Impacto de las alteracionesImpacto de las alteracionesen el metabolismo del hierroen el metabolismo del hierro
en el en el neurodesarrolloneurodesarrollo
Impacto de las alteracionesImpacto de las alteracionesen el metabolismo del hierroen el metabolismo del hierro
en el en el neurodesarrolloneurodesarrollo
2º Congreso Bioquímico de Córdoba - 2013
Prof. Dr. Alberto LazarowskiProf. Dr. Alberto LazarowskiHematologíaHematología
Facultad de Farmacia y BioquímicaFacultad de Farmacia y BioquímicaUBAUBA
en el en el neurodesarrolloneurodesarrolloy las enfermedades y las enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
en el en el neurodesarrolloneurodesarrolloy las enfermedades y las enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
El Fe está ampliamente distribuido en la naturaleza El Fe está ampliamente distribuido en la naturaleza Es esencial para la vidaEs esencial para la vida : : Participa como:Participa como: Cofactor en numerosos procesos enzimáticosCofactor en numerosos procesos enzimáticos
Transporte de OTransporte de O 22 (Hb)(Hb)Transferencia de electrones (Mitocondria)Transferencia de electrones (Mitocondria)NADPH oxidasa (PMN) NADPH oxidasa (PMN) Duplicación del DNA (Rinbonucleótido reductasa)Duplicación del DNA (Rinbonucleótido reductasa)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)
Paradójicamente, a pesar de su amplia distribución, Paradójicamente, a pesar de su amplia distribución, y su valor como nutriente esencial, su incorporació ny su valor como nutriente esencial, su incorporació na los organismos vivos está altamente limitada.a los organismos vivos está altamente limitada.
La deficiencia de Fe (nutricional) es la enfermedad más prevalente La deficiencia de Fe (nutricional) es la enfermedad más prevalente en el mundo (en el mundo ( ~~3.000. millones de personas)3.000. millones de personas)
Deficiencia de HierroDeficiencia de Hierro TalasemiasTalasemias
Aplasia MedularAplasia Medular
EnzimopatEnzimopatíasías
ANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuencia
Trastorno en el metabolismo del FeTrastorno en el metabolismo del Fe
Deficiencia de HierroDeficiencia de Hierro TalasemiasTalasemiasαααααααα ββββββββ
APCAPC
DrepanocíticaDrepanocítica
Defic. Vit BDefic. Vit B 1212
Defic. Ac. FolicoDefic. Ac. Folico
Anem. Hemol. Autoinm.Anem. Hemol. Autoinm.OtrasOtras
La principal causa de deficiencia La principal causa de deficiencia de Fe es NUTRICIONALde Fe es NUTRICIONAL
Más que un trastorno clínico Más que un trastorno clínico es una patología sociales una patología social
(≈ (≈ 1.000 Millones)1.000 Millones)
NO EXISTE UN SISTEMA EFICIENTE DE EXCRECION DE Fe
LA ABSORCION INTESTINAL ES EL UNICO PUNTO
REGULATORIO PARA FRENAR EL INGRESO EN LA
SOBRECARGA O INCREMENTARLO EN LA DEFICIENCIA
Anemia, en niños menores de 5 años
Anemia, en el embarazoAnemia, en el mujeres no embarazadasWHO 2005WHO 2005
Anemia, en niños menores de 5 años
64,6%64,6%
47,7%47,7%
Niños menores de 5 años Niños menores de 5 años con BAJO pesocon BAJO peso
Kwashiorkor
EdemaEdemaEdemaEdemaAnemia,Anemia,
HepatomegaliaHepatomegaliaLetargiaLetargia,,
Severa Severa immunodeficimmunodefic..Muerte tempranaMuerte temprana
From UN Millennium Project Task Force on Hunger. 20 00From UN Millennium Project Task Force on Hunger. 20 00--20032003
Causas de muerte en niños menores de 5 años
DIARREA
INFECCIONESRESPIRATORIAS
AGUDAS4%
OTRAS12%
MUERTES PERINATALES
MALNUTRICIONMALNUTRICION53%53%
HIV-AIDS3%
SARAMPION4%
MALARIA8%
DIARREA17%
PERINATALES37%
53%53%Niños con BAJO pesoNiños con BAJO peso
Casi 4.000.000 de muertes en el año 2000Casi 4.000.000 de muertes en el año 2000
En países subdesarrolladosEn países subdesarrolladosPrevalencia de la anemia poblacional Prevalencia de la anemia poblacional 20%20%Deficiencia de FeDeficiencia de Fe 50%50%
Prevalencia de la anemia poblacional Prevalencia de la anemia poblacional >40%>40%Deficiencia de FeDeficiencia de Fe 100%100%
No es válido para regiones con altos % de anemias p or otras causas No es válido para regiones con altos % de anemias p or otras causas como Malaria, Talasemias, Drepanocitosis, como Malaria, Talasemias, Drepanocitosis, etcetc
Anemia (Prevalencia)Anemia (Prevalencia)Indicador del nivel de la Salud Pública Indicador del nivel de la Salud Pública
FetoFeto
Ferritina <50 Ferritina <50 ugug/l/l
Req
uerim
ient
os d
e F
eR
eque
rimie
ntos
de
Fe
VolemiaVolemia
LactanciaLactancia
MenstruaciónMenstruaciónMenstruaciónMenstruación
Req
uerim
ient
os d
e F
eR
eque
rimie
ntos
de
Fe
Pérdidas basales de FePérdidas basales de Fe
Un valor de ferritina <50 Un valor de ferritina <50 ugug/l en el inicio del /l en el inicio del embarazo, es predictivo de deficiencia de Fe embarazo, es predictivo de deficiencia de Fe
durante la gestacióndurante la gestación
Que parámetro es útil en la predicción de la evoluc ión de la anemiaQue parámetro es útil en la predicción de la evoluc ión de la anemia
EMBARAZO
1) La ferritina < 15 ug/l
2) La ferritina < 30 ug/l
3) La saturación de transferrina
4) Los reticulocitos
Agotamiento de depósitosAgotamiento de depósitos
Deficiencia de Fe en los Deficiencia de Fe en los depósitosdepósitos
Y si me da 40 Y si me da 40 ugug/l?????/l?????
NEURODESARROLLO postnatal
•. ORGANIZACIÓN : Arborización axonal
y dendrítica
Sinaptogénesis
Poda axonal y dendrítica
Apoptosis
Formación de espículas
Síntesis proteica
• MIELINIZACIÓN
Multiplicación glial
a)a) OligodendrocitosOligodendrocitos y y mielinizaciónmielinizaciónLa def. de Fe La def. de Fe impideimpide la la síntesissíntesis de de mielinamielina. .
bb ) ) MetabolismoMetabolismo de de laslas MonoaminasMonoaminasAlteraciónAlteración en en TranspTransp electroneselectrones, y en , y en síntesissíntesis, , captacióncaptación y y degradacióndegradación de NT.de NT.CitocromoCitocromo C: C: muymuy dismdism en en hipocampohipocampo de de ratasratasneonatasneonatas def. Fedef. Feneonatasneonatas def. Fedef. Fe
cc )) MetabolismoMetabolismo del GABAdel GABA�������� GlutGlut--DC; GlutDC; Glut--DH y GABA DH y GABA transaminasatransaminasa
..
añosaños
Los Los dañosdaños producidosproducidos porpor la la deplecióndepleciónde Fe prenatal son de Fe prenatal son irreversiblesirreversibles ..Pico Pico máximomáximo de de mielinizaciónmielinización y y necesidadnecesidad máximamáxima de Fe: 8 a 15 de Fe: 8 a 15 mesesmeses
Depósitos de FeDepósitos de Fe
CrecdimientoCrecdimientoMuscularMuscular
((MioglobinaMioglobinaCitocromosCitocromos))
ChildrenChildren WithWith AutismAutism : : EffectEffect of of IronIron SupplementationSupplementationonon SleepSleep and and FerritinFerritin
DosmanDosman C. et al C. et al Pediatr Neurol (2007);36:152-158
Mejoraron el trastorno del sueño y elevaron la FS d e 16 g/L a 29 g/LMejoraron el trastorno del sueño y elevaron la FS d e 16 g/L a 29 g/L
CSF iron, CSF iron, ferritinferritin and and transferrintransferrin levels in Restless syndrome. levels in Restless syndrome. Mizuno S and col. Mizuno S and col. J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43 --77..Mizuno S and col. Mizuno S and col. J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43 --77..
Las concentraciones de Fe cerebral son bajas en pac ientes con la enfermedad. Las concentraciones de Fe cerebral son bajas en pac ientes con la enfermedad.
Se demostró una disfunción del transporte de Fe de sde el suero hacia el SNC.Se demostró una disfunción del transporte de Fe de sde el suero hacia el SNC.
100:1 (plasma/LCR)100:1 (plasma/LCR)
Sobrecarga
Hierro y SNC en PediatríaHierro y SNC en Pediatría
Deficiencia
Sobrecarga
Deficiencia de hierroDeficiencia de hierro
2-3 mil millones de personas alrededor del mundo
El 50% de los niños latinoamericanos son deficientes de hierro
Iron and learning potential in childhood.
Minimal brain damage induced by early iron deficien cy: modified dopaminergic neurotransmission .Youdim MB, Ben-Shachar D.Isr J Med Sci. 1987;23(1-2):19-25.
Deficiencia de hierro y SNC en PediatríaDeficiencia de hierro y SNC en Pediatría
Iron and learning potential in childhood.Lozoff B.Cleveland Hospital, Ohio.Bull N Y Acad Med. 1989;65(10):1050-66.
A guide to primary care of iron-deficiency anemia.Bushnell FK.Codman Square Neighborhood Health Center, Dorchester, Mass.Nurse Pract. 1992;17(11):68, 71-4.
Poorer behavioral and developmental outcome more th an 10 years after treatment for iron deficiency in infancy.Lozoff B . et al.Pediatrics 2000;105(4)
Behavioral and developmental effects of preventing iron-deficiency anemiain healthy full -term infants.
A review of studies on the effect of iron deficienc y on cognitive development in children.Grantham-McGregor S, Ani C.J Nutr. 2001; 131(2S-2):649S-666S
in healthy full -term infants.Lozoff B . et al.Pediatrics 2003; 112 (4):846-54.
Iron status and neural functioning. Iron status and neural functioning. John L. Beard and - James R. Connor John L. Beard and - James R. Connor AnnualAnnual ReviewReview of of NutritionNutrition (2003) Vol. 23: 41(2003) Vol. 23: 41--5858
IronIron deficiencydeficiency in in childrenchildren withwith attentionattention--deficitdeficit//hiperactivityhiperactivity disorderdisorderKonofalKonofal E.; E.; LecendreuxLecendreux M.; M.; arnulfarnulf I; I; MourenMouren M. M. ArchArch PediatrPediatr AdolescAdolesc MedMed (2004) 158:1113(2004) 158:1113--1515. .
AssociationAssociation betweenbetween ironiron --deficiencydeficiency anemia anemia and and strokestroke in in youngyoung childrenchildren
MaguireMaguire JL, JL, deVeberdeVeber G, G, ParkinParkin PCPC ..
PediatricsPediatrics (2007) 120:1053(2007) 120:1053--7.7.
¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a todas estas complicaciones?todas estas complicaciones?
¿La fortificación con ¿La fortificación con Fe de los alimentos?Fe de los alimentos?
¿Qué alimentos?¿Qué alimentos?
Cual es el costo de una fortificación con Fe Cual es el costo de una fortificación con Fe en los alimentos como medidaen los alimentos como medida
preventiva del desarrollo de la anemiapreventiva del desarrollo de la anemia
Costo Económico (en dólares)Costo Económico (en dólares)
0,1 0,1 -- 1,0 por persona por año1,0 por persona por año
Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños
Costo social (inesperado)Costo social (inesperado)
HemocromatosisHemocromatosisTrastornos por sobrecarga de FeTrastornos por sobrecarga de Fe
Impacto de la asignación universal por hijo y embar azo
FeFe3+3+
FeFe2+2+
DietaDieta
Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1DcytbDcytb
Absorción intestinal de FeAbsorción intestinal de Fe
MOMO
2 3
HefaestinaHefaestina
Trf-mono-FeTrf-mono-Fe
Trf-di-FeTrf-di-Fe
ApotransferrinaApotransferrina
% de sat% de sat
++
FeFe2+2+
FerritinaFerritina
ApoApo--Trf HoloTrf Holo--TrfTrfApoApo--Trf HoloTrf Holo--TrfTrf
HemHemHemHem HCP1HCP1
HemHemOxigenasaOxigenasa
BCRPBCRP
FLVRFLVR
ParaferritnaParaferritna
HígadoHígadoMacrófagosMacrófagos
FeFe
HipoxiaHipoxia
CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias
2 3
FerroportinaFerroportinaFerroportinaFerroportina
La administración de Hepcidina inhhibe la liberació n La administración de Hepcidina inhhibe la liberació n de Fe por parte de los enterocitos y dede Fe por parte de los enterocitos y de
los macrófagos por bloqueo de la ferroportinalos macrófagos por bloqueo de la ferroportina
FerroportinaFerroportina FerroportinaFerroportina
MacrófagoMacrófago
Situación que se observa en la IBD Situación que se observa en la IBD
HefaestinaHefaestina HefaestinaHefaestina
Fe en plasma
Aumentan los depósitos deFe en los macrófagos y los
enterocitos
Induce HIPOFERREMIA
yANEMIA
Es una anemia por deficiencia de Fe?Es una anemia por impedimento
de la utilización del Fe de depósito(APC)?
EritropoyesisEritropoyesis
HipoxiaHipoxia CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias
FeFe
Depósitos de Fe
GRGR
Epo/EpoEpo/Epo--rr
VEGFVEGFFalta O 2
HIF-1ααααHIF-1αααα• Angiogénesis• Crecimiento• Sobrevida
HipoxiaHipoxia
FeFe
Falta ATPGlucGluc--trtr
IGFIGF--22
Enz glicolít: Aldolasa, Enolasa, Hexoquinasa, LDH, PFK, PK, FosfogliceratoK
• Sobrevida• Metabolismo
HipoxiaHipoxia HepcidinaHepcidina??
VEGFVEGFTranspTransp --GluGlu
HIFHIF--11αααααααα
IntronIntron IntronIntronExonExon ExonExon55´́ 33´́
TranspTransp --GluGluEpoEpoEpoEpo--RRTrnsf.Trnsf.TrsnfTrsnf--RRFerroportinaFerroportina
HipoxiaHipoxia HepcidinaHepcidina??Reprime la síntesisReprime la síntesis
de Hepcidinade Hepcidina
HIFHIF--11αααααααα
IntronIntron IntronIntronExonExon ExonExon55´́ 33´́
HepcidinaHepcidina
ββββββββ MM α3α3α3α3α3α3α3α3
α2α2α2α2α2α2α2α2α1α1α1α1α1α1α1α1
HFEHFE
BMPBMP
HJVHJV
TrfTrf--R1R1 TrfTrf--R2R2
ApoApo--transferrinatransferrina
Deficiencia de FeDeficiencia de Fe
ββββββββ22MM α3α3α3α3α3α3α3α3
tmtm
citcitBMPBMP--RR
BMPBMP
HJVHJVTrfTrf--R1R1
TrfTrf--R2R2
HoloHolo--transferrinatransferrinaSobrecarga de FeSobrecarga de Fe
HFEHFE
citcitBMPBMP--RR
Incorporación del FeIncorporación del FeHepcidina
BMPBMP
BMPBMP--RR
HJVHJV
ILIL--66
ILIL--66RR
TrfTrf--R2R2HFEHFE
Estimulación Estimulación BasalBasal
Estimulación por Estimulación por sobrecarga de Fesobrecarga de Fe
Estimulación por Estimulación por inflamacióninflamación
HepcidinaHepcidina
STATSTAT33
SMADSMADRR
SMADSMAD44
Por qué la Hepcidina juega un rol en la inflamación ?
?HipoxiaHipoxia
EritropoyesisEritropoyesis
?HepcidinaHepcidina
CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias
HipoxiaHipoxia
FeFe
Depósitos de Fe
Habiamos dicho que la Hepcidina bloquea la Ferroportina en los macrófagos
LipocalinaLipocalina
24p3R24p3R
Trf
BacteriaBacteria
BacteriaBacteria BacteriaBacteria
PMNPMN
HepcidinaHepcidina
SideróforosSideróforos
TrfTrf--R1R1
BacteriaBacteria
FagosomaFagosoma
TMDTMD--11 LactoferrinaLactoferrina
Lisosoma
MacrófagoMacrófago
Fe: Fe: CitoquinasCitoquinasiNOSiNOSROSROS
CC NN
GGUUGG
AA
CitratoCitrato
IsocitratoIsocitrato
Fe Fe ��������
FeFe��������
IRPIRPIRPIRPIRPIRPIRPIRP
[4Fe[4Fe--4S]4S]
CAPCAP
AUGAUG
CC
CC
IRFIRF--AconitasaAconitasa
IsocitratoIsocitratoFeFe��������
IREIRE mRNAmRNA
FeFeFeFe
A A AA AA AA AA--33´́55´́
IRPIRP
IREIRETransferrinaTransferrina
Estabilización del mensajeroEstabilización del mensajeroAumento de síntesisAumento de síntesis
PolimerasaPolimerasa
Deficiencia de FeDeficiencia de Fe
IREIREReceptor deReceptor deTransferrinaTransferrina
55´́ A A AA AA AA AA--33´́IREIRE FerritinaFerritina
PolimerasaPolimerasa
Inhibición de la síntesisInhibición de la síntesis
FeFeFeFe
A A AA AA AA AA--33´́55´́
IRFIRF
IREIRETransferrinaTransferrinaReceptor deReceptor deTransferrinaTransferrina
Inestabilidad del mensajeroInestabilidad del mensajerodegradado por la polimerasadegradado por la polimerasa
(pérdida de síntesis)(pérdida de síntesis)
PolimerasaPolimerasa
Sobrecarga de FeSobrecarga de Fe
FeFeFeFe
FeFeFeFe
FeFeFeFeFeFeFeFe
TransferrinaTransferrina
55´́ A A AA AA AA AA--33´́IREIRE FerritinaFerritina
PolimerasaPolimerasa
FeFeFeFe
FeFeFeFe
FeFeFeFe
FeFeFeFe
Desinhibición de la síntesisDesinhibición de la síntesis
FeFeFeFe
??
Se ha descripto una mayorestabilidad del mensajero del
Trf-R1 en el Alzheimer
TIBC & UIBCTIBC & UIBC
400
300
ug/dl
% Saturación de la % Saturación de la TransferrinaTransferrina
Ferritinas altasFerritinas altas
Normal Normal DefDef de Fe Embarazo Infección HH Nefrosis Tala Mayorde Fe Embarazo Infección HH Nefrosis Tala MayorInflamación NecrosisInflamación NecrosisTumores Tumores PorfiriasPorfirias
FeFe
UIBCUIBC200
100
TIBCTIBC
11--¿Los niveles de Ferritina sérica durante la inf lamación ¿Los niveles de Ferritina sérica durante la inflama ción son independientes de los depósitos de Fe?son independientes de los depósitos de Fe?
FERRITINAFERRITINAFe de depósito o reactante de fase agudaFe de depósito o reactante de fase aguda
22-- Los niveles más altos de Ferritina representan una Los niveles más altos de Ferritina representan una “tasa de Fe” disponible para la eritropoyesis, o “tasa de Fe” disponible para la eritropoyesis, o representan un estado de sobrecarga excesiva del Fe representan un estado de sobrecarga excesiva del Fe de depósito?de depósito?
Se puede transferir Fe a un órgano Se puede transferir Fe a un órgano en ausencia de transferrina y/oen ausencia de transferrina y/o
sin la regulación de la Hepcidina?sin la regulación de la Hepcidina?
Detection and isolation of a hepatic membrane recep tor for ferritin. Detection and isolation of a hepatic membrane recep tor for ferritin. Mack U, Powell LW, Halliday JW. J Biol Chem 258: 46 72Mack U, Powell LW, Halliday JW. J Biol Chem 258: 46 72––4675, 19834675, 1983
2005
??
Cuánto Fe cabe dentro de la Ferritina Cuánto Fe cabe dentro de la Ferritina
2 2 atómosatómos4 átomos4 átomos
L
HH
40004000??
¿Quien da más?¿Quien da más?
10 10 atómosatómos100 átomos100 átomos
40004000
IRON STATUS AND NEURAL FUNCTIONING IRON STATUS AND NEURAL FUNCTIONING TrfTrf--RR
ExprerimentoExprerimento con ratas con ratas hipóxicashipóxicas SsnSsn deficiencia de Fedeficiencia de Fe
Beard J. and Connors J. Beard J. and Connors J. AnnualAnnual ReviewReview of of NutritionNutrition; 23: 41; 23: 41--58 (2003) 58 (2003)
Descarga de Fe en diferentes órgagnosFerritina H >>> Ferritina L
TIM-2
Ferritina H
Ferritina L
TIM-2
TrfTrf--R1R1
Fe (II) HFe (II) H OO �������� Fe (III)+ OH + HO* Fe (III)+ OH + HO* FentonFenton
Especies reactivas de OEspecies reactivas de O 2 2 (ROS)(ROS)
Exceso de FeExceso de Fe
Fe (II) HFe (II) H22OO2 2 �������� Fe (III)+ OH + HO* Fe (III)+ OH + HO* FentonFenton
Fe (III) + OFe (III) + O2 2 �������� Fe (II) + OFe (II) + O22
HH22OO2 2 + O+ O2 2 �������� OHOH + OH* + R+ OH* + R HaverHaver--WeissWeiss
Fe (II) + ROOH Fe (II) + ROOH �������� Fe (III) + OH + RO*Fe (III) + OH + RO*Fe (II) + ROOHFe (II) + ROOH �������� Fe (II) + HFe (II) + H++ + ROO*+ ROO*
Citocromo oxidasa (4eCitocromo oxidasa (4e --))
OO22
ee--
OO22..--
ee--
HH22OO22
ee--
..OHOH HH22OOee--
2H2H++ HH++ HH22OO HH++
SODSOD CAT, GP, PrxCAT, GP, Prx
Anión superóxido
SODSOD CAT, GP, PrxCAT, GP, Prx
OO22..--+ 4Fe + 4Fe -- 4S4S--ππππππππ 4Fe4Fe2+2+ + disfunción proteica+ disfunción proteica
NO + ONO + O22..-- ONOOONOO--
HH22OO22 + NO + NO ONOOONOO-- + 2H+ 2H++
ONOOONOO-- + H+ H++ ONOOHONOOHONOOHONOOH OHOH-- + NO+ NO22NONO22 + OH+ OH-- NONO33 + H+ H++
NO + OxiNO + Oxi--HbHb NONO 33 + met+ met--HbHb
Procesos patológicos
O2- H2O2
Fe2+
Superóxido dismutasa
FERRITINA
Fe/S-ππππ HO
GlutationPeroxidasa
Catalasa
Estrés OxidativoEstrés Oxidativo
Fe/S-ππππ HO
Lipoperoxidación
Vit. E Vit C
Injuria y Muerte Celular
Fosfolípidos(Hidroperóxidos)
Glutatión Peroxidasa
FeFe
APP
APP funciona como APP funciona como ferroxidasaferroxidasa similar a la similar a la ceruloplasminaceruloplasmina y la ferritina Hy la ferritina Hy se asocia a FPN1 para exportar Fey se asocia a FPN1 para exportar Fe
AAT,: AAT,: alphaalpha 1 1 antitrypsinantitrypsin APOAPO--J: J: apolipoproteinapolipoprotein--J/J/clusterinclusterinIGFIGF--1/2: 1/2: insulininsulin--likelike growthgrowth factor ½factor ½ PP--gp,:Pgp,:P--glycoproteinglycoproteinPTGDS:prostaglandinPTGDS:prostaglandin D2 D2 synthasesynthase TTR: TTR: transthyretintransthyretinLRPLRP--1/2: 1/2: lowlow densitydensity lipoproteinlipoprotein receptorreceptor--relatedrelated proteinprotein--1/21/2
PNAS | February 23, 2010 | vol. 107 | no. 8 | 3505–3510
HIPOXIA con sobrecarga de FeHIPOXIA con sobrecarga de Fe
TrfTrf--R1R1 Ferritinas cargadas de FeFerritinas cargadas de Fe
Estrés Estrés oxidativooxidativoy muerte celulary muerte celular
EstresEstres oxidativooxidativo(Fe (Fe –– Cu)Cu)
Exceso de FeExceso de Fe
CáncerCáncer
InflamaciónInflamaciónInfecciónInfección
NeurodegeneraciónNeurodegeneración
Meneghini, R. Iron homeostasis, oxidative stress, a nd Meneghini, R. Iron homeostasis, oxidative stress, a nd DNA damage. Free Radic. Biol. Med. 23:783DNA damage. Free Radic. Biol. Med. 23:783––792; 199 7.792; 1997.
BossyBossy--Wetzel, E.; Schwarzenbacher,Wetzel, E.; Schwarzenbacher,R.; Lipton, S. A. Molecular pathways R.; Lipton, S. A. Molecular pathways to neurodegeneration. to neurodegeneration. Nat. Med. 10 (Suppl.):S2Nat. Med. 10 (Suppl.):S2 ––S9; 2004.S9; 2004.
AutoinmunidadAutoinmunidadVirosisVirosis
AlzheimerAlzheimer
ParkinsonParkinson
InfecciónInfección
StrokeHereditaryHereditary hemochromatosishemochromatosis
genotypesgenotypes and and riskrisk of of ischemicischemic strokestrokeC. C. EllervikEllervik, MD et al. , MD et al.
NEUROLOGY 2007;68:1025NEUROLOGY 2007;68:1025--10311031
Nat. Med. 10 (Suppl.):S2Nat. Med. 10 (Suppl.):S2 ––S9; 2004.S9; 2004.
Andersen, J. K. Oxidative stress Andersen, J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause orin neurodegeneration: cause orconsequence? Nat. Med. 10consequence? Nat. Med. 10:S18:S18––S25; 2004S25; 2004
Siderosis Siderosis CardìacaCardìaca
Sullivan JL. Are menstruatingSullivan JL. Are menstruatingwomen protected from heart women protected from heart
disease because of, or in spite of, disease because of, or in spite of, estrogen? Relevance to the ironestrogen? Relevance to the iron
hypothesis.hypothesis.Am Heart J 145:190Am Heart J 145:190––194, 2003194, 2003
ArterioesclerosisArterioesclerosis
DiabetesDiabetes
Esclerosis Esclerosis AmiotróficaAmiotrófica LateralLateralEpilepsiaEpilepsiaPKANPKANetcetc