UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTEA National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center

Важность Приоритета Профилактики в Крупных Академических Онкологических

Центрах

Рональд Б. Герберман, врач, Онкологический Институт

Питтсбургского Университета (ОИПУ) http://www.upmccancercenters.com

Март 2009

Существующая Исследовательская Парадигма в большинстве

Академических Онкологических Центров

Основное внимание уделяется: – Созданию и улучшению лечебных методик– Карциногенезу– Раннему выявлению

Недостаточное внимание профилактике рака или снижению риска

Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(1)

Исследования Здорового образа жизни– Стратегии сокращения привычек, неблагоприятных для

здоровья– Профилактика курения; физические нагрузки;

сбалансированное питание; снижение калорийности пищи

Исследования карциногенеза на молекулярном уровне (Взаимодействие генов и среды)

– Выявление генов, увеличивающих риск рака– Выявление факторов риска в окружающей среде

Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(2)

Популяционный скрининг для выявления генетических факторов риска и генетическое консультирование лиц с генетическим риском

Исследования по разработке новых, более чувствительных и специфичных биомаркеров для раннего выявления рака

Популяционный скрининг для раннего выявления определенных видов рака

Профилактика обеспечивает мощное воздействие на широкий спектр

заболеваний

Величайшим достижением Общественного здоровья в 19 и 20 веках была профилактика инфекционных заболеваний

Ключевое воздействие на Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оказало широкое применение статинов для снижения риска

Важнейшее значение оказало применения ремней безопасности и шлемов на снижение травматических повреждений

Применение профилактических, снижающих риск стратегий очевидно окажет значительное влияние на снижение бремени онкологичесикх заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания(ССЗ) демонстрируют превосходный пример

успешной профилактики

За последние 30 лет произошло

значительное снижение ССЗ

50% этого снижения связано

со стратегиями использования

лекарственных профилактических

средств

Фармакологические вмешательства

с использованием препаратов,

снижающих холестерин и артериальное

давление использовались в

профилактике атерогенеза.

ОИПУ и Онкологические центры в рамках Медицинских Центров Питтсбургского

Университета: Интеграция центров в соответсвии с планом борьбы с онкологическими заболеваниями для

улучшения оказания помощи больным [источник: Современный План контроля онкологических заболеваний в

Пенсильвании, Декабрь, 2003]

Эпидемиологический подход к 4 уровням профилактики рака

Базовая или общественная Профилактика– Предотвращение непредвиденных ситуаций и организация

общественной, экономической и культурной жизни общества для предотвращения повышенного риска заболеваний на основе накопленного опыта

Первичная профилактика– Контроль причин и факторов риска

Презервативы, одноразовое применение игл или вакцин для профилактики распространения Спида, Гепатита В и вируса папилломы

Вторичная профилактика (от момента начала заболевания до диагноза)– Развитие безопасных точных методов определения (на самых ранних

стадиях, когда уже возможно лечение) и создание профилактических лекарств и вакцин

Третичная профилактика– Снижение заболеваемости и смертности (как только диагноз установлен)• Раннее выявление вторичных случаев первичного рака

Наследумые дефекты Генов не могут объяснить весь риск онкологических

заболеваний

Менее чем 1 случай из 10 при раке молочной железы

возникает у женщин с врожденными

генетическими дефектами

-Национальный Институт Рака-

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные

стратегии профилактики рака (1) Исследования Средовых факторов риска

– Оценка географичеких областей с вероятными воздействиями для определения факторов риска и влияния на здоровье

– Базовые исследования для выявления связей между воздействием и раком включая механизм действия

– Определение биомаркеров для идентификации людей с высоким риском

Исследования по развитию действий для снижения и устранения средовых факторов риска

Определение эффективных путей блокирования канцерогенных эффектов средовых канцерогенов

– Открытие и разработка радиопротективных веществ– Открытие и разработка свободнорадикальных утилизаторов

для предотвращения повреждений ДНК и подходов к улучшению репарации ДНК

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные

стратегии профилактики рака (2)

Находить эффективные пути изменения общественного, экономического и культурного укладов жизни, которые известны вкладом в повышенный риск заболевания

Обеспечивать современные, с использованием уже имеющейся информации в онкологических центрах, междисциплинарные подходы для идентификации контролируемых или избегаемых причин рака, связанных с окружающей средой и стратегий для снижения риска

Развивать и обосновывать вмешательства, которые информируют, образовывают и изменяют привычки индивидуума и его окружения, ассоциированные с повышенным риском

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные

стратегии профилактики рака (3)

Разработка эффективных вмешательств для профилактики рака– Открытие и разработка средств химиопрофилактики для

лиц с повышенным риском онкологических заболеваний– Исследования нутрацевтиков– Разработка и улучшение профилактических вакцин

Развитие и обоснование улучшенных стратегий раннего выявления– Внедрение улучшенных и удобных биомаркеров (в крови

или моче) для скрининга и раннего выявления

Профилактика рака в ОИПУ

• Центр “Онкология и Среда”

• Программа Биохимиопрофилактики

• Биомаркеры воздействия, повышенного риска и ранних стадий рака

Что такое “Средовая Онкология”

Клиническая онкология обнаруживает и лечит болезнь

“Средовая Онкология” ведет поиск для идентификации причин болезни для предсказания и предотвращения рака

– Определяет, разрабатывает и оценивает биомаркеры воздействия и восприимчивости

– Выясняет механизм восприимчивости– Разрабатывает и применяет

вмешательства для снижения риска у людей, подвергающимся воздействию при наличии высокого риска

Центр Средовой Онкологии (ЦСО)

Фокус на Средовые риски, воздействия, исследования эффектов на здоровье и популяционное образование

– Обеспечение современного, базирующегося в уже признанных онкоцентрах, кросс-дисциплинарного подхода для обнаружения контролирумых или избегаемых причин рака, связанных со средой

– Развитие и пропаганда ключевых изменений в “средовой” политике для снижения факторов риска

– Создание и обоснование вмешательств, которые информируют, образовывают и изменяют образ жизни и привычки поведения, в том числе и в окружении/популяции или имеют потенциал для снижения рака у лиц с повышенным риском

Открыт в июле 2004 в ОИПУ

4 отделения Центра Средовой Онкологии

Фундаментальные исследования

Генетическая, Средовая,

и Клиническая Эпидемиология

Оценка Среды и Контроль

Распространение,Образование,

и Общественная

Политика

Стратегические области Фундаментальные исследования

– Обеспечение научных доказательств средовых карциногенов, взаимодействий генов со средой, а также биомаркеров средовых карциногенов

Генетическая, Средовая и Клиническая Эпидемиология– Выполнение общественных и клинических исследований для

обнаружения фактов и трендов заболеваний связанных со средовыми воздействиями

Профилактические вмешательства, базирующиеся на эпидемиологических фактах для лиц с высоким риском

– Поведенческие изменения– Биохимиопрофилактика

Средовая Оценка, мониторинг и контроль– Развитие Протоколов для мониторинга и контроля загрязнения

воздуха для больниц и популяции Популяционное и профессиональное Образование и

общественная Политика – Разъяснение связей между средой и раком и развитие плана

действий для снижения риска рака для индивидуумов и организаций

Доказательства, поддерживающие Средовые воздействия как Причину Рака

Экспериментальные Эпидемиологические Исследования Случай-Контроль Тренды заболеваемости Раком

Профессии с повышенным риском заболеваемости раком молочной железы

Работники лабораторий

Химики Медсестры и

врачи Зубные врачи Художники Парикмахеры

Оценка риска воздействия и меры предосторожности при работе с

педиатрическими сканерами головы CT Scans-2008

Воздействие– Педиатрические CT Scans - метод выбора при неотложной

помощи– Врачи не осознают уровень радиации при этом

сканировании– Педиатрическое CT scans может быть эквивалентом 200 -

6,000 рентгеновских снимков легких Семинар проведен ОИПУ – 26 Марта, 2008 с

участием национальных экспертов Подготовлен проект, освещающий риски,

преимущества и лучшие способы работы при неотложных состояниях со сниженным риском рака, учитывая рекомендации по снижению уровня радиации

Длительное использование сотовых телефонов и опухоли головного мозга–Предварительные данные

Исследования случай-контроль ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006) – Слуховая неврома: OR=2.9 (CI 2.0-4.3; аналоговые сотовые телефоны), OR=1.5 (CI1.1-2.1;

цифровые сотовые телефоны); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, телефоны без шнура) – Слуховая неврома > 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; аналоговые сотовые телефоны)

Обзор 11 публикаций по исследованиям случай-контроль с > 10 летним использованием сотовых телефонов (Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.

– Возрастание случаев слуховой невромы (4 исследования статистически достоверны)– Рост глиом (во всех исследованиях возрастание шансов, 4 статистически достоверны)– Мета-анализ

Слуховая неврома (ипсилатеральное положение) OR=2.4 (CI 1.1- 5.3) Глиома (ипсилатеральное положение) OR 2.0 (CI 1.2-3.4)

Мета-анализ (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)– 6 исследований глиомы: задержка > 10 лет, 4 исследования ипсилатеральное положение

OR=2.0 (CI 1.2-3.4)– 4 исследований слуховой невромы : задержка > 10 лет, ипсилатеральное положение OR=2.4

(CI 1.1-5.3) Мета-анализ (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)

– 5 исследований случай-контроль с использованием сотовых телефонов > 10 лет: опухоли мозга OR=1.25 (CI 1.01-1.54)

ИнтерФон исследование (данные на 2008 год) - Глиома, ипсилатераная OR=1.39 (CI 1.01-1.92); Nordic study (Lahkola et al, 2007)

Радиоволны от сотовых телефонов более глубоко поглощаются детским мозгом

Оценка степени поглощения электромагнитной радиации от сотового телефона в зависимости от возраста (Частота GSM 900 мгц (цветная шкала справа показывает степень поглощения in W/кг)

Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897

Гипотеза: если исследования долговременного использования сотовых телефонов правильно

указывают на растущий риск рака мозга, то заболеваемость детей и подростков

этим видом рака должна возрастать

SLER Регистры для Глиом возрастно- специфическая заболеваемость, 0-39 лет

0

1

2

3

4

5

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Год диагноза

Inci

denc

e (p

er 1

00,0

00) 0-9

10-19

20-29

30-39

Оценка риска воздействия и предосторожности использования сотовых

телефонов; Наблюдения

Июль, 2008: Рональд Герберман, после консультаций в ОИПУ и с международными экспертами, включая эпидемиологов и нейрохирургов, разослал Е-мейл с предостережением о более безопасном использовании сотовых телефонов и поднял вопрос о проведении исследований для более точного определения риска пользования сотовыми телефонами.

Пресса восприняла это предостережение и новость облетела мир в основном правдиво передав суть предостережения, но не без неточностей

– Другие страны поддержали предостережение (Франция, Индия, Израиль,Канада) Октябрь 2008: Рональд Герберман был приглашен для дачи разьяснения

Конгрессу по научным фактам риска использования сотовых телефонов, рациональности его советов и необходимости дальнейшего узучения вопроса

Октябрь 2008 : анализ возрастно-специфических опухолей мозга показал возрастание случаев глиом особенно в молодом возрасте – статья подана в печать

Сентябрь, 2009: Началось планирование семинара, на базе ОИПУ, в координации с Конгрессом, по сотовым телефонам и потенциальному риску рака

Разрабатываются планы по будующим исследованиям в области способности радиочастотной радиации вызывать повреждения ДНК и определению механизмов этого процесса.

Идентификация риска и стратегий по его снижению (примеры)

Педиатрическое CT Scans– пропаганда знаний, что CT радиационное воздействие для головного сканирования у

детей может быть эквивалентом от 200 до 6000 рентгенологических исследований грудной клетки

– Национальный семинар, проведенный в Питтсбургском Университете, весной 2008 года привел к разработке проект протокола с рекомендациями для врачей неотложной помощи, использующих сканирование.

Сотовые телефоны и опухоли мозга– Обзор литературы и внимание ко множеству отчетов, связывающих длительное

использование сотовых телефонов с возрастающим риском глиом и слуховых невром– Распространение предостерегающей информации для работников ОИПУ и

онкологических центров в системе Медицинских центров Питтсбургского Университета.

– Обеспечение разьяснений на слушаниях в Конгрессе для запроса необходимости исследований безопасности сотовых телефонов.

Пассивное курение в Округе Аллгени – призыв к запрещению курения в общественных зданиях, включая бары и рестораны

– Обьяснения для ведущих политиков в округе Аллгени – ОИПУ и Питтсбургский Университет стали зонами без курения в 2007 году– Округ Аллгени одобрил запрет курения в 2007 в ресторанах и барах, что одновременно принесло

значительный процент прибыли от заказов пищи.– Штат Пенсильвания одобрил аналогичный запрет на территории всего штата в 2008 году

Сдерживатели распространения огня в постельном белье и компьютерах – пропаганда на национальном и интернациональном уровнях осознания ненужности химических сдерживателей огня и повышения знаний о токсичности этих веществ

– Блокировка правил использования сдерживателей огня на национальном и интернациональном уровнях

Биологические эффекты Средовых Ксеноэстрагенов

• Оценка эффекта роста эстрогензависимых клеток при раке молочной железы

• Обоснование анализов скрининга эстрогенов, которые показывают сродство к рецепторам и эффект роста клеток

Talal El-Hefnawy

Estrogenic compounds induce MCF7 breast cancer cell proliferation

0

20

40

60

80

100

120

140

160

co

ntr

ol

E 8

0

E4

00

en

do

80

en

do

40

0

en

do

20

00

BP

A 8

0

BP

A 4

00

BP

A 2

00

0

DD

E 8

0

DD

E 4

00

DD

E 2

00

0

Ba

P 8

0

Ba

P 4

00

Ba

P 2

00

0

Co

um

80

Co

um

40

0

Co

um

20

00

Brd

U V

alu

e (

ab

so

lute

ab

so

rpti

on

)

Количественные BrdU анализы, темные пятна показывают высокий синтез ДНК

Talal El-Hefnawy

Эстрогенные агенты вызывают разрастание клеток рака молочной железы

Биохимическая программа профилактикиИнститут рака при Университете

Питтсбурга

Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (1)

Профилактика рака с помощью извлеченных из чеснока органических серосодержащих компонентов– Рак простаты (Singh)– Табачные карциногены и рак легкого (Singh)

Профилактика рака с выделенными из крестоцветных овощей изотиоционатами – Рак простаты (Singh, Dhir, Nelson)– Рак молочной железы (Singh and Vogel)– Рак поджелудочной железы (Srivastava)– Рак головы и шеи (Grandis and Singh) – Рак мочевого пузыря (Singh)– Меланома (Brown and Singh)

Сосудистая профилактика– “Ресвератрол” (красное вино) плюс статины (Li)– Изотиоционаты и “органосульфиды” (Singh)

Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (2)

Профилактика рака толстой кишки с помощью нестероидных противовоспалительных средств (Zhang)

Профилактика рака традиционными аюрведическими средствами (Singh)

Профилактика рака путем вакцинации или другими путями воздействия на иммунитет (Finn, Gorelik)

Профилактика рака путем комбинаций “малых молекул” и “биологиков” (Gorelik, Li)

Торможение роста PC-3 Xenograft путем приема извлеченного из чеснока “Диаллил” Трисульфида (DATS)

0 5 10 15 20 250

150

300

450

600

750

DATSControl

Days after tumor implantation

Tum

or v

olum

e (m

m3)

* ** * * *

Control DATS0

150

300

450

600

750

Wet

tum

or w

eigh

t (m

g)

*

0 5 10 15 20 2520

23

26

29 ControlDATS

Days after tumor implanation

Wei

ght (

g)

A CB

DATS (5 ммоль) прием внутрь три раза в неделю *P < 0.05 by Student’s t-test.

Shivendra Singh

Натуральные источники:

Виноград (50-100 g/g)

Красное вино (1-3 mg/L)

Арахис

TCM Polygoum cuspidatum

Фитоалексин Ресвератрол

Shivendra Singh

“Ресвератрол” является профилактическим химическим агентом, получаемым из

натуральных источников

Эксперименты показали, что ресвератрол предотвращает возникновение рака

DMBA-induced skin cancer model. 0, 1, 5, 10, or 25 µmol of RSVL plus 5 µmol of TPA

Copied from Jang et al, Science, 1997

Shivendra Singh

Химиопрофилактика для остановки прогрессии презлокачественных или

нарушений на стадии 0

• ОИПУ исследования – NSABP - профилактическое исследование полипов – Оценка “Целекоксиба” как

химиопрофилактического агента рака молочной железы с межклеточными биомаркерами

– Серийная оценка дуктального эпителия– NSABP STAR исследование– Muc1 вакцина для профилактики кишечных полипов

Биомаркеры, которые оценивались в исследовании Целекоксиба по

профилактике рака молочной железы

• Изменения в цитологии

• Изменения в биологических маркерах COX-2, ароматазе и эстрадиоле

• Изменения во фракционном мутационном индексе (определяемом как число смутировавших маркеров разделенное на сумму всех информативных маркеров среди 20 выбранных генов)

MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM) Вакцина у лиц аденомой

кишечника (Colorectal Adenoma)

Robert Schoen & Olivera Finn

Смысл

• Химиопрофилактика аденом с помощью– ASA, COX2, витаминов

• Иммунотерапия• нетоксична• высокоспецифична

• Стимулирует или улучшает собственную иммунную функцию → предотвращает прогрессию к озлокачествлению

• Вакцина потенциально более эффективна до момента супрессии иммунного ответа опухолью

Метаанализ: Muc 1Иммунотерапия при CRC

• 32 исследования, 527 пациента

• Мягкая токсичность – симптомы гриппа, реакция в области иньекции

• Гуморальный иммунный ответ 59%, клеточный иммунитет – 44%

• Клинический ответ 10-14%

Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064

Зачем изучать аденому?

• “Цель” для CRC скрининга

• Более высокий риск для последующего рака

• Высокий показатель возврата аденомы: следующий за q3yr выживаемостью

• Незадействованная иммунная система

• ↑ экспрессии Muc 1

• Основной кандидат для использования вакцины

Цели

• Оценить иммунный ответ на MUC1-Poly ICLC

Первичная

Вторичные

• Мониторинг MUC1 изотипов: IgG, IgM

• Мониторинг побочных эффектов

• Оценить корреляцию между противо- MUC1 ответом и возвращением аденомы (не усиленная к этой конечной точке)

Плазма и Ткань - связанные открытия биомаркеров – что необходимо

• Сравнительные\распределительные протеомика и метаболомика– Обнаружить и охарактеризовать белковые образцы, которые разделяют

лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием этих биологических образцов

– Обнаружить и охарактеризовать гормоны или другие метаболиты, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля

Сравнительные\распределительные геномы– Обнаружить и охарактеризовать изменения в ДНК и ядерной ДНК как и

образцы белковой метиляции, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием биологических образцов

Применение: идентификация биомаркеров воздействия, включая:1. Клеточные подписи, помеченные токсическими

воздействиями2. Эпигенетические изменения, связанные с измененной

экспрессией генов 3. Метаболиты гормонов и риск рака

Открытие Биомаркеров в ОИПУ

• Создание тканевых и плазменных коллекций с высоким качеством образцов от здоровых индивидуумов и больных раком

• Поддержка Биоинформатики как для тканевых аннотаций так и анализа последующих данных

• Развитие и поддержка интегрированного центра Онкологических Биомаркеров для анализа образцов• Платформы для анализа генома, включая технологию,

базирующуюся на ряде чипов со множественным генотипированием

• Платформы для высокопроизводительного протеомического анализа

• Платформы для современного метаболомического анализа

Плазма “против” Мочи при раке яичниковПлазменные 4 биомаркера SN=90% SP=98%Мочевые 3 биомаркера SN=100% SP=100%

Анна Локшин

ROC кривая для классификации эндометриального рака

SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

AUC=0.986 BOMARKERS

PROLACTIN AUC=0.94

1-SPECIFICITY

SENSITI

VITY

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

6 BIOMARKERS AUC=0.98

PROLACTIN AUC=0.96

1-SPECIFICITY

SENSITI

VITY

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 AUC=0.70

1-SPECIFICITYSEN

SITIVITY

A CB

5 BIOMARKERS AUC=0.98

PROLACTIN AUC=0.94

Анна Локшин

Ожидаемые результаты в Академических Онкологических Центрах

Фокус на 4 уровня профилактики рака Быстрая идентификация средовых факторов и

подходов для снижения воздействий Развитие доказательности для приоритезации

значимой стратегии контроля рака Улучшенные стратегии для раннего вывления и

биохимиопрофилактики Создание региональных масштабных сетей для

облегчения применения эффективного образования и основанных на профилактике вмешательств

Идентификация ресурсов и их более эффективное использование путем сотрудничества для более эффективного распространения профилактических стратегий