SAZETAK KARAKTERISTIKA LEKA

1.IMELEKA

Vfende, 200 mg, pra!ak m rastvor za infuziju

INN: vorikonazol

l. KV ALIT ATIVNI I KV ANTITATIVNI SASTAV

Jedna ~ica sadrti 200 mg vorikonazola.

Jedan mililitar rastvora nakon rekonstitucije sadm 1 O mg vorikonazola (vidcti odeljak 6.6). Nakon rekonstitucije rastvor se mora daljc razbla!iti pre primenc leka.

Pomoaia supstanca sa potvrdenim dejstvom: natrijum.

Jedna boeica sadr!i 217,6 mg natrijuma.

Za listu svih pomo6nih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prdak za rastvor m infuziju.

Liofilizirani pra!ak bele boje.

Rekonstituisani rastvor: bistar, bezbojan rastvor.

4. KLINil:KI PODACI

4.1. Terapljske lndikaclje

Lek Vfend je antigljivieni lck §irokog spektra dejstva iz grupe triamla, indikovan .za primcnu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godinc i stariju .za:

Tcrapiju invazivne aspergilo7.e.

Tcrapiju kandidemije kod pacijcnata bez neutropenije.

Tcrapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uldju~ju6i i C. kruse1).

Tcrapiju ozbiljnih gljivienih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarlum spp.

Lek Vfend treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivienim infekcijama koje mogu da ugroze !ivot.

Profilaksa invazivnih gljiviooih infekcija kod visokoriziooih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matienih 6elija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.l. Doziranje i na~ln prlmene

Doziranie

1od30

• Poremeeaje i i ktrolita kao !to su hipokaliemija, hipomagncziemija, hipokalciemija treba pratiti i korigovati, ako je po~b i.i , pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

Prept."lfih.;~c se da se lek Vfend primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

U Republici Srbiji lek Vfend je dostupan kao pra§ak za rastvor za infuziju 200 mg i film tablete SO mg i 200mg.

Terapiia

Odrasli

Terapija se mora zapo~eti posebnim udamim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Vfend, da bi se vc6 prvog dana postigle koncentracijc u plazmi sli~c onima u ravnotemom stanju. Zbog visoke bioraspolo!ivosti nakon oralne prim.enc (96%, videti odeljak 5.2), mogu6 je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obmuto, ako jc klini~ki indikovan.

Dctaljne informacije o preporu~nom doziranju se nalaze u slede6oj tabeli:

I i oratna prlmena lntravenska primena ~

Pacijenti od ~ 40 kg* Pacijcnti < 40 kg* --..-----------t~

400 mg svak.ih 12 h 200 mg svakih 12 h Udama doza (u prva 24 sata)

a odrf.avanja e prva 24 sata)

6 mg/kg svakih 12 sati

4 mg/kg dva puta dnevno -------

__ 2_00 mg dva puta dnevno I 100 mg dva puta dncvno

.. odnosi sc takode na pacijente uzrasta 1 S godina i starije

'I'rqtanje terqpije

Trajanje terapije treba da bude !to kraee u zavisnosti od klinH~kog i mikolo!kog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganjc vorikonazolu, du!e od 180 dana (6 mcseci) .zahteva pa!ljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagodavanle doze (odrasliJ

Ukoliko pacijent ne podnosl intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dncvno, dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavaju6i, doz.a odraavanja mof.e se povc6ati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telcsnom masom < 40 kg oralna doza mote da sc povc6a na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijcnt nc podnosi terapiju ve6im dozarna, oralnu dozu odr!avanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (iii 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telcsnom masom < 40 kg).

U slueaju primene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Deca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mla4i ado/escenti sa niiom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol se dozirakao kod decejer je metabolizarn vorikonazolakod mladih adolescenata slitmiji metabolizmu kod dece ncgo kod odraslih.

2od30

I

~ 7' .

Preporueuje se sl~JeJ rdim doziranja: .. -. ...

\\\ ~: ~ ... Intravenska p rlmena Oralna prlmena Udar~~r 9 mglkg svakih 12 sati Ne prcporuwje se (u prva 24 sata)

Doza odrfavanja 8 mg/kg dva puta dnevno 9 mg/kg dva puta dnevno {nosle prva 24 sata) I (maksimalna doza ie 350 ml! dva i:-uta dnevno)

Napomena: Navcdeni rdim doziranja :zasniva se na populacionoj fannalcokineti&oj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do< 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godine.

Preporukaje da sc tcrapija zapoene intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne zn&eajno klinieko pobolj§anje. Treba imati u vidu da ~ se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti priblimo 2 puta ve6a izlokn.ost vorikonazolu u odnosu na onu koja se posti2e sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ~ 50 kg telesne mase,· uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagodavanje doze (deca uzrasta od 2 do < 12 godina i mladi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na tcrapiju nije zadovoljavajuci, intravenska doza se mo2e pove6avati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.

Upotreba kod pcdijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do< 12 godina sa insuficijencijomjetre iii bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa_ko_d_o_ch'.aslihj_dec_e

Profilaksuje potrebno zapoeeti nadan transplantacijc i mouse primenjivati najvi§e 100 dana. Protilaksa treba da traje §to kra6e, u mvisnosti od rizika za razvoj invazivne gljiviene infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom iii imunosupresijom. Sme se nastaviti najvile 180 dana nakon transplantacije samo u slue.ju kontinuirane imunosupresije iii odbacivanja grafta (engl. grqft versus host disease, GvHD) (videti odeljak5.1).

Doziranje

Preporueeni re!im doziranja za profilaksu istije kao u terapiji kod odgovarajueih starosnih grupa. Pogledajte tabelu za preporueeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duk od 180 dana nije adekvetno ispitivana u kliniekim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi du2e od 180 dana (6 meseci) zahteva pa.tljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Slcdeee informacije odnose se i na tempiju i na profilaksu

Prilar;:Qcf.QJl_arJje_d__oze

Kod primene u profilaksi, nije preporueljivo prilagodavanje doze u slueaju ndeljenih dogadaja povemnih sa looenjem ili izostanka efikasnosti. U slu~aju da se jave nekljeni dogadaji povezani sa leOO!ljem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

3 od30

I

· ' Prilago4m·an£i,,...4._e u slu4~u istovremene primene

Rifabutin 'lia:onuin mogu se istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se dom odrbvanja vorikon~oveea na S mg/kg intravenski dva puta na dan, vidcti odeljke 4.4 i 4.5.

Efavirenz se mou istovremeno primeniti sa vorikonazolom ako se doza oddavanja vorikonazola poveea na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavircnza smanji m SO%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti po~etnu dozu leka efavirenz (videti odeljke 4.4 i 4.S).

Stariii pacijenti

Nijc potrebno posebno podeJavanje re!ima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oltecenie frmkcjje bubreza

Kod pacijenata sa umerenim do tdkim poremeeajem funkcije bubrcga (klirens kreatinina < SO mUmin), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske fonnulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu fonnulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procene koristi i rizika.ne utvrdi daje opravdano primeniti intravcnsku fonnulaciju. Kod ovih pacijenata treba pa!ljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu, i ukoliko dcxte do njegovog porasta, treba razmotriti prelu.ak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak S.2).

Vorikonazol podlef.c hemodijalizi sa klirensom od 121 mUmin. Ipak, eetvorowovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna kolieina vorikonazola koja bi opravdala prilagodavanjc doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hcmodijalizom sa klirensom od SS mUmin.

Oltecenje funkci/e jetre

Kod pacijenata sa blagom do umercnom cirozomjetre (Child-Pugh Ai B) preponW\ljc se primena standardnih udamih doza vorikonazola, ali doze odd.avanja treba da budu upola manje kod ovc populacije pacijenata (videti odcljak S.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa telkom hronienom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postojc ogranieeni podaci o bezbednosti primene leka Vfend kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testovajetrc (aspartat transaminaza (ASTJ, alanin transaminaza (ALT], alkalna fosfataza [ALP] iti ukupni bilirubin > S puta veei od gomje granice nonnalnih vrcdnosti).

Primena vorikonazolaje udru!ena sa porastom vrednosti funkcionalnih tcstovajetre i klini&im znacima o§tc6enjajctre, kao §to je !utica, tako da se ovaj Jek sme primeniti kod pacijenata sa te§kim o§te6enjem funkcije jetre, samo ako se proceni da 6c korist za pacijenta biti veea od potcncijalnog rizika. Pacijenti sa te!kim o§te6enjem funkcije jetre moraju biti pdljivo praeeni zbog toksi~osti leka (videti odeljak 4.8).

Pediiatrijska J?QRUlacljq

Efikasnost i bezbednost primene leka Vfend nije ustanovljena kod decc mlade od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u odeljcima 4.8 i S.l, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

N@in primcne

Lek Vfend trcba ~konstituisati i razblditi (videti odeljak 6.6) pre primene u vidu intravenske infuzije.

Lek nije namcnjen za primenu u obliku bolus injekcije.

4.3. Kontralndlkaclje

P~osetljivost na aktivnu supstancu i1i na bilo koju od pomo6nih supstanci navedenih u odcljku 6.1

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom iii hinidinom je kontraindikovana z.ato §to porast koncentracije ovih lekova u plazmi mof.c da dovede do produf.cnja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de polntes aritmija (videti odeljak 4.5).

4od30

lstovremena primen1·~\fiJfampicinom, karbamazcpinom i fenobarbitalomje kontraindikovana zato §to ovi lekovi oosto m&eajno.smartjuju koncentra.ciju vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5) .

• lstovremena primen tandardnih dom vorikonazola i efavircnza u dozi od 400 mgjednom dncvno iii vi§e je kontraindiko~'Zato §to cfavircnz u ovim dozama zruwajno smanjujc koncentraciju vorikonazola u plazmi kod i.dravih ispitanika. Vorikonazol takodc zna~jno pove6ava koncentraciju efavirenza u plazmi (videti odcljak 4.5; m inanje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira ( 400 mg i ve6e dva puta na dan) je kontraindikovana uto §to ritonavir u ovoj dozi znaeajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitani.ka (videti odeljak 4.5; m manje doze videti odeljak 4.4).

lstovremena primena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana, mto fto poveCa.nje koncentracije ovi'h lekova u plazmi mou prouzrokovati ergoti2'lll11 (videti odeljak 4.5).

lstovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, 7.atO §to vorikonazol eesto maeajno pove6ava koncentraciju sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa kantarionomje kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja I mere opreza prf upotrebl leka

Preosetliivost

Potreban je oprez kada se lek Vfend propi§e pacijentima koji su prcosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Dutina tenmiie Terapija sa intravenskom fonnulacijom ne trcba da trajc du!c od 6 meseci (vidcti odcljak 5.3).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produhmjcm QTc intcrvala. Retko se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao §to su prethodna kardiotoksi~a hemoteraplja, kardiomiopatija, bipokaliemlja i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog porcme6aja. Vorikonazol se mora primeniti sa oprcrom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao §to su:

• Kongcnitalni iii steeeni prod\deni QTc interval • Kardiomiopatija, a poscbno ako je prisutna sre&na insuficijencija

• Sinusna bradikardija • Postojc6a simptomatska aritmija • Istovremena primena lekova koji produ!avaju QTc interval. Elektrolitne poreme6aje, kao Ito su

hipokaliemija, hipomagnezicmija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, pre po~ka i za vreme terapije vorikonazolom (vidcti odeljak 4.2). U studiji na 7.dravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu vorikonazola koja jc bila do eetiri puta vc6a od uobietljene dnevne doze, pra6en je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao QTc interval du!i od klinieki relevantne graniene vrednosti od 500 milisekundi (videti odcljak 5.1).

Reakcije povC7Jl!le sa primenom infuzijc Reakcije povezanc sa primcnom infuzije, uglavnom crvcnila i mu~ina, su opisanc u vrcme·primene intravenskc formulacije vorikonazola. Zavisno od te!inc simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8).

Hepatotoksi@ost U klini~kim studijama, opisani su sl~jevi ozbiljnih hepatienih reakcija za vrcme tcrapije vorikonazolom (bolni~ki hepatitis, holestaz.a, fulminantna insuficljencijajetrc, ukljueuju6i i smrtni ishod). Hepatotoksiene 'reakcijc su se javljale uglavnom kod pacijenata u te§kom op§tem stanju (prvenstveno hcmatolo§ki

Sod30

maligniteti). Prolazne hepatietle realc.cijc, ukljurujuei hepatitis i !uticu, javljale su se kod pacijenata bez poznatih faktora rizika. O§te6enje funkcije jetre je obietlo biJo reverzibilno i prcstajalo je po prekidu tcrapije (videti odeljak 4.8).

l•'t ~ Praeenje funk9{µ~ Pacijente koji primaju lek Vfend trcba pa!ljivo pratiti da bi sc uoeili eventualni znaci hepatotoksienosti. Klinieko zbrinjavanje trcba da ukljuei laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na poeetku terapije lckom Vfend I najmanje jednom sedmieno tokom prvog mcseca let!enja. Trajanjc terapije trcba da bude !to kraCe, ali ako se na osnow procene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (videti odeljak 4.2), ueestalost praeenja se mole smanjiti na jednom mescetlo ukoliko ne postojc promene u rezultatima funkcionalnih testova j etre.

Ako rezultati funlccionalnih testovajetrc postanu m~ajno poveeani, terapiju lekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procena odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta nc opravdava nastavak upotrebe.

Praeenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiline net.cliene reatcciie na ko!i

• Fototoksi@ost Dodatno je prime6ena veza izmed'u terapije lekom Vfend i pojave fototoksietlosti, ukljueujuei reakcije kao §to su pege, lentigo, aktiniooa keratoza I pseudoporfirija. Preporueuje sc da svi pacijenti tokom terapije lekom Vfend, ukljooujuci i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj suneevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao Ito su zdtitna odeea i kreme za suneanje sa visokim zdtitnim faktorom ( engl. sun protection factor, SPF).

• Karcinom skyamoznih cema lco!e Ccn&J. SQuamOUS cell carcinoma. SCC) Karcinom skvamoznih celija ko!e i.abele!en je kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksiene reakcije. Ukoliko se kod pacijenta pojavi fototoksiena reakcija, treba zatra!iti savet multidisciplinamog tima, razmotriti prekid primene leka Vfend, kao i primenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dennatologu. Ukoliko se primena leka Vfend ipak nastavi, dennatolo§ku procenu treba sprovoditi sistematimo i redovno, kako bi se omogucilo rano otkrlvanje i l~enje premalignih lezija. Terapiju lekom Vfend treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije ko!e ili karcinom skvamoznih eelija ( videti podnaslov uDugotrajna terapija" u nastavku).

• Eksfoliiativnc reakciie na koti U toku tcrapije vorikonazolom javljale su se reakcije kao Ito je Stevens-Johnson-av sindrom. U slueaju pojave osipa pacijenta treba pa!ljivo pratiti i ukoliko dode do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.

Pu&Qtrajna tem>iia Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) du!e od 180 dana (6 mescci) i.ahteva pdljiw procenu odnosa koristi i rizika, i iz tog razloga lekari treba da razmotrc da Ii treba ogranieiti izlo!enost leku Vfcnd (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamomih eelija ko!e (SCC) zabele!en je pri dugotrajnoj terapiji lekom Vfend.

Neinfektivni periostitis sa povi§enim vrednostima fluorida i alkalne fosfatazc je zabelden kod pacijenata kod kojihje izvriena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenatajavi bot u kostima, a radiolo§k.i nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog pristupa treba razmotriti prekid primene lcka Vfend.

Ne!cljena dcastva na eulo vida Postoje izve!taji o produ!enim ne!eljenim dejstvima na eulo vida, ukljueujuei zamueen vid, optieki neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).

6od30

Ne!eliena dejstva na bubrege Akutna bubrdna insuficijencijaje mpdena kod pacijenata sa te§kim oboljenjima koji su dobijali lek Vfend. Pacijenti koji primaju vorikop,azol t\esto istovremeno primaju nefrotoksi~ne lekove i imaju druga pridruf.ena stanja koja mogu da rczultiraju smanjenjem bubre!ne funkcije (videti odeljak 4.8).

Prae~e funkcji_e bubreg=i Pacijente treba pratiti da bi se uoeila eventualna pojava izmenjene funkcije bubrega. Pra.Cenje ukljueuje laboratorijska ispitivanja, posebno odredivanje vrednosti kreatinina u serumu.

~aeenje funkciie pankreasa Pacijente, posebno dccu, koji imaju faktorc rizika m razvoj akutnog pankrcatitisa (npr. ncdavna hemoterapija, transplantacija hcmatopoetskih matieitih cclija) treba intcnzivno pratiti m vreme terapije lekom Vfend. U ovim kliniekim situacijama mou se razmotriti pr&Cenje vrednosti amilaz.e iii lipaze u serumu.

Pediiatriiska oopulacija

Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mladih od 2 godine nije utvrdena (videti odeljke 4.8 i S.1). Vorikonu.ol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine i starijih. Primeeenaje veea ueestalost poveCanih vrednosti enzimajetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8), Funkcijujetre treba pratiti kod dece i odraslih. Ora1na bioraspolo!ivost vorikonu.ola mo!e biti ogranieena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do< 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom m njihov uzrast. U tom slueaju, preporueuje se intravenska primena vorikonazola.

• Ozbiline ne!eljene rcakciie na kofi (ukljueujuci SCC)

Ueestalost fototoksit\nih reakcija ve6aje kod pedijatrijske populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih eelija ko!e, obavezne su stroge mere fotomtite u ovoj populaciji pacijenata Kod dece sa o!te6enjima kao §to su lentigo iii pege koji su uzrokovani fotostarenjem, preponWl1je se izbegavanje sun~vih zraka kao i kontrolni dermatolo§ki pregledi eak i nakon prekida terapije.

Profilak~a

U slooaju ne!eljenih dogadaja pove7.anih sa let\enjem (hepatotolcsieitost, tdke reakcije na ko!i ukljueuju~i fototoksimost i lwcinom skvamoznih celija ko!e, te§ke ili produ!ene porcmeeaje vida i periostitis), treba ramiotriti prekid l~enja vorikonazolom i upotrebu altemativnog antimikotika.

Fenitoin ( CYP2C~strat i sndan im.luktor CYP4SQ)

Pa!ljivo pra.Cenje koncentracije fenitoina se preporueuje kada se on istovrcmeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.S).

Efavirenz (CYP4SO induktor. CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonu.ola treba poveCati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.S).

Rifabutin (sna!an ( YP4SO induktor)

Pa!ljivo praeenje krvne slike i ne!eljenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporueuje ako se ovaj lek primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovrcmenu primenu rifabutina i vorikonazola, osim kada korist prcvazilazi rizik (videti odeljak 4.S).

Ritonavir (snn:hm CVP4SO induktor. CYP3A4 inhibitor i supstrat)

7od30

Istovremenu primenu vorikona.Lola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbcgavati, osim kada procena odnosa' o ~t/rizi.k za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.S). .;

./ Everolimus ! CYP3A4~Jal, P-~r sup~trfill

. Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne prepot'lWuje mto Ito se o~ekuje da vorikonazol znQjno poveca koncentraciju everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogucili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Metadon _ll:YP3A4 sunstrat)

Staino pratenje neleljenih reakcija i toksiertosti izazvanih metadonom, ukljurujuci i produfenje QTc intervala, se preporu~je kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, mto Ito je tada koncentracija metadona u krvi veCa. Mole biti potrebna rcdukcija doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opiojdi kratkog dejstya CC\'P3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida kratkog dejstva slime strukture kao alfentanil koji se metaboli§u preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Polto se poluvreme eliminacije alfentanila produ!ava eetiri puta kada se ovaj lek primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom dajejcdna nemvisna objavljena studija pokazala da istovremena primena fentanila i vorikonazola dovodi do poveeanja proseene PIJ<o..., fentanila, mole biti potrebno eesto praeenje u cilju otkrivanja nef.eljenih dejstava povezanih sa opioidima (uklju~ujuci pratenje respiratome funkcije u du!em periodu).

Ooiojdi dugog dejstya CCYP3A4 supstratil

Potrebno je razmotriti smanjenje do7.e oksikodona i drugih opioida dugog dejstva koji se metaboli§u putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovrcmeno sa vorikonazolom. Mof.e biti potrebno ~sto pra6enjc u cilju otkrivanja ne!c:ljenih dcjstava povemnih sa opioidima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol <CYP2C9, CYP2Cl~ i CYP3A4 inhibitort

Istovremcna oralna primena vorikonazola i flukonazola imalaje za posledicu ma~ajno poveeanje vrednosti Cmu i PIK.t vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrdena manja dom i/ili u~talost primcne vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat Pra6enje nef.eljenih dogadaja povezanih sa vorikonazolom preporu~ujc se ako se vorikonazol uzima posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Sadrfaj natrijuma

Jedna boeica leka Vfcnd sadrfi 217,6 mg natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj sc kontrolile unos natrijuma.

4.5. lnterakcije sa druglm lekovlma i druge vnte lnterakcija

Vorikonazol se metaboli§e putem citohrom P450 izoenzi.ma CYP2C 19, CYP2C9 i CYP3A4, a takode je i njihov inhibitor. lnhibitori iii induktori ovih izoenzima mogu da pove6aju iii smanje koncentraciju vorikonazola u plazmi, kao Ito i vorikonazol ima potencijal da poveea koncentracije u plazmi lekova koji se metabolilu putem CYP450 izoenzima.

Ukoliko nije drug~ije namaeeno, studije interakcija su sprovedcne na zdravim ispitanicima muJkog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnotcfe. Ovi podaci se odnose i na drugc populacije i nafine primene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji produ!avaju QTc interval. Kako vorikonazol potencira dcjstvo lekova koje metaboli§u CYP3A4 izoenzimi (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovrcmena prlmenaje kontraindikovana (videti telcst u nastavku i odeljak 4.3).

8od30

Tabela sa_mikazom inter;ak i' a

Interakcije vorikonamla ugim lekovima prikazane su u sledcroj tabeli. Smer strelice za svaki fannakokinetiOki parametar. zasniva na 90% intervalu pouz.danosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (-) u okviru, (!) ispod iii tl) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ulcazuje na uzajamnu intcrakciju. PIKr predstavlja povr§inu ispod krive u okviru domog intervala, PIK.1 povr!inu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PJ'KcHo pominu ispod krive od nultog trcnutka do beskonaenosti.

Interakcije su u tabeli prilcazane sledecim redosledom: kontraindikovana istovremena primena, interakcije koje 7.ahtevaju prilagodavanje doze i pdljivo klinil!ko i/ili biolo§ko praeenje i na kraju slue&jevi kada nije utvrdena zn&eajna fannakokinetiOka interakcija ali mogu biti od klini&og interesa u okviru terapijske oblasti.

!Lek (Mthanl'Ulm inttratcljtj llnterakcija lPreporuke po pitanju istovremene

Geometrljska srednja vredno1t prlmene I promene (•At)

[Astemiml, cisaprid, pimozid, hinidin i terfenadin

lako nije ispitivano, poveeana Kontraindlkovano koncentracija ovih lekova u plazmi (videti odeljak 4.3)

l[CYPJA4 supstratl} lmo!c da prouzrokuje prodtdenje QTc intervala i retku pojavu torsades de pointes aritmija. ------- ----- -

IKarbamazepin i barbiturati dugog IIako nije ispitivano, karbamazepin dejstva (npr. fenobarbital, i barbiturati dugog dejstva mefobarbital) lverovatno znae&jno smanjuju

l[snabti CYP450 induktori) koncentraciju vorikonamla u

plazmi. --~--~-~

IEfavirenz (ne-nukleozidni inhibitor reverznc transkriptaze) [CYP450 induktor; CYP3A4 I inhibitor i supstrat]

IEfavirenz Cmax t 38% Efavirenz PIKt t 44%

Efavi~ 400 mgjedno.m . Vorikonaml c_ .J,. 61% dnevno, 1sto~eno pnmenJen lvorikonaml PIK.t ,l, 77% sa 200 mg vonkonaz.ola dva puta dnevno•

· Efavircnz 300 mgjednom

lu porcdenju sa efavirenzom 600 mgjcdnom dncvno,

IEfavirenz Cmax -Efavirenz PIK t t 17%

dnevno, istovremeno primenjen I . . sa 400 mg vorikonamla dva puta U porcdenJu sa vonkonamlom dnevno • 200 mg dva puta dnevno,

I IVorikonaz.ol Cam t 23% Vorikonazol PIK t .J.. 7%

\

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i llako nije ispitivano, vorikonaml dihidroergotamin) mo!c povceati koncentraciju u

I

Kontraindikovano (vidcti odeljak 4.3)

I Primena standardne doze vorikonamla i cfavirenza u dozi od 400 mgjednom dnevno i1i vi§e je kontraindlkovana (videti odeljak 4.3).

Vorikonaml sc mo!e primenjivati istovremeno sa efavirenz.om ukoliko se doza odrtavanja vorikonamla poveea na 400 mg dva puta dnevno i doza cfavirenza smanji na 300 mg jednom dncvno. Kada se terapija vorikonamlom prekine, efavirenz treba vratiti na pOOctnu dozu (videti odeljkc 4.2 i 4.4).

Kontraindlkovano (vidcti odeljak 4.3)

[CYP3A4 supstrati] plazmi ergot alkaloida Ito I \prouzrokuje crgotizam_ . ____ ..._ ___________ _,

Rifabutin Istovremenu primenu rifabutina i

l

[snalni CYP450 indulctor] I lvorikonamla treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.

9od30

300 mgjednom dnevno

300 mg jcdnom dnevno (istovrcmeno primenjen sa vorikonazolom 3 SO mg dva puta dncvno)•

300 mgjednom dncvno (istovrcmeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno}•

Vorikonazol ~ ... 69% lvorikonazol PIK't J. 78%

l . U poredenju sa vonkonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol CllllX J. 4%

IVorikonazol PIKt J, 32%

IRifabutin Ci. t 195% Rifabutin PIK 't t 331 %

IU poredenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,

L __ _ Vorikonazol Cina t 104% __ _._lv_o_r_ikonazol PIK 't 't 87%

IRifampicin (600 mgjcdnom IVorikonazol Ca,111 J.. 93% dncvno) Vorikonazol PIK 't .J.. 96% [snaini CYP450 induktor]

Ritonavir (inhibitor protcaze) j [snaini CYP450 indulctor,· CYP3A4 I inhibitor i supstrat] I

Velikc doze ( 400 mg dva puta Ritonavir Cm. i PIK 't +-+ dncvno) \ Vorikonazol Cmec J, 66%

Vorikonazol PIKt J, 82%

Male~(IOO mgdvapuladnevoo)' Ritonavir c_ J, 25%

IRitonavir PIKt J.13% Vorikonazol Cmax J, 24% Vorikonazol PIK't J, 39%

I Dozu odnavaaja vorikonazola treba povcam na 5 mg/kg intravcnski, dva puta dncvno iii sa 200 mg na 350 mg

I oralno, dva puta dncvno ( odnosno I 00 mg do 200 mg oralno, dva puta

ldncvno kod pacijenata eijaje telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2). Potrcbno jc pa!ljivo praecnje

I komplctne krvne slikc, kao i nc1.cljenih dejstava rifabutina (npr.

luvcitis) kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom.

I Kontralndlkovano (videti odeljak 4.3}

I Istovremena primena vorikonazola sa

I velikim do7Jlll18 ritonavira ( 400 mg i vece, dva puta dnevno) je kontralndlkovana (videti odeljak 4.3).

Istovremenu primenu vorikonazola sa

I

malim dozama ritonavira (I 00 mg dva I puta dncvno} treba izbcgavati, osim kada procena odnosa korist/rizik opravdava primenu vorikonazola.

IKantarion ~-~~-~--r-~--

K on t ra Ind I k ova no (videti odcljak 4.3) [CYP450 Jnduktor,· P-gp indulctor] U jednoj ncmvisnoj objavljenoj

I 300 mg tri puta dncvno jstudiji, (istovrcmeno primenjen sa Vorikonazol PIKo- J. 59%

I vorikonazolom 400 mg I pojcdinaena dom)

IEvcrolimus . llako nije ispitivano, oa,lcujc sc da l1stovrcmena primcna vorikonazola i 1 [CYP3A-I supstrat, P-gp supstral] vorikonazol ~jno povcea levcrolimusa se nc preporu~ujc .zato

I lkoncentraciju cvcrolimusa u !to sc 00ekujc da vorikonazol ~ plazmi. zna~ajno poveea konccntraciju

I evcrolimusa (videti odeljak 4.4}

Flukonazol (200 mgjednom Vorikonazol Cmax t 5'1°AI Nije utvrdena manja dom i/ili dncvno} Vorikonazol PIK't t 79% uOcstalost primcne vorikonazola i I

l

[CYP2C9, CYP2Cl 9 i CYP3A4 Fluk.onazol CllllX nijc utvrdeno flukonazola koja bi climinisala ovaj inhibitor] Flukonazol PIKt nijc utvrdeno lefckat. Pra6cnje nc1.cljenih dogadaja

pove7.8Dih sa vorikonazolom

l preporufuje se ako sc vorikonazol uzima poslc flukonazola.

-----~--~-~~-~~-~-~~-~~-~-~ ~~~~--'

lOod 30

Fenitoin

l

[CYP2C9 supstrat i snafni CYP4SO indulctor]

. • r.h

300 mg jcdnom dnevno

300 mg jcdnom dnevno (istovrerneno prlmenjen sa vorikona2.0lom 400 mg dva puta dnevno)'

l Antikoagulansi

Varfarin (30 mg pojedin&ena dom. istovremeno primenjen sa 300 mg vorikonazola dva puta dnevno) [CYP2C9 supstrat}

Vorikonazol ClllD .J, 49% j V orikonazol PIK' .I. 69%

IFenitoin Cinu t 67% Fenitoin PIK i: t 81 %

IU poredenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,

Vorikonazol Cina t 34% !Vorikonazol P!Kt t 39%

Maksimalno poveamje protrombinskog vrcmena iznosilo je prlblimo dva puta. I

I Ostali kumarinski lekovi koji se Iako nijc ispitivano, vorikonazol uzimaju oralno mo!e poveeati koncentracijc (npr. fenprokumon, kumarina u plazmi §to mo!e acenokumarol) dovcsti do poveeanja vrcdnosti

Istovrcmenu primenu fenitoina i vorikonazola trcba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik . Prepol'UOOje se pa!ljivo pra6enje koncentracije fenitoina.

Fenitoin mo!e da se primeni istovremeno sa vorikonazolom, ako se dom oddavanja vorilconazola pov~ na S mg/kg intravens.ki dva puta dnevno odnosno sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno ( 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata Cijaje telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2).

IPreporu~je se pdljivo p~jc protrombinskog vremena i1i nekog drugog odgovaraju6eg

I antilcoagulacionog tcsta, kao i prilagodavanje doze antikoagulansa.

[CYP2C9 i CYP 3A4 supstrati] protrombinskog vremena.

I Benmdiazepini (npr. midazolam- , - 1-Iak- o nijc klinielci ispitivano, -rn:;ba razmotriti smanjenje doze- -triazolam, alpraz.olam) verovatno je da vorikona2.0l mof.c lbenzodiazcpina. [CYP.3A4 supstrati] da poveea koncentraciju

tlmunosupres- iVJ-.--- --­

[CYPJA4 supstrati]

bcnmdiazcpina u plazmi koji sc I lmetaboli§u preko CYP3A4 i da dovedc do produf.cnog sedativnog

efekta. L_ - --- -----1

I ~ena primena vorikonezpla i sirolimusa jc kontnindlkovana

l(vidcti odeljak 4.3).

Kada se zapoene tcrapija I

U jednoj nezavisnoj objavljenoj Sirolimus (2 mg pojedinafna doz.a) studiji,

Ciklosporin (kod stabilnih pacijenata posle transplantacije bubrega na hronienoj tcrapij i cikJosporinom)

Sirolimus ClllD t 6,6 puta Sirolimus PII<o-.oo t 11-puta

ICiklosporin Cmax t 13% Ciklosporin PIK t t 70%

11od30

lvorikonazolom kod pacijenata koji vec prlmaju ciklosporin preporueuje sc da se doza ciklosporina prepolovi, a konccntracija ciklosporina pdljivo prati. Poveeane konccntracije ciklosporina udrukne su sa nefrotoksieno§cu. Kada se

lvorikonazol obustavi. konccntr.icii.a ciklosporina se mora pdliivo pratiti i doz.a pove¢ati ako je to potrebno.

Takrolimus (0,1 mg/kg pojedinaena dom)

jTakrolimus ~ t 117% Takrolimus PIKi t 221 %

Kada se zapoene sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji vec primaj u takrolimus, preporueuje sc da se doia takrolimusa smanji na ~inu I od osnovne doze i da se koncentracija takrolimusa u plazmi pa!ljivo prati. I Pov~ana koncentracija takrolimusa mo!e dclovati nefrotoksiQio. Kada se I yorikonazol obustayi. koncentracija takrolimusa se mora pa.tliivo pratiti i

rOpijati dugog dejstva !Potrebno je razmotriti smanjcnje do~

1

[CYP3A4 supstrati} loksikodona i drugih opijata dugog

doza poye¢ati ako jc to potrebno. I

IU jcdnoj ncz.avisnoj objavljenoj dejstva koji SC ~etaboli§u putem • . Oksikodon (10 mg pojedi.nama studiji CYP3A4 (npr. hidrokodon). Mole biti

l doia) I . ' t lpotrebno ~to praecnje u cilju Oks?'odon Cm1111 1,7-puta otkrivanja nef.eljenih dejstava Olcs1kodon P~ t 3,6-puta lpovemnih sa opijatima.

tMetadon (32-100 mgjednom \ R-metadon (aktivan) Cmu t 31%Prcporuruje SC eesto praecnjc

ldncvno) R- metadon (aktivan) PIKt t 47% \ndcljenih dcjstava i tolcsimtosti koja [CYP 3A4 supstrat] S- metadon c_ 't 65% je povczana sa metadonom,

s- metadon PlKt t 103% ukljuruju~i produfenje QTc intervala. I neophodno. lSmanjeaje doze metadona mo!e biti

- -- -- --__ ___.__________ - ---- ----1

INcsteroidni antiinflamatomi lekovi l (NSAIL)

\

[CYP2C9 supstrati] Ibuprofen ( 400 mg pojedin&.ena S-Ibuprofen c_ t 20% doza) S-Ibuprofen PIKa-... t 100%

I Diklofenak (50 mg pojedinaerta IDiklofenak CllllX t 114%

IPreporuOujc se ~to pr&Cenje ndcljenih dejstava i toksienosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Smanjenje doze NSAIL mole biti neophodno.

I doia) Diklofenak PIKo- t 78% ~ -- -- - --.- -- -- -- -- -- -- --Omep~I (40 mgjednom Omeprazol c_ t 116%

INije potrebno prilagodavanje doze vorikonazola.

\dnevno) IOmeprazol PIKt t 280% [CYP2CJ9 inhibitor,· CYP2CJ9 i Vorikonazol Cmax 't lS% CYPJA4 supstrat) IVorikonaml PIKt t 41%

I Vorikonazol mo!e da inhibra i metabolizam drugih inhibitora

lprotonske pumpe koji su supstrati CYP2C 19, §to mo!e dovesti do poveCanja koncentracije ovih lekova u plazmi.

lOraJni kontracepti- .-v-i·-----1Etinilestradiol Cma t 36%

l

[CYPJA4 supstrati; CYP2Cl9 Etinilestradiol PIK.t 't 61% inhibitori] Noretisteron Cmu t 15%

Noretisteron/etinilestradiol INoretisteron PIK't t 53%

I (I mg/0,035 mgjednom dncvno) Vorikonazol c_ t 14% Vorikonazol PIK t t 46%

12od30

IKada se zapoene terapija vorikonazolom kod pacijenata koji

lvee primaju omeprazol u dozi od 40 mg i vi§e, preporueuje se da se dom I omepra.zola smanji m pola.

IPreporu~uje se pl'IWenje nc!eljenih rcakcija povezanih sa oralnim

lkontraceptivima kao i onih povezanib sa vorikonazolom.

Opijati kratkog dejstva

l[CYP3A4 supstrati] .s

Al~en~il (20 mikrograma'I,.;.(; , u jednoj nezavisnoj objavljenoj poJedm~ doz.a, istovrcwt® lstudiji I primeajen sa nalolaonoml Alfen.:.ml PUC.... t 6-puta

IU jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Fentanil PfKo.-.., t 1,34-puta

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila. fentanila i drugih opijata kratkog dejstva sli~e strukture kao

I alfentanil koji se metaboli§u preko CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporuooje se dugotrajno i Oesto praeenje u cilju otkrivanja respiratome depresije i drugih ne!eljenih reakcija povezanih sa opijatima. I Fonlanll (S mlkrograma/kg

1edinaooa doza)

Statini (npr. lovastatin) {CYP3A4 supstrati]

lako nije klini~ki ispitivano, Treba razrnotriti smanjenje doze vorikonazol mot.e da poveca statina. koncentracije statina koji s~ mctaboli§u preko CYP3A4 i

I dovede do rabdomiolize.

Ialco nije ispitivano, vorikonazol Preporu~uje se pdljivo pra6cnje 1 Derivati sulfonilurec (npr. -tolbutamid, glipizid, gliburid) mot.e da poveca koncentraciju koncentracije glukoze u krvi. Treba [CYP2C9 supstrati] derivata sulfonilureje u plazmi i nmnotriti smanjenje doze derivata

lzato prouzrokuje hipoglikemiju. sulfonilureje.

L_oidi (npr. vinkristin i Ialro nije ispitivano, vorilronazol l~~~~c mo!e da poveea koncentraciju [CYP3A4 supstrati]

1

vinka alkaloida u plazrni, §to I' ~~~ . dovodi do neurotoksi~osti. ~nhibitori HIV proteaza (npr. Nije ispitivano klini~ki. In vitro salcvinavir, amprcnavir i lstudije ukazuju da vorikonazol nelfinavir)° mo!e da inhibira metabolizam [CYP3A4 supstrati i inhibitori] inhibitora HIV proteaza, kao !to i

metabolizam vorikonazola mo!e biti inhibiran inhibitorima HIV

lproteaza.

I Ostali ne-nukleozidni inh- ib_i_to_ri_--i-N-ije ispitivano klini~ki. In vitro reverzne transkriptaze (engl. Non- studije pokazuju da NNRTI mogu Nucleoside Reverse Transcrlptase inhibirati metabolizam Inhibitors, NNRTI) (npr. lvorikonazola kao !to i vorikonazol I delavirdin, nevirapin)' mo!e inhibirati metabolizam [CYP3A4 supstrati, inhibitori ill NNRTI. CYP450 indulaori]

1

Efekat efavirenza na vorikonazol

I Cinmtin (400 mg dva pU1a dncvno)

ukazuje da metabolizam vorikonazola mo!e biti indukovan primenom NNRTI.

Vorikonazol Cina t 18% [nespecifi~ni CYP450 inhibitor i Vorikonazol PIKt t23% povecava pH u lelucu]

Digoksin (0,25 mgjednom dnevno) Digoksin Cina .,.... {P-gp supstrat] Digoksin PIK t .,....

Indinavir (800 mg tri puta dnevno ) Indinavir Cmax .,.... {CYP3A4 inhibitor i supstrat] Indinavir PIK t .,....

I Vorikonazol c ..... .,....

13 od30

Treba nmnotriti smanjonjo doze vinkal allcaloida.

Mo!e biti potrebno pa!ljivo pra6cnje u pogledu pojave toksienosti i/ili gubitka efikasnosti Jekova. a dozu lekova prilagoditi.

IMofc btti potJdmo pafljlvo praecr.jo u pogledu pojave toksi~nosti i/ili gubitka efikasnosti lekova. a dozu lekova prilagoditi.

INije potrebno prllagodavanje doze

I Nije potrebno prilagoclavanjo doze

Nije potrebno prilagodavanje doze

I

Vorlkonaml PIKt +-+ I "

Makrolidni antibiotici .. , Nije potrebno prilagoc!avanje doze

nevno) · Vorikonazol Cm. i PIK t ++

I Eritromicin (I g dva puta d [CYP3A.4 inhibitor]

Azitromicin (500 mgjcdnom dncvnO )

[Mikofenolna kiselina

l ~l g pojedinaerta doza) [supstrat UDP-glukuronil transferaze]

~na Prcdnizolon (60 mg pojedin doza) [CYP3A4 supstrat}

Ranitidin (ISO mg dva puta dnevno) [povecava pH u ielucu]

4.6. Plodnost, trudno~a I dojenje

Trudnoea

I Von"konaml Cmu i PIK t ++

Efekat vorikonazola na eritromicin lkao i azitromicin nije pomat.

Mikofenolna kiselina c_ +-+ Nije potrcbno prilagoc!avanje doze

1

Mikofcnolna ldsclina PIK, -

Prcdnizolon Cmax t 11 % Nije potrcbno prilagoc!avanje doze Prednizolon PIKo- t 34%

lvorikonazol c_ i PIKt +-+ Nije potrcbno prilagoc!avanje doze

I I

Nema dostupnih odgovaraju.Cih podataka o primeni leka Vfend kod trudnica.

Studije na iivotinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksiooosti (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.

Lek Vfend se nc sme uzimati za vrcme trudnooe, osim ako korist za majku ne prevazilazi potcncijalni rizik za fetus.

kite u reproduktivnom periodu

bne u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapijc lekom Vfend.

Dojenje

Prisustvo vorikonamla u maj~inom mleku nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti i.a vreme terapije lekom Vfend.

Plodnost

U studijama na tivotinjama nije pokazano olteeenje plodnosti m~aka i ienlci pacova (vidcti odeljak 5.3).

4. 7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozillma I rukovanja mallnama

Lek Vfend ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mdinama. On mo~ da prouzrokuje prolame poremceaje vida, uklj~ujua l.8lllU6enje vida, izmenjenu/poj~u vizuelnu pcrcepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju rizi~e situacije, kao ~to su vomja iii upravljanje malinama kada imaju ove simptomc.

14od 30

4.8. Nef.eljena dejstva

Sdetak bezbecinosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bezi podataka sa vile od 2000 ispitanika (ukljueuju6i 1603 odrasla pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanilca u studijama protilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja sadm pacijente sa hematolo§kim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktomim gljivienim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom iii aspcrgilozom i z.drave dobrovoljce.

NajeeA6a ne!eljena dejstva su bila o§teeenje vida, povi§ena telesna temeperatura, osip, povraeanje, muenina, dijareja, glavobolja, pcrifemi edemi, izmenjene vrednosti testova funkcijejetrc, respiratomi distres i bol u abdomenu.

Tdina ovih ndeljenih dejstavaje uglavnom blaga iii umcrena. Nisu otkrivene klinieki ~ajne razlike kada su ne!eljena dejstva analizirana prema godinama, rasi i polu.

Iabelami prikaz ne!elienih reakcija Kako je vecina studija bila otvorenog tipa u sledecoj tabeli su navedena ne!eljena dejstva i njihova ueestalost, kod 1873 odrasla ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270), koja SU

navedena prema klasi sistema organa.

U~ostje definisanakao: veomaeeBto ~ 1/10), ~to~ 1/100do<1/10), povremeno ~ 1/1000 do < 11100), retko ~ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne mo!e se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe ueestalosti, redosled ndcljenih dejstavaje prikazan po opadajuecm stepenu ozbiljnosti.

Ne!eljena dejstva kod ispitanika koji su l~eni vorikonazolom:

Kiua lite 'v &ste t t Pcme • ma eoma . .. 0 meno orpna (~ 1/10) ~ 11100 do< l/10) ~ 1/1000 do ~1/10000do

< inoe) < l/1000)

I I

N to 1 epozu (nemef.tse proeentu na OID8VD

demtpllih f ood:nuktl) -Infekclje I sinuzitis pseudomernbranozni

llnfeataclje kolitis I I -Neoplazme- karcinom

benlgne, skvamoznih mallgne i eclija• neodre4ene (uklju~uju~i

elite I pollpe) - -

Poreme~ji krvi agranulocitoza1, insuficijencija diseminovana

I llmfnog pancitopenija, ko~tane sm, intravaskulama 1l11tema trombocitopenija2

, limfadenopatija, koagulacija leukopenija, anemiia

eozinofilija I Poremajl hipersenzitivnost anafilaktoidna tmumkog reakcija sllltema -Endokrtnl insuficijencija hipertireoidizam ;oreme&JI nadbubrega,

hipotireoidizam

lS od30

•

Poreme~ajl

lmetabollzma i ilbrane

Pslhljatrfjski poreme~aji

Poreme~ajl

I nervnog 1l1tema

Poreme~ajl oka

Poreme~ajl uha i lablrinta

-Kardlololld poreme~aji

Vukularni poreme~ajl

Rellplratorni, torakaJni i medlja1tlnalni poreme~ajl

Gastrolnmtlnalni poremeeajl

.. periferni edcm glikemija,

glavobolja

o§te6enjc vida '

respiratomi distrcs9

dijareja, povra6anjc, abdominalni bol, muenina

pokalcmija, · hiponatremija

depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, stanje konfuzije

konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3

,

parestezija, somnolencija, vrtoglavica

krvarenja u retini

supraventrikulama aritmija, tahilcardija, bradikardija

hipotenzija, tlebitis

akutni respiratomi diStres sindrom, edcm plu.6a

heilitis, dispepsija, konstipacij a, gingivitis

edcmm ozga, hepatima patija4

, cncefalopatija, encefalo clcstrapi ramidalni Gui/lain-Barre

e6aj5, sindrom, po rem periti erna neuropatija, nistagmus ataksija,

zija, hipoeste disgcuzij a

iekog 6aji opt poreme ncrva7

,

cdem . papile8,

girnakr a, ski

okulo iza, diplopij eritis, blefaritis

hipoalc uzija, vertigo, tinitus

ventrik tibrilacij ventrikul ekstrasis

ulama a, ame tole,

ventrik tahikardi QTcin

ulama ~a, pro

terval du!en

na EKG-u, suprav cntrikulama

~a tahikardi

trombotl ebitis, tis limfangi

peritoni tis, itis, ka,

tis, teritis,

pankreat otokjczi duodeni gastroen glositis

atroftja opti~kog nerva, mmu6enje komcc

torsades de tf'Ointes, kompletni AV blok, blok granc Hisovog snopa, nodalni ritam

16 od30

Hepatobilijarni imtenjene !utictt insuticijcncija jetre, poremebtjl vrednosti testova holestatslca mtica. hepatomegalija,

funkcije jetre hepatitis10 holccistitis, I holelitijaza - - - -Poreme~ajl kole osip cksfolijativni Stevens-Johnson-av toksieita kof.ni lupus I potkolnog dermatitis, sindrom, cpidermalna eritcmatozus•, tklva alopccija, makulo- fototoksibtost,

papulomi osip, purpura, pruritus, eritem urtikarija,

alergijski dermatitis, papulozni osip, makulozni osip, ekcem

Poreme&jl bol u ledima artritis mili~no-

koltanog 11lstema i vezlvn~ tklva

Poreme&jl akutna renalna renalna tubulama bubrega I insuficijencij a, nekroza, urinamog hernaturija proteinurija, slstema nefritis

[op1t1 -pireksija bol u gruciima, reakcije na mestu

poremetajl I otok lica11, primene infuzijc, reakcije na astenija, stanje sliCno gripu me11tu prlmene drhtavica

rhpiliYanJa poveCalle vrcdnosti povc6ane vrednosti kreatinina u krvi uree u krvi, poveeane

vrednosti holesterola u krvi

• Ne!eljene rcakcije identifikovane nakon stavljanja lelca u promet 1 UkljuCujuci febrilnu neutropeniju i neutropeniju 2 UkljuCujuci imunsku trombocitopenljsku purpuru 3 UkljuCujuci potiljamu uko=ost i tetaniju

nckroliza, angiocdern, aktini&a keratoza•, pseudoporfirija, erythema multiforme, psorijaza, crupcija na ko!i izazvana lekom

-

4 UkljuCujuci hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboliCku encefalopatiju 5 Uklju~juci alcatiziju i parkinsonizam 6 Videti deo "O§teeenje vida" u odeljku 4.8 7 Produ!eni optiCki neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4) • Videti odeljak 4.4 9 UkljuCujuci dispneju i dispneju pri naporu 10 UkljuCujuci olteecnje jetre izazvano lekom, toksi~ni hepatitis, hepatocelulamo olteeenje i

hepatotoksiCnost 11 UkljuCujuCi periorbitalni edem, edem usana i edem usta

Opis odabranih nd&Uenih reakcija

Oltecenje vida

pcge•, lentigo•

periostitis•

U kliniCkim studijama, oltecenja vida (ukljuCujuei zamucenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltoni.zam. cijanopsiju, poremeeaje oka, oreol oko stilca koje vidimo, noeno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajuei skotom. smanjenu oltrinu vida, bljcltav vid, o§teeenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezana sa primenom vorikonazola su bila vrlo ~sta. O§teeenje vidaje prolazno i

17 od30

~ 1

I

potpuno reverzibilno, a vecina spontano ptolazi u toku 60 minuta. Nisu zabelemra klini~ki zmwajna dugotrajna o§teeenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremec5aji slabiji. O§teeenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Udndena su sa veoom koncentracijom leka u plazmi i/ili primenom veeih doza.

Mchanizam ovog ne!eljenog dejstvaje nepoznat, iako izgleda daje primarno mesto gde se oni javljaju retina. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojihje ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG slufi za merenje elektrierte sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od poOOtka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketin§ki izve~aj i o produZellim nefeljenim reakcij ama na mile vida ( videti odeljak 4.4 ).

Kolne reakcije Kome ne!eljene reakcije su bile vrlo eeste kod pacijenata koji su 00e5tvovali u kliniekim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druga te§ka oboljenja i primali su istovremeno vi§e lekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umerene jatine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kome reakcije, ukljueujuc5i Stevens-Johnson--0v sindrom (povremeno), toksienu epidermalnu nekrolizu (retk:o) i erythema multiforme (retko), za vreme primene leka Vfend.

Pacijente kod kojih se javi osip treba pdljivo pratiti, a primenu leka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i fotosenzitivne reakcije kao §to su pege, lentigo i aktiniena keratoza, naroeito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Postoje izve§taji O pojavi karcinoma skvamoznih eelija ko!e kod pacijenata koji SU bili na dugotrajnoj terapiji lekom Vfend, ali mehanizam nastanka nije utvrden (videti odeljak 4.4).

Funkcionalni testovi jetre Ukupna incidencija poveCa.nja vrednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gomje granice nonnalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati ne!eljenim dogadajem) u kliniekim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su prirnali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktieke svrhe. Moguce je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkclje jetre su bile povezane sa veoom koncentracijom u plazmi i/ili vec5om dozom vorikonazola. Ve6ina odstupanja od nonnalnih vrednosti funkcionalnih testovajetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze iii posle korekcije doze, uklju®juc5i prekid terapije.

Primena vorikonazolaje bila udru!ena sa slueajevima ozbiljne hepatotoksienosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo ukljueuje slueajeve futice, hepatitisa i hepatiene insuficljencije koja mo:!e imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Reakcije na mestu primene infuzije Kod zdravih dobrovoljacaje za vreme intravenske infuzije vorikonazola opisana pojava anafllaktoidnih reakcija, ukljueujuci crvenilo, povi§enu telesnu temperaturu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, nedostatak daha, nesvesticu, mueninu, svrab i osip. Simptomi sejavljaju odmah po zapoeinjanju infuzije ( videti odelj ale 4.4 ).

Profllak.sa U otvorenoj, komparativnoj, multicentrioooj studiji kojaje poredila vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matienih c5elija bez prethodno dokazane iii suspektne invazivne gljiviooe infekcije, zabele!enje trajni prekid terapije vorikozanolom zbog ne!eljenih dogadaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi kojaje primala itrakonazol. Ne!eljeni dogadaji najetri izazvani leeenjem doveli su do trajnog prekida leeenja vorikonazolom kod 50 ispitanika (21,4% ), odnosno do trajnog prekida looenja itrakonazolom kod 18 pacijenata (7, 1 %).

!'edijatrijska populacija

18 od30

Bczbcdnost vorikonazola ispiti vana je kod. '18 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina ( 119), koji su pri;h'ali vorikonazol m profilaksu (183) i u terapiji ( 105) tokom kliniekih studija. Bezbednost vorikonazolaje ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primene leka iz milosrda. Uop!teno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sliemt kao kod odraslih. Medutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primeeenje trend pove6anja vrednosti enzimajetre, §to je prijavljeno 1cao ne!eljeni dogadaj u kliniekim studijama (14,2% povilena vrednost transaminam kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinlki podaci pokazuju da se reakcije na kofi (naroeito eritem) mogu javiti ool~ u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlada od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrcta, prijavljene su sled~c nc!cljcne reakcije (za kojc povczanost sa vorikonazolom ne mo!e biti iskljueerta): fotosenzitivne reakcijc (1), aritmija (1), pankrcatitis (1), pove6anje bilirubina u krvi (1), pov~anje cnzimajetre (1), osip (1) i edcm papile (1). U postmarkctin§kom periodu prijavljeni su slue&jcvi pankrcatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavliivanie nc!eljenih reakciia

Prijavljivanjc sumnji na ndeljene rcakcijc posle dobijanja dozvolc m lckje vamo. Time sc omogu6ava kontinuirano prlWenje odnosa koristi i rizika lcka. Zdravstvcni radnici treba da prijavc svaku sumnju na nc!cljcnc rcakcije na ovaj lck Agenciji m lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agcncija z.a lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar m farmakovigilancu Vojvodc Stcpe 458, 11221 Beograd Repub1ika Srbija fax: +381 (0)113951 131 website: www .alims.gov .rs o-mail: nezeliene.rcakciie@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

U kliniekim studijama su opisana 3 slueaja akcidcntalnog trovanja. Sva su se desila kod dcce. koja su primila do pct puta vc6u dozu vorikonazola od prcporueertc intravenske doze. Kod ove dece jc opisan jedan slueaj fotofobijc kojaje trajala 10 minuta.

Ne postoji antidot za vorikonazol.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 mUmin. Vehikulum u intravcnskoj formulaciji, SBECD se hemodijalizom odstranjujc brzinom od SS mUmin. Kod predoziranja, hemodijalim mof.e pomoei m uklanjanje vorikonazola i SBECD iz organizma.

5. FARMAKOLO~KI PODACI

5.1. Farmakodlnam1kl podacl Farmakoterapij1ka grupa: Antimikotici m sistcmsku primenu, derivati triazola

ATC §lfra: J02AC03

Mcbanizam dcjstva Vorikonazol je antigljivibli lek, dcrivat triazola. Njegov primami mehanizam delovanjaje inhibicija citohrom P450-mvisne demetilacije 14a-lanosterola gljivica, Ito predstavlja esencijalni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14a-mctilstcrola u korclaciji je sa poslediblim gubitkom crgosterola iz ~lijske membrane gljivica Ito mo!e biti mehanizam antigljiviene aktivnosti vorikonazola. Vorikonamlje pokazao veeu selektivnost za enzimc gljiviblog citohroma P450 nego za razlieitc citohrom P4SO cnzimskc sisteme sisara.

Odnos farmakokinctike i farmekOdinamike

19od 30

U 10 terapijski studija. vrednost medijane proseertih i maksimalnih koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinaertih '3 !\tanika bilaje 2425 nanograma/mL (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 nanograma/mL), odnosnoi71f. n~ograma/mL (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija izmed~ ~~aksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studji8ji~ i'~ovljena niti je utvrdena u studijama profilakse.

~!JQnetif~fannakodinamske analize podataka iz kliniekih studija ustanovilaje pozitivnu korelaciju izme<!uiconcentracija vorikonazola u plazmi i poremeeaja vrcdnosti funkcionalnih testovajetre, kao i porcmceaja vida. Prilagodavanjc doz.a u studijama profilakse nije istrdeno.

KJinieka efikasnost i bezbednost

Pokazano je in vitro da vorikonazol ima §irok spektar antigljivierte aktivnosti, protiv Candida spp (ukljueujuci flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da deluje fungicidno protiv svih testiranih vrstaAspergi/lus-a. Takode, vorikonazol pokazujc in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljiviertih patogena, ukljueujuci Scedosporium iii Fusarium koji pokazuju ogranieenu osetljivost na postojcee antigljiviene lekove.

Klinieka eflkasnost, detinisana kao parcijalni iii potpuni odgovor, pokaz.ana je za Aspergillus spp. ukljueuju6i A. jlavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., ukljueujuci C. albican.s, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropica/is i ogranieeni broj C. dublinlensis, C. inconsplcua i C. guilliermondii, Scedosporium spp., ukljueujuci S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.

Druge trctiranc gljiviene infekcijc (~sto sa parcijalnim ili sa kompletnim odgovorom) ukljueuju izoJovane slooajeve Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capita/us, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, &serohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penlclllium spp. ukljueujuci P. marnejfei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i Trichosporon spp., ukljooujuci T. beige/ii infekcije.

In vitro aktivnost protiv klini&ih izolata uoeenaje mA.cremonium spp.,Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum, gdc je najveci broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost vorikonazola pokazanajc i protiv sledceih patogena: Curvu/aria spp. i Sporothrix spp, ali klinieki m&eaj ovih podataka nije poznat.

QraniCne vrednosti

Uzorke za gljiviene kuJture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) trcba uzeti pre poOOtka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzroertici infekcije. Terapija se mo!c mpoeeti i pre nego §to rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; medutim, kada ti rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfcktivnu tcrapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najeeAci uzroenici infekcija kod ljudi ukljufuju C. albtcans, C. parapsilosls, C. tropicalis. C. glabrata i C. lcrusei, i m sve njih minimalne inhibitomc koncentracije (MIK) vorikonazola obierto ne prelazc 1 mg/L.

Medutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije ujednaecna. Posebno kod C.glabrata, MIK vorikonazoJa m tlukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veci ncgo vrednosti MIK m flukonazol oset]jive izolate. Zbog toga. trcba ueiniti sve da se identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati pomocSu granienih vrednosti koje jc ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granl~ne vredno1ti

Candida vnte Grani~ne vrednosti MIX (mg/L) -----:s S (osetljiv) > R (rezistentan)

20od30

I Candida albic.pf.~' I 0,125 I 0,125 Candidatropigau,1 I 0,125 - - - - ---- -..-.lo- ,-12-5---- - - - - -i

~ida l&?rw .lilosis1 I 0, 125 I 0, 125 Can~glabmta1 1 Nedovoljno dokaza ~hiuef ~l_N_ed_o_v_ol-~n-o-d-okaza~-~--------------1

I ostale Candida spp.4 ; Nedovoljno dokaza

r1 Sojevi kod kojih SU vrednosti MIK iznad granice osetljivosti (S) SU rctki i1i jol nisu prijavljeni.

I Identifikacija i ispitivanje antimikrobne osetljivosti ovakvih izolata se mora ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolate treba poslati u referentnu laboratoriju.

l 2 U kliniCkim studijama, odgovor na vorikonaml kod pacijenata sa infekcijom C. glabrata bio je 21 %

slabiji u odnosu na pacijente sa infekcijom C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalts. In vitro podaci

I su pokazali blago povecanje rezistencije gljivice C. glabrata na vorilconu.ol.

J U kliniCkim studijama, odgovor na vorikonazol kod pacijenata sa infekcijom C. krusei bio je sliean

I onom kod pacijenata sa infekcijom C. albicam, C. parapsilosis t C. troptcalts. Medutim, polto je bilo samo 9 slue&jeva na raspolaganju za EUCAST analizu, jo§ uvek nema dovoljno podataka m postavljanje kliniCkih granienih vrednosti m C. krusei.

I • EUCAST nije odredio graniCne vrednosti m vorikonazol nez.avisno od vrste_~_d_ivt_'c_a. _ ___ _ _ _.

KliniCko iskustvo Uspelan ishod u ovom delu definisan je kao kompletan ili parcijalan odgovor.

Amerzillus infekciie - efjkasnost kod paciienata sa ypergilomm i lolom prognozom Vorikonaml je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Asperglllus spp. Etikasnost i korist vorikonazola s obzirom na pre!ivljavanje u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primamoj terapiji akutnc invazivne aspergilo.ze, pokazani su u jednoj otvorenoj, randomimvanoj, multicentri~oj studiji na 277 imunokompromitovanih pacijenata, leCenih 12 nedelja. Vorikonazol je primenjivan intravensld u udarnoj dozi od 6 m&"kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle eegaje usledila dom odrf.avanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija mof..e nastaviti primenom oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom biloje 10 dana (od 2 do 85 dana). Nale.on intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana ( od 2 do 232 dana).

Zadovoljavaju6i oplti odgovor (kompletno i1i parcijalno povlarenje svih simptoma i znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih na pOOetku) postignutje kod 53% pacijenata l~ih vorikonazolom, u odnosu na 31 % pacijenata leCenih komparativnim lekom. Stopa prdivljavanja posle 84 danaje bila statisti~ki zn&ea.jno veCa. u grupi na vorikonazolu u odnosu na komparativni lek. KlinH~ki i statistieki ziuWajan benefit polca7.an je u korist vorikonazola i u odnosu na vreme do smrti i u odnosu na vreme do prekida terapije zbog pojave toksi~osti.

Ova studijaje potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivne studije gde je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa falctorima rizika m lo§u prognozu, ulcljueuju6i odbacivartje grafta, a naroeito cerebralne infekcije (koje su obH~no udndene sa skoro 1 OOo/o smrtnot6u).

U studije su bili ulcljuCeni pacijcnti nakon transplantacijc koltne sdi i organa, sa hematololkim malignitetima. karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plu6nu i diseminovanu aspergilozu.

Kandideroiia kod paciienata bez ncutropeniie

U otvorcnoj, komparativnoj studiji pokazanaje efikasnost vorikonazola u poredenju sa terapijskim re!imom amfotericin B pa tlukonazol, u primamoj terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) n~ neutropenijskih pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom bili su ulcljueeni u studiju, od kojihje 248 looeno vorikonazolom. 9 ispitanika u vorkonaml grupi i 5 u grupi na amfotericinu Bi flulconazolu imali su mikololki dokuane infekcije dubokih tldva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su

21od30

, . . "" isklj~i iz stuclj ' . edijana trajanja tcrapije bilaje 15 dana u obe grope. U primamoj analizi, uspe§an

odgovor je procenjc d strane nezavisne Komisije za proccnu podataka (engl. Data Review Committee, DRC), kojafii ·e~ala koji su Iek ispitanici uzimali, a bio je definisan kao povlaeeDje/pobolj§anje svih klini~kih .tr: ~J simptoma infelccije sa cradikacijom Candlda-e iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivi .. . 1.e· etJa posle zavrietka terapije. Pacijenti koji nisu bili na pregledu 12 nedelja posle zavrietka terapije smatrani su terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspe§an odgovor postignutje kod 41% pacijenata, u obe terapijske grope.

U sekundarnoj analizi, kojaje izvriena na osnow procene Komisije za procenu podatka (DRC) na poslednjem pregledu pacijenata (kraj terapije iii 2, 6 i1i 12 nedelja posle kraja terapije), uspe§an odgovor postignutje kod 65% pacijenata u grupi na vorlkonazolu i kod 71 % pacijenata u grupi na amfotericinu Bi flukonazolu.

Procena istrdiva~a o uspe§nosti ishoda terapije prika1.8llaje u sledeeoj tabeli prema navedenom vremenu pregleda:

Vreme pregleda Vorikonazol Amfotericin B-+ftukonazol (N=248) (N=122)

Kraj terapije 178 (72%) 88 (72%)

2 nedelje posle kraja terapije 125 (50%) 62 (51%)

6 nedelja posle kraja terapije 104 (42%) SS (45%)

12 nedelja posle kraja terapije 104 (42%) 51 (42%)

Ozbmne refra1ctome infekciie izazyane gliivicom Candida

Studijaje obuhvatila SS pacijenata sa ozbiljnim, refraktomim, sistemskim Candida infekcijama (uklju~uju6i kandidemiju, diserninovanu i druge invazivne kandidija7.e) kod kojihje prethodna antifungalna terapija, pre svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspe§an odgovor je postignut kod 24 pacijenta (1 S kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspe§an ishod dobijen je u 3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5 kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o klini~koj efikasnosti podruvaju ograni~ni podaci o osetljivosti.

Infekcije izazvane gljivicama ScerJosJJorjum i Fusarium

Pokaz.ano je daje vorikon87.01 efikasan protiv sledeeih retkih gljiviWih patogena:

Scedosporium spp.: Uspe§an odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 ( 6 kompletan, I 0 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S. apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S. proliflcans infekcijom. Dodatno, uspdan odgovor je postignut kod I od 3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa vi§e odjednog mikroorganizma uklj~uju6i i Scedosporioum spp.

Fusarium spp.: 7 (3 kompletna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspe§no le~o sa vorlkonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa a 3 diseminovanu infekciju. {:etiri dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganil.8ma; dvoje od njih imalo je uspe§an ishod.

Ve6ina pacijenata kojl su primili tcrapiju vorikonazolom 7.a gore pomenute retke infekcije, nisu podnosili ill su bili refraktomi na prethodnu antifungalnu tcraplju.

Primarna profilak.sa invazivnih gijivi@ih infekciia- efikasnost kod primalaca transPlantata hematopoetskih matiOnih 1.d ija bez preth odno potvrdene iii susr~e invazivne t!.liivi~e infekcije

Primena vorikonazola u primamoj profilaksi uporedivanaje sa itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multiccntri~noj studiji kod odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata hematopoctskih matiOnih eelija bez prethodne potvrdene i1i suspektne invazivne gljiviOne infekcije. Terapijski uspehje

22od30

• definisan kao moguenost da se nastavi profilaksa primenom ispitivanog leka 100 dana nakon izvr§ene transplantacije ematopoetskih mati~nih eelija (bez prestanka dule od 14 dana) i prd:ivljavanje bez potvrdene ili&u~pektne invazivne gljivicme infekcije u toku 180 dana nakon izvliene transplantacije hematopoetsfttrmaticmih eelija. Modifikovanu intent.to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupu ~inilo je 465 rim81aca alogenog transplatata hematopoetskih maticmih eelija, od kojihje 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa ispittvanim lekomje zapoeeta neposrcdno nalcon transplantacije hematopoetskih mati~nih 6elija: 224 ispiianika je primalo vorikonazol, a 241 ispitanik je primao itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana za itrakonazol u MIIT grupi.

Stopa uspeha i drugi sekundami parametri pra6enja ishoda su prikazani u donjoj tabeli:

J Parametri pra~enja Jshoda Vorikona:r.ol ltrakonazol Razllka proporclja I jp::-----. atudije N=224 N=241 195% interval J vrednost

--~---...------__._l~--~--P~o_uzd_a_no_st_l ~tC_l....._ _____ ~ Uspeh 180. dana• 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)•• 0,0002•• ---Uspeh 100. dana 121 (54,0%)

1

96 (39,8%) 15,4% ( 2 • 0 6•• Zavr~eno najmanje 100 dana 120 (53,6%) 94 (39,0%) I 14,6% profilakse ispitivanim lekom

6,6%; 24, %)• 0, 00 (5,6%; 23,5%) 0,0015

-Pre!ivljavanjedo 180.dana 184(82,1%) 197(81,7%) I 0,4%(-

f

Razvijena dokazana iii suspektna 3 (l,3%) 15 (2,1%) -0,7% ( IFI do 180. dana -------

6,6%; 7,4%) 0,9107 -3,1%; 1,6%) 0,5390

-2,8%; 1,3%) 0,4589 Razvijena dokazana ili suspektna 2 {0,9%)

1

4 (1,7%) 1 -0,8% ( IFI do 100. dana . -

ljena dokazana ill suspcktna I 0 3 ( 1,2%) • l ,2% ( tokom primene ispitivanog a

-2,6%; 0,2%) 0,0813

• Primami parametar pra6enja ishoda studije •• Razlika proporcija, 95% CI i p-vrednost dobijeni nakon prilagodavanja m randomizaciju

U tabelama u nastavku prikazanaje stopa razvoja probojne invazivne gljivi~ne infekcije do 180. dana, kao i primami parametar pra.Cenja ishoda studije (uspch 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijcloablativnom postupku.

Akutna mljeloldna leukemlja

Parametri pra~enja isboda studf..._je_ · __

Itrakonazol j Razllka proporclja i 95% --i-N. =109) Interval ouzdanostl CCI)

Vorikona:r.ol 1'=98

2 (1,8%) 1-0,8% (-4,0%; 2,4%) ••

I Uspeh 180. dana• ---,-5-5 -(5-6-, l-o/c-0)--+1-4_5_( 4-1-,3%~7% (1, 7%; 27-, 7-%-)•_•_• ----i

Proboj IFI - 180. dan 1 (1,0%)

"' Primami parametar praeenja ishoda studije 0 Uz primenu granice od 5%, pokazanaje neinferiomost ••• Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagodavanja za randomizaciju

Mijeloablativnl postupcl lefenja

I Parametri pra~enja lshoda Vorikonazol Itrakonazol studr e t:'i4=125 l\=143l ----"'---~-----~-'----.......... ---.~ Proboj IFI- 180. dan 2 (1,6%) 3 (2,1%)

Uspeh 180. dana• 70 (56,0%)

23 od30

Razllka proporclja i 95% Interval ouzdanostl C1 -0,5% (-3,7°/o; 2,7%) ••

20,1% (8,5%; 31,7%)**"'

.. • Primami parametar prlWcnja ishoda studije •• Uz primenu .~ice od 5%, pokaz.anaje neinferiomost """"' Razlika Bli rcija, 95% CI dobijena nakon prilagodavanja m randomimciju

r , ~

~ekunJ.:i~a 1

Qr.dfilaksa invazivnih gljiYlenihj nfek<lija w efikasnos1 kod primalaca transplantata hemfl!~'i'k Th matitnih eeliia sa prethodno po1vrdenom iii suspcktrmm invazivnom_g}I_iviat.Qm illfils-.iiorn

Primena vorikonazola u sekundamoj profilaksi ispitivanaje u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentriatoj studiji kod odraslih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matiOnih 6elija sa prethodno potvrdenom iii suspektnom invazivnom gljivi~nom infekcijom. Primami parameter praeenja ishodaje stopa pojave potvrdene ili suspektne invazivne gljivi~ne infekcije tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih mati~nih eelija. Modifikovanu intent-to-treat (MITI) grupu Oinito je 40 pacijenata sa prethodnom invazivnom gljivitmom infekcijom, uklju0uju6i 31 pacijenta sa aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom invazivne gljiviOne infekcije. Pros~no trajanje profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 95,5 dana u MITf grupi.

Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrdena ili suspektna invazivna gljiviena infekcija tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matiaiih eelija, uklju~uju6ijedan slue&j kandidemije, jedan slue&j scedosporioze (oba shroaja predstavljala su relaps prethodne invazivne gljiviOne infekcije) ijedan slue&.j zigomikoze. Stopa pretivljavanja 180. dana iznosilaje 80,0% (32/40), a prve godine 70,0% (28/40).

Trajanje terapiie

U kliniekim stud.ijama, 705 pacijenata leOeno je vorikonazolom dufe od 12 nedelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i dufe od 6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do< 18 godinaje leeetio vorikonazolom u dve prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentriene klinieke studije. Jedna studijaje obuhvatila 31 pacijenta sa mogu6om, dokazanom iii verovatnom invazivnom aspergilozom (IA) od kojihje 14 pacijenata imalo dokazanu iii verovatnu IA i bilo je ukljooeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studijaje obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom ukljuaiju6i i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtevale iii primamu iii salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primamu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo ukljooeno u MITI analizu eflkasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedeljaje bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godinaje bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do< 18 godinaje bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do< 12 godinaje bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do< 18 godinaje bila 62,5% (5/8).

Klinieke studije u koiima je isritivan OTc interval

U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ulaitenoj studiji sa pojedinatmom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Proseeno .maksimalno produh:nje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na poeetne vrednosti je iznosilo S, 1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dokje kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produfenje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produfenje QTc ~ 60 milisekundi u odnosu na poeetne vrednosti. Takode, nijedan ispitanik nije imao produfenje QTc intervala preko potencijalno klinielci zruWajne graniooe vrednosti od 500 milisekundi.

5.2. Farmakoklnetl~kl podacl

Qp~te fannakokinetiCke osobine

Farmakonetika vorikonazola definisanaje kod zdravih ispitanika, kod posebnih populacija i kod pacijenata. Farmakokinetielci parametri koji pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelineamu

24 od30

II 9

farrnakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg iii 300 mg vorikonazola, dva puta dncvno, tokom 14 dana, na p4.¢. cntima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijcnti sa malignim ncoplazmema limfatiOnog iii hcmato~kog tkiva) u saglasnosti su sa podacima koji su mbeldeni kod zdravih ispitanika.

FarmJ okiJ J ika vorikonazolaje nelineama zbog saturacijc njegovog mctaboli11l'la. Sa porastom doze dolazi do iW n.eg<,,:proporcionalnog poveeanja izlo!cnosti leku. 11l'~unato je da, u proscku, pove~je oralne doze sa'"200 mg dva puta dnevno na 300 mg, dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta vecc izloknosti (PIK t).

0 'Pnmcnom oralne doze odrfavanja od 200 mg (ili 100 mg m pacijente sa telesnom masom < od 40 kg) obczbeduje se izlo!enost vorikonazolu sliena onoj koja se dobija posle primene intravenske dou od 3 mg/kg. A oralnom dozom odrf.avanjaod 300 mg (iii 150 mg m pacijente sa telesnom masom < od 40 kg) obezbeduje se izlo:lenost vorikonazolu sli~na onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada sc prirneni prepo~ intravenski iii oralni udarni retim doziranja, koncentracije u plazmi pribli!ne koncentracijema u stanju ravnote!e postifu se u prvih 24 sata nakon primene doze. Bez udame doze, pri vilestrukoj primeni dva puta dnevno, do alcurnulacije sa ravnotemim lroncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod vecine ispitanika, do §estog dana.

Rcsor.pciia Vorikonazol se brzo i skoro komplctno resorbuje posle oralne primcne, a maksimalne koncentracije u plazmi (Cm.J posti:lu se od 1 do 2 sata nakon primene leka. Procenjuje se da apsolutna bioraspolo!ivost vorikonazola posle oralne primene imosi 96%. Kada se vi§estruke doze vorikonazola prirncne sa hranom kojaje bogata mastima, vrednosti Cll'llX i PIKt se smanjuju m 34% odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne utit!u promene pH u f.elucu.

Oistribuciia Volumcn distribucije vorikonazola u ravnote!nom stanju iznosi 4,6 I../kg, §to ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procenjuje se daje vezivanje m proteine plazmc 58%.

Kod 8 pacijenata, koji su ueestvovali u programu primene leka iz milosrda (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalnc t~nosti otkrivene su merljivc koncentracije vorikonazola.

Biotransformacm U In vitro studijama pokazano je da se vorikonazol rnetaboli§e putcm citohrorn P450 izoenzimajctre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postojc velikc inter-individualne razlikc u farrnakokinctici vorilronazola.

In vivo studije su pokazale daje CYP2C19 m~jno ulclju6en u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzirn pok.azuje gcnetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacijc mouse oeekivati da su spori metaboliuri. Za populaciju bele i crne rasc prcvalencija sporih metabolizerajc od 3-5%. Studijc sprovedenc pa populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japana pokazalc su da spori metabolizeri imaju u proseku 4-puta veeu izlo.tenost (PIKt) vorikonazolu nego odgovarajuci homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su hcterozigotni brzi metaboliuri imaju u proscku 2-puta veei PIKt vorikonazola u odnosu na odgovarajuec homozigotne brze metabolizere.

Olavni metabolit vorikonazolajc N-oksid, koji eini 72% cirkuli§ueih, radioaktivno obeldenih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit irna minimalnu antigljivietiu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminaciia Vorikonazol se eliminile putem mctabolizma ujetri, a rnanjc od 2% doze elimini§e sc neprornenjeno urinom.

Posle primene radioaktivno obelef.enog vorikonazola, priblimo 80% radioaktivnosti pojavljuje sc u urinu posle vi§estrukc primcne intravenske doze, a 83% poslc vikstrukc prirnene oralne doze. Veeina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlueuje urinom u toku prvih 96 sati i poslc oralne i posle intravenske primene lcka.

25 od 30

.. . . Terminalno/poluvreme elimina.cije vorikonazola zavisi od doze i imosi priblimo 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelineame farmakokinetike, tenninalno poluvreme eliminacije nije debar parametar za prcdvidanje akumulacije iii eliminacije vorikonazola.

Em:µ.u\kokinetika u posebnim populacijama paciienata Pol

U studiji vi§estruke primene oralnih doza, vrednosti Cmax i PIKt kod zdravih mladih mia bile su 83% odnosno 113% ve6e, nego kod zdravih mladih mu!karaca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo ~nib razlika u vrednostma Cm• i PIKt izmedu zdravih starijih mu!kara.ca i zdravih starijih f.ena R: 65 godina).

U klini~kom programu, nije bilo poddavanja doze u odnosu na pol. Bezbednosni protil i plazma konccntra.cije bili su sli~ni kod pa.cijenata mu!kog i !enskog pola. Zbog toga, nije potrebno podc!avati dozu u mvisnosti od pola.

Stariii pacijenti

U studiji vi§estruke primcne oralnih doza Cma i PIKt kod zdravih starijih mu§kara.ca R: 65 godina) bile su 61 % odnosno 86% veec, nego kod mladih zdravih muDcaraca ( 18-45 godina). Nije bilo znqjne razlike u vrednostima Cma i PIKt kod zdravih starijih !ena R: 65 godina) i mravih mladih Ulna (18-45 godina).

U terapijskim studijama nije Vtieno poddavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uooenaje povezanost izrncdu plazma koncentra.cije i godina starosti. Bezbednosni profit vorikonazola kod mladih i starijih pa.cijenata bio je sli~ tako da nije potrebno poddavati dozu kod starijih pa.cijenata (videti odeljak 4.2).

Pedijatriiska populacija

Preporu~e doze kod dece i adolescenata odredene su na osnovu popula.cione farmakokineti~e analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovanih pedijatrijskib pa.cijenata uzrasta od 2 do< 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolesccnata uzrasta od 12 do< 17 godina. U tri pcdijatrijske fannakokineti~lcc studije ispitivanaje primena vikstrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta dnevno i vi§estrukih oralnih doza (koriAeenje prdak m oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta dnevno. U jednoj farmakoldneti~koj studiji na adolescentima ispitivanaje primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg dva puta dnevno prvog dana posle kojih su usledilc intravenske doze od 4 mg/leg dva puta dnevno i primena tableta od 300 mg dva puta dnevno. uoeenaje vcea interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poredenju sa odraslim osobama.

Poredenjem farmakokinetiakih podataka dobijenih na popula.ciji pedijatrijskih i odraslih pa.cijenata pokazano je da je orekivana ukupna izlof.enost (PIK.i) kod dece posle primene intravenske udamc doze od 9 mg.lkg bila sliana sa vrednostima PIK.r kod odraslih posle intravenske udame doze od 6 mg/kg. Oeekivana ukupna izlofenost kod dece posle primene intravenskih doza oddavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bilaje sliena onoj kojaje dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. O~kivana ukupna izlof.enost kod dece posle primcne oralne doze odrf.avanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila jc sli~a onoj kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mglkg dobija se izlotenost pribli!no 2 puta veea od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veea intravenska doza odr!avanja kod pedijatrijskih pa.cijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijsld pa.cijenti raspoldu vecim kapa.citetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog vea= mase jetre u odnosu na telesnu masu. Medutim, kod pedijatrijskih pa.cijenata sa malapsorpcijom i veoma malom tclesnom masom za dati uzrast, oralna bioraspolo!ivost mou biti ograni~a. U tom slu~aju preporueuje se intravenska primena vorikonazola.

Izlo!enost vorikonazolu kod ve6ine adolescenata bilaje sli~ kao kod odraslih pa.cijenata na istom re!imu doziranja. Medutim, u00enaje manja izloUllost kod pojedinih mladih adolescenata sa malom telesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji verovatno6a daje metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sliauji metabolizmu kod dece nego kod adolesccata/odraslih. Na osnovu popula.cione farmakokinetieke analize preporuruje se da adolescenti od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oltmie funkcije bubrega

26od30

Kod pacij ata sa umerenim do te!ldm o§teCen.jem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2,S niWdL), dolazi do kumulacije intravenskog vchikuluma, SBECD (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dltc¢enle funkcije jetre

Posfe pojcdi~ne oralne doze (200 mg), vrednost PIK je 233% vec5a kod ispitanika sa blagom do umerenom Gi-':QzomJetrc (Child.Pugh Ai B) u porectenju sa ispitanicima sa nonnalnom funkcijomjetre. 0§te6enje funkcije jetre ne uti~ na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U studiji vi§estruke primene oralnih doza vorikonazola, vrednost PIKt je bila slietla kod ispitanika sa umerenom ciro:romjetre (Child-Pugh B) koji su dobijali dozu odrf.avanja od 100 mg, dva putadnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokineti~ki podaci za pacijente sa tdkom ciro:romjctre (Child-Pugh C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

S.3. Pretklinl~ki podacl o bezbednosti leka

Studije toksienosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazale su daje jetra ciljni organ. Hcpatotoksienost se razvila pri koncentracijama u plazmi koje su slietle onima koje se dobijaju sa terapijskim dozama kod ljudi, §to je zajedni&o sa drugim antigljivietlim lekovima. Kod pacova, mi§eva i pasa, vorikonazol jc takode indukovao minimalne promenc na nadbubremoj !lezdi. Konvencionalne studije bezbednosne farmakologije leka, genotoksienosti ili karcinogenog potencijala ne ukazuju na poscbne rizike pri primeni leka kod ljudi.

U studijama reproduktivnc toksiQ1osti, pokazano je daje vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksiean kod kuni6a pri sistemsk.oj izlofenosti koja je jednaka onoj koja se dobija kod ljudi pri terapijskim dozama leka. U studijama ispitivanja toksietlosti na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova pri koncentracijama u plazmi koje su manjc od onih koje su dobijenc kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produ!io trajanje gestacije i poroctaja i prouzrokovao distociju sa posledietlim pove6anjcrn mortaliteta majki i smanjenim pcrinatalnim prdivljavanjem mladuneadi. Efekti na porodaj verovatno su posredovani ~ehanizmima specifi~nim za vrstu, ukljueuju6i smanjenjc nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koji su ve6 otkriveni za ostale azolne antimikotike. Primena vorikonazola nije izazvala poreme6aj plodnosti kod mu!jaka i unki pacova pri izlof.enosti koje su sliene onima koje se dobijaju kod ljudi pri primcni terapijskih doza.

Pretklini~ki podaci dobijeni u studijama toksiertosti pri ponovljenom doziranju pokazali su da su glavni efekti intravenskog vehikulwna, SBECD, vakuolizacija epitela urinarnog trakta i aktivacija makrofaga ujetri i plu6ima. Po~to je rezultat OPMT testa (guinea pig maximisation test) bio pozitivan, lekari koji propisuju ovaj lek treba stalno da imaju na wnu da intravenska fonnulacija leka ima potencijal da iza:rove reakciju preosetljivosti. Standardne studijc genotoksienosti i reproduktivne toksietlosti sa ekscipijensom SBECD nisu otkrile posebne rizike za ljude. Studije karcinogenosti sa SBECD nisu ractene. Nceisto6a, prisutna u SBECD, je alkiliraju6i mutagcni agens, dokazano karcinogen na glodarima. Ovu nceisto6u treba smatrati kao supstancu sa karcinogenim potencijalom kod ljudi. U svetlu ovih podataka terapija intravenskom fonnulacijom ne srne da traje du!e od 6 meseci.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomo&'!nib 1upstanci

Sulfobutiletar-P·ciklodekstrin-natrijum (SBECD).

6.2. Inkompatlbilnost

Infuzija leka Vfcnd ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Potrebnoje proveriti infuzionu kesu kako bi bili sigumi daje infuzija zamena. Kada se infuzija lelca Vfend zami, ta linija mou da se koristi za primenu drugih intravenskih preparata.

.Produkti krvi i kratkotraina infuzjja konc1.;JJ.1l'ovanih rastyora eld.trolita:

27od 30

Porcme6ajc _Mktrolita kao §to su hipokalemija, hlpomagnezemija i hipokalcemija trcba korigovati pre poeetka t~J{vorikonazolom (vidcti odcljke 4.2 i 4.4). Lek Vfend ne sme da se primenjuje istovrcmeno sa bilo kojin:1. ~pktom krvi iii bilo kojom kratkotrajnom infuzijom rastvora za nadolmadu elektrolita, eak iako dve infuzijl!1du preko odvojenih linija.

Tourlna parenteralna ishrana Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da sc prekida kada se propi!e lek Vfend, alije potrebno da se :za njenu infuziju koristi odvojcna linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa vi§estrukim lumenom, za primenu TPI trcba da se koristi razli~it port od onog koji se koristi :za lek Vfend. Lek Vfend ne sme da se razbla!uje sa infuzijom 4,2% natrijum-bi.karbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijamaje nepoznata.

Ovaj lek se ne smc me§ati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odcljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/mL), hemijski i fizi~ki stabilan 24 sata u frifidcru (na temperaturi 2 °C do 8 °C).

Lek Vfcndjejednodozni stcrilni liofilizat bez koMervansa. Zato, sa milcrobiolo§ke ta&e gledi§ta,jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristl odmah. isklju~iva odgovomost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu du!i od 24 sata u fri!ideru, na tempcraturi od 2 °C do 8 nc, osim ako se priprema ne odvija u kontrolisanim i validiranim asepti&im uslovima.

6.4. Posebne mere opreu pri ~uvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove euvanja. Za uslove oovanja nakon rekonstitucije leka, vidcti odeljak 6.3.

6.S. Prfroda I sadrf.aj pakovanja

Pakovanje zajcdnokratnu upotrebu. Unutrdnje pakovanjeje bezbojna, providna, staklena (tip I) bot!ica :zaprcmine 30 mL sa silikonskim z.atvar~m od hlorbutil-stirena sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom ijltp-o.ff poklopcem od polipropilena. Spoljdnje pakovanje je stotiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jcdna bot!ica sa prdkom za rastvor za inf~ju i Uputstvom :za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputltva za rukovanje lekom)

Svu neiskoriA6enu koJit!inu leka i1i otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vdeeim propisima.

Sadi1.aj jedne boeice (liofilizirani prdak) se rekonstitui§e sa 19 mL vode za irtjekcije iii sa 19 mL 019% rastvora natrijum-hJorida da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrii 10 mglmL vorikonazola. Ne treba koristiti lek Vfend, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvar~ ubri7.ga u boeicu. Preporueuje se da se koriste standardni §pricevi od 20 mL (neautomatski) da bi bill sigumi dajc ubrizgano ~o 19 mL vode za injekcije iii 19 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida. Ovaj lekje samo :za jcdnokratnu upotrebu i neiskori§eeni rastvor treba da se ukloni. Samo bistar rastvor, bez eestica mole da se koristi.

Priprcma za aplikaciju leka: zaprcmine koncentrovanog rastvora (I 0 mg/mL) koje treba da se dodaju u odgovarajuee kompatibilne infuzione rastvore, da bi se priprcmila fmalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5-5 mg/mL prilcazane su u sledetoj tabeli:

28 od 30

Za remine koncentrovanQf! rastvora ieka Vfend

,, . \'i

Teiesna masa Zapremina koncentrata (10 mglmL) leka Vfend potrebna a dozu od:

(kg) 3 mg/kg j 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg

; '/ (broj bo~ica) (broj bolica) (broj bo~ica) (broj bollca) (broj bolJca)

'1o -- 4,0 mL (1) - 8,0 mL(l) 9,0 mL (1)

15 - 6,0 mL (1) - 12,0 mL (1) 13,5 mL (1) -20 . 8,0 mL(l) - 16,0 mL (1) 18,0 mL (1)

- -25 - 10,0 mL (1)

-'-. 20,0 mL(l) 22,5 mL (2)

30 9,0 mL(l) 12,0 mL (1) 18,0 mL (1) 24,0mL(2) 27,0 mL (2) -35 10,S mL (1) 14,0 mL (1) 21,0 mL (2) 28,0 mL(2) 31,S mL (2) -40 12,0 mL (1) 16,0 mL (1) 24,0 mL (2) 32,0 mL (2) 36,0 mL(2)

45 13,S mL (I) 18,0 mL (1) 27,0 mL (2) 36,0 mL(2) 40,S mL(3)

so lS,O mL (1) 20,0mL (1) 30,0 mL (2) 40,0mL (2) 45,0 mL(3)

4 SS 16,5 mL (1) 22,0 mL (2) 33,0 mL(2) 44,0 mL(3) 49,S mL (3)

60 18,0 mL (1) 24,0 mL (2) 36,0 mL (2) 48,0 mL (3) S4,0 mL (3) I 65 19,S mL (1) 26,0mL (2) 39,0 mL(2) S2,0mL(3) 58,5 mL(3) -70 21,0 mL (2~ 28,0 mL (2) 42,0 mL (3) I

. -75 22,S mL (2) 30,0 mL (2) 45,0 mL (3) - -80 24,0 mL (2) 32,0 mL (2) 48,0 mL (3) I - -85 25,5 mL(2) 34,0 mL (2) 51,0 mL (3) - -90 27,0 mL(2) 36,0 mL (2) 54,0 mL(3) - - I -

195 28,S mL(2) 38,0 mL (2) 57,0 mL (3) - - ---1 -100 30,0 mL(2) 40,0mL (2) 60,0 mL(3) . -

lnfuzioni rastvori koji su kompatibilni za rastvaranje pripremljenog koncentrata (10 mg/mL):

0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju Slo!eni rastvor natrijum-laktata za intravensku infuziju (Hartmanov rastvor) 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Lalaat Ringer intravenska infuzlja 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju 5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum-hloridu za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid za intravensku infuziju 5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nisu spomenuti gore iii u odeljku 6.2 je ncpomata.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFIZER SRB D.0.0., Tre§njinog cvcta lNI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ DOZVOLE ZA ST A VLJANJE LEKA U PRO MET

Broj poslednje obnove dozvole: 51 S-0 l-OOS62-18-002

29 od 30

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PRO MET

Datum prvc dozvole: 25.12.2002. Datum poslednje obnove dozvole: 27.02.2019.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2019.

30 od30