UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTEA National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center
Важность Приоритета Профилактики в Крупных Академических Онкологических
Центрах
Рональд Б. Герберман, врач, Онкологический Институт
Питтсбургского Университета (ОИПУ) http://www.upmccancercenters.com
Март 2009
Существующая Исследовательская Парадигма в большинстве
Академических Онкологических Центров
Основное внимание уделяется: – Созданию и улучшению лечебных методик– Карциногенезу– Раннему выявлению
Недостаточное внимание профилактике рака или снижению риска
Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(1)
Исследования Здорового образа жизни– Стратегии сокращения привычек, неблагоприятных для
здоровья– Профилактика курения; физические нагрузки;
сбалансированное питание; снижение калорийности пищи
Исследования карциногенеза на молекулярном уровне (Взаимодействие генов и среды)
– Выявление генов, увеличивающих риск рака– Выявление факторов риска в окружающей среде
Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(2)
Популяционный скрининг для выявления генетических факторов риска и генетическое консультирование лиц с генетическим риском
Исследования по разработке новых, более чувствительных и специфичных биомаркеров для раннего выявления рака
Популяционный скрининг для раннего выявления определенных видов рака
Профилактика обеспечивает мощное воздействие на широкий спектр
заболеваний
Величайшим достижением Общественного здоровья в 19 и 20 веках была профилактика инфекционных заболеваний
Ключевое воздействие на Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оказало широкое применение статинов для снижения риска
Важнейшее значение оказало применения ремней безопасности и шлемов на снижение травматических повреждений
Применение профилактических, снижающих риск стратегий очевидно окажет значительное влияние на снижение бремени онкологичесикх заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания(ССЗ) демонстрируют превосходный пример
успешной профилактики
За последние 30 лет произошло
значительное снижение ССЗ
50% этого снижения связано
со стратегиями использования
лекарственных профилактических
средств
Фармакологические вмешательства
с использованием препаратов,
снижающих холестерин и артериальное
давление использовались в
профилактике атерогенеза.
ОИПУ и Онкологические центры в рамках Медицинских Центров Питтсбургского
Университета: Интеграция центров в соответсвии с планом борьбы с онкологическими заболеваниями для
улучшения оказания помощи больным [источник: Современный План контроля онкологических заболеваний в
Пенсильвании, Декабрь, 2003]
Эпидемиологический подход к 4 уровням профилактики рака
Базовая или общественная Профилактика– Предотвращение непредвиденных ситуаций и организация
общественной, экономической и культурной жизни общества для предотвращения повышенного риска заболеваний на основе накопленного опыта
Первичная профилактика– Контроль причин и факторов риска
Презервативы, одноразовое применение игл или вакцин для профилактики распространения Спида, Гепатита В и вируса папилломы
Вторичная профилактика (от момента начала заболевания до диагноза)– Развитие безопасных точных методов определения (на самых ранних
стадиях, когда уже возможно лечение) и создание профилактических лекарств и вакцин
Третичная профилактика– Снижение заболеваемости и смертности (как только диагноз установлен)• Раннее выявление вторичных случаев первичного рака
Наследумые дефекты Генов не могут объяснить весь риск онкологических
заболеваний
Менее чем 1 случай из 10 при раке молочной железы
возникает у женщин с врожденными
генетическими дефектами
-Национальный Институт Рака-
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (1) Исследования Средовых факторов риска
– Оценка географичеких областей с вероятными воздействиями для определения факторов риска и влияния на здоровье
– Базовые исследования для выявления связей между воздействием и раком включая механизм действия
– Определение биомаркеров для идентификации людей с высоким риском
Исследования по развитию действий для снижения и устранения средовых факторов риска
Определение эффективных путей блокирования канцерогенных эффектов средовых канцерогенов
– Открытие и разработка радиопротективных веществ– Открытие и разработка свободнорадикальных утилизаторов
для предотвращения повреждений ДНК и подходов к улучшению репарации ДНК
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (2)
Находить эффективные пути изменения общественного, экономического и культурного укладов жизни, которые известны вкладом в повышенный риск заболевания
Обеспечивать современные, с использованием уже имеющейся информации в онкологических центрах, междисциплинарные подходы для идентификации контролируемых или избегаемых причин рака, связанных с окружающей средой и стратегий для снижения риска
Развивать и обосновывать вмешательства, которые информируют, образовывают и изменяют привычки индивидуума и его окружения, ассоциированные с повышенным риском
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (3)
Разработка эффективных вмешательств для профилактики рака– Открытие и разработка средств химиопрофилактики для
лиц с повышенным риском онкологических заболеваний– Исследования нутрацевтиков– Разработка и улучшение профилактических вакцин
Развитие и обоснование улучшенных стратегий раннего выявления– Внедрение улучшенных и удобных биомаркеров (в крови
или моче) для скрининга и раннего выявления
Профилактика рака в ОИПУ
• Центр “Онкология и Среда”
• Программа Биохимиопрофилактики
• Биомаркеры воздействия, повышенного риска и ранних стадий рака
Что такое “Средовая Онкология”
Клиническая онкология обнаруживает и лечит болезнь
“Средовая Онкология” ведет поиск для идентификации причин болезни для предсказания и предотвращения рака
– Определяет, разрабатывает и оценивает биомаркеры воздействия и восприимчивости
– Выясняет механизм восприимчивости– Разрабатывает и применяет
вмешательства для снижения риска у людей, подвергающимся воздействию при наличии высокого риска
Центр Средовой Онкологии (ЦСО)
Фокус на Средовые риски, воздействия, исследования эффектов на здоровье и популяционное образование
– Обеспечение современного, базирующегося в уже признанных онкоцентрах, кросс-дисциплинарного подхода для обнаружения контролирумых или избегаемых причин рака, связанных со средой
– Развитие и пропаганда ключевых изменений в “средовой” политике для снижения факторов риска
– Создание и обоснование вмешательств, которые информируют, образовывают и изменяют образ жизни и привычки поведения, в том числе и в окружении/популяции или имеют потенциал для снижения рака у лиц с повышенным риском
Открыт в июле 2004 в ОИПУ
4 отделения Центра Средовой Онкологии
Фундаментальные исследования
Генетическая, Средовая,
и Клиническая Эпидемиология
Оценка Среды и Контроль
Распространение,Образование,
и Общественная
Политика
Стратегические области Фундаментальные исследования
– Обеспечение научных доказательств средовых карциногенов, взаимодействий генов со средой, а также биомаркеров средовых карциногенов
Генетическая, Средовая и Клиническая Эпидемиология– Выполнение общественных и клинических исследований для
обнаружения фактов и трендов заболеваний связанных со средовыми воздействиями
Профилактические вмешательства, базирующиеся на эпидемиологических фактах для лиц с высоким риском
– Поведенческие изменения– Биохимиопрофилактика
Средовая Оценка, мониторинг и контроль– Развитие Протоколов для мониторинга и контроля загрязнения
воздуха для больниц и популяции Популяционное и профессиональное Образование и
общественная Политика – Разъяснение связей между средой и раком и развитие плана
действий для снижения риска рака для индивидуумов и организаций
Доказательства, поддерживающие Средовые воздействия как Причину Рака
Экспериментальные Эпидемиологические Исследования Случай-Контроль Тренды заболеваемости Раком
Профессии с повышенным риском заболеваемости раком молочной железы
Работники лабораторий
Химики Медсестры и
врачи Зубные врачи Художники Парикмахеры
Оценка риска воздействия и меры предосторожности при работе с
педиатрическими сканерами головы CT Scans-2008
Воздействие– Педиатрические CT Scans - метод выбора при неотложной
помощи– Врачи не осознают уровень радиации при этом
сканировании– Педиатрическое CT scans может быть эквивалентом 200 -
6,000 рентгеновских снимков легких Семинар проведен ОИПУ – 26 Марта, 2008 с
участием национальных экспертов Подготовлен проект, освещающий риски,
преимущества и лучшие способы работы при неотложных состояниях со сниженным риском рака, учитывая рекомендации по снижению уровня радиации
Длительное использование сотовых телефонов и опухоли головного мозга–Предварительные данные
Исследования случай-контроль ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006) – Слуховая неврома: OR=2.9 (CI 2.0-4.3; аналоговые сотовые телефоны), OR=1.5 (CI1.1-2.1;
цифровые сотовые телефоны); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, телефоны без шнура) – Слуховая неврома > 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; аналоговые сотовые телефоны)
Обзор 11 публикаций по исследованиям случай-контроль с > 10 летним использованием сотовых телефонов (Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.
– Возрастание случаев слуховой невромы (4 исследования статистически достоверны)– Рост глиом (во всех исследованиях возрастание шансов, 4 статистически достоверны)– Мета-анализ
Слуховая неврома (ипсилатеральное положение) OR=2.4 (CI 1.1- 5.3) Глиома (ипсилатеральное положение) OR 2.0 (CI 1.2-3.4)
Мета-анализ (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)– 6 исследований глиомы: задержка > 10 лет, 4 исследования ипсилатеральное положение
OR=2.0 (CI 1.2-3.4)– 4 исследований слуховой невромы : задержка > 10 лет, ипсилатеральное положение OR=2.4
(CI 1.1-5.3) Мета-анализ (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)
– 5 исследований случай-контроль с использованием сотовых телефонов > 10 лет: опухоли мозга OR=1.25 (CI 1.01-1.54)
ИнтерФон исследование (данные на 2008 год) - Глиома, ипсилатераная OR=1.39 (CI 1.01-1.92); Nordic study (Lahkola et al, 2007)
Радиоволны от сотовых телефонов более глубоко поглощаются детским мозгом
Оценка степени поглощения электромагнитной радиации от сотового телефона в зависимости от возраста (Частота GSM 900 мгц (цветная шкала справа показывает степень поглощения in W/кг)
Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897
Гипотеза: если исследования долговременного использования сотовых телефонов правильно
указывают на растущий риск рака мозга, то заболеваемость детей и подростков
этим видом рака должна возрастать
SLER Регистры для Глиом возрастно- специфическая заболеваемость, 0-39 лет
0
1
2
3
4
5
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Год диагноза
Inci
denc
e (p
er 1
00,0
00) 0-9
10-19
20-29
30-39
Оценка риска воздействия и предосторожности использования сотовых
телефонов; Наблюдения
Июль, 2008: Рональд Герберман, после консультаций в ОИПУ и с международными экспертами, включая эпидемиологов и нейрохирургов, разослал Е-мейл с предостережением о более безопасном использовании сотовых телефонов и поднял вопрос о проведении исследований для более точного определения риска пользования сотовыми телефонами.
Пресса восприняла это предостережение и новость облетела мир в основном правдиво передав суть предостережения, но не без неточностей
– Другие страны поддержали предостережение (Франция, Индия, Израиль,Канада) Октябрь 2008: Рональд Герберман был приглашен для дачи разьяснения
Конгрессу по научным фактам риска использования сотовых телефонов, рациональности его советов и необходимости дальнейшего узучения вопроса
Октябрь 2008 : анализ возрастно-специфических опухолей мозга показал возрастание случаев глиом особенно в молодом возрасте – статья подана в печать
Сентябрь, 2009: Началось планирование семинара, на базе ОИПУ, в координации с Конгрессом, по сотовым телефонам и потенциальному риску рака
Разрабатываются планы по будующим исследованиям в области способности радиочастотной радиации вызывать повреждения ДНК и определению механизмов этого процесса.
Идентификация риска и стратегий по его снижению (примеры)
Педиатрическое CT Scans– пропаганда знаний, что CT радиационное воздействие для головного сканирования у
детей может быть эквивалентом от 200 до 6000 рентгенологических исследований грудной клетки
– Национальный семинар, проведенный в Питтсбургском Университете, весной 2008 года привел к разработке проект протокола с рекомендациями для врачей неотложной помощи, использующих сканирование.
Сотовые телефоны и опухоли мозга– Обзор литературы и внимание ко множеству отчетов, связывающих длительное
использование сотовых телефонов с возрастающим риском глиом и слуховых невром– Распространение предостерегающей информации для работников ОИПУ и
онкологических центров в системе Медицинских центров Питтсбургского Университета.
– Обеспечение разьяснений на слушаниях в Конгрессе для запроса необходимости исследований безопасности сотовых телефонов.
Пассивное курение в Округе Аллгени – призыв к запрещению курения в общественных зданиях, включая бары и рестораны
– Обьяснения для ведущих политиков в округе Аллгени – ОИПУ и Питтсбургский Университет стали зонами без курения в 2007 году– Округ Аллгени одобрил запрет курения в 2007 в ресторанах и барах, что одновременно принесло
значительный процент прибыли от заказов пищи.– Штат Пенсильвания одобрил аналогичный запрет на территории всего штата в 2008 году
Сдерживатели распространения огня в постельном белье и компьютерах – пропаганда на национальном и интернациональном уровнях осознания ненужности химических сдерживателей огня и повышения знаний о токсичности этих веществ
– Блокировка правил использования сдерживателей огня на национальном и интернациональном уровнях
Биологические эффекты Средовых Ксеноэстрагенов
• Оценка эффекта роста эстрогензависимых клеток при раке молочной железы
• Обоснование анализов скрининга эстрогенов, которые показывают сродство к рецепторам и эффект роста клеток
Talal El-Hefnawy
Estrogenic compounds induce MCF7 breast cancer cell proliferation
0
20
40
60
80
100
120
140
160
co
ntr
ol
E 8
0
E4
00
en
do
80
en
do
40
0
en
do
20
00
BP
A 8
0
BP
A 4
00
BP
A 2
00
0
DD
E 8
0
DD
E 4
00
DD
E 2
00
0
Ba
P 8
0
Ba
P 4
00
Ba
P 2
00
0
Co
um
80
Co
um
40
0
Co
um
20
00
Brd
U V
alu
e (
ab
so
lute
ab
so
rpti
on
)
Количественные BrdU анализы, темные пятна показывают высокий синтез ДНК
Talal El-Hefnawy
Эстрогенные агенты вызывают разрастание клеток рака молочной железы
Биохимическая программа профилактикиИнститут рака при Университете
Питтсбурга
Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (1)
Профилактика рака с помощью извлеченных из чеснока органических серосодержащих компонентов– Рак простаты (Singh)– Табачные карциногены и рак легкого (Singh)
Профилактика рака с выделенными из крестоцветных овощей изотиоционатами – Рак простаты (Singh, Dhir, Nelson)– Рак молочной железы (Singh and Vogel)– Рак поджелудочной железы (Srivastava)– Рак головы и шеи (Grandis and Singh) – Рак мочевого пузыря (Singh)– Меланома (Brown and Singh)
Сосудистая профилактика– “Ресвератрол” (красное вино) плюс статины (Li)– Изотиоционаты и “органосульфиды” (Singh)
Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (2)
Профилактика рака толстой кишки с помощью нестероидных противовоспалительных средств (Zhang)
Профилактика рака традиционными аюрведическими средствами (Singh)
Профилактика рака путем вакцинации или другими путями воздействия на иммунитет (Finn, Gorelik)
Профилактика рака путем комбинаций “малых молекул” и “биологиков” (Gorelik, Li)
Торможение роста PC-3 Xenograft путем приема извлеченного из чеснока “Диаллил” Трисульфида (DATS)
0 5 10 15 20 250
150
300
450
600
750
DATSControl
Days after tumor implantation
Tum
or v
olum
e (m
m3)
* ** * * *
Control DATS0
150
300
450
600
750
Wet
tum
or w
eigh
t (m
g)
*
0 5 10 15 20 2520
23
26
29 ControlDATS
Days after tumor implanation
Wei
ght (
g)
A CB
DATS (5 ммоль) прием внутрь три раза в неделю *P < 0.05 by Student’s t-test.
Shivendra Singh
Натуральные источники:
Виноград (50-100 g/g)
Красное вино (1-3 mg/L)
Арахис
TCM Polygoum cuspidatum
Фитоалексин Ресвератрол
Shivendra Singh
“Ресвератрол” является профилактическим химическим агентом, получаемым из
натуральных источников
Эксперименты показали, что ресвератрол предотвращает возникновение рака
DMBA-induced skin cancer model. 0, 1, 5, 10, or 25 µmol of RSVL plus 5 µmol of TPA
Copied from Jang et al, Science, 1997
Shivendra Singh
Химиопрофилактика для остановки прогрессии презлокачественных или
нарушений на стадии 0
• ОИПУ исследования – NSABP - профилактическое исследование полипов – Оценка “Целекоксиба” как
химиопрофилактического агента рака молочной железы с межклеточными биомаркерами
– Серийная оценка дуктального эпителия– NSABP STAR исследование– Muc1 вакцина для профилактики кишечных полипов
Биомаркеры, которые оценивались в исследовании Целекоксиба по
профилактике рака молочной железы
• Изменения в цитологии
• Изменения в биологических маркерах COX-2, ароматазе и эстрадиоле
• Изменения во фракционном мутационном индексе (определяемом как число смутировавших маркеров разделенное на сумму всех информативных маркеров среди 20 выбранных генов)
MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM) Вакцина у лиц аденомой
кишечника (Colorectal Adenoma)
Robert Schoen & Olivera Finn
Смысл
• Химиопрофилактика аденом с помощью– ASA, COX2, витаминов
• Иммунотерапия• нетоксична• высокоспецифична
• Стимулирует или улучшает собственную иммунную функцию → предотвращает прогрессию к озлокачествлению
• Вакцина потенциально более эффективна до момента супрессии иммунного ответа опухолью
Метаанализ: Muc 1Иммунотерапия при CRC
• 32 исследования, 527 пациента
• Мягкая токсичность – симптомы гриппа, реакция в области иньекции
• Гуморальный иммунный ответ 59%, клеточный иммунитет – 44%
• Клинический ответ 10-14%
Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064
Зачем изучать аденому?
• “Цель” для CRC скрининга
• Более высокий риск для последующего рака
• Высокий показатель возврата аденомы: следующий за q3yr выживаемостью
• Незадействованная иммунная система
• ↑ экспрессии Muc 1
• Основной кандидат для использования вакцины
Цели
• Оценить иммунный ответ на MUC1-Poly ICLC
Первичная
Вторичные
• Мониторинг MUC1 изотипов: IgG, IgM
• Мониторинг побочных эффектов
• Оценить корреляцию между противо- MUC1 ответом и возвращением аденомы (не усиленная к этой конечной точке)
Плазма и Ткань - связанные открытия биомаркеров – что необходимо
• Сравнительные\распределительные протеомика и метаболомика– Обнаружить и охарактеризовать белковые образцы, которые разделяют
лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием этих биологических образцов
– Обнаружить и охарактеризовать гормоны или другие метаболиты, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля
Сравнительные\распределительные геномы– Обнаружить и охарактеризовать изменения в ДНК и ядерной ДНК как и
образцы белковой метиляции, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием биологических образцов
Применение: идентификация биомаркеров воздействия, включая:1. Клеточные подписи, помеченные токсическими
воздействиями2. Эпигенетические изменения, связанные с измененной
экспрессией генов 3. Метаболиты гормонов и риск рака
Открытие Биомаркеров в ОИПУ
• Создание тканевых и плазменных коллекций с высоким качеством образцов от здоровых индивидуумов и больных раком
• Поддержка Биоинформатики как для тканевых аннотаций так и анализа последующих данных
• Развитие и поддержка интегрированного центра Онкологических Биомаркеров для анализа образцов• Платформы для анализа генома, включая технологию,
базирующуюся на ряде чипов со множественным генотипированием
• Платформы для высокопроизводительного протеомического анализа
• Платформы для современного метаболомического анализа
Плазма “против” Мочи при раке яичниковПлазменные 4 биомаркера SN=90% SP=98%Мочевые 3 биомаркера SN=100% SP=100%
Анна Локшин
ROC кривая для классификации эндометриального рака
SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
AUC=0.986 BOMARKERS
PROLACTIN AUC=0.94
1-SPECIFICITY
SENSITI
VITY
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
6 BIOMARKERS AUC=0.98
PROLACTIN AUC=0.96
1-SPECIFICITY
SENSITI
VITY
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 AUC=0.70
1-SPECIFICITYSEN
SITIVITY
A CB
5 BIOMARKERS AUC=0.98
PROLACTIN AUC=0.94
Анна Локшин
Ожидаемые результаты в Академических Онкологических Центрах
Фокус на 4 уровня профилактики рака Быстрая идентификация средовых факторов и
подходов для снижения воздействий Развитие доказательности для приоритезации
значимой стратегии контроля рака Улучшенные стратегии для раннего вывления и
биохимиопрофилактики Создание региональных масштабных сетей для
облегчения применения эффективного образования и основанных на профилактике вмешательств
Идентификация ресурсов и их более эффективное использование путем сотрудничества для более эффективного распространения профилактических стратегий