van andere cellen in de MS laesie.

4. Het vaststellen van de frequentie, de fysieke en functionele eigenschappen van deze CD8 T-cellen

in het bloed van MS patiënten en controle personen.


MS ontwikkelt zich in genetisch ontvankelijke individuen door toedoen van omgevingsfactoren zoals virale

infecties. Zowel T-helper cellen (CD4 T-cellen) als cytotoxische T-cellen (CD8 T-cellen), spelen een

belangrijke rol in de pathologie van MS. T-cellen die het centrale zenuwstelsel van MS patiënten binnen-

dringen, kunnen indirect lokale afweercellen in het weefsel stimuleren (bijv. microglia) om zenuwcellen

en oligodendrocyten te vernietigen door het uitscheiden van cytokines en chemokines ÒF ze kunnen de

cellen in hersenen zelf vernietigen. In tegenstelling tot de mogelijk schadelijke rol van CD8 T-cellen in

MS laesies, zijn de CD8 T-cellen in TG juist beschermend. Ze zorgen ervoor dat de slapende herpes-

virussen in de TG zenuwen niet kunnen reactiveren zonder hierbij de geïnfecteerde zenuwcel te bescha-

digen. Vergelijking van beide CD8 T-cel populaties, MS laesie vs. TG biopt, kan een beter inzicht geven

in de correlatie tussen phenotype en functie van een CD8 T-cel.

Uit recent onderzoek is gebleken dat EBV infecties een rol spelen bij het ontstaan van MS. Uit eigen

onderzoek is naar voren gekomen dat het intacte EBV virus niet in het hersenweefsel van MS patiënten

aantoonbaar is. Andere onderzoekers vinden echter wel een verhoogde frequentie van CD8 T-cel-

len in het hersenvocht en het bloed van MS patiënten. Deze CD8 T-cellen zijn gericht tegen EBV en/of

myeline- eiwitten. De fysieke en functionele eigenschappen en de rol van deze CD8 T-cellen in de MS

immunopathogenese blijft raadselachtig. Onze werkhypothese is dat CD8 T-cellen gericht zijn tegen

EBV-epitopen zelf of EBV epitopen die structureel overeenkomen met zenuw-/myeline-eiwitten. Deze

T-cellen zien de zenuw-/myeline-eiwit producerende cellen als binnendringer en proberen deze te

vernietigen zonder dat het virus daar direct aanwezig is. Wij hebben een unieke samenwerking opgezet

met de Nederlandse Hersenbank voor het verwerven en verwerken van “levensvatbaar” hersenweefsel

(op het oog gezond en aangedaan hersenweefsel), TG en bloed van MS patiënten. Dit materiaal kan

binnen zeven uur na het overlijden van de MS patiënt verkregen worden. Dit biedt ons de mogelijkheid

om de voorgestelde analyses van de CD8 T-cellen te doen op de plek waar ze hun ziekteactiviteit uit-

voeren: de MS laesie.

Therapieën gericht op het wegvangen van T-cellen zijn bewezen effectief maar met het reële gevaar dat

het immuunsysteem zonder deze cellen niet langer in staat is infecties te bestrijden, zeker bij langdurig

gebruik. Een therapie waarbij de cellen die MS veroorzaken en in stand houden selectief worden weg-

gevangen heeft daarom sterk de voorkeur en maakt een gedetailleerde studie naar deze cellen nood-

zakelijk.

Bereikte resultaten

Herpesvirussen worden vaak geassocieerd met MS omdat ze lymfocyten en/of zenuwcellen infecteren,

wereldwijd meer dan 70% van de mensen infecteren en levenslange sluimerende infecties veroorzaken

die geregeld terugkomen: bijv. herpeslip. In samenwerking met onderzoekers van de afdeling Pathologie

van het VUmc (Amsterdam) is vastgesteld dat EBV in de regel niet in de laesies aanwezig is. Ook is er

geen lokale productie van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht gevonden. Daarnaast hebben we

met zeer gevoelige kwantitatieve metingen geen van de acht humane herpesvirussen in actieve laesies

of (geïnfiltreerde cellen in) het hersenvocht van MS patiënten gevonden. Concluderend is een directe

schadelijke rol van een herpesvirus infectie in de hersenen van MS patiënten onwaarschijnlijk.

Bovengenoemde resultaten sluiten echter niet uit dat biochemisch niet-aantoonbare delen van het virus,

of T-cellen gericht tegen EBV, eventueel kruis-reactief met zenuw-/ myeline–eiwitten, die het centraal

zenuwstelsel binnendringen een rol spelen bij de T-cel gedreven MS pathologie. Met behulp van

immunohistochemische kleuringen hebben we aangetoond dat in actieve MS laesies CD8 T-cellen zitten

die granzyme B tot expressie brengen. Dit is kenmerkend voor CD8 T-cellen die lokaal peptiden (T-cel

epitopen) zien en actief betrokken zijn bij een schadelijke ontstekingsreactie. Van een 9-tal MS donoren

is hersenweefsel, de TGs en bloed verkregen. Wij hebben uit deze weefsels T-cellen, zowel CD4 als CD8

T-cellen, kunnen isoleren en tot grote aantallen kunnen opkweken. Deze gekweekte T-cellen zijn voor

verdere analyse ingevroren.

Voor de identificatie van de eiwitten, virus- dan wel zenuwcel-eigen, die mogelijk door de uit MS laesie

gekweekte T-cellen herkend worden, is een eiwit expressiesysteem ontwikkeld. Dit systeem wordt

gebruikt om zowel EBV eiwitten als MS-geassocieerde zenuwen myeline-eiwitten (o.a. MOG, PLP en

MBP) in patiënt-eigen cellen tot expressie te brengen. Deze recombinante cellen bieden de daaruit

volgende peptiden ter herkenning door aan MS laesie en TG biopt gekweekte T-cellen aan. Hiermee

kunnen zowel de MS-geassocieerde eiwitten als de functie van deze in potentie schadelijke T-cellen

ontrafeld worden.

onderzoeker

Ing. Gijsbert P. van Nierop, AiO

Begeleider

Dr. Georges M.G.M. Verjans, viroloog-immunoloog

instituut

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam


juni 2010 - juni 2014

subsidie

€ 250.013,-

Onderzoek van het immuunsysteem in MS Onderzoek van het immuunsysteem in MS

52 53

7.1 inleiding

Het centrale zenuwstelsel is een uiterst belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het be-

schermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen

binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière bestaat uit twee onder-

delen, die samen het binnen dringen van ongewenste cellen en stoffen tegengaan. Het eerste onderdeel

wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, endotheelcellen genaamd. In de bloedvaten van

hersenen en ruggenmerg zijn deze stevig met elkaar verbonden - als het ware aan elkaar vastgeklonken

- door speciale eiwitcomplexen tussen de cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’, letterlijk stevige ver-

bindingen). Dit voorkomt dat T-cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van de bloedvatwand

door kunnen. Het tweede onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit eiwitten en andere

stoffen, die een hecht netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembranen genoemd. Zij liggen

tussen de cellen van de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het ene basaalmembraan

wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan door een bepaald

type hersencellen, de astrocyten. Speciale enzymen zijn nodig om het netwerk van de basaalmembranen

open te knippen en ervoor te zorgen dat T-cellen door deze membranen heen kunnen.Witte bloedcellen

en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren. Hierdoor zal activering

van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden tot ontstekingen in de hersenen.

Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de witte bloedcellen

toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen

beschadigen.

In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloed-hersenbarrière

bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS werden al in een

vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende afwijkingen in de bloed-hersen-

barrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model van de bloed-hersenbarrière ontwikkeld,

dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en hersencellen. Dit model wordt gebruikt om de invloed van

verschillende stoffen op de bloed-hersenbarrière te bestuderen met behulp van gekweekte cellen.

Er zijn verschillende stoffen die bijdragen aan de schade in de hersenen die ontstaat bij MS. Eén van

deze stoffen zijn reactieve zuurstofdeeltjes. Hoe en waardoor deze zuurstofdeeltjes in de hersenen gemaakt

worden en of het maken van de zuurstofdeeltjes geremd kan worden, wordt beschreven in paragraaf 7.2.

Naast de reactieve zuurstofdeeltjes vonden de onderzoekers verder een verhoogde productie van anti-

oxidant-eiwitten in de hersenen van MS-patiënten. Antioxidant-eiwitten kunnen de reactieve zuurstof-

deeltjes onschadelijk maken. Nader onderzoek naar de mogelijk beschermende rol van deze eiwitten

wordt beschreven in paragraaf 7.3.

Bepaalde cellen in de hersenen, de astrocyten, zijn belangrijk voor de stevigheid van de bloedvaten.

Paragraaf 7.4 beschrijft onderzoek naar manieren om de bloed-hersenbarrière te verstevigen. Hiervoor

moet eerst inzicht verkregen worden in hoe astrocyten de barrièrefunctie regelen. Ook het onderzoek

in paragraaf 7.5 richt zich op herstel van de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van

MS-patiënten. Gekeken zal worden of kleine genen gebruikt kunnen worden voor het herstel van de

bloed-hersenbarrière.

In paragraaf 7.6 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar

(zenuw)schade gekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde

energie. Bij mensen met MS lijken deze mitochondria niet goed te functioneren, waardoor schadelijke

stoffen worden uitgescheiden. Het doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de ontwikkeling

van MS-laesies nader te bestuderen.

Het afweersysteem wordt ‘aangezet’ door speciale cellen. Deze cellen worden dendritische cellen genoemd.

Verschillende stoffen kunnen ervoor zorgen dat de dendritische cellen heel actief worden, waardoor veel

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvormingHoofdstuk 7

onderzoek naar schade Bij ont steking en litteken-VorMing

Naam:

Brigit de jong

Titel:

doctor

Betrokken bij


medisch directeur

Ms centrum nijmegen

Fellow 2008

Waar:

uMc st radboud nijmegen

54 55

ontstekingen ontstaan. Eén van deze stoffen is P-glycoproteine. In het onderzoek in paragraaf 7.7 wordt

onderzocht wat de rol van P-glycoproteine is op het activeren van de dendritische cellen

Er is nog weinig inzicht in processen die betrokken zijn in de vroege stadia van nieuwe laesies. Het doel

van het onderzoek uit paragraaf 7.8 is erop gericht te bepalen hoe vaak preactieve laesies voorkomen in

hersenen van MS-patiënten en uit welke componenten deze vroege laesies zijn opgebouwd.

7.2 zuurstoFradicalen in Ms pathologie: Van Bron tot oplossing 09-686 Ms


Het doel van ons onderzoek is om

1. Meer inzichten te verkrijgen in mechanismen die ten grondslag liggen aan de overmatige productie

van zuurstofradicalen in MS laesies

2. De beschermende effecten van antioxidant systemen te bestuderen


De laatste jaren hebben diverse onderzoeken laten zien dat zuurstofradicalen een belangrijke rol spelen

in de ontwikkeling en progressie van MS (zie figuur). Er is echter nog weinig informatie over de mechanismen

die ten grondslag liggen aan de productie van zuurstofradicalen. Tevens zijn er weinig studies die gekeken

hebben naar de mogelijk beschermende effecten van antioxidanten in patiënten met MS. Uit voor-

onderzoek blijkt dat een bepaalde groep van enzymen, de NADPH oxidases, een belangrijke bron zijn

van zuurstofradicalen. Om meer inzicht te verkrijgen in de rol van NADPH oxidases zullen we eerst gaan

kijken welke soorten NADPH oxidases er voorkomen in hersenweefsel van MS patiënten. Vervolgens

zullen we met behulp van diverse cel modellen kijken of we de activiteit van deze enzymen kunnen

blokken en of dit leidt tot bescherming van de kwetsbare hersencellen. We hebben eerder al laten zien

dat er nog een ander belangrijk molecuul betrokken is bij het onschadelijk maken van zuurstofradicalen.

Wanneer dit eiwit, Nrf2 genaamd, geactiveerd wordt dan zijn cellen beter beschermd tegen de schadelijke

zuurstofradicalen doordat ze meer antioxidant enzymen gaan aanmaken. In ons onderzoek zullen we

vooral de beschermende effecten van Nrf2 activatie bestuderen in de context van oligodendrocyten en in

een model van MS. Oligodendrocyten zijn uiterst gevoelig voor blootstelling aan radicalen en wij veronder-

stellen dat Nrf2 activatie en de daarmee gepaard gaande productie van antioxidant enzymen oligoden-

drocyten beschermen tegen schadelijke zuurstofradicalen.

Bereikte resultaten

Het project is net begonnen, maar de eerste experimenten laten al zien dat NADPH oxidase-1, -2 en -4

verhoogd tot expressie komen in MS laesies. Dit zou betekenen dat deze enzymen een belangrijke bron

van schadelijke zuurstofradicalen zouden kunnen zijn.

onderzoekers

Jamie Lim, MSc, AiO

Joost Drexhage, BSc., analist

Susanne van der Pol, BSc., analist

Begeleider

Dr. Jack van Horssen, neurobioloog

instituut

VU Medisch Centrum, Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie/Neuropathologie,

Amsterdam

Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming


oktober 2010 - oktober 2014

subsidie

€ 430.000,-

Zuurstofradicalen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van MS laesies. 1) Als

ontstekingscellen aan hersenendotheel hechten worden er zuurstofradicalen geproduceerd 2/3)

Zuurstofradicalen geproduceerd door geïnfiltreerde macrofagen en geactiveerde microglia induceren

demyelinisatie, oligodendrocyte celdood en axonale schade 4) Tevens richten zuurstofradicalen schade

aan de mitochondrieen in gedemyeliniseerde axonen wat leidt tot een verminderde energieproductie

en een toename in vrije radicalen 5) Deze niet goed functionerende mitochondrieen verzamelen zich in

de chronisch gedemyeliniseerde axonen en produceren grote hoeveelheden zuurstofradicalen die weer

bijdragen aan de axonale schade

7.3 Biologische rol en therapeutische Mogelijkheden Van lichaaMseigen antioxidant-enzyMen Bij Ms 05-567 Ms


Ons algemene doel is om meer te weten te komen over de mogelijk beschermende rol van antioxidant-

enzymen in de ontwikkeling van nieuwe MS-laesies.


MS wordt gekenmerkt door het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Immuuncellen

produceren reactieve zuurstofdeeltjes (ook wel ‘zuurstofradicalen’ genoemd), die de bloed-hersenbarrière

en het hersenweefsel kunnen beschadiging en op die manier bij kunnen dragen aan ontwikkeling van

MS-laesies. De aanwezigheid van zuurstofradicalen in weefsel wordt oxidatieve stress genoemd en kan

op den duur leiden tot oxidatieve schade aan allerlei lichaamseigen moleculen. In dit project proberen

we onder andere meer inzicht te verkrijgen welke cellen in de hersenen van MS-patiënten aangetast zijn

door zuurstofradicalen. Schadelijke zuurstofradicalen kunnen ontgift worden door antioxidanten, die on-

der meer voorkomen in onze voeding. Hersencellen bezitten echter ook een intern beschermingsmecha-

nisme, bestaande uit speciale eiwitten die zuurstofradicalen onschadelijk kunnen maken. Deze eiwitten

- ook wel antioxidant-enzymen genoemd - kunnen zuurstofradicalen afbreken. Over het algemeen is er


56 57

weinig bekend over de rol van deze enzymen in MS. In ons onderzoek bestuderen we welke soorten

antioxidant-enzymen voorkomen in hersenen van MS-patiënten en welke hersencellen deze enzymen

maken. Verder willen we kijken of stoffen, die de productie van antioxidant-enzymen bevorderen, cellen

beschermen tegen schadelijke zuurstofradicalen. Tenslotte proberen we met diezelfde stoffen de migratie

van ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière te blokkeren.

Bereikte resultaten

We hebben aangetoond dat er meer zuurstofradicalen geproduceerd worden in MS laesies en dat er

duidelijk sprake is van oxidatieve schade aan lichaamseigen moleculen, zoals eiwitten en vetten. Tevens

hebben we gevonden dat er diverse antioxidant-enzymen in gezonde hersenen voorkomen en dat er meer

antioxidant-enzymen geproduceerd worden in hersenen van MS-patiënten. Ontstekingscellen en astrocyten

(steuncellen van de hersenen) produceren veel van deze beschermende enzymen en zouden dus een

beschermende rol kunnen spelen. Momenteel zijn we in staat om de productie van antioxidant- enzymen

te stimuleren met specifieke voedingsstoffen, zoals tBHQ (antioxidant) en sulforafaan (komt o.a. voor in

broccoli). Wanneer we het Nrf2 eiwit activeren door middel van deze stoffen zien we verschillende be-

schermende effecten. Allereerst zijn de kwetsbare hersencellen beter beschermd tegen de schadelijke

effecten van zuurstofradicalen. Activatie van Nrf2 leidt tot een verhoogde productie van antioxidanten en

voorbehandeling van hersenendotheelcellen met deze activatoren leidt tot een remming van de migratie van

ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière. In de toekomst zullen we kijken of Nrf2

activatoren ook bescherming bieden in een model voor MS (zie project 09-686).

onderzoekers


Ing. Joost Drexhage, analist

Begeleiders

Dr. Elga de Vries, celbioloog / immunoloog

Prof. dr. Christien Dijkstra, celbioloog / immunoloog

instituut




subsidie

€ 256.042,-

7.4 Versterken Van de delta Werken Van de hersenen 07-615 Ms


Identificeren van astrocyt invloeden die de bloed-hersen barrière regelen.


Om hun werk goed te kunnen doen zijn onze hersenen afgeschermd van de rest van het lichaam door

middel van een barrière, vergelijkbaar met de deltawerken die het land erachter beschermen. Deze barrière,

de bloed-hersenbarrière (BHB), laat geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnen. De BHB

wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de hersenen bekleden.

Schadelijke stoffen vanuit het bloed worden actief uit de hersenen gepompt door specifieke pomp-

systemen op het hersenendotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven door steuncellen,


de zogenoemde astrocyten (stervormige cellen), die bijdragen aan het optimaal functioneren van de

barrière functie van het endotheel.

Tijdens MS is de natuurlijke bescherming door de BHB verstoord. Er ontstaan beschadigingen aan de

bloedvaten en schadelijke stoffen dringen de hersenen binnen. Het versterken van de functie van de

BHB kan van groot belang zijn om verergering van MS te voorkomen. Hiervoor willen we de barrière-

functie van het hersenendotheel versterken door gebruik te maken van factoren die door astrocyten uit-

gescheiden worden. Om deze factoren te identificeren moeten we eerst begrijpen hoe astrocyten de

barrièrefunctie regelen en of dit daadwerkelijk verstoord is in MS.

Bereikte resultaten

Tot nu toe hebben we onderzoek verricht naar de pompfunctie van het hersenendotheel in MS welke

verstoord lijkt te zijn in MS-laesies. Voorlopige resultaten laten ook een verandering zien van de contact-

punten van astrocyten en het hersenendotheel. Om de factoren te identificeren vanuit astrocyten die

de barrièrefunctie versterken gaan we gebruik maken van kweekmodellen voor de BHB waarin we een

groot aantal uitleesparameters voor de functie van de BHB gedefinieerd hebben. Uit de initiële experi-

menten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB bevorderen.

Om erachter te komen welke stoffen de BHB kunnen versterken kijken we niet alleen naar de normale

situatie, maar ook naar de BHB tijdens ontwikkeling van de hersenen. Uit de laatste gegevens van onze

groep blijkt dat een molecuul afkomstig van vitamine A, dat door astrocyten wordt gemaakt tijdens de

ontwikkeling van de hersenen, kan bijdragen aan de barrière functie. Ook kunnen we in hersenplakjes

van een model voor MS de samenwerking tussen astrocyten en de bloedvaten bestuderen. De resultaten

uit dit onderzoek dragen bij aan een beter begrip van de controle en totstandkoming van de BHB en

kunnen leiden tot het vinden van stoffen die de barrière verstevigen, om zo het in de hersenen binnen-

dringen van witte bloedcellen tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen.

onderzoeker

Drs. Mark Mizee, AiO

Begeleider

Elga de Vries, celbioloog

instituut

Instituut: Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU medisch Centrum, Amsterdam

looptijd onderzoek

november 2009 - november 2013

subsidie

€ 223.620,-

7.5 kleine hekkensluiters in de hersenen 08-642 Ms


Identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor herstel van de beschermende functie van bloedvaten

in de hersenen van MS patiënten.


Alle organen in ons lichaam worden via een complex stelsel van bloedvaten voorzien van voedingsstoffen

die essentieel zijn voor onze organen. Ook zorgen onze bloedvaten ervoor dat afvalstoffen uit de organen

weer netjes afgevoerd worden. Bloedvaten in de hersenen hebben een unieke samenstelling en vormen


58 59

een dam tegen stoffen en ontstekingscellen die circuleren in de bloedbaan en schadelijk zijn voor onze

hersencellen. Aan de andere kant hebben de endotheelcellen die de binnenkant van deze bloedvaten

bekleden, specifieke eigenschappen die ervoor zorgen dat belangrijke voedingsstoffen de hersenen

kunnen bereiken. Dit systeem wordt ook wel de bloed-hersen barrière genoemd.

Tijdens MS is deze belangrijke functie van bloedvaten in de hersenen verstoord. Als gevolg daarvan

staan de hersenen bloot aan schadelijke stoffen en cellen van het afweersysteem die vervolgens bijdragen

aan de vorming van laesies. Om de beschermende functie van bloedvaten in de hersenen van MS

patiënten te kunnen herstellen, wordt onderzocht hoe endotheelcellen hun barrière functie regelen.

Bereikte resultaten

Door middel van genetische analyses hebben we in kaart gebracht welke processen in endotheelcellen

kunnen bijdragen aan de barrière functie. Voor dit onderzoek is een celkweek systeem opgezet dat

gebruikt wordt om de barrière van gekweekte endotheelcellen uit de hersenen te meten. De resultaten

laten zien dat recent ontdekte kleine genen een belangrijke rol spelen in de barrière functie van endotheel-

cellen in de hersenen. Met behulp van ons celkweek systeem zijn een aantal van die kleine genen die

de barrière functie laten toenemen, geselecteerd voor verder onderzoek. Toekomstig onderzoek is erop

gericht deze kleine genen te gebruiken voor herstel van de bloed-hersen barrière.

onderzoeker

Priscilla Heijnen

Begeleiders

Arie Reijerkerk, moleculair celbioloog

Elga de Vries, celbioloog

instituut

Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam


maart 2009 - juli 2010

subsidie

€ 47.113,-

7.6 Mitochondriële dysFunctie in Multiple sclerose 05- 581 Ms


Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van MS

laesies.


Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Om goed te

functioneren hebben hersenen veel energie nodig. Er zijn daarom erg veel mitochondriën te vinden in

het brein. Het is bekend dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ont-

staan en de progressie van hersenaandoeningen. Tijdens de energieproductie komen er ook schadelijke

bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze schadelijke radicalen

tijdig opgeruimd door anti-oxidanten (bijv. Vitamine C of antioxidant enzymen) waardoor de vrije radicalen

geen schade kunnen aanrichten. Wanneer de mitochondriën niet goed functioneren zullen er meer

reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden wat kan leiden tot blijvende schade aan verschillende structuren

in de cel en uiteindelijk celdood.


Er zijn meerdere aanwijzingen dat slecht functionerende mitochondriën mogelijk een belangrijke rol

spelen in multiple sclerosis. Zo hebben wij reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig is in

MS laesies vergeleken met niet aangetast hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen

in de rol van mitochondriën in het ontstaan van nieuwe MS laesies. Het ophelderen van de rol die mito-

chondriën spelen in MS zal leiden tot een beter begrip van de ziekte en kan aanknopingspunten bieden

voor nieuwe behandelstrategieën.

Bereikte resultaten

Wij hebben aangetoond dat er meer mitochondriën aanwezig zijn in MS laesies en dat de mitochondriën

ook actiever zijn in MS hersenweefsel. In MS laesies is het aantal mitochondriën met name verhoogd in

astrocyten, de steuncellen van het brein, en axonen die hun myeline hebben verloren. Het feit dat we

meer mitochondriën hebben gevonden in de axonen wijst erop dat er een verhoogde energie behoefte is

in deze axonen, en dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van blijvende hersenschade.

Tevens hebben wij aangetoond dat enkele eiwitten die essentieel zijn voor het goed functioneren van

mitochondriën, verlaagd aanwezig zijn in de normaal ogende cortex van MS patiënten terwijl ze omhoog

gaan in witte stof laesies. De verlaging in de cortex wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verminderde

productie in zenuwcellen (neuronen) terwijl de opregulatie in de witte stof op het conto van de astrocyten

komt. Deze veranderingen zijn een zeer aannemelijke verklaring voor de verstoorde energiehuishouding

die wordt gevonden in de hersenen van MS patiënten, alsmede een verklaring voor de hoge zuurstof-

radicaal-schade die wordt aangetroffen. Deze resultaten tezamen wijzen erop dat diverse mitochondriële

veranderingen optreden in MS hersenen en dat deze veranderingen bijdragen aan het ziekteproces. In

een ander aspect van ons onderzoek hebben wij ons gericht op veranderingen in het gehele mitochon-

drion, omdat mitochondriën naast energie productie nog verscheidene andere vitale functies uitvoeren

in de cel. De veranderingen die we tot nu toe hebben gevonden zitten voornamelijk in genen betrokken

bij energiehuishouding. Het lijkt erop dat de meeste van deze genen verhoogd tot expressie komen in

chronische witte stof laesies.

onderzoeker

Maarten Witte, MSc., AiO

Begeleiders

Dr. Jack van Horssen, Neurobioloog

Prof. dr. Paul van der Valk, Neuropatholoog

instituut

VU Medisch Centrum, Amsterdam


augustus 2007 - 1 augustus 2011

subsidie

€ 215.748,-

7.7 de rol Van het eiWit p-glycoproteïne in de onder-drukking Van het iMMuunsysteeM in Ms 08-652 Ms


In eerdere studies hebben we laten zien dat ATP-afhankelijke membraan transport eiwitten, waaronder

voornamelijk P-glycoproteïne, een belangrijke rol kunnen spelen tijdens het ontstekingsproces bij MS.

Echter, het mechanisme waarmee membraan transport eiwitten ontstekingsprocessen beïnvloeden is


60 61

nog onbekend. In deze pilot-studie willen we daarom eerst het mogelijke werkingsmechanisme van

P-glycoproteïne ontrafelen en bepalen hoe dit eiwit specifieke ontstekingsprocessen tijdens MS kan

moduleren, om zo het ziekteproces te kunnen remmen.


MS wordt beschouwd als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam

ontregeld is en ook lichaamseigen weefsel aanvalt, zoals het myeline in de hersenen en het ruggenmerg.

Deze beschadigingen aan het myeline worden veroorzaakt door witte bloedcellen, die massaal de her-

senen binnentreden en ontstekingshaarden (laesies) vormen. Bovendien helpen bepaalde steuncellen

in de hersenen, astrocyten genaamd, de witte bloedcellen om de hersenen binnen te komen doordat zij

tijdens MS bepaalde ontstekingsmoleculen uitscheiden. Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloed-

cellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. Om actief te worden hebben deze lymfocyten andere cellen

nodig die lichaamsvreemde stoffen (antigenen) presenteren. Dit wordt in de lymfeklieren verzorgd door

dendritische cellen. Daardoor zijn deze dendritische cellen cruciale regulatoren van ontstekingsproces-

sen omdat zij kunnen bepalen welke witte bloedcellen worden geactiveerd en hoe sterk deze activatie

is. Eiwitten of moleculen die de functie van dendritische cellen kunnen beïnvloeden zijn daarom erg

interessant voor de wetenschap om zo ontstekingsprocessen te kunnen reguleren. Mogelijke kandidaten

zijn ATP-afhankelijke membraan transport eiwitten, die volgens recente literatuur tot expressie komen op

dendritische cellen, maar ook op verschillende celtypen in de hersenen. Daarnaast hebben we in een

eerdere studie laten zien dat één van deze ATP-afhankelijke transport eiwitten, namelijk P-glycoproteïne,

een belangrijke rol speelt bij het ontwikkelen van ziekteverschijnselen in een model voor MS, experimentele

allergische encephalomyelitis (EAE). Echter, het werkingsmechanisme was tot op heden niet bekend, en

dit hebben we in detail uitgezocht tijdens deze pilotstudie.

Bereikte resultaten

Wanneer P-glycoproteïne afwezig is, treden verminderde ziekteverschijnselen op tijdens EAE, het model

voor MS. Het eiwit P-glycoproteïne bleek een belangrijke rol te spelen op dendritische cellen bij het

reguleren van het ontstekingsproces. De dendritische cellen konden door het ontbreken van P-glycopro-

teïne minder goed de lymfocyten activeren, waardoor het ontstekingsproces was geremd. Ook hebben we

laten zien dat de expressie van P-glycoproteïne en andere transport eiwitten sterk veranderd is tijdens

MS, en dat een verhoogde expressie op astrocyten leidt tot meer ontstekingen in de hersenen. Door deze

studies hebben we een nieuwe fysiologische functie voor deze transporteiwitten gevonden, namelijk

het kunnen transporteren van ontstekingsmoleculen, zoals cytokinen, om zo het ontstekingsproces te

beïnvloeden. Door deze resultaten kunnen nieuwe therapieën worden ontwikkeld die specifiek de ATP-

afhankelijke membraan transport eiwitten aanpakken op de dendritische cellen en op bepaalde hersen-

cellen om zo het ontstekingsproces tijdens de ziekte te kunnen remmen.

onderzoeker

Dr. Gijs Kooij

Begeleider

Dr. Elga de Vries

instituut

VU Medisch Centrum, afdeling moleculaire celbiologie en immunologie, Amsterdam


mei 2009 - maart 2010

subsidie

€ 47.500 ,-


7.8 Microgliale actiVatie en clustering: een kenMerk Van Vroege Ms laesies? 08-657 Ms


Ons doel is om meer inzicht te krijgen in processen die betrokken zijn in de vroege stadia van nieuwe laesies.


Het blijft nog steeds een mysterie hoe MS laesies ontstaan en welke vroege veranderingen er optreden

in hersenen van MS patiënten. MS laesies worden gekenmerkt door ophoping van ontstekingscellen in

de hersenen en deze cellen zijn verantwoordelijk voor het afbreken van myeline, de isolatielaag rondom

zenuwuitlopers. Er is echter weinig bekend over de initiële oorzaak die ten grondslag ligt aan het binnen-

dringen van ontstekingscellen in de hersenen. Naast ontstekingscellen uit het bloed zijn ook microglia in

staat om myeline af te breken en op te ruimen. Microglia zijn de huursoldaten in de hersenen en worden

snel geactiveerd als er veranderingen optreden in het brein. In hersenen van MS patiënten hebben wij

clusters van geactiveerde microglia gevonden in gebieden die nog normaal gemyeliniseerd zijn. Wij denken

dat deze clusters van microglia, ook wel preactieve laesies genoemd, mogelijk kunnen uitdijen tot een

“volwassen laesie”. Het is echter ook mogelijk dat die clusters van geactiveerde microglia een beschermend

effect hebben door bijvoorbeeld aangetast myeline of ziekteverwekkers op te ruimen. Het doel van ons

onderzoek is erop gericht om te kijken hoe vaak preactieve laesies voorkomen in hersenen van MS

patiënten en uit welke (cel)componenten deze vroege laesies zijn opgebouwd.

Bereikte resultaten

Alle in paraffine ingebedde weefselblokjes van de afgelopen 5 jaar zijn gescreend op het voorkomen van

preactieve laesies. Uiteindelijk hebben we 22 MS patiënten in ons onderzoek geïncludeerd op basis van

klinische gegevens en de aanwezigheid van laesies in het weefsel. In totaal hebben we 227 paraffine-

blokjes bestudeerd en gekeken naar de aanwezigheid van preactieve lasies. Preactieve laesies, geken-

merkt door clusters van geactiveerde microglia zonder tekenen van demyelinisatie, werden in 50 van de

227 blokjes (22%) in 15 MS patiënten (68%) gevonden. Preactieve laesies werden voornamelijk gevonden

in gebieden dicht bij inflammatoire laesies. Verder hebben we gekeken welke cellen er voorkomen in

preactieve laesies. Witte stof laesies zijn vaak geassocieerd met bloedvaten echter preactieve laesies

waren niet geassocieerd met vaten. Ook vonden we geen morfologische verschillen in oligodendrocy-

ten en astrocyten in en rondom clusters van geactiveerde microglia. Tevens zagen we geen tekenen van

axonale schade en waren er geen T cellen aanwezig in preactieve laesies. Momenteel zijn we aan het

kijken welke eiwitten er gevormd worden in preactieve laesies om er achter te komen of deze vroege

laesies een “schadelijk” (pro-inflammatoir) of juist “beschermend” (anti-inflammatoir) profiel vertonen.

onderzoeker

Ing. Susanne van der Pol, analist

Begeleiders


Prof. dr. Van der Valk, neuropatholoog

instituut




subsidie

€ 47.500,-


62 63

Hoofdstuk 8

onderzoek naar Myeline-VorMende cellen en stoFFen die deze cellen BeïnVloeden

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden

8.1 inleiding

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de

zenuwcellen, de zenuwvezels, worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een

bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met daarin myeline wikkelen

zich om de zenuwuitloper en vormen zo de myelineschede.

Bij MS wordt myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Oligodendrocyten kunnen gedood

worden tijdens de aanval op myeline. In het centrale zenuwstelsel blijken in de aangedane gebieden

soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Op MRI-scans is te zien

dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline terug gevormd wordt. Er wordt daarom veel

onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd in de aan-

gedane gebieden. Om deze reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligoden-

drocyt myeline vormt en naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie). In dit

hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar al deze aspecten van de myelinevorming.

Een mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het in de her-

senen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in de regel

verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot alle mogelijke

celtypen. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten voor patiënten kunnen worden gebruikt,

zal hun veiligheid (kans op zwerven, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie

moeten worden vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze

moeten doen (myeline vormen in de gebieden waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit

of de cellen gedurende langere tijd in leven en gezond blijven.

Het in paragraaf 8.2 beschreven project onderzoekt in detail het lot van uit stamcellen verkregen oligo-

dendrocyten na transplantatie. Hiervoor worden technieken gebruikt, waarmee de getransplanteerde

cellen over een lange termijn gevolgd kunnen worden. Ook in het onderzoek in paragraaf 8.3 worden

stamcellen bestudeerd. In dit project wordt onderzoek beschreven waarbij een protocol wordt ontwikkeld

voor het vervaardigen van oligodendrocyten uit bepaalde stamcellen.

Bij MS lijkt het er op dat oligodendrocyten gevoeliger zijn en minder goed tegen stressfactoren, zoals kleine

beschadigingen aan de hersenen, kunnen. In het onderzoek in paragraaf 8.4 wordt gekeken voor welke

stressfactoren de oligodendrocyten gevoelig zijn.

Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in MS laesies, is het belangrijk

om te weten hoe myeline in gezonde cellen wordt gemaakt. In het onderzoek beschreven in paragraaf

8.5 wordt speciaal gelet op één van de bestanddelen van myeline, de stof MBP. Onderzocht wordt hoe

MBP van binnen in de cel naar het oppervlak van de cel wordt getransporteerd en welke signalen hier-

voor nodig zijn.

MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Ook het verloop tussen vrouwen en mannen is ver-

schillend. Het lijkt erop dat hormonen een belangrijke rol hebben in deze verschillen. Deze hormonen

worden niet alleen in de geslachtsorganen gemaakt, maar ook in de hersenen. Deze hormonen zijn

belangrijk voor de ontwikkeling van zenuwcellen en ze beschermen tegen schade aan de zenuwen. In

het onderzoek in paragraaf 8.6 wordt onderzocht hoe het zit met de hormonen in het hersenweefsel van

mensen met MS.

Eén van de redenen dat de laag myeline rond de zenuwen niet goed kan herstellen, is de vorming van

littekenweefsel in de hersenen. Verschillende stoffen spelen een rol bij de vorming van littekens en bij

de ontwikkeling van oligodendrocyten die myeline kunnen maken. Eén van deze stoffen is het enzym

weefseltransglutaminase. Wat de rol is van dit enzym in het vormen van littekens en het aanmaken van

nieuw myeline wordt onderzocht in het project beschreven in paragraaf 8.7.

Naam:

jeroen Melief

Titel:

drs (aio)

Betrokken bij


onderzoeker

Waar:

nederlands instituut voor

neuroscience

64 65

8.2 onderzoek naar het gedrag Van uit staMcellen Ver kregen oligodendrocyten na transplantatie 04-554 Ms


Bepalen van het overleven en functioneren van uit stamcellen verkregen myelinevormende cellen

(oligodendrocyten) na transplantatie in een model voor MS.


De oorzaak van de meest belastende symptomen van MS is het verloren gaan van de myelineschede

rondom zenuwvezels waardoor signaaldoorgifte verstoord is. Hoewel er in gezonde hersenen voldoende

jonge, reserve myelinevormende cellen (oligodendrocyten) zijn, die voor herstel van myeline kunnen zorgen,

zullen veelvuldige opflakkeringen van de ziekte leiden tot uitputting van deze reserve-pool en tot verstoring

van het myelineherstel zodat er chronisch gedemyeliniseerde laesies in de hersenen ontstaan, dat wil

zeggen laesies waarin de myeline is verdwenen. Er bestaat nog steeds geen enkele behandeling

om die chronisch gedemyeliniseerde laesies te herstellen. Een van de suggesties is het implanteren

van vervangende oligodendrocyten. In een model voor MS is aangetoond dat een dergelijke benadering

goede resultaten kan opleveren. Een belangrijk obstakel voor toepassing bij de mens is het vinden van

een geschikte bron van vervangende oligodendrocyten. De vooruitgang in stamcelonderzoek de laatste

10 jaar lijkt mogelijkheden te bieden om eigen (geen afstoting!) neurale stamcellen te gebruiken als bron

voor oligodendrocyten. Via een relatief eenvoudige endoscopische operatie zijn een klein aantal neurale

stamcellen uit de hersenen van patiënten te isoleren, maar een veel beloftevollere bron voor eigen neurale

stamcellen (en dus eigen transplanteerbare oligodendrocyten) zijn de induced pluripotent stamcellen

(IPS cellen), welke relatief eenvoudig te verkrijgen zijn uit huidcellen. Voor transplantatie moeten die

neurale stamcellen in kweek eerst aangezet worden te veranderen (differentiëren) in oligodendrocyten.

Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun

veilig heid (kans op ‘zwerven’ in het lichaam, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na

implantatie moeten worden vastgesteld. Dit project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van uit

stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in detail te bestuderen met onder andere

detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen in over een lange termijn gevolgd

kunnen worden.

Bereikte resultaten

Een groot deel van de experimenten zijn gericht geweest op het doorgronden van het moleculaire

mechanisme waarmee neurale stamcellen tot oligodendrocyten differentiëren. Dat wil zeggen dat geke-

ken is welke genen binnen de cel actief worden als een stamcel zich ontwikkelt tot een oligodendrocyt,

welke stoffen deze ontwikkeling in gang kunnen zetten en hoe signalen die tot deze ontwikkeling leiden

binnen de cel worden doorgegeven. Deze kennis is van groot belang om er voor te zorgen dat stabiele,

goed functionerende oligodendrocyten in een kweekbakje uit neurale stamcellen gemaakt kunnen worden.

We hebben vervolgens experimenten uitgevoerd met het transplanteren van uit neurale stamcellen ver-

kregen oligodendrocyten in een MS model. De bedoeling was om te onderzoeken of deze getransplan-

teerde cellen nieuw myeline konden vormen en of ze dat ook na een langere periode (2 maanden) nog

steeds deden. Om het lot van de geïmplanteerde cellen te volgen hebben we gebruik gemaakt van een

speciale camera (IVIS 100), waarmee we de cellen van buitenaf konden detecteren. Dat konden we

doen doordat we fluorescerende neurale stamcellen gebruikten die een luciferase-gen bevatten, waar-

door alle cellen het luciferase gen produceren. Nadat de cellen in de hersenen bij de MS-laesies in de

buurt getransplanteerd waren, werd de stof luciferine ingespoten. Het luciferase in de getransplanteerde

cellen zet het luciferine om waarbij licht vrijkomt dat door de huid heen gedetecteerd kan worden in de

IVIS-camera. Hoewel bleek dat veel van de geïmplanteerde cellen de overgang niet overleefden, nestelden

uiteindelijk ongeveer 10% van uit neurale stamcellen verkregen oligodendrocyten zich in de gedemyeli-

niseerde laesie in de hersenen en waren na 2 maanden nog steeds aanwezig. Uit het microscopisch

onderzoek wat we vervolgens deden op de hersenen, bleek dat deze geïmplanteerde cellen volop nieuw


myeline produceerden. Onze experimenten lieten zien dat het erg belangrijk is om er voor te zorgen dat

de neurale stamcellen echt al in oligodendrocyten veranderd moeten zijn; als gewone neurale stamcellen

geïmplanteerd worden, degenereren die allemaal en treedt er geen nieuwe myeline vorming op.

Dezelfde experimenten hebben we uitgevoerd in het EAE model, een ziekte die nog beter het MS ziekte-

beeld en de verschillende relapses nabootst. Fluorescerende, uit neurale stamcellen verkregen, jonge

oligodendrocyten werden met behulp van een stereotactische injectie in de hersenventrikel ingespoten

op het moment dat de allereerste symptomen optraden van een eerste aanval of van een eerste relapse.

Met behulp van de IVIS camera konden we aantonen dat de geïmplanteerde cellen naar de actieve laesies

in het ruggenmerg migreerden en een zeer sterke reductie van de klinische score veroorzaakten, doordat

ze de inflammatoire response onderdrukten en deels ook meewerkten aan het remyeliniseren van zenuw-

vezels. Bovendien bleek dat intraventriculaire injectie van jonge, uit neurale stamcellen verkregen

oligodendrocyten aan het allereerste begin van een eerste EAE aanval, het optreden van een relapse

vertraagde of zelfs geheel kon onderdrukken. Het mechanisme hierachter vergt verder onderzoek.

onderzoeker

Falak Sher, AiO / bursaal

Begeleider

Dr. Sjef Copray, neurobioloog

instituut



februari 2006 - februari 2010

subsidie

€ 101.654,-

8.3 het VerVaardigen Van oligodendrocyten uit induced pluripotente staM (ips) cellen 08-637 Ms


Ontwikkelen van een differentiatie-protocol om uit autologe IPS-cellen van MS-patiënten implanteerbare

oligodendrocyten te verkrijgen.


De ontwikkeling van een mogelijke celvervangingstherapie voor MS om herstel van myeline te bewerk-

stelligen hangt sterk af van het beschikbaar zijn van een celbron voor implanteerbare oligodendrocyten.

Mogelijke stamcellen die als zodanig gebruikt zouden kunnen worden zijn neurale en embryonale stam-

cellen. Beiden lijken ongeschikt voor klinische toepassing vanwege beperkte beschikbaarheid en toe-

gankelijkheid en immunologische en ethische bezwaren. In 2006 is er een doorbraak gemaakt in

stamcelonderzoek met de ontwikkeling van induced pluripotente stamcellen, IPS-cellen. Het bleek

mogelijk om van vrijwel elke gewone lichaamscel een pluripotente stamcel (IPS cel) te maken, vrijwel

identiek aan een pluripotente embryonale stamcel. Deze reprogrammering van lichaamscellen kan

bewerkstelligd worden door een combinatie van 4 transcriptie factoren in de cel tot expressie te brengen.

Het volgende scenario lijkt nu mogelijk te worden: isoleer een huidcel van een patiënt, reprogrammeer

die tot IPS cell, differentieer deze IPS cel tot elk type cel dat gewenst is, in dit geval een oligodendrocyt

en er kan een in principe oneindige bron van eigen ( dus geen afstoting!) cellen verkregen voor celver-

vangings transplantatie doeleinden.


66 67

Dit project is opgezet om een optimale procedure te ontwikkelen om uit IPS cellen een zo zuiver moge-

lijke populatie van oligodendrocyt voorloper cellen te laten differentiëren.

Bereikte resultaten

In de afgelopen periode, hebben we de expertise ontwikkeld om van huidfibroblasten IPS cellen te maken,

in eerste instantie met behulp van modellen, maar vervolgens ook met humane fibroblasten. We hebben

oligodendrocyt differentiatie protocollen ontwikkeld en uitgetest, waarbij in verschillende opeenvolgende

kweekfases IPS cellen werden blootgesteld aan verschillende concentraties en samenstellingen van groei-

en inductiefactoren. De IPS cellen konden daarmee eerst gedifferentieerd worden tot neurale stamcellen

en vervolgens daaruit tot zeer jonge oligodendrocyten, de zgn. oligodendrocyt precursor cellen (OPCs).

Deze uit IPS cellen verkregen OPCs hadden alle belangrijke karakteristieken van een normale OPC. In

een kweekbakje ontwikkelden ze zich verder tot rijpe oligodendrocyten die in een co-kweek met neuronen

in staat waren de bundels zenuwuitlopers (axonen) te myeliniseren. Vervolgens hebben we deze uit IPS

cellen verkregen OPCs in een MS model geïnjecteerd en ook in de hersenen bleken deze cellen in staat

myeline te maken. Wat we ontdekten was ook dat het zeer belangrijk is om de te implanteren celsuspen-

sies goed te zuiveren en ervoor te zorgen dat er geen ongedifferentieerde IPS cellen meekomen, omdat

die tumoren kunnen vormen. We hebben een methode met selectieve toxische antilichamen ontwikkeld

om die zuivering zo optimaal mogelijk uit te voeren. De hier beschreven ontwikkelde protocllen worden nu

toegepast op humane IPS cellen.

onderzoekers

Marjolein Hensens, analiste

Drs. Marcin Czepiel, AiO

Dr. Veerakumar Balasubramaniyan, post-doc

Begeleider

Dr. J.C.V.M.Copray, neurobioloog

instituut



maart 2009 - maart 2010

subsidie

€ 47.500,-


8.4 het identiFiceren Van de stress Markers Voor oligoden-drocyten, Mogelijke toepassing Van ips cellen? 09-695 Ms


Het identificeren van de stress markers voor oligodendrocyten


Multiple sclerose wordt gekenmerkt door verlies van myeline en de dood van myeline-producerende cellen,

de oligodendrocyten. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van MS nog steeds niet bekend.

Het zou mogelijk kunnen zijn dat de oligodendrocyten van MS patiënten gevoeliger zijn dan die van

gezonde mensen en daardoor minder goed reageren op stressfactoren zoals infecties en kleine bescha-

digingen van het brein. Deze ‘overgevoeligheid’ zou kunnen leiden tot het afsterven van oligodendrocyten

en tot een immuunrespons zoals optreedt bij MS. Om deze hypothese te testen gaan we huidcellen van

MS patiënten transformeren naar pluripotente stamcellen. Uit deze stamcellen worden vervolgens oligo-

dendrocyten ontwikkeld. Het voordeel van deze benadering is dat iedere denkbare genetische afwijking

bij MS patiënten ook in deze oligodendrocyten voorkomt. Nadat we deze oligodendrocyten geproduceerd

hebben zullen we de stressbestendigheid van deze cellen onderzoeken. Om dit onderzoek uit te kunnen

voeren moeten we weten welke factoren in oligodendrocyten een stressrespons veroorzaken en welke

factoren oligodendrocyten onder stress produceren.

Bereikte resultaten

in ons pilot project hebben wij deze factoren geïdentificeerd. Momenteel werken we aan een methode

waarmee uit humane pluripotente stamcellen oligodendrocyten ontwikkeld kunnen worden.

onderzoeker

Dr. Jonathan Vinet, postdoc

Begeleider

Prof. Erik Boddeke, neurofysioloog

instituut



februari 2010 - februari 2011

subsidie

€ 50.000,-

8.5 onderzoek naar het transport Van één Van de Belang-rijkste Myeline eiWitten, MBp, naar het MyelineMeMBraan 07-621 Ms


Karakterisering van de wijze waarop het myeline-eiwit MBP als mRNA wordt getransporteerd naar de

myelineschede en bepalen welke signalen hier van binnen of van buiten de cel voor nodig zijn.


Myeline is een isolerende laag rondom de zenuwen wat zorgt voor een snelle geleiding van signalen die

nodig zijn voor het in stand houden of op gang brengen van processen in, en activiteiten van het menselijk

lichaam. Bij multiple sclerose ontstaan kleine gebiedjes in de hersenen en het ruggenmerg waar


68 69

myeline is afgebroken, waardoor de zenuwvezels bloot komen te liggen en zo gemakkelijk beschadigd

kunnen raken. De myelineschede bestaat uit een aantal unieke eiwitten en vetachtige stoffen (lipiden)

en wordt gemaakt door speciale cellen: de oligodendrocyten. Deze cellen vormen een groot aantal

relatief lange uitstulpingen, uitlopers genoemd, waar nieuwe myeline eiwitten naar toe moeten worden

gebracht via een transportproces om zo de myelineschede te vormen. Het transport van myeline compo-

nenten vindt in de oligodendrocyt langs een aantal verschillende routes plaats en die processen worden

aangestuurd door de zenuwvezels zelf. Myelin basic protein (MBP) is een eiwit dat een groot gedeelte

uitmaakt van myeline en bovendien essentieel is voor de vorming ervan. Dit eiwit ontstaat door aflezing

van het DNA in de kern dat vervolgens leidt tot de vorming van messenger RNA (mRNA). In geval van

MBP wordt deze messenger niet onmiddellijk in eiwit omgezet, zoals wat voor vrijwel alle eiwitten wel

gebeurd. In dit geval wordt het MBP mRNA echter, na het vrijkomen uit de kern, eerst als zodanig

getransporteerd naar en door de uitlopers om uiteindelijk ‘vertaald’ te worden naar het eiwit zelf op de

plaats waar MBP nodig is. Om te begrijpen waarom oligodendrocyten niet altijd myeline aanmaken in

MS laesies, de gebiedjes waar het myeline verdwenen is, is het belangrijk te weten hoe in normale

situaties de myeline membranen worden gevormd. Immers door te weten op welke wijze het MBP

mRNA wordt getransporteerd en afgeleverd, kan er ook gezocht worden naar manieren om deze

processen te verbeteren in de MS laesies. Van groot belang is ook om inzicht te krijgen hoe dit transport

van buiten de cel in positieve zin wordt aangestuurd, met name de rol van zenuwen daarin.

Bereikte resultaten

Uit eerder werk is duidelijk geworden dat MBP mRNA getransporteerd wordt als onderdeel van ‘blaasjes’,

ook wel granules genoemd, die naast het mRNA ook andere moleculen bevatten. Deze granules worden

vervoerd langs microtubuli, het geraamte van de oligodendrocyt, naar het myelinemembraan. Daartoe

worden de granules door middel van bepaalde eiwitten aan de microtubuli gekoppeld, zodat de granules

als over een rail naar hun bestemming kunnen worden vervoerd. Wij hebben kunnen aantonen dat op

de plaats van bestemming syntaxin 4, een bekend ankereiwit in andere transportprocessen, ook een

essentiële rol vervult in het afleveren van het MBP mRNA. Dus in oligodendrocyten wordt dit ankerei-

wit in de buurt van het myelinemembraan gevonden, in tegenstelling tot bijvoorbeeld een ander anke-

reiwit, syntaxin 3, dat zich bevindt nabij het plasma membraan in het cellichaam van de oligodendrocyt.

Wij hebben ook kunnen vaststellen dat wanneer we de aanmaak van syntaxin 4 blokkeren, er ook geen

MBP eiwit meer wordt aangemaakt. Het transport systeem is dus heel specifiek uitgerust om er voor te

zorgen dat het MBP op de juiste plek wordt aangemaakt in het myelinemembraan. Door gebruik te ma-

ken van een speciale techniek, waarbij we ook alle MBP mRNA in de oligodendrocyt zichtbaar kunnen

maken, hebben we bovendien kunnen aantonen dat er door het blokkeren van de syntaxin 4 aanmaak

ook geen MBP mRNA meer te vinden is in de oligodendrocyt. Blokkeren van de aanmaak van syntaxin

3 heeft daarentegen geen enkele invloed op de aanmaak van MBP mRNA, het transport daarvan, en

de productie van het eiwit. In vervolgonderzoek willen we nu vaststellen hoe syntaxin 4 betrokken is bij

de vorming van het MBP mRNA en het transport en de aflevering in het myeline membraan. We willen

daartoe o.a. gebruik maken van een zeer onlangs ontwikkelde methode om het MBP mRNA in oligoden-

drocyten te markeren zodat het transport in de cel rechtstreeks (‘live’) gevolgd kan worden. Door onder-

tussen de aanmaak van bepaalde eiwitten, zoals syntaxin 4 en syntaxin 4-geassocieerde eiwitten

te blokkeren kan vastgesteld worden welke invloed dit heeft op de vorming van het MBP mRNA en

het transport van de MBP mRNA-bevattende granules. Tevens kan op deze manier onderzocht worden

welke signaalstoffen van buiten de cel een rol kunnen spelen in het regelen, dat wil zeggen stimuleren

dan wel remmen, van MBP mRNA transport.


onderzoeker

Marjolein Bijlard MSc, AiO

Begeleiders

Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

Prof. dr. D. Hoekstra, biochemicus/celbioloog

instituut




subsidie

€ 227.620,-

8.6 geslachtshorMonen en Multiple sclerose: VerMinderde synthese Van Moleculen die zenuWcellen BescherMen en reMyelinisatie BeVorderen? 09-667 Ms


Onderzoeken of neurosteroïden betrokken zijn bij het ontstaan en herstel van MS ontstekingen.


MS komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen en de ziekte verloopt verschillend bij mannen en vrouwen.

Zwangerschap beschermt tegen aanvallen van MS, terwijl juist na de bevalling het risico op een aanval

van MS toeneemt. Geslachtshormonen lijken dus een belangrijke rol te spelen in MS. Inderdaad laten

recente klinische trials zien dat geslachthormonen het beloop van MS gunstig beïnvloeden.

Geslachtshormonen zoals oestrogenen, progesteron en testosteron worden niet alleen door de geslachts-

organen en de bijnieren geproduceerd, maar worden ook in de hersenen gemaakt. Wanneer ze in de

hersenen worden aangemaakt heten ze ‘neurosteroïden’. Er is weinig bekend over de functie van neuro-

steroïden maar we weten wel dat deze belangrijk zijn bij de ontwikkeling van zenuwcellen en gliacellen

en dat ze zenuwcellen beschermen tegen schade en myelinisatie bevorderen. Bij MS zitten de ontstekingen

in de hersenen en het zijn juist de zenuwcellen en de myeline die worden aangetast in MS. Een veran-

derde huishouding van neurosteroïden zou daarom een belangrijke invloed kunnen hebben op het ont-

staan en herstellen van MS ontstekingen. Echter, er is niets bekend over neurosteroïden in de hersenen

van mensen met MS. Daarom hebben we een pilot onderzoek gedaan naar neurosteroïden in relatie tot

het ontstaan en herstellen van MS ontstekingen in de hersenen van MS patiënten die hun hersenweefsel

beschikbaar hebben gesteld aan de Nederlandse Hersenbank (NHB).

Bereikte resultaten

De eerste resultaten wijzen op veranderingen in de hoeveelheid enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak

van progesteron en oestrogeen in MS ontstekingen in vergelijking tot normaal-ogend hersenweefsel. De vraag

rijst of dit voldoende is om zenuwcellen te beschermen en om remyelinisatie te bevorderen. We verwachten

dat er meer progesteron en oestrogenen in herstellende remyeliniserende ontstekingen aan te treffen dan in

ontstekingen waar zenuwcellen stuk gaan en waar geen remyelinisatie optreedt. Daarom meten we nu of de

hoeveelheden enzymen voor de aanmaak van neurosteroïden in remyeliniserende laesies verhoogd zijn. Ook

zullen we de concentraties van de neurosteroïden zelf gaan meten in normaal ogend hersenweefsel, actieve,

inactieve en remyeliniserende ontstekingen van mannen en vrouwen met MS.


70 71

onderzoeker

Dr. Sabina Luchetti MD, PhD, postdoc

Begeleider

Dr. Inge Huitinga

instituut



mei 2010 - mei 2011

subsidie

€ 50.000,-

8.7 onderzoek naar de rol Van het enzyM WeeFsel trans-glutaMinase Bij littekenVorMing en Bij de ontWikkeling Van Myeline VorMende cellen 09-693 Ms


In dit project willen wij de rol van weefseltransglutaminase onderzoeken in astrogliose (littekenvorming)

en in het ontwikkelingsproces van myeline vormende cellen (oligodendrocyten) om zo tot een beter

herstel van de beschadigde myelinelaag om de zenuwbanen te komen.


Bij mensen met MS vinden er verschillende ziekteprocessen plaats; ontstekingscellen reizen vanuit de

bloedbaan naar het centrale zenuwstelsel en zijn daar betrokken bij de afbraak van een beschermende

laag (myeline) rondom de zenuwbanen, wat leidt tot ontsteking en littekenvorming in het centrale

zenuwstelsel. Littekenvorming bemoeilijkt het herstel van de myelinelaag omdat het de migratie van

myeline vormende cellen naar de plek van schade beperkt.

Wij gaan onderzoeken wat de rol is van het enzym weefseltransglutaminase in littekenvorming en in de

ontwikkeling van myeline vormende cellen in MS, omdat van dit enzym bekend is dat het betrokken is

bij verschillende processen die hierbij ook van belang zouden kunnen zijn. Weefseltransglutaminase is

namelijk betrokken bij migratie van cellen, bij de vorming van de structuren die zich buiten cellen

bevinden (extracellulaire matrix), bij celdood en bij de ontwikkeling van bepaalde cellen. Wij gaan ons

specifiek richten op de vraag hoe weefseltransglutaminase betrokken is bij de veranderingen in de

extracellulaire matrix (cel-matrix interacties, samenklonteren van matrix componenten) tijdens de

littekenvorming en bij de verminderde migratie en ontwikkeling van myeline vormende cellen tot vol-

wassen myeline vormende cellen na de afbraak van de myelinelaag.

Bereikte resultaten

Uit een eerder onderzoeksproject (08-635 MS) is naar voren gekomen dat weefseltransglutaminase

meer aanwezig is in ondersteunende cellen in het hersenweefsel (astrocyten) van MS patiënten en ver-

hoogd aanwezig is na behandeling met ontstekingsstoffen (cytokines). Ook is gevonden dat remming

van weefseltransglutaminase in astrocyten zorgt voor een verminderde interactie tussen astrocyten en

een matrixeiwit (fibronectine). Bovendien is gebleken dat het remmen van de activiteit van weefseltrans-

glutaminase leidt tot een verminderde ontwikkeling van myeline vormende cellen.


onderzoeker

Nathaly Espitia Pinzon MSc, OiO

Begeleiders

Dr. Anne-Marie van Dam, neuroimmunoloog

Dr. Wia Baron, biochemicus/celbioloog

instituut

VU medisch centrum, Amsterdam en Universitair Medisch Centrum Groningen


december 2010 - december 2014

subsidie

€ 242.380,-


72 73

Hoofdstuk 9

onderzoek naar de oorzaak Van klinische syMptoMen en ziekte-Beloop

9.1 inleiding

MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen

van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste

typen van MS zijn relapsing-remitting Ms, primair progressieve Ms en secundair progressieve Ms.

Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben de relapsing-remitting variant van

MS. Relapsing-remitting MS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) wor-

den afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat

deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er

sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de

mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan

sprake van primair progressieve MS.

Magnetic resonance imaging (Mri) en de Ms-hersenbank

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de

hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van

magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een

levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose van, als het onderzoek naar

MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller

en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voort-

durend verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.

Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt

ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen

met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed om-

schreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk

het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven, dat gericht is op het krijgen van meer informatie over de

oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken die

groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het verloop

van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de ziekte en op

deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.

Onderzoek naar beschadiging (MS-ontstekingen of laesies) en afsterven van cellen van het centrale ze-

nuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de hersenen

met behulp van magnetische velden (Mri). Mri is een techniek waarbij met behulp van magnetische

velden een beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). Voor het maken van een MRI-

scan bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op met andere informatie

over wat er in de hersenen misgaat. Dit is min of meer te vergelijken met de verschillende beelden die

verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde bril of met een nachtkijker.

De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS.

Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit moment

uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de ziekte snel

of langzaam zal verergeren. De met MRI waargenomen beschadigingen corresponderen bovendien niet

één op één met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs maar in beperkte

mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn er bij mensen met

weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel handicaps weinig.

Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door ziekteactiviteit en beschadigin-

gen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar te maken schade. Daarnaast lijkt

de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen spelen. Door deze flexibiliteit kunnen ge-

zonde hersengebieden soms functies van beschadigde gebieden overnemen.

Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziekte beloop

Naam:

hanneke hulst

Titel:

Master of science (aio)

Betrokken bij


onderzoeker

Waar:

Vumc amsterdam

74 75

De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van de myeline in de zogenaamde witte stof, ook

laesies van de grijze stof (het deel waar de hersencellen liggen) een rol spelen bij de ontwikkeling van

MS. Hoogstwaarschijnlijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende

schade en invaliditeit door MS. Uit de in dit katern beschreven studies en voorgaand onderzoek blijkt

dat laesies in de grijze stof veel voorkomen bij MS. Wanneer door de microscoop naar witte en grijze stof

laesies gekeken wordt, worden veel verschillen gevonden. Een belangrijk verschil is dat grijze-stoflaesies

in tegenstelling tot witte-stoflaesies niet gepaard gaan met ontstekingen.

Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in de cognitieve functies optreden.

Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en verwerken van

kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er geen verband

gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve achteruitgang en de

hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS nog onbekend. Er zijn

echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof.

In paragraaf 9.2 wordt onderzoek beschreven waarin wordt gekeken hoe de afwijkingen in de grijze stof

kunnen ontstaan.

Laesies in de grijze stof zijn niet goed zichtbaar op een MRI-scan. In de studie beschreven in paragraaf

9.3 worden grijze stof laesies bekeken met behulp van een nieuwe MRI techniek. Bovendien wordt

gekeken naar het klinische effect van grijze stof afwijkingen.

In het onderzoek beschreven in paragraaf 9.4 wordt gekeken naar de invloed van twee gebiedjes in de

hersenen, de hippocampus en de thalamus, op het ontstaan van cognitieve problemen. Bestudeerd

wordt hoe deze gebiedjes functioneren en wat er gebeurd als er ontstekingen optreden.

Paragraaf 9.5 behandelt onderzoek naar de manier waarop het brein kan compenseren voor de structurele

schade die door MS is veroorzaakt.

Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS, zijn er steeds

meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. Stressvolle ge-

beurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS verhogen. In paragraaf

9.6 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stress-systeem en MS beschreven.

Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon cortisol. Dit

hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van MS verlagen.

Deze studie levert aanwijzingen dat de activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in een

deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de nabijheid

van deze hersencellen een ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of dit ver-

schil veroorzaakt wordt door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het lijkt

erop dat MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan

de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.

De Nederlandse Hersenbank heeft in de afgelopen jaren hersenweefsel van meer dan 180 mensen met

MS verzameld. Dit weefsel wordt gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Voordat het weefsel aan

een onderzoeker kan worden gegeven, is het belangrijk dat alle informatie over dit weefsel bekend is. In

het project dat wordt beschreven in paragraaf 9.7 wordt al het weefsel van mensen met MS onder de

microscoop bekeken. Daarna wordt vastgelegd hoe de ontsteking in de hersenen er uit ziet. Daarnaast

wordt ook gekeken of verschillende typen van MS ook onder de microscoop herkend kunnen worden.


9.2 grijze stoF pathologie in Ms 02-498


Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.


Uit recentelijk onderzoek is gebleken dat naast het voorkomen van laesies in de witte stof, laesies ook

veelvuldig voorkomen in grijze-stofgebieden van de hersenen van MS patiënten. Laesies in de grijze stof

worden o.a. gecorreleerd aan problemen met geheugen, aandacht en epilepsie bij MS.

Recentelijk zijn er essentiële verschillen aangetoond tussen witte- en grijze-stoflaesies. Zo zijn er in

grijze-stoflaesies geen infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen verhoging

van eiwitten die betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel gevonden. Dit

is in de witte-stoflaesies wel het geval. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op verschillende ziekte-

mechanismen in de grijze en witte stof van MS-patiënten. In dit project willen wij ons richten op mogelijke

ziektemechanismen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan grijze-stofpathologie in MS.

Bereikte resultaten

De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan de

buitenzijde van de hersenen. De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen

(meningen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS patiënten. Hoewel we inderdaad

meer ontstoken hersenvliezen vonden bij MS-patiënten bleek dit totaal niet gerelateerd te zijn aan de

mate van corticale demyelinisatie. Als we nauwkeuriger keken, dan zagen we dat er ook op lokaal

niveau geen correlatie was te vinden.

In tegenstelling tot witte stof laesies, waar grote schade wordt aangericht door ontstekingsreacties lijkt

dat in grijze stof laesies niet het geval te zijn. In grijze stof laesies worden geen duidelijke tekenen gevon-

den wat erop duidt dat er een heftige ontstekingsreactie heeft plaatsgevonden. Waarschijnlijk komt dit

doordat de zenuwcellen die daar zitten, onderdrukkende signalen afgeven aan het immuunsysteem.

In een aantal gevallen kunnen we, met name aan randen van grijze stof laesies, geactiveerde microglia

zien zitten. Deze microglia vormen als het ware het immuunsysteem van het brein en deze cellen zijn

dan ook in staat om bijvoorbeeld myeline op te eten (fagocyteren). Of dit ook het geval is in dit type

laesies en of deze activatie plaatsvindt bij patiënten met meer hersenvliesontsteking is onbekend. Door

middel van verschillende weefseltechnieken proberen we hier achter te komen en de eerste resultaten

verwachten we binnenkort.

Een ander deel van het project richt zich op het vóórkomen van zgn. oligodendrocyt (myeline vormende

cel) voorlopercellen in grijze stof laesies. Tot onze verbazing zagen we dat deze voorloper cellen in grote

hoeveelheden aanwezig waren in de grijze stof laesies, in tegenstelling tot witte stof laesies waar er zich

slechts enkele bevonden. Het lijkt er dus sterk op dat de aanwezige voorlopercellen in grijze stof laesies

niet in staat zijn uit te rijpen tot volwassen oligodendrocyten. Verder hebben we aanwijzingen gevonden

dat zuurstofschade mogelijk bijdraagt aan het tegengaan van deze uitrijping van voorlopercellen en dús

het falen van het herstel van verlies aan myeline in deze grijze stof gebieden.

onderzoeker

Drs. Evert-Jan Kooi, AiO

Begeleiders

Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog

Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

instituut



76 77


september 2007 - oktober 2011

subsidie

€ 43.110,- + € 150.769,03 = € 193.879,03

9.3 het ‘grijze geBied’ Van Ms: klinische releVantie Van grijze-stoFaFWijkingen op Mri 06-592 Ms


De detectie van grijze-stofafwijkingen met MRI verbeteren, en vervolgens het klinische effect van deze

afwijkingen en de relatie met witte-stofafwijkingen bepalen.


Het dominante uitgangspunt in het onderzoek naar MS was lange tijd dat er bij MS alleen, of voornamelijk,

schade in de witte stof van het centrale zenuwstelsel ontstaat. Pathologische studies van onze onder-

zoeksgroep hebben echter aangetoond dat ook afwijkingen in de grijze stof, zowel in de hersenschors

als in de hippocampus, bij MS vaak voorkomen. Er wordt aangenomen dat schade aan de grijze stof een

grote invloed kan hebben op de klinische achteruitgang van MS-patiënten. Een van de redenen hiervoor is

omdat geheugenproblemen veel voorkomen bij MS-patiënten en juist de hippocampus belangrijk is voor

het geheugen. In dit project willen we de relatie tussen grijze-stofafwijkingen en klinische achteruitgang

onderzoeken. Een ander onderzoeksthema betreft het verband tussen afwijkingen in de grijze en in de

witte stof. We zijn hierin geïnteresseerd omdat het iets kan zeggen over de ontstaanswijze van grijze-stof-

afwijkingen, en hoe de grijze stof reageert op schade in de witte stof.

Bereikte resultaten

We hebben in een groep van zestien MS-patiënten onderzocht of het mogelijk is om afwijkingen in de hip-

pocampus te detecteren. Dit hebben we gedaan met een nieuwe MRItechniek, die DIR wordt genoemd.

Per patiënt zagen we hiermee gemiddeld meer dan twee afwijkingen in de hippocampus. In een vervolg-

studie met dezelfde groep patiënten werd gevonden dat het aantal afwijkingen in de hersenschors wel en

in de hippocampus niet toegenomen was na drie jaar. Afwijkingen in de hersenschors waren bovendien

vaker aanwezig bij progressieve patiënten en waren, samen met hippocampusafwijkingen, gerelateerd aan

een verminderd geheugen.

In een voorlopige analyse van een grotere groep MS-patiënten en gezonde mensen werd met verschil-

lende MRI technieken gevonden dat de hippocampus bij patiënten kleiner is. Bovendien communiceert

een kleinere hippocampus minder goed met andere delen van het brein. Omdat alle patiënten in deze

studie een intact geheugen hadden, zou het zo kunnen zijn dat de gevonden afwijkingen al aanwezig zijn

voor het ontstaan van geheugenproblemen. Daarnaast hebben we met speciale software, TBSS genaamd,

in dezelfde groep patiënten schade in de witte stof in het hele brein, ook buiten de voor MS typische afwij-

kingen, in beeld gebracht. Een andere manier om grijze stofschade in MS patiënten te bestuderen is door

atrofie, oftewel weefselverlies, te meten. In een groep van 927 MS patiënten werden grijze-strofatrofie en

witte- stofatrofie gemeten. Hoe goed deze MRI maten en de grootte van focale WS afwijkingen fysieke en

cognitieve problemen konden verklaren werd onderzocht met statistische modellen. Het bleek dat grijze-

stofatrofie dit het beste kon, wat de klinische relevantie van deze maat onderstreepte. Tevens werd in deze

studie bevestigd dat grijze-stofatrofie wel, en witte-stofatrofie niet of veel minder toegenomen is in progres-

sieve patiënten in verhouding tot relapsing-remitting patiënten.

Ten slotte is onderzocht of functionele MRI in rust anders is bij MS patiënten. Voor dit doel werden fMRI

beelden van 14 patiënten met alleen nog maar de eerste klachten die doen vermoeden aan MS (clinically

isolated syndrome, CIS) vergeleken met 31 MS patiënten met een relapsing-remitting (RR) ziektetype, en

van beide groepen met die van gezonde proefpersonen. Een netwerkanalyse liet zien dat de CIS groep ver-


hoogde connectiviteit had tussen corticale gebieden in meerdere netwerken. Daarentegen werden atrofie

van de grijze stof en diffusie veranderingen in witte stof alleen gevonden in de RR groep, wat er op wijst dat

de netwerkverschillen in CIS patiënten suggestief zijn voor vroege corticale reorganisatie, welke vermoede-

lijk verloren gaat in een later stadium van de ziekte. Als laatste onderdeel van dit project hebben we nog

gekeken naar de specificiteit van de DIR techniek door in hersenweefsel van overleden MS patiënten te

kijken hoe vaak corticale laesies die op de DIR beelden gescoord waren ook daadwerkelijk demyelinisatie

van de cortex bleken te zijn. Hieruit bleek dat deze DIR techniek niet alleen erg veel laesies op pikt, maar

dat deze laesies ook bijna altijd daadwerkelijk overeenkomen met gedemyeliniseerde gebieden in de

hersenschors. Hiermee hebben we definitief aangetoond dat de techniek een betrouwbare methode is

voor het afbeelden van corticale schade bij MS patiënten.

onderzoeker

Drs. Stefan Roosendaal, arts-onderzoeker

Begeleider

Dr. Jeroen Geurts, senior-onderzoeker

instituut



juni 2007 - juni 2010

subsidie

€ 240.194,-

9.4 cognitieVe achteruitgang Bij Ms patiënten: de hippocaMpus en thalaMus in Beeld 08-648 Ms


In het onderzoek naar cognitieve achteruitgang bij MS proberen we de volgende vragen te beantwoorden:

1. Hoe verschilt de functie van de hippocampus en thalamus bij MS patiënten (mét en zonder cognitieve

problemen) van die van gezonde proefpersonen?

2. Hangen deze verschillen samen met structurele veranderingen in het brein (MS laesies)?

3. Is het mogelijk om de structurele en functionele verschillen in het brein te meten met behulp van

neuropsychologische tests?


Problemen met cognitie (in het bijzonder geheugen, aandacht en concentratie problemen) komen voor

bij 50-60% van de mensen met MS. In eerdere studies is er gekeken naar cognitie in het algemeen,

maar de resultaten van deze onderzoeken zijn helaas onvoldoende om het ontstaan van deze klachten

bij MS patiënten te kunnen begrijpen. In de huidige studie willen we dit probleem daarom vanuit een

andere hoek benaderen, namelijk door ons te richten op deze twee specifieke hersengebieden: de hip-

pocampus en de thalamus. Van deze twee structuren is bekend dat ze een grote rol spelen bij geheu-

genen aandacht functies. Daarnaast weten we vanuit pathologisch onderzoek dat de hippocampus

vaak is aangedaan bij MS patiënten. De functie van de hippocampus en thalamus wordt getest terwijl

men in de MRI scanner ligt en een geheugen- of aandachtstaak uitvoert. Met deze specifieke benadering,

hopen we gedetailleerdere informatie te vergaren met name over het functioneren van de hersenen,

waardoor we uiteindelijk het ontstaan van deze klachten wél (beter) kunnen begrijpen.


78 79

Bereikte resultaten

In totaal hebben 50 MS patiënten en 30 gezonde controles meegedaan aan de geheugentaak. Bij 16

MS patiënten was er sprake van cognitieve achteruitgang.

De functionele MRI scans van de MS patiënten met of zonder cognitieve afwijkingen zijn afzonderlijk

vergeleken met de scans van de gezonde proefpersonen.

Er werd verwacht dat patiënten zonder cognitieve stoornissen hetzelfde activatiepatroon in de hersenen

zouden laten zien omdat zij cognitief hetzelfde scoorden als gezonde vrijwilligers. We vonden echter dat

beide hippocampi actiever waren bij deze MS patiënten dan bij de gezonde proefpersonen, evenals de

cingulaire schors (zowel de hippocampus als de cingulaire schors zijn direct betrokken bij cognitie).

De MS patiënten mét cognitieve afwijkingen zijn ook vergeleken met de gezonde proefpersonen en daar

was vooral een afname van de activiteit te zien in de rechter hippocampus.

De “verhoogde” hippocampus activiteit bij MS patiënten zonder cognitieve klachten is waarschijnlijk een

teken van een compensatie mechanisme wat ervoor zorgt dat deze patiënten (nog) geen cognitieve

klachten hebben. Bij de patiënten mét cognitieve klachten zien we een verlaagde activiteit van de hippo-

campus wat mogelijk duidt op een compensatiemechanisme wat niet (meer) goed genoeg werkt, waar-

door cognitieve klachten ontstaan. Deze resultaten zijn belangrijk voor toekomstig onderzoek naar

cognitieve therapieën. Mogelijk is vroege interventie (voordat cognitieve klachten aanwezig zijn) nood-

zakelijk omdat het brein in die fase nog kan compenseren.

onderzoeker

Hanneke Hulst MSc, AiO

Begeleiders

Dr. Jeroen Geurts, Universitair Docent

Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog

instituut



oktober 2009 – oktober 2013

subsidie

€ 239.026,-

9.5 FunctieVerlies in Ms Begrijpen door Middel Van in ViVo Maten Van Functionele connectiViteit en structurele schade 08-650 Ms


Aantonen hoe het brein kan compenseren voor structurele schade in MS door veranderingen in functionele

verbindingen, die vertraagd functieverlies veroorzaken.


Het is al langer bekend dat de schade die zichtbaar is op een traditionele MRI scan, de zogenoemde

T1 en T2-laesies, moeilijk te correleren is aan functioneel verlies, zoals invaliditeit maar ook cognitieve

achter uitgang, zoals verslechtering van geheugen en aandacht. Daarom zoeken wij naar nieuwe maten

die beter de brug kunnen vormen tussen hersenstructuur en –functie.

Het is bekend dat in MS bepaalde hersengebieden extra sterk geactiveerd worden bij bepaalde functies,

zoals motorische taken. Men denkt dat deze over activatie, ook wel functionele reorganisatie genoemd,


ervoor zorgt dat het functieverlies vertraagd wordt. Om te ontdekken waarom bepaalde patiënten langer

functieverlies kunnen vertragen, is het belangrijk deze functionele reorganisatie nader te onderzoeken.

Wij onderzoeken dit niet met specifieke taken, omdat we daarmee eigenlijk alleen de bij die taken be-

trokken hersengebieden kunnen onderzoeken. In plaats daarvan verrichten we metingen aan het gehele

brein in rust. Zo is het mogelijk in de totale hersenen tegelijk te zoeken naar veranderingen in functionele

verbindingen (connectiviteit). Daarnaast is gebleken dat óók tijdens “rust” het brein bezig is met het ver-

werken van informatie, en dat dit samenhangt met cognitief functioneren buiten de scanner. Door deze

technieken te combineren met maten van structurele schade en cognitie, hopen wij een beeld te krijgen

van de manier waarop “functionele reorganisatie” werkt in de hersenen van MS-patiënten.

Bereikte resultaten

Een eerste fMRI pilot-studie heeft aangetoond dat er normale verschillen zijn in functionele netwerken

tussen gezonde mannen en vrouwen. Dit maakt het mannelijke brein extra gevoelig voor MS, wat leidt

tot meer cognitieve klachten bij mannelijke patiënten. Met andere woorden functionele reorganisatie

werkt bij mannelijke MS-patiënten minder efficiënt.

MS patiënten zijn ook onderzocht met een magnetoencephalogram scanner (“MEG”). Met de MEG

meet je ook hersenfunctie zoals fMRI, alleen meet de MEG veel sneller en staat daarmee dichter bij de

activiteit van individuele hersencellen dan fMRI. We zagen wederom veranderingen in functionele con-

nectiviteit, vooral bij mannen met MS. De hersengebieden “praten” anders met elkaar, wat leidt tot een

veranderde functionele netwerkstructuur. Deze verandering was goed te relateren aan cognitie, beter

dan alleen structurele schade.

In een derde onderzoek is de relatie tussen atrofie (“krimpen”) van de hersenen en cognitie in een grote

groep vroege MS patiënten bekeken. Atrofie van de witte stof bleek gerelateerd te zijn aan cognitieve

stoornissen in deze vroege patiëntengroep en wederom werden deze veranderingen vooral gezien bij

mannen. Zij hadden meer atrofie en gerelateerde cognitieve klachten.

onderzoeker

Menno Schoonheim MSc, AiO

Begeleiders

Dr. ir. Hugo Vrenken, senior-onderzoeker

Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog

instituut




subsidie

€ 280.342,-


80 81

9.6 de inVloed Van cortisol op de ernst Van Ms 03-525 Ms


Onderliggende factoren van MS progressie identificeren


Stressvolle omstandigheden leiden in het menselijk lichaam tot activatie van het stress-systeem, waarbij

uiteindelijk in de bijnierschors het hormoon cortisol wordt aangemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen

en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. De hoeveelheid cortisol

die gemaakt wordt, kan echter van persoon tot persoon verschillen. Ook de gevoeligheid voor cortisol is

niet bij iedereen gelijk. Deze verschillen zijn mogelijk van wezenlijk belang voor het beloop van MS. Tijdens

eerder onderzoek vonden wij in 12 van 16 MS hersendonoren een sterk geactiveerd stress-systeem in

vergelijking met gezonde donoren. Echter, de overige 4 MS donoren hadden een extreem laag actief

stress-systeem en opvallend genoeg in verhouding allemaal een zeer ernstige vorm van MS. Om dit verder

te onderzoeken, hebben we in een groep van 42 donoren gekeken naar vier belangrijke informatiebronnen:

de ernst van het ziektebeloop, moleculen in het hersenweefsel en genetische eigenschappen en de

hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, die laatste als maat voor activiteit van het stress-systeem.

Bereikte resultaten

Het verband tussen een relatief ernstig beloop van MS en een laag actief stress-systeem bleek specifiek aan-

wezig te zijn in vrouwen met secundair progressieve (SP) MS . Heel kort samengevat zagen we in deze groep:

hoe minder cortisol in hersenvloeistof, des te erger het ziekteverloop van MS. Het is niet duidelijk of een tekort

aan cortisol in deze patiënten de oorzaak is van de ernstige vorm van MS. Echter, in hersengebieden die niet

zijn aangetast door MS – en waar dus nog geen myeline afbraak plaatsvindt – vonden we aanwijzingen dat

cortisol invloed heeft op moleculen die de kwetsbaarheid voor nieuwe MS ontstekingen zouden kunnen be-

palen. Daarom zoeken we nu in hetzelfde type weefsel op veel grotere schaal naar moleculen die in opvallend

verschillende hoeveelheden aanwezig zijn bij ernstige MS en lage cortisol, in vergelijking met minder ernstige

MS en hoge cortisol. Deze moleculen zijn mogelijke aanknopingspunten voor ontwikkeling van nieuwe thera-

pieën voor MS.

Als de activiteit van het stress-systeem belangrijk is voor het verloop van MS, dan rijst natuurlijk de vraag: wat

bepaalt activatie van dit systeem? In donoren met primair progressieve (PP) MS vonden we een verband

tussen activatie van het stress-systeem en in de hersenvloeistof aanwezig glutamaat, een belangrijke neuro-

transmitter. In mannen en vrouwen met SP MS was deze relatie echter afwezig of heel zwak. Momenteel zoe-

ken we daarom naar mogelijke andere factoren die de activiteit van het stress-systeem kunnen beïnvloeden.

Ten slotte zijn er resultaten geboekt die erop duiden dat donoren met bepaalde versies van een gen dat sterk

bepalend is voor cortisol-gevoeligheid een ernstiger ziektebeloop hebben. Dit zou in een grotere donorgroep

verder onderzocht moeten worden, in combinatie met onderzoek naar de achterliggende mechanismen.

onderzoeker

Drs. J. Melief, AiO

instituut

Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam


december 2004 - december 2007 met verlenging tot oktober 2011

subsidie

samenvoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS

€ 110.541,- voor 4 jaar tot 1 oktober 2011


9.7 karakterisatie Van Ms laesies Van de nederlandse hersenBank 09-666 Ms


Uitgebreide karakterisering van meer dan 4000 MS laesies van meer dan 180 MS patiënten van de

Nederlandse Hersenbank (NHB) teneinde verschillende typen MS te kunnen herkennen en deze stukjes

MS hersenweefsel gericht uit te kunnen geven aan de beste MS onderzoeksprojecten wereldwijd.


De NHB heeft een succesvol hersendonorprogramma voor MS. Wat in 30 jaar geresulteerd heeft in het

uitnemen van weefsel van meer dan 180 MS obducties (zie ook elders in dit katern). Een deel van deze

weefselblokjes is basaal getypeerd om de diagnose van de donor te kunnen stellen en deels al uitgege-

ven voor onderzoek wereldwijd. Echter, een belangrijk deel van het weefsel kan effectiever worden uit-

gegeven wanneer precieze informatie over demyeliniserende- en ontstekings-activiteit, axonale schade,

aanwezigheid van grijze stof laesies en beginnende activiteit e.d. kan worden vastgesteld. Een onderzoeker

die een medicijn tegen afbraak van myeline zoekt heeft demyeliniserende ontstekingen nodig, terwijl

een onder zoeker die herstel van myeline onderzoek juist remyeliniserende laesies nodig heeft. Het ziek-

tebeloop van MS verschilt veel van patiënt tot patiënt en zijn er verschillende typen MS die waarschijnlijk

te herleiden zijn tot verschillen in typen MS laesies. Denk aan ontstekings- en demyeliniserende activi-

teit, locatie in de grijze stof, mate van remyelinisatie e.d. Dus, terwijl de collectie wordt geanalyseerd kan

al worden gezocht naar verschillende typen MS.

Bereikte resultaten

Eerst is begonnen om demyeliniserende-, remyeliniserende- en ontstekingsactiviteit van de laesies vast te stellen

en om laesies in de grijze stof te identificeren. We maken eerst foto’s van de zeer dunne plakjes die van de blokjes

worden gesneden en worden gekleurd voor myeline en macrofagen die myeline opnemen. Al deze plakjes worden

geanalyseerd door twee specialisten en MS afwijkingen worden beschreven. De foto’s worden in de NHB data-

base opgenomen, tezamen met de analyse van de NHB. Zodoende kunnen MS onderzoekers die bijvoorbeeld

actieve laesies of grijze stof laesies nodig hebben, zelf kijken welke blokje het meest geschikt is voor hun onder-

zoek. Vaak zitten ook meerdere typen laesies in één blokje. Tot nu toe zijn van 25 MS hersendonoren alle

stukjes hersenweefsel gesneden, gekleurd en onderzocht. Als alle blokjes van alle MS patiënten in de NHB op

deze wijze zijn gekarakteriseerd kan al veel gerichter worden uitgegeven aan onderzoekers die MS weefsel

nodig hebben voor hun onderzoek. Op basis van deze eerste karakteristiek tezamen met de klinische ken-

merken van patiënten zullen typen MS worden ingedeeld en verder worden onderzocht.

onderzoekers

Sabina Luchetti MD PhD, post doc

Valeria Ramaglia PhD, post doc

Karianne Schuurman, technician

Begeleider

Inge Huitinga, PhD

instituut



mei 2010 - mei 2013

subsidie

€ 365.000,- (VriendenLoterij)


82 83

Hoofdstuk 10

Functies Binnen de

Wetenschap

onderzoekers

aio: (= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die

promotie onderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de AiO

afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De AIO verdedigt dit proefschrift tijdens zijn promotie,

waarna hij of zij de doctorstitel zal krijgen.

oio: ( = onderzoeker in opleiding), zie AiO

Wetenschappelijk onderzoeker: een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert,

waarbij de onderzoeksperiode niet bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker.

arts-onderzoeker: een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet leiden tot pro-

motie van de onderzoeker.

agiko: (= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts,

die promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist.

analist: een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere of Middelbare Laboratorium School en die on-

derzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en staat onder

leiding van een AIO, arts-onderzoeker of postdoc.

Bursaal: een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft.

postdoc: een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus de doc-

torstitel bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft meestal zelf zijn onderzoeksprojec-

ten. De meeste postdocs doen onderzoek op projectbasis.

senior wetenschapper: een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en uitbrei-

den van een onderzoeksgroep.

Begeleiders:

Biochemicus: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.

Bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.

celbioloog: een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.

Fysicus: een natuurkundige.

Fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam.

genealoog: een stamboomdeskundige.

geneticus: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke eigenschappen.

genetisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke

factoren die de gevoeligheid voor een ziekte verhogen over de bevolking.

Functies binnen de wetenschap

Naam:

immy ketelslegers

Titel:

drs (aio)

Betrokken bij


onderzoeker

Waar:

erasMs rotterdam

84 85

hematoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het bloed.

immunoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem

van het lichaam.

internist: een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.

klinisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten

over de bevolking.

Medisch fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in

geval van ziekte.

Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het erfelijk

materiaal).

Mr-fysicus: een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.

neurofysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel.

neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.

neuroloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).

neuropatholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de micro-

scoop zichtbare afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

neurowetenschapper: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het zenuwstelsel

patholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare

afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

peptide-chemicus: een scheikundige die gespecialiseerd is in het maken van peptiden (kleine stukjes

eiwit)

psycholoog: iemand die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest.

radioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen bin-

nenin het lichaam met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc.

reumatoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma (gewrichtsontstekingen). Reuma

is net als MS een auto-immuunziekte.

uroloog: een arts die gespecialiseerd is in ziekten van de urinewegen.

Functies binnen de wetenschap

86 87

Hoofdstuk 12

acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.

allel: een vorm van een gen. Voorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen de

genen die verantwoordelijk zijn voor oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze genen.

antigeen: een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is normaal een stof

die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het immuunsysteem is bedoeld om het antigeen on-

schadelijk te maken. Voorbeelden van antigenen zijn virussen en bacteriën

antigeen-presenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen ‘presen-

teren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Hierdoor wordt het immuunsysteem geac-

tiveerd, waardoor het antigeen wordt opgeruimd.

anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.

antilichaam: een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen. Een

antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor dat dit

antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd.

astrocyt: (letterlijk: stervormige cel), een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen aan zenuwcellen

vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.

auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het immuunsysteem het ei-

gen lichaam aanvalt.

autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon zelf

aanvallen.

B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het immuunsysteem die als taak heb-

ben het maken van antilichamen. Deze antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze herkennen

en deze zo onschadelijk maken.

Biomarker: een stof in bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de vorm,

de activiteit of het verloop van een ziekte.

Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, die

ervoor zorgen dat cellen en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg

kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt onder normale omstandigheden het centrale zenu-

wstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.

cdna-microarray: zie microarray.

centraal zenuwstelsel (czs): de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg.

chronisch: langdurig, aanhoudend.

cognitief: het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend.

cytokine: een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit dat wordt gepro-

duceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en daardoor immuunreacties zoals ontstekingen kan

activeren of remmen.

Woordenlijst

Woorden -lijst

Naam:

jeroen geurts

Titel:

doctor

Betrokken bij


onderzoeker,

lid wetenschappelijke raad

Waar:

Vumc amsterdam

88 89

demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering), het verdwijnen van het myeline om een zenuw.

dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren.

diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.

dna: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke informatie is

vastgelegd.

eae: (experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuunontsteking van de my-

eline in de hersenen), het model van MS.

edss: (= expanded disability status scale), een schaal die wordt gebruikt om aan te geven hoe groot ie-

mands bewegingsbeperkingen zijn.

exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel schub

genoemd.

extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen eiwitten

en andere stoffen

Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig.

gadolinium: scheikundig element dat kan worden gebruikt als contrastvloeistof bij een MRI-scan. Dient

bij MS als marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Een gadoliniumsignaal op een MRI-beeld

betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet

zijn binnengekomen. Dit gebeurt op plekken waar nieuwe ontstekingen en dus laesies ontstaan.

gen: de drager van de erfelijke informatie.

genetica: (=erfelijkheidsleer), de tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen

bestudeert.

genetisch: erfelijk, de erfelijkheid betreffend.

glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten, microglia en oligodendro-

cyten zijn gliacellen.

glycoproteïne: een eiwit (proteïne) met een suikerketen.

grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit

als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.

histologie: (= weefselleer), de bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met name met behulp

van speciale kleurreacties en de microscoop.

histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is

met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof.

Woordenlijst

immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel

aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij immunohistochemie is de

onderzochte stof meestal een eiwit.

immunologie: (= de leer van het immuunsysteem), de tak van wetenschap die het afweersysteem van

het lichaam bestudeert.

immunologisch: van het immuunsysteem.

immuunglobuline: een antilichaam

immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.

immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie met

bacteriën, virussen of schimmels.

klinisch: met betrekking tot onderzoek en behandeling van patiënten, direct voor de arts (hulpverlener)

zichtbaar.

knock-out: een model waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.

kwantitatieve Mri: een vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar het verrichten

van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s

beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.

laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of verd-

wenen en waar vaak een litteken is ontstaan.

liquor: hersenvloeistof, de vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de hier

aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.

lymfocyt: een B- of een T-cel, witte bloedcel.

Macrofaag: (letterlijk: grote eter), een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om dode cellen of

aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.

Marker: (letterlijk: merkstof), een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of aange-

toond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een marker voor suikerziekte.

Mhc klasse i en ii: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het immuunsys-

teem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en brengen dit naar de oppervlakte van de

cel, waardoor cellen van het immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel antigeen (bijvoorbeeld

van een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten.

Microarray: een methode waarmee de activiteit van een groot aantal genen tegelijkertijd kan worden be-

paald.

Microglia: (letterlijk: kleine glia), een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van het

afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.

Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.

Woordenlijst

90 91

Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.

Mri: (magnetic resonance imaging) een techniek waarmee met behulp van metingen met magn-

eetvelden ‘in weefsel gekeken kan worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het centrale zenuwstelsel ge-

maakt worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen of ontstekingen zijn.

obductie: Het verwijderen van organen na iemands overlijden.

oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen), cellen die de myelineschede vormen

om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlop-

ers. Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwvezels en vormen zo de myelineschede.

pathologie: (letterlijk: ziekteleer), de onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die het

gevolg zijn van een ziekte.

peptide: een stukje van een eiwit.

Perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend).

pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal een jaar) om te bekijken of

verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en/of technisch mogelijk is.

polymorfisme: een variatie in een gen. Met name spreekt men van een polymorfisme als op een be-

paalde plaats in een gen veel verschillende variaties gevonden worden binnen de bevolking.

primair progressief Ms: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering optreedt.

Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS.

pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.

receptor: (letterlijk: ontvanger), een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een receptor

kan signalen (stoffen) van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Elke receptor kan mees-

tal maar één stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze groeifac-

tor vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel

moet groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen.

relapsing-remitting Ms: intermitterende MS, een vorm van MS waarbij perioden met klachten worden

afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen met MS hebben aan-

vankelijk relapsing-remitting MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair progressieve MS.

remissie: een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende (relapsing-remitting)

vorm van MS.

remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering), het – gedeeltelijk – terugvormen van een myelineschede

om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder verdwenen is.

rna: (ribo nucleic acid = ribonucleïnezuur), een op het erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een

gen actief wordt, worden van het DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-

kopieën wordt vervolgens het eiwit gemaakt, waarvoor het gen de informatie bevat.

schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel exacerbatie genoemd.

Woordenlijst

secundair progressief Ms: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die aan-

vankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair progressieve

MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel.

serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.

t-cel: een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het immuunsysteem, die het herkennen

van geïnfecteerde lichaamscellen als taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het doden van de

geïnfecteerde cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.

tolerantie: het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een bepaald antigen,

waarop het normaal wel reageert.

transgeen: een dier met een extra gen (bijvoorbeeld een menselijk gen)

transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.

Virologie: (= virusleer), de tak van wetenschap die virussen bestudeert.

Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel die (met myeline omgeven) zenuwvezels bevat-

ten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.

Woordenlijst

researchstichting

Stichting MS ResearchLeidseweg 557-1

Postbus 200, 2250 AE VoorschotenT 071 5 600 500

ING betaalrekening 6989ABN AMRO [email protected]

Documents

Wetenschapskatern 2010.pdf