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WORKSHOP VHB ET FIBROSE
avec le soutien du laboratoire
1
Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty
Les experts 2
Coordinateurs de projet V. Leroy / L. Serfaty
Rédacteurs thématiques F. Bailly / P. Sogni V. de Ledinghen / V. Paradis C. Hézode / D. Thabut
Sommaire3
Histoire naturelle de la fibrose au cours de l’hépatite B p.05 F. Bailly / P. Sogni
Evaluation de la fibrose dans l’hépatite B p.49 V. de Ledinghen / V. Paradis
Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98
C. Hézode / D. Thabut
Editorial4
Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d’un travail collectif.
Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d’un workshop.
Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers.
Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.
HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L’HÉPATITE B
F. Bailly / P. Sogni
5
avec le soutien du laboratoire
Sommaire6
Epidémiologie de l’hépatite B et de ses complications Histoire naturelle de l’hépatite B Les différentes phases de la maladie Hépatite B et carcinome hépatocellulaire Conclusions
Prévalence mondiale de l’hépatite B7
Prévalence AgHBs
<2% : faible2-7% : intermédiaire≥8% : élevée
Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: 1250-1262
Génotypes
Impact clinique de l’hépatite B dans le monde
500 000 à 1 200 000 décès / an par
complications du VHB
50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée
15–25 % de décès par cirrhose ou
cancer
Population mondiale
(6 milliards)
2 milliards contaminéspar le VHB
350 millions de porteurs
chroniques du VHB
Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107
8
L’hépatite B en France
Prévalence des marqueurs de l’hépatite B : AgHBs + : 0,65% et anti-HBc + : 7,3% 1
La découverte de l’AgHBs est fortuite pour 69% des patients 2
La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4
Mortalité annuelle ≈ 2,2/100 000 avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4
Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v. 6
La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%)
1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: 546-5552 Larsen C et al. BEHWeb 2010 (1)
3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: 355-3604 Zarski JP et al. J Hepatol 2006
5 Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: 750-7586 Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58: 473-471
9
Histoire naturelle de l’hépatite B10
Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques
11
++
Réplicationvirale
Réponseimmune
Réaction inflammatoireActivité histologique
Développementde la fibrose
-
+
109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI
AgHBe + AgHBe – / anticorps anti-HBe +
AgHBs
HBV DNA
ALT
ImmunotoléranceImmuno-active Inactive Réactivation Infection occulte
HC minimeAgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA
Cirrhose Cirrhose
HCA Hépatite Chronique Active
12
Histoire naturelle de l'hépatite B
Benhamou JP, Editions
Histoire naturelle de l'hépatite B13
D’après McMahon B. Hepatology 2009
Transmission périnatale
Clairance de l’AgHBs
Séroconversion HBe
(anti-HBe +)
Transmission horizontale
AgHBe + Phase active
Phase de tolérance immune
Anti-HBe+Hépatite chronique
active
Portage inactif du virus B
90-100%
90%(5-10%/an)
80-90% 10-20%20-40%
0,5-1% /an
30-50 ans
??
Facteurs influençant la progression de la fibrose
14
Liaw & Sollano. Liver Int 2006
Facteurs liés au VHB
Facteurs liés au VHBFacteurs liés à
l’environnement
Facteurs liés àl’environnemen
t
Facteurs liés à l’hôte
Facteurs liés à l’hôte
AlcoolTabac
AflatoxineCo-infections
(VHC, VHD, VIH)
AlcoolTabac
AflatoxineCo-infections
(VHC, VHD, VIH)
Age > 40 ansSexe masculin
Statut immunitaireAntécédents
familiauxSyndrome
métabolique (IMC, diabète…)
Age > 40 ansSexe masculin
Statut immunitaireAntécédents
familiauxSyndrome
métabolique (IMC, diabète…)
Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire
Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire
Progression de la maladie hépatiqueProgression de la
maladie hépatique
Génotypes
C et D
Charge virale(> 2 x 103-4 UI/ml)
Mutation génome
A1762T/G1764APré-S
Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de lafibrose en l’absence de traitement
15
Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003Marcellin P et al. N Engl J Med 2003
%
Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell
(n=55)(n=145)
Mortalité liée au VHB16
Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013
Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 Peu de patients traités et peu de comorbidités Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge
Femmes Hommes
Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%)
Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)
Les différentes phases de la maladie17
Portage chronique de l’AgHBs
Tolérance immune
Hépatite active
Portage inactif
AgHBs + + +
AgHBe + +/- -
ALAT < LSN LSN - 5xLSN < LSN
ADN-VHB (UI/ml) > 7 log 3 - 7 log< 2 000
(< 20 000)
Atteinte hépatique
Activité = 0F0
Activité +F0-F4
Activité = 0F0-F1
LSN : Limite Supérieure de la Normale
18
Portage chronique de l’AgHBs : physiopathologie
19
Hépatocyte infecté
Lc T cytotoxique
Particules virales
Enveloppes virales
non infectieuses
Infection de nouveaux hépatocytes
Tolérance immune Hépatite active Portage inactif
Tolérance immune
Les différentes phases de la maladie20
Phase de tolérance immune21
VHB
Hépatocyte infecté
AgHBc/e
CTLCTL
Particule virale infectieuse
Lymphocyte T cytotoxique
Marqueurs :AgHBe +ADN du VHB +++ALAT = NFoie = N
21
22
Suivi (mois)
Pati
ents
en p
hase
de t
olé
rance
im
mun
e (
%)
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40 50 60 70
Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%)
Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi
Hui et al. Hepatology 2007; 46: 395-401
Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi
Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi 23
Nom
bre
de p
ati
en
ts
Scores de fibrose
Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants
Pas de progression de la fibrose en l’absence de rupture de tolérance
15 16
33 31
0 1
Hui et al. Hepatology 2007; 46:395-401
Biopsie initiale
Biopsie à 5ans
Le patient immunotolérant : évolution24
Pro
babili
té d
e r
uptu
re d
e t
olé
rance
mois
31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois)
Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641
Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif
3 (25%) → HCA 3 (25%) → élévation transitoire des
ALAT
La tolérance immune en pratique25
Critères diagnostiques Contamination néo-natale Age < 35 ans ALAT < LSN (répétées) AgHBe + ADN du VHB > 7 - 8 log UI/ml
Pas de risque de fibrose Mais risque de carcinome hépatocellulaire
Surveillance sans traitement Risque de rupture de tolérance
Portage inactif
Les différentes phases de la maladie26
Définition du Portage inactif27
AgHBe négatifALAT < LSN
ADN du VHB < 2 000 UI/ml
Test non-invasifde fibrose ?
Surveillance sans traitement
Suivi minimum de 1 an
AgHBe / ALAT / ADN-VHB
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Porteur inactif de l’AgHBs (rémission)28
Hépatocyte infecté
AgHBs
MarqueursAgHBe -Anti-HBe+ADN du VHB < 2000 UI/mlALAT = NFoie = rémission
VHB
Lymphocyte T cytotoxique
Particule virale infectieuse
Enveloppes virales non infectieuses
28
Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe -29
Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > 20 000 UI/ml pendant 12 mois de suivi
Evaluation du risque de passage au stade d’hépatite chronique B Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > 2 000 UI/ml
Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008
Hépati
te c
hro
niq
ue H
Be -
(%
)
Suivi (mois) Suivi (mois)
Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans
24 %
Figure 2 : Risque en fonction du taux d’ADN du VHB initial
ADN du VHB < 2 000 UI/ml
ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml
30
Quantification de l’AgHBS et portage inactif
Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010
Portage inactif en pratique31
Critères diagnostiques ALAT < LSN (répétées) AgHBe - ADN du VHB < 2 000 UI/ml : stable > 1 an Quantification de l’AgHBs
Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose ?)
Risque de carcinome hépatocellulaire
Surveillance sans traitement Sauf si facteur de risque
Hépatite chronique active
Les différentes phases de la maladie32
Phase de clairance immune lors de l’hépatite chronique
33
Hépatocyte infecté
Marqueurs :AgHBe +/-ADN du VHB +ALAT +++Foie = HCA
AgHBc/e
HLAI
VHB
Lymphocyte T cytotoxique
Particule virale infectieuse
33
HommeFemmeHommeFemme
ALAT ≥ 45 UI/lALAT : 15-44 UI/lALAT< 15 UI/l
ALAT ≥ 45 UI/lALAT : 15-44 UI/lALAT< 15 UI/l
Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011
34
L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose
Ris
que c
um
ulé
de c
irrh
ose
Ris
que c
um
ulé
de c
irrh
ose
sexe masculin cytolyse
Impact du sexe et de la cytolyse
35
Fattovich et al. J Hepatol 2008
Impact du statut HBe
L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose
Inci
dence
cu
mulé
e d
e
cirr
hose
38%
17%
années
années
Taiwan et Corée___ AgHBe négatif- - - AgHBe positif
Europe___ AgHBe négatif- - - AgHBe positif
à 5 ans
à 5 ans
L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose
36
Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006
Cum
ula
tive in
cid
en
ce o
f liv
er
cirr
hosi
s
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Years of follow-up
5.9%
ADN du VHB de base (copies/ml)
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Test du Log rank p<0,001N = 3 582
36.2%
23.5%
9.8%
4.5%
Suivi (ans)
Inci
dence
cum
ulé
e d
e
cirr
hose
Impact d’une virémie élevée (REVEAL)
Impact de l’hépatite Delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite B
37
Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A
en fonction du statut VHD
Pro
babili
té d
e s
urv
en
ue d
’une
déco
mp
en
sati
on (
%)
Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : 420-426
VHD + HBe -
VHD - HBe +
VHD - HBe -
VHD - AgHBe +
VHD - AgHBe -
VHD + AgHBe -
Temps (mois)
Hépatite chronique active en pratique38
Critères diagnostiques AgHBe +/– ADN du VHB > 2 000 UI/ml ALAT élevées ou fluctuantes Ni tolérance immune Ni portage inactif
Degré d’activité et stade de fibrose à évaluer(PBH / tests non invasifs de fibrose)
Risque de carcinome hépatocellulaire
Traitement en fonction du degré d’activité et du stade de fibrose + surveillance
Hépatite B et carcinome hépatocellulaire39
Hépatocarcinogenèse virale B40
VHB
Hépatite ChroniqueCirrhose
Facteurs de croissance (IGF-II)OncogènesRéarrangements chromosomiques
Action directe CHC
1. Mutagenèse par insertion VHB
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation Pré-S2/S délétésProtéine X
ADN du VHB Protéine X
ADN cellulaire
D’après S. Pol
+ autres facteurs:Alcool, …
10%
1,0%
0,1%
Inci
dence
cum
ulé
s de
CH
C
années années
L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1)
41
Fattovich et al. J Hepatol 2008
Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie
à 5 ans à 5 ans
L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (2)
42
Facteurs de risque indépendants Cirrhose (RR 7,31) Sexe masculin (RR 2,98) ADN du VHB (RR 1,28) Age (RR 1,07)± Mutation pré-core (RR 3,66)
Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen’s Mary Hospital – Hong-Kong 820 patients AgHBs + Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans
Yuen MF et al. J Hepatol 2009
Ris
qu
e c
um
ulé
de C
HC
(%
)
Patients avec cirrhose
Patients sans cirrhose
Suivi (mois)
43
Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 1 1 11 1 1 1
8
6
4
2
0Inci
dence
cum
ulé
e d
e C
HC
(%
)
14
12
10
Suivi (ans)
ADN du VHB de base (copies/ml)
≥1.0x106
1.0–9.9x105
1.0–9.9x104
300–9.9x103
<300
14.89%
12.17%
3.57%
1.37%1.30%
Test of trend p<0.01N=3,653
16
L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (3)
Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)
Qui dépister ? Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de
transplantation Patients avec une hépatite B chronique active sans
cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire
Comment dépister ? Échographie tous les 6 mois Réalisée par un médecin expérimenté
Porteur chronique de l’AgHBsDépistage du carcinome hépatocellulaire
44
EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Conclusion (1)
La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l’AgHBs
3 stades de la maladie sont décrits : Tolérance immune Portage inactif Hépatite chronique active AgHBe + ou -
Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers
45
Conclusion (2)
Le stade d’hépatite chronique active est associé à un risque d’aggravation de la fibrose et d’évolution vers la cirrhose
La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire
Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques
46
Objectifs pédagogiques47
Connaître l’impact de l’hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde
Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie
Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques
Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose
Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB
Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire Identifier les populations cibles pour le dépistage du
carcinome hépatocellulaire
Mots clés48
Portage inactif, tolérance immune Hépatite chronique active HBe + / HBe - ALAT Charge virale Progression de la fibrose Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Mortalité Facteurs de risque
EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L’HÉPATITE B
V. de Ledinghen / V. Paradis
49
avec le soutien du laboratoire
Sommaire50
VHB et fibrose : évaluation histologique Lésions hépatiques liées au VHB Pathophysiologie Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB
Hépatite B : marqueurs non-invasifs Conclusion
VHB et FibroseEvaluation histologique51
Cirrhose et maladies du foie51
Foie normal
Hépatite chronique
Lésions nécrotico-inflammatoires
Régénération
Foie normal Cirrhose
Hépatite sévèreInsuffisance hépatique
Hépatite aigue
2002 EASL international conference on hepatitis B
VHBVHB
Lésions hépatiques liées au VHB53
Lésions nécrotico-inflammatoires
Inflammation portale Nécrose parcellaire
Nécrose lobulaire (corps
apoptotique)
Espace porte
1 2 3
54
① Hépatocytes en verre dépoli
② HBs : marquage cytoplasmique hépatocytaire
③ HBc : marquage nucléaire hépatocytaire
Caractéristiques de l’infection VHB
1
2 3
55
Foie normal
Fibrose portale Septa fibreux Cirrhose
* Espac
e porte
*
*
*
* *
*
**
**
*
*
*
Fibrose : aspect histologique56
Evaluation de la sévérité des lésions hépatiques Lésions nécrotico-inflammatoires : Grade (Activité) Lésions de fibrose et remaniements
architecturaux : Stade (Fibrose)
Différents scores disponibles Scores ½ quantitatifs, discontinus, catégories Knodell, Métavir, Ishak,…
57
Scores histologiquesHépatites chroniques virales
Score Métavir
Grade (Activité)
De A0 à A3 en fonction de l’intensité des lésions nécrotiques lobulaires et périportales
(l’inflammation portale n’est pas prise en compte)
Stade (Fibrose)
De F0 à F4 en fonction de l’extension de la fibrose
Nécrose lobulaire
Absente
(0)
Modérée (1)
Sévère
(2)
Nécrose parcellaireAbsente (0)Minime (1)Modérée (2)Sévère (3)
A0A1A2A3
A1A1A2A3
A2A2A3A3
58
59
Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578
Concordances des stades Ishak / Métavir
Absente
Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans
courts septa fibreux
ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK
METAVIR
0 F0
Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 F1
Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2
F2Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3
Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques 4
F3Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5
Cirrhose probable ou constituée6 F4
Mesure de l’aire de fibroseCollagen Proportionate Area (CPA)
% aire [fibrose/tissu] Mesure réalisée par
analyse d’image sur une coupe colorée par le Picro-sirius
Analyse quantitative, + sensible, reproductible Validée dans les
infections VHC et VHB (Sturm N et al)
Hétérogénéité VHB / VHC % moyen aire fibrose <
dans les stades ≤F2 au cours de l’infection par le VHB (vs VHC) (Sturm N et al)
60
A
B
Sturm N Liver Int 2013;33:428-438Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492
Correspondance Stade Ishak Aire de fibrose dans le VHC
61
Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578
ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK
MESURE DE LA FIBROSE
0 1,9%
Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 3,0%
Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 3,6%
Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 6,5%
Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques
4 13,7%
Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5 24,3%
Cirrhose probable ou constituée
6 27,8%
Relation entre le stade Métavir/Ishak et la quantité de fibrose (VHC)
Air
e fi
bro
se (
%)
Standish R A et al. Gut 2006
5
10
15
20
25
30
35
F1 F2 F3 F4
30
25
20
15
10
5
00 1 2 3 4 5
Score d’Ishak A
ire fi
bro
se (
%)
Bedossa P et al. Hepatology 2003
Score METAVIR
Stades < F2 : stade de la fibrose non corrélé à la quantité de fibrose
62
Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492
Relation entre le stade Métavir et la fibrose (VHB)
63
Sturm N Liver Int 2013; 33: 428-438
Stade Métavir de la fibrose
Tota
l de fi
bro
se e
n %
Pathophysiologie64
La fibrose hépatique : genèse et régression
Fibrose : résultat d’une dysrégulation Synthèse / dégradation matrice extracellulaire
(MEC) Fibrose / régénération épithéliale
Fibrogenèse : processus dynamique Cellules fibrocompétentes et cytokines variées
L’élimination de l’agent causal est un prérequis à la régression de la fibrose Ex : éradication virale par traitement anti-viral…
65
66
Les cellules étoilées du foie
5 à 8% des cellules du foie
Espace périsinusoïdal Stocke la vitamine A
Phénotype de myofibroblaste
Marqueurs musculaires (Desmine, α-SMA)
Cellules étoilées du foieEtat quiescent
Cellules étoilées du foieEtat activé
Les cellules fibroblastiques
Mise en évidence des cellules fibrocompétentes (Anticorps anti muscle lisse +) (* Espace porte, ** Cellules étoilées du foie)
*
**
**
**
1 2
67
*
Activation de la cellule étoilée du foie68
From Frieman SL J Hepatol 2003; 38: S38-S53
69
Décrit quelque soit le facteur de risque de l’hépatopathiePrincipaux mécanismes impliqués dans la régression production de la matrice extracellulaire dégradation de la matrice extracellulaire Apoptose des cellules myofibroblastiques Régénération hépatocytaire
Cirrhose micronodulair
e
Cirrhose macronodulai
re
Cirrhose incomplète
Régression de la cirrhose
Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1599-1607
Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB70
Réalisation de la biopsie - par voie intercostale- par voie transjugulaire- par voie laparoscopique
Taille > 15 mm adéquate Dans l’idéal : 20 mm avec >10 espaces porte (hors cirrhose)
La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d’en apprécier la sévérité
71
Biopsie hépatique (PBH)
Critères indispensables du CR histologique d’une PBH effectuée chez un patient VHB
Qualité et représentativité du prélèvement Nb fragments, taille, nb espaces porte
Architecture hépatique Respectée ou non
Activité Lésions nécrotico-inflammatoires
Fibrose Lésions prénéoplasiques
Dysplasie hépatocellulaire à grandes et petites cellules Lésions associées à des facteurs de comorbidité
Stéatose, stéato-hépatite, surcharge pigmentaire,… Conclusion
Hépatite chronique d’origine virale B
(Score METAVIR : Activité Ax, Stade Fy)
72
Intérêts
Description précise de l’ensemble des lésions morphologiques Liées au VHB Liées à des cofacteurs
de morbidité potentiels Etablissement d’un score
histologique (stade, grade)
Mesures quantitatives de fibrose par morphométrie
Inconvénients
Examen invasif Morbidité <1%/ mortalité 0%
(Cadranel et al) Variabilité échantillonnage Reproductibilité inter-
observateur
A retenirPBH – Hépatite virale B
73
Cadranel J et al Hepatology 2000; 32: 477-481
En synthèse : la fibrose
Reflète la sévérité de l’hépatopathie Vitesse d’évolution variable, non linéaire Intérêts de l’évaluation de la fibrose
Clinique : le score histologique de fibrose prédit la progression vers la cirrhose
Pronostique : le score histologique de fibrose prédit la survie
Thérapeutique : le score de fibrose ne prédit pas la réponse au traitement dans l’hépatite virale B
74
De Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 979-988
Hépatite BMarqueurs non-invasifs75
Introduction76
L’évaluation invasive et non-invasive de la fibrose hépatique a un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique
Même si pour l’instant l’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique doit être prudente au cours de l’hépatite B, les méthodes non-invasives font partie des outils utiles à la prise en charge des patients Meilleure caractérisation des porteurs inactifs Diagnostic de cirrhose Intérêt pronostique
Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825
Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7
Les performances des tests sanguins77
Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825
Les performances de l’élasticité hépatique
78
79
Quelle valeur seuil utiliser ?
Chon YE et al. Plosone 2012; 7e44930
Méta-analyse de 18 études (2 772 patients VHB)
ALAT normales
ALAT 1-5 X ULN
5,0 9,0 12,0 kPa
F0 F3 F4
7,5 12,0 13,4 kPa
F0 F3 F4
Patients VHB
N=161
Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44
Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases
80
Combinaison de deux tests81
Tous suggérent F3Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine
Elasticité hépatique
Score de Forns
Biopsie hépatique conseillée
VPN 92% VPP 100%
N=238
Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103
44 à 57% des cas
Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65
Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs
24 months
82
1
2
3
Varices oesophagiennes stade 2/3
Child-Pugh B ou C
Rupture de varices
AsciteCarcinome hépatocellulaire
15 75 kPa
Elasticité hépatique
Foucher J et al. Gut 2006; 55: 403-8
Sévérité de la cirrhose (toutes étiologies)83
Elasticité hépatique et contexte clinique chez 128 patients VHB
Kim SU et al. Plosone 2012; 7:e36676
84
N=128Suivi 28 mois
Mois après inclusion
Inci
dence
cum
ulé
e e
n %
Fibrose avancée (biopsie hépatique)
128 patients VHB Suivi 28 mois Incidence des évènements
cliniques Age Elasticité hépatique
Elasticité hépatique et pronostic de CHC (VHB tout venant)
Incidence cumulée de CHC
1 130 patients VHB Suivi 31 mois
Jung KS et al. Hepatology 2011; 53: 885-94
85
N=1130
FibroTest et survie
Ngo Y et al. PLosOne 2008; 3: e2573
1 074 patients VHB Suivi 48 mois
86
FibroScan / FibroTest et survie
P<0,001
≤ 20 kPa
> 20 kPa
de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in press)
≤ 0,85
> 0,85
P<0,001
Elasticité FibroTest
600 patients VHB Suivi 50 mois
87
Cinétique du FibroTest par rapport à la baseline chez 283 patients traités pendant 2 ans par la Lamivudine
Sur 44 malades avec cirrhose, 42 (95%) ont amélioré la valeur de leur FibrosTest à 24 mois
F0/F1 NS
F2/F3/F4 p=0,01
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Baseline6 mois12 mois24 mois
0,730,52
F3
F2
F1
F0
FibroTest au cours du traitement
F4
88
Poynard T et al. Am J Gastroenterol 2005
N=283
Amélioration du FibroTest sous Adéfovir
p<0,0001
Biopsie FibroTest
Adéfovir (n=304) ou placebo (n=158)
p<0,0001
89
Poynard T et al. J Viral Hépatitis 2009; 16: 203-213
score
de fi
bro
se
score
de fi
bro
se
Règles d’utilisation des tests sanguins90
Evalués par la HAS mais non recommandés Utiliser uniquement les tests réellement validés au cours de l’hépatite B
(FibroTest, Fibromètre) Ces tests utilisent des variables non-spécifiques (Alpha-2 macroglobuline,
Haptoglobine, Gamma-glutamyl transpeptidase, Bilirubine, etc…) Ne pas utiliser ces tests si l’un des paramètres peut être perturbé par une
anomalie sans lien avec la fibrose hépatique (maladie de Gilbert, hémolyse, syndrome inflammatoire…)
Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue
Le résultat de ces tests est une probabilité (de 0 à 1) d’avoir une fibrose significative (F2/F3/F4)
Règles d’utilisation de l’élasticité hépatique
91
Respecter les critères d’interprétabilité du FibroScan 10 mesures, ratio IQR/médiane, à jeun
Ne pas utiliser en cas de modification de l’élasticité hépatique non liée à la fibrose hépatique (insuffisance cardiaque…)
Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue
Recommandations EASL 2012
La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessaire chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne dépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrose hépatique.
Il y a un intérêt croissant pour l’utilisation de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques ou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépatique en complément ou pour éviter la biopsie du foie.
La mesure de l’élasticité hépatique a une bonne performance pour le diagnostic de cirrhose mais la valeur seuil optimale varie selon les études.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
Journal of Hepatology 2012
92
Algorithme d’utilisation des marqueurs non-invasifs de fibrose – Malades AgHBe -93
Conclusion (1)94
Interprétation prudente des résultats des tests Méthodes non-invasives utiles pour
Le diagnostic de cirrhose La caractérisation du statut de porteur inactif Le pronostic des malades
Conclusion (2)95
En 2013, les marqueurs non-invasifs ne doivent pas être utilisés Dans le suivi sous traitement Chez les malades avec cytolyse importante (> 5 N) Lors d’une co-infection (notamment delta)
Objectifs pédagogiques96
Connaitre les principaux mécanismes de fibrogenèse et de fibrolyse hépatique au cours de l’hépatite B
Savoir le principe de classification histologique des stades de fibrose
Connaitre les avantages et les critères d’interprétation de la biopsie
Identifier les situations cliniques ou la biopsie hépatique reste indispensable
Identifier les situations cliniques ou les tests non invasifs sont suffisants
Connaitre les indications, les critères d’interprétation et les limites des tests non invasifs dans l’hépatite B
Mots clés97
Fibrose, fibrogenèse Score METAVIR, score d’Ishak FibroTest, Fibromètre FibroScan, élastométrie hépatique
C. Hézode / D. Thabut
BÉNÉFICES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DU TRAITEMENT PAR LES ANALOGUES
98
avec le soutien du laboratoire
Sommaire
Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la
progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme
Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée Cirrhose compensée
Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et
la récidive d'un carcinome hépatocellulaire
99
Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose
Résultats à court et long terme
Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues100
Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives (3428 patients)
1 2 3 54
4
3
2
1
0
–1
–2
Diminution ADN du VHB par rapport à J0 - Médiane log10
Am
élio
rati
on d
e l’index d
’act
ivit
é
his
tolo
giq
ue p
ar
rapport
à J0
- M
édia
ne
p<0,000003
r =0,96
1 090 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques
Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: 1309-19
Diminution de l’ADN du VHB : impact sur l’activité histologique
101
Score Ishak de fibrose
1
2
3
4
5
6
0
n=57 virosupprimés
Mala
des (
n)
Initial S 48 Long terme*
10
20
30
40
50
60
0
* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)
Entécavir et régression de la fibrose102
Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et amélioration de l’activité inflammatoire
103
Score de Knodell
Initial Année 1 Année 5
n=348 virosupprimés
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P<0,001
P<0.001,
6
5
4
3
2
1
0
Score Ishak de fibrose
Initial Année 1 Année 5
Mala
des (
%)
28 %7 %
104
n=348 virosupprimés
Δ score
Ish
ak d
e fi
bro
se à
5
an
s
Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
n=15
n=41
n=14
n=1
n=24
n=1
74% des malades avec score d’Ishak ≥ 5 avaient une régression de la cirrhose
105
Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
106
A retenir
La virosuppression prolongée par les analogues de deuxième génération s’accompagne à long terme pour la majorité des malades
D’une amélioration de l’activité histologique
D’une régression de la fibrose
D’une régression de la cirrhose principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m2 n’ayant pas d’autre cause d’hépatopathie
107
Cirrhose décompensée Cirrhose compensée
Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose108
109
Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe
p<0,001
Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416
Résultats Survie sans transplantation
p=0,009
Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04)
Résultats Score de Child (baisse ≥ 3
points)
Mois Mois
Lamivudine
Lamivudine
Pourc
enta
ge
cum
ulé
Pourc
enta
ge
cum
ulé
Contrôle
Contrôle
Lamivudine et fonction hépatique Ne pas traiter trop tard
Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): 719-27Fontana et al., Liver Transplantation 2002; 8 (5): 433-439
Survie des malades en fonction de la durée de traitement
110
Traitement de moins de 6 mois
Traitement de plus de 6 mois
% s
urv
ie
Mois
Totalité des malades
L’Entécavir améliore la fonction hépatique
Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182
A 12 mois Diminution significative du score de Child-
Pugh Diminution significative du score de MELD
111
Initial A 12 mois
Initial A 12 mois
Vari
ati
on d
u s
core
CPT
V
ari
ati
on d
u s
core
MELD
Score de Child-Pugh Score MELD
Série de 16 patients cirrhotiques sous ETV (0,5 -1 mg/j) Cirrhose sévère : Score de MELD de 22 à 38 Survenue de 5 cas d’acidose lactique
Délai : 4 j - 8 mois d’ETV 3 cas d’acidose décompensée Evolution :
Résolutive dans 4/5 cas, délai: 3-5 j après arrêt ETV Un décès d’insuffisance hépatique (ADN du VHB > 7
log UI/ml) MELD fortement corrélé à la survenue d’une acidose
lactique (p=0,002)
Lange CM et al; Hepatology 2009; 50: 2001-2006
Entécavir et risque d’acidose lactique112
Le Ténofovir améliore la fonction hépatique
Liaw et al., Hepatology 2011;53: 62-72
Amélioration significative des paramètres de la fonction hépatique dans chaque bras
113
Manolakopoulos S et al. J Hepatol. 2009; 51: 468-74.
Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la
Lamivudine
Impact du traitement antiviral sur le gradient de pression hépatique
114
Initial A 12 mois
Initial A 12 mois
Lamivudine
Réduction des évènements hépatiques sous Lamivudine
p=0,001
Liaw YF et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31
115
Mois
Déco
mpensa
tion h
épati
que
(% d
e p
ati
ents
)
Nombre de décompensations hépatiques
p=0,001
Mois
Déco
mpensa
tion h
épati
que
(% d
e p
ati
ents
)
Nombre de décompensations hépatiques
A retenir
Le traitement par analogues Prévient la décompensation hépatique chez les
malades ayant une cirrhose compenséeAméliore la fonction hépatique chez les malades
ayant une cirrhose décompensée Est bien toléré chez le malade ayant une cirrhose
116
Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire
Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC117
Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77
Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC
Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues »
118
Risque de CHC en fonction de la virosuppression
Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356
Incid
en
ce c
um
ulé
e d
e C
HC
(%
)
Traités Non-traité
s
p=0,003
Traitement de 1ère ligne
LAM-R
p=NS
Total
p<0,001
Oui Non Oui Non Virosuppression
0
2
4
6
8
10
119
2,8%
6,4%
2,3%
7,5%
5,9%
8,8%
Impact du score de fibrose sur la survenue d’un CHC chez les malades traités par analogues
Suivi moyen = 40 mois AgHBe+ : 50%
Incid
en
ce c
um
ulé
e d
e C
HC
(%
)
12
16
20
4
8
0,5%
10,8%
< F4 F4
n= 2233 1054
Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356
120
p<0,001
n=114n=12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ADN du VHBNégatif
ADN du VHBPositif
8,3%
37,8%
3/36 17/45
Incid
en
ce c
um
ulé
e d
e C
HC
(%
)
Survie à 5 ans chez les malades cirrhotiques
Incidence du CHC au cours du traitement par Entécavir
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHCn=17
Taux/an : 2,8%
100 %
86 %
Su
rvie
san
s c
om
plicati
on
s (
%)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. J Hepatology 2013. Supp 1;58(755);S306 - Poster#755
121121
Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print].
Réduction de l’incidence du CHC sous analogue
RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03
122
incid
en
ce c
um
ulé
e d
e C
HC
(%
)
Test de Log-rank test : p<0,001
Durée du traitement (ans)
0
10
20
30
7,2%
13,7%
3,7%1,2
%
Entécavir
Contrôle
0 1 3 5 72 4 6
ETVContrôle
316
316
316
316
264
277
185
246
101
223
4420
0
218
7
217
0
Patients à risque
Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir
Incidence du CHC
0
1
2
3
4
5
% C
HC
0 48 96 144 192 240 288 336Semaines
Non cirrhotiques
Cirrhotiques
Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013
123
Patients à risque
Non cirrhotique
482 453 425 396 377 360 343 324*
Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109*
Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B
0
10
15
20
25
30
Nom
bre
cu
mu
lati
f d
e C
HC
0 48 96 144 192 240 288 336 Semaines
5
Prévus REACH-B
Observés
SIR = 0,50*(IC 95 % : 0,294-0,837)
1ère différencesignificative
*Significatif pour un taux α de 0,05SIR : Standardized Incidence Ratio
Le Ténofovir permet de réduire l’incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement
Réduction de l’incidence du CHC sous Ténofovir
Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013
124
A retenir125
Le risque de développer un CHC chez un malade traité par analogue est globalement faible et diminué par rapport à un malade non traité
Le traitement par analogue, associé à la virosuppression, diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques
En cas de cirrhose, le risque de survenue d’un CHC persiste malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage
Récidive du CHC126
Récidive du CHC après résection selon la charge virale
An et al, J Gastroenterol Hepatol 2010
115 malades réséqués pour CHC
127R
éci
div
e d
u C
HC
(%
) ADN > 5 log
ADN < 4 log
ADN fluctuant
mois
Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie
Wu CY et al. JAMA. 2012; 308 : 1906-14.
Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension)Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 20104 569 patients AgHBs + avec résection curative d’un CHC
128
CHC Décès
Non traité
Suivi
Non traitéTraité
Traité
Non traité
Traité
Suivi
Inci
dence
cu
mu
lée e
n %
Non traitéTraité
Inci
dence
cu
mu
lée e
n %
Taux de log modifié p < 0,001
Taux de log p = 0,002
A retenir
Un traitement antiviral B par analogues doit être débuté avant hépatectomie chez les malades AgHBs + ayant un CHC
Chez les malades Ac antiHBc avec ADN du VHB indétectable, une surveillance tous les 1 à 3 mois de l’ADN du VHB et des ALAT est possible, avec traitement dès que l’ADN du VHB devient détectable, ou un traitement préemptif (recommandations EASL 2012)
129
Objectifs pédagogiques130
Connaitre l’impact bénéfique à long terme du traitement par analogue de deuxième génération sur la fibrose hépatique et la cirrhose
Savoir estimer les conséquences positives du traitement par analogue sur l’hypertension portale et le risque de décompensation
Connaitre l’impact à court terme du traitement par analogue sur la fonction hépatique chez les cirrhotiques décompensés
Connaitre l’impact du traitement sur le risque de CHC chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques
Savoir identifier les malades devant bénéficier d’un dépistage du CHC
Mots clés131
Tenofovir, Entécavir, Lamivudine Régression de la cirrhose et de la cirrhose
décompensée Amélioration de la fonction hépatique Transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire Prévention primaire Prévention secondaire