Wilson Wilson Disease Disease

(WD)(WD)

גן – – גן – – מחלה מחלהחלבוןחלבון

WDWDמחלה תורשתית נדירהמחלה תורשתית נדירה•1:30,0001:30,000שכיחותה באוכלוסייה: שכיחותה באוכלוסייה: •1:901:90שכיחות נשאים- שכיחות נשאים- •אופן ההורשה: אוטוזומי, רצסיביאופן ההורשה: אוטוזומי, רצסיבי•שכיחות גבוהה יחסית של מוטציות שכיחות גבוהה יחסית של מוטציות •

ספונטניותספונטניותפגיעה במטבוליזם הנחושת בגוף. פגיעה במטבוליזם הנחושת בגוף. •

מחקר על המחלה מאפשר פתרונות מחקר על המחלה מאפשר פתרונות לחולים במחלה, וכמו כן הבנה לחולים במחלה, וכמו כן הבנה

מעמיקה יותר של מטבוליזם הנחושת מעמיקה יותר של מטבוליזם הנחושת באדם.באדם.

הנחושת הנחושת מטבוליזם מטבוליזםדרישה לריכוזים נמוכים של נחושתדרישה לריכוזים נמוכים של נחושת•

קליטת קליטת מערכת עיכול מערכת עיכול מזון מזון העברה לכבד העברה לכבד נחושת מהמזון נחושת מהמזון

אגירה והפרשת עודפים למרהאגירה והפרשת עודפים למרההומאוסטזיס – שמירה על רמת הומאוסטזיס – שמירה על רמת •

נחושת מתאימה בגוף, בטווח צר נחושת מתאימה בגוף, בטווח צר רצוירצוי

ביופסית כבד במיקרוסקופ ביופסית כבד במיקרוסקופ אלקטרוני – צביעה לנוכחות אלקטרוני – צביעה לנוכחות

נחושת. ניתן לראות הצטברות נחושת. ניתן לראות הצטברות משקעי נחושת בתאי הכבד בחולי משקעי נחושת בתאי הכבד בחולי

ווילסוןווילסון

WDWD ומטבוליזם ומטבוליזם הנחושתהנחושת

הצטברות של נחושת בגוףהצטברות של נחושת בגוף•בשלב ראשון – הצטברות נחושת בשלב ראשון – הצטברות נחושת •

בכבד. אובדן היכולת לסלק בכבד. אובדן היכולת לסלק נחושת מהכבד למרהנחושת מהכבד למרה

פגיעה פגיעה הצטברות נחושת בכבד הצטברות נחושת בכבד • כשל כבד כשל כבד בתפקודי כבד בתפקודי כבד

סילוק עודפים למחזור הדם סילוק עודפים למחזור הדם הצטברות באיברים בגוף, בעיקר הצטברות באיברים בגוף, בעיקר

מוח, כליה, עין.מוח, כליה, עין.

טבעת קייזר-פליישר- משקעי טבעת קייזר-פליישר- משקעי נחושת יוצרים טבעת כהה נחושת יוצרים טבעת כהה

בקרנית העיןבקרנית העין

WDWDוהמוח והמוח נזק לתאי נזק לתאי עודף ברמת הנחושת במוח עודף ברמת הנחושת במוח

המוח.המוח. יש הצטברות של נחושת עד יש הצטברות של נחושת עד WDWDב- ב-

לרמות רעילות במספר איברים בגוף, לרמות רעילות במספר איברים בגוף, בעיקר בכבד ובמוח.בעיקר בכבד ובמוח.

במוח משקעי הנחושת העודפת גורמים במוח משקעי הנחושת העודפת גורמים לסימפטומים פסיכיאטריים ונאורולוגיים לסימפטומים פסיכיאטריים ונאורולוגיים

בולטים.בולטים.WDWD היא מחלה סופנית, אלא אם כן היא מחלה סופנית, אלא אם כן

מטופלת ע"י חומרים המגיבים עם מטופלת ע"י חומרים המגיבים עם הנחושת ומסלקים אותה, טיפול שעוזר הנחושת ומסלקים אותה, טיפול שעוזר

רק באופן חלקי.רק באופן חלקי.

במחלת ווילסון, במחלת ווילסון, רמות רעילות רמות רעילות של נחושת של נחושת מצטברות מצטברות ברקמות ברקמות

ואיברים רבים ואיברים רבים בגוף, כולל תאי בגוף, כולל תאי

הגנגליה הגנגליה שבמוח.שבמוח.

בתמונה- חתך בתמונה- חתך מרקמת מוח מרקמת מוח

של חולה של חולה במחלת ווילסון.במחלת ווילסון.

במערכת במערכת פגיעה פגיעההעצביםהעצבים

חולים רבים במחלת ווילסון סובלים מנזק חולים רבים במחלת ווילסון סובלים מנזק למערכת העצבים. סימפטומים אלה הופכים למערכת העצבים. סימפטומים אלה הופכים

בולטים במיוחד בעשור השני או השלישי בולטים במיוחד בעשור השני או השלישי לחיים (ידועים אפילו מקרים שבהם התגלו לחיים (ידועים אפילו מקרים שבהם התגלו

). הסימפטומים ). הסימפטומים 5050הסימנים בגיל הסימנים בגיל הנאורולוגיים כוללים רעד (רטט) בראש, הנאורולוגיים כוללים רעד (רטט) בראש,

בזרועות וברגליים; מתח שרירים פגום בזרועות וברגליים; מתח שרירים פגום והתכווצויות שרירים לא רצוניות הגורמות והתכווצויות שרירים לא רצוניות הגורמות

לעוויתות ולתנועות חוזרות; ואיטיות לעוויתות ולתנועות חוזרות; ואיטיות בתנועות, במיוחד אלו של הלשון והשפתיים בתנועות, במיוחד אלו של הלשון והשפתיים (קושי בדיבור). החולים עלולים גם לסבול (קושי בדיבור). החולים עלולים גם לסבול

מקשיים בשיווי משקל ופגיעה מקשיים בשיווי משקל ופגיעה בקואורדינציה המפריעה להליכה ופוגעת בקואורדינציה המפריעה להליכה ופוגעת

בכישורים מוטוריים עדינים (כתיבה).בכישורים מוטוריים עדינים (כתיבה).

התנהגות התנהגות הפרעות הפרעותבעיות פסיכיאטריות עלולות לחול גם בעיות פסיכיאטריות עלולות לחול גם הן על חולי ווילסון, כולל התרגזויות הן על חולי ווילסון, כולל התרגזויות

מהירות, שינויים במצבי רוח, מהירות, שינויים במצבי רוח, היסטריה, חרדות נאורוטיות, היסטריה, חרדות נאורוטיות,

התנהגויות מוזרות, דכאון מלווה התנהגויות מוזרות, דכאון מלווה במחשבות התאבדות. קבוצה קטנה במחשבות התאבדות. קבוצה קטנה

בקרב חולה ווילסון עוברת גם אובדן בקרב חולה ווילסון עוברת גם אובדן כישורים אינטלקטואליים ויכולות כישורים אינטלקטואליים ויכולות

) ובמקרים ) ובמקרים demebtiademebtiaקוגניטיביות (קוגניטיביות (חמורים – פסיכוזות (התנהגות של חמורים – פסיכוזות (התנהגות של מניה-דפרסיה, סכיזופרניה ועוד).מניה-דפרסיה, סכיזופרניה ועוד).

), ), 19121912אחד מחולי וילסון המקוריים (אחד מחולי וילסון המקוריים (בעל תכונות אופייניות לפגיעה במערכת בעל תכונות אופייניות לפגיעה במערכת

העצבים המרכזיתהעצבים המרכזית

של ההורשה של אופן ההורשה אופןהמחלההמחלה

בודד הגן הרצסיבי בודד הגן הרצסיבי 19931993בשנת בשנת •. . WDWDל-ל- qqהגן יושב על הזרוע הארוכה הגן יושב על הזרוע הארוכה •

..1313של כרומוזום של כרומוזום ..ATP7BATP7Bהגן נקרא הגן נקרא •הגן מקודד לחלבון הגן מקודד לחלבון •

טראנס-ממברנלי שמהווה חלק טראנס-ממברנלי שמהווה חלק ממשאבת נחושתממשאבת נחושת

איך בודד הגן ל- איך בודד הגן ל- wilson diseasewilson disease??

המצוד אחר הגן ארך מספר שנים, המצוד אחר הגן ארך מספר שנים, והוביל אותו ד"ר גיליאם.והוביל אותו ד"ר גיליאם.

הליכה לאורך הכרומוזום )גלאים הליכה לאורך הכרומוזום )גלאים •((1313 של כרומוזום של כרומוזום qqעל זרוע על זרוע

115115מחקרי פולימורפיזם ב-מחקרי פולימורפיזם ב-•משפחות ממוצאים שוניםמשפחות ממוצאים שונים

מחקרי הומולוגיה )גלאי- מקטע מחקרי הומולוגיה )גלאי- מקטע •מנקסמנקס לתסמונת לתסמונתהמגן המגן

מחקרי הומולוגיה לעכבר וחולדה מחקרי הומולוגיה לעכבר וחולדה •)אפילו בשמרים יש גן הומולוגי()אפילו בשמרים יש גן הומולוגי(

- על - על ATP7BATP7Bמקום מושבו של הגן מקום מושבו של הגן של כרומוזום של כרומוזום qqהזרוע הארוכה הזרוע הארוכה 1313..

קריוטיפ; דגם פספוס; טריזומיה קריוטיפ; דגם פספוס; טריזומיה ; מיקום גן ; מיקום גן 1313; דגם כרומוזום ; דגם כרומוזום 1313

ATP7BATP7B

הגן ממוקם על הגן ממוקם על הזרוע הארוכה הזרוע הארוכה

, , 1313של כרומוזום של כרומוזום 13q14.313q14.3בפס בפס

FOURTH METAL-BINDING DOMAIN FOURTH METAL-BINDING DOMAIN OF THE MENKES COPPER-OF THE MENKES COPPER-

TRANSPORTING ATPASE, NMR, 20 TRANSPORTING ATPASE, NMR, 20

STRUCTURESSTRUCTURES The genes for both Menkes disease

(ATP7A) and Wilson disease (ATP7B) code for copper

transporting P-type ATPases consisting of about 1500 amino acids. The N-terminal portion of the protein contains six copies of the conserved

HMA domain which contains the conserved motif GMT/HCXXC.

These conserved cysteine residues have been shown to be directly

involved in metal ligation.

HMAHMAA conserved domain of about 70 amino acid residues has been found [1] in a number of A conserved domain of about 70 amino acid residues has been found [1] in a number of

proteins that transport or detoxify heavy metals. This domain contains two conserved proteins that transport or detoxify heavy metals. This domain contains two conserved cysteines that could be involved in the binding of these metals. The domain has been cysteines that could be involved in the binding of these metals. The domain has been

termed Heavy-Metal-Associated (HMA). Solution structure of the fourth HMA domain of termed Heavy-Metal-Associated (HMA). Solution structure of the fourth HMA domain of the Menkes copper-transporting ATPase shows a well defined structure comprising a the Menkes copper-transporting ATPase shows a well defined structure comprising a

four-stranded antiparallel beta-sheet and two alpha helices packed in an alpha-beta four-stranded antiparallel beta-sheet and two alpha helices packed in an alpha-beta sandwich fold (see <PDB:sandwich fold (see <PDB:1AW01AW0>) [2]. This fold is common to other domains and is >) [2]. This fold is common to other domains and is

classified as "ferredoxin-like". Some of the proteins containing an HMA domain are listed classified as "ferredoxin-like". Some of the proteins containing an HMA domain are listed below. - A variety of cation transport ATPases (E1-E2 ATPases) (see <below. - A variety of cation transport ATPases (E1-E2 ATPases) (see <PDOC00139PDOC00139>). The >). The

human copper ATPAses ATP7A and ATP7B which are respectively involved in Menke's human copper ATPAses ATP7A and ATP7B which are respectively involved in Menke's and Wilson's diseases. ATP7A and ATP7B both contain 6 tandem copies of the HMA and Wilson's diseases. ATP7A and ATP7B both contain 6 tandem copies of the HMA

domain. The copper ATPases CCC2 from budding yeast, copA from Enterococcus domain. The copper ATPases CCC2 from budding yeast, copA from Enterococcus faecalis and synA from Synechococcus contain one copy of the HMA domain. The faecalis and synA from Synechococcus contain one copy of the HMA domain. The

cadmium ATPases cadA from Bacillus firmus and from plasmid pI258 from cadmium ATPases cadA from Bacillus firmus and from plasmid pI258 from Staphylococcus aureus also contain a single HMA domain, while a chromosomal Staphylococcus aureus also contain a single HMA domain, while a chromosomal

Staphylococcus aureus cadA contains two copies. Other, less characterized ATPases Staphylococcus aureus cadA contains two copies. Other, less characterized ATPases that contain the HMA domain are: fixI from Rhizobium meliloti, pacS from Synechococcus that contain the HMA domain are: fixI from Rhizobium meliloti, pacS from Synechococcus strain PCC 7942), Mycobacterium leprae ctpA and ctpB and Escherichia coli hypothetical strain PCC 7942), Mycobacterium leprae ctpA and ctpB and Escherichia coli hypothetical

protein yhhO. In all these ATPases the HMA domain(s) are located in the N-terminal protein yhhO. In all these ATPases the HMA domain(s) are located in the N-terminal section. - Mercuric reductase (EC section. - Mercuric reductase (EC 1.16.1.11.16.1.1) (gene merA) which is generally encoded by ) (gene merA) which is generally encoded by plasmids carried by mercury-resistant Gram-negative bacteria. Mercuric reductase is a plasmids carried by mercury-resistant Gram-negative bacteria. Mercuric reductase is a

class-1 pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase (see <class-1 pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase (see <PDOC00073PDOC00073>). There is >). There is generally one HMA domain (with the exception of a chromosomal merA from Bacillus generally one HMA domain (with the exception of a chromosomal merA from Bacillus

strain RC607 which has two) in the N- terminal part of merA. - Mercuric transport protein strain RC607 which has two) in the N- terminal part of merA. - Mercuric transport protein periplasmic component (gene merP), also encoded by plasmids carried by mercury-periplasmic component (gene merP), also encoded by plasmids carried by mercury-

resistant Gram-negative bacteria. It seems to be a mercury scavenger that specifically resistant Gram-negative bacteria. It seems to be a mercury scavenger that specifically binds to one Hg(2+) ion and which passes it to the mercuric reductase via the merT binds to one Hg(2+) ion and which passes it to the mercuric reductase via the merT protein. The N- terminal half of merP is a HMA domain. - Helicobacter pylori copper-protein. The N- terminal half of merP is a HMA domain. - Helicobacter pylori copper-

binding protein copP. - Yeast protein ATX1 [3], which could act in the transport and/or binding protein copP. - Yeast protein ATX1 [3], which could act in the transport and/or partitioning of copperpartitioning of copper . .

מודל לפעילות החלבון- קשירת אטומי מודל לפעילות החלבון- קשירת אטומי נחושת לדומיינים שמורים בחלבון משרה נחושת לדומיינים שמורים בחלבון משרה

, , ATPATPשינוי במבנה התלת ממדי שלו, קשירת שינוי במבנה התלת ממדי שלו, קשירת ומעבר החלבון לממברנת הפלסמה, שם ומעבר החלבון לממברנת הפלסמה, שם

משוחררת הנחושת ויוצאת מהתא.משוחררת הנחושת ויוצאת מהתא.

חלבון חלבון טראנסממברנליטראנסממברנלי

- הגן מידע - מאגרי הגן מידע מאגריוהחלבוןוהחלבון

הגן על המוטציות הגן סוגי על המוטציות סוגי

ו- ו- missensemissenseמוטציות מוטציות nonsensenonsense

מוטציות באיזור הבקרה, מוטציות באיזור הבקרה, במעלה הזרם לשייר במעלה הזרם לשייר

המתיונין הראשוןהמתיונין הראשון

סוגי המוטציות ופיזורן, סוגי המוטציות ופיזורן, החומצות החומצות 14661466לאורך לאורך

האמיניות של החלבון של גן האמיניות של החלבון של גן ATP7BATP7B

cDNAcDNAרצף ה-רצף ה-

טיפול טיפול דרכי דרכיניתן לטפל במחלה, אם מגלים בזמן ומתמידים בטיפול. ניתן לטפל במחלה, אם מגלים בזמן ומתמידים בטיפול.

הטיפול עוצר את התפתחות המחלה ולעיתים אף משתפרים הטיפול עוצר את התפתחות המחלה ולעיתים אף משתפרים חלק מהסימפטומים. הטיפול מיועד להסיר עודפים חלק מהסימפטומים. הטיפול מיועד להסיר עודפים

מצטברים של נחושת ולמנוע הצטברות מחדש. התרופה מצטברים של נחושת ולמנוע הצטברות מחדש. התרופה היא גלזין היא גלזין FDAFDAהחדשה ביותר שמאושרת לשימוש ע"י ה- החדשה ביותר שמאושרת לשימוש ע"י ה-

GalzinGalzin שהוא , שהוא ,zinc acetatezinc acetate האבץ פועל ע"י חסימת קליטת . האבץ פועל ע"י חסימת קליטת .הנחושת בצינור העיכול. פעילות זו מפחיתה הצטברות הנחושת בצינור העיכול. פעילות זו מפחיתה הצטברות

נחושת ומונעת הצברות מחודשת. בחולים עם סימפטומים נחושת ומונעת הצברות מחודשת. בחולים עם סימפטומים חמורים עושים קודם טיפול תרופת עם פניצילאמין ותרופות חמורים עושים קודם טיפול תרופת עם פניצילאמין ותרופות

אחרות. האבץ-אצטאט משמש לשמירה על רמות נמוכת אחרות. האבץ-אצטאט משמש לשמירה על רמות נמוכת נראה שגלזין מעורר ייצור של נראה שגלזין מעורר ייצור של MaintenanceMaintenance. . של נחושת של נחושת

חלבון המעי מתלותיאונין, חלבון בעל אפיניות מאד גבוהה חלבון המעי מתלותיאונין, חלבון בעל אפיניות מאד גבוהה לנחושת. פעילות זו חוסמת את קליטת הנחושת לגוף, ע"י לנחושת. פעילות זו חוסמת את קליטת הנחושת לגוף, ע"י

קשירת הנחושת לחלבון. כלומר, נחושת חדשה שנכנסת קשירת הנחושת לחלבון. כלומר, נחושת חדשה שנכנסת לגוף, דרך מערכת העיכול, לא חודרת לגוף, אלא מסולקת לגוף, דרך מערכת העיכול, לא חודרת לגוף, אלא מסולקת

בצואה. לעת עתה נראה שהטיפול חסר תופעות לוואי בצואה. לעת עתה נראה שהטיפול חסר תופעות לוואי (שהיו קיימות בתרופות קודמות). תרופה נוספת היא (שהיו קיימות בתרופות קודמות). תרופה נוספת היא פניצילאמין – פועלת ע"י קשירה לנחושת, תוך יצירת פניצילאמין – פועלת ע"י קשירה לנחושת, תוך יצירת

תצמיד שמופרש בשתן.תצמיד שמופרש בשתן.

תסמונת מנקסתסמונת מנקסמחלה קשורה למטבוליזם הנחושת בגוףמחלה קשורה למטבוליזם הנחושת בגוף

הגן לתסמונת מנקס מקודד הגן לתסמונת מנקס מקודד לחלבון-מוביל-נחושתלחלבון-מוביל-נחושת

אצל חולים בתסמונת מנקס החלבון אצל חולים בתסמונת מנקס החלבון פגום ולכן אין אספקה של נחושת פגום ולכן אין אספקה של נחושת

לאנזימים להם דרושה נחושת לפעילותם לאנזימים להם דרושה נחושת לפעילותם (קואנזים). כתוצאה מכך שורה ארוכה (קואנזים). כתוצאה מכך שורה ארוכה של אנזימים אינם פעילים בגוף החוליםשל אנזימים אינם פעילים בגוף החולים

– הורשה – הורשה XXהגן יושב על כרומוזום הגן יושב על כרומוזום בתאחיזה למין, רצסיביבתאחיזה למין, רצסיבי