Settimana del Cervello 2012 Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi
AMBIENTE E CERVELLOCOME NASCONO LE DIFFERENZE TRA I SESSI
Giancarlo PanzicaUniversità degli Studi di Torino - NIT - NICO
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Maschi e Femmine sono differenti
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Dimorfismi nei comportamenti• Differenze sessuali comportamentali possono
essere evidenziate in molte situazioni:– Gioco– Vestiti– Atteggiamenti aggressivi
• Le cause di queste differenze possono esseremolteplici, ad esempio l’educazione, fattoriambientali.
• E’ difficile stabilire quali sono i meccanismi chestanno alla base delle differenze sessualicomportamentali, ma in questi anni molti studisono stati dedicati a questo argomento.
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disegno di una bambina
disegno di un bambino
DISEGNI DI BAMBINI GIAPPONESI PRESCOLARI
Iijima M, Arisaka O, Minamoto F, Arai Y. Horm Behav. 2001
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IL COMPORTAMENTO DI GIOCO NELLE SCIMMIE
Alexander GM, Hines M. Evolution and Human Behavior. 2002
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IL COMPORTAMENTO DI GIOCO NELLE SCIMMIE
•I maschi di scimmiagiocano di più congiocattoli maschili(palle, automobiline).
•Le femmine giocanodi più con giocattolifemminili (bambole,vasi).
•Passano invece lostesso tempo congiochi neutri (libroillustrato).
Alexander GM, Hines M. Evolution and Human Behavior. 2002
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E l’encefalo?
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• Se il comportamento è sessualmente differenziato,possiamo aspettarci anche differenze nei circuiti nervosiche controllano questi comportamenti.
• Agli inizi degli anni settanta si sono scoperte le primedifferenze:– Differenze sessuali nel numero delle sinapsi nell’area
preottica del ratto– Un nucleo sessualmente dimorfico (SDN) nell’area
preottica del ratto• Negli anni ottanta le ricerche hanno coinvolto l’uomo:
– Presenza di nuclei dimorfici nell’area preottica dellaspecie umana.
E l’encefalo?
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Il nucleo preottico sessualmente dimorficodel ratto (SDN)
MALE FEMALE
SDN SDN
AC
OC
V
MALE
FEMALE
BIRTH
DEVELOPMENT OF SDN
Gorski RA, Gordon JE, Shryne JE,Southam AM. Brain Res. 1978
Dimorfismo POA uomo (I)
.
-
-
-
-
-
-
-
-
--
-
-
-
VOLU
ME
MALEFEMALE
10-4
0
41-7
0
71-1
00
YEARS
SEXUALLY DIMORPHIC NUCLEUSIN THE HUMAN HYPOTHALAMUS(Swaab and Fliers, 1985)
SDN
SDN
SDN
Swaab DF, Fliers E. Science. 1985
Dimorfismo POA uomo (II)
SEXUALLY DIMORPHIC CELL GROUPS (INAH 3 AND 2) IN THEHUMAN HYPOTHALAMUS.
Allen LS, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. J Neurosci. 1989
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Dimorfismi cerebrali
• Le ricerche condotte negli ultimi 50 anni hannodimostrato, che, come per il comportamento, anchenell’encefalo di tutti i vertebrati possiamo trovarestrutture sessualmente differenziate.
• Molto spesso tali differenze sono state osservate neicircuiti che controllano la riproduzione, ma questo non èvero nella totalità dei casi.– Differenze nelle sinapsi (tipo, numero)– Differenze nel numero di spine– Differenze nel numero delle cellule– Differenze nell’estensione dei dendriti– Differenze nella distribuzione di recettori– Differenze nel contenuto in neurotrasmettitori– Differenze nella distribuzione delle cellule di glia
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Ormoni e Sistema nervoso
Gli ormoni gonadici, surrenalici etiroidei hanno come bersagliol’encefalo a causa della presenzadi recettori specifici.
ENCEFALO ==> ORGANOBERSAGLIO
L’ipotalamo secerne ormoni per controllare l’ipofisiENCEFALO ==> GHIANDOLA ENDOCRINA
L’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole endocrine presenta undelicato equilibrio che può essere alterato da vai agenti,influenzando anche le funzioni cerebrali.
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Modello classico di differenziamentosessuale (Alfred Jost)
Sesso genetico
Sesso gonadico
Sesso fenotipico
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Ormoni e comportamentoeffetto attivazionale
• Nell’animale adulto gli ormoni sessuali induconola attivazione del comportamento sessuale.
• Estradiolo (prodotto dalla gonade femminile)induce il comportamento di lordosi
• Testosterone (prodotto dalla gonade maschile) oEstradiolo inducono il comportamento maschiledi copula
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Nei roditori il comportamento femminile (lordosi)dipende dagli estrogeni
• Il comportamento dilordosi (disponibilità dellafemmina di rattoall’accoppiamento) èstrettamente dipendentedai livelli di estrogeni(estradiolo) circolanti.
• La femminaovariectomizzata nonmostra comportamento dilordosi.
• Questo comportamentoaumento con l’aumentodelle dosi di estradiolo chevengono somministrate
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Nella quaglia il Testosterone agisceSOLO nei maschi
• Le femmine non mostrano mai comportamento copulatorio
Intact GNX+T0
25
50
75
100
MALES
FEMALES
GNX
% o
f bir
ds sh
owin
g M
A
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Ormoni e sviluppo dei dimorfismi Effetto organizzazionale
• La rimozione delle gonadi durante la prima settimanadi vita di ratti o topi determina la perdita delcomportamento sessuale nell’animale adulto
• Iniezione di Testosterone in femmine neonate (1 soladose) induce il comportamento maschile nell’adulto
• Stesso effetto con iniezione di alte dosi di estradioloo suoi analoghi.
• Nessun effetto se il trattamento è fatto dopo la primasettimana di vita
• L’ambiente ormonale alla nascita determina ilcomportamento dell’adulto
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Inversione del sesso comportamentale nei roditori
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Effetto sui nuclei dimorfici: SDN-POA
Il nucleo sessualmente dimorfico dell’area preottica (SDN-POA) del rattomaschio è più grande nel maschio che nella femmina. Il trattamentoperinatale delle femmine con T o con DES (un potente analogo dell’E2)determina un aumento del volume del SDN nelle femmine
MALE FEMALE
SDN SDN
AC
OC
V
SDNSDN
F+TP F+DES
FM
TP DES
ACTION OF STEROIDSON FEMALE SDN
Döhler KD, Coquelin A, Hines DM, Shryne JE,Gorski RA. Brain Res. 1984
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Il “periodo critico”
• I circuiti cerebrali sessualmente dimorfici sonoorganizzati durante il periodo immediatamente dopola nascita (roditori) oppure durante il periodoembrionale (uccelli).
• Alterazione degli equilibri ormonali durante questoperiodo determinano alterazioni permanenti deicircuiti e del comportamento.
• Questo periodo e’ perciò denominato “periodocritico”.
• Il periodo critico è specie-specifico e ormone-specifico.
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MODELLO CLASSICO (per i roditori)La mascolinizzazione dei circuiti dipende dall’esposizione agli ormonigonadici, se non c’e’ questa esposizione si sviluppano i circuiti femminili
McCarthy MM, Konkle ATM. Front Neuroendocrinol. 2005
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Ruolo del Testosterone nel maschio
Nel maschio dei roditori T secreto daltesticolo entra nell’encefalo ove vienearomatizzato in E2.E2 si lega al recettore per gli estrogenie regola l’espressione genica permascolinizzare e defemminilizzare icircuiti nervosi che controllano ilcomportamento sessuale.
Il vero “motore” deldifferenziamento in sensomaschile dell’encefalo èl’estradiolo prodotto localmente
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Perché non siamo tuttimaschi?
• Come mai gli ormoni materni nonmascolinizzano tutti i circuiti??
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Alfa feto proteina
• La AFP è una proteina capacedi legare gli estrogeni inparticolare E2
• La AFP impedisce all’E2circolante di raggiungerel’encefalo
• La mancanza di E2 determina lafemminilizzazione dei circuiti
• T può invece raggiungerel’encefalo ed essere convertitolocalmente dall’aromatasi in E2
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Neurosteroids: estradiol,
allopregnenolone, etc…
Endocrine glands:Gonads, adrenal
Interazioni Ormoni gonadici - encefalo
• Estradiolo non è lʼunicosteroide prodotto a livellocerebrale (neurosteroidi)
• Lʼinterazione ormonisteroidi-sistema nervosocentrale è quindi piùcomplessa di quantopensassimo in precedenza
• Non sono solo importanti gliormoni prodotti dalleghiandole, ma anche quelliche si formano allʼinternodel sistema nervoso
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Neurosteroids: estradiol,
allopregnenolone, etc…
Endocrine glands:Gonads, adrenal
Ambiente esterno• I processi didifferenziamento dei circuitinervosi e delcomportamento possonoessere anche influenzatidallʼambiente esterno.
• Ad esempio ilcomportamento dei genitori(epigenetica)
• Numerose molecole presentinellʼambiente esternopossono interferire conquesti processi
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DISTRUTTORI ENDOCRINI (DISTRUTTORI ENDOCRINI (EDCsEDCs))• Sostanze esogene che possono causare effetti dannosi in un
organismo intatto o nei suoi discendenti in conseguenza deicambiamenti delle funzioni endocrine (EuropeanCommission, 1996)
• Gli EDCs possono avere origini diverse (inquinantiambientali, cibo, acqua) e possono legarsi ai recettori degliormoni.
• In particolare, quelli che si legano ai recettori degli ormonigonadici vengono denominati xenoestrogeni oxenoandrogeni
• Essi possono interferire con tutti quei processi che sonoorganizzati o attivati dagli ormoni gonadici negli esseriviventi.
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DISTRUTTORI ENDOCRINIDISTRUTTORI ENDOCRINI
Erbicidi, Pesticidi,Erbicidi, Pesticidi,InsetticidiInsetticidi
(DDT, (DDT, metossiclorometossicloro,,keponekepone, , toxafenetoxafene,,
cordanocordano))
PlastichePlastiche((BPABPA e nonilfenolo) e nonilfenolo)
Prodotti farmaceuticiProdotti farmaceutici((etinil estradioloetinil estradiolo, DES,, DES,
cimetidinacimetidina))
Prodotti di usoProdotti di usodomesticodomestico
Composti chimiciComposti chimicisintetici industrialisintetici industriali
((PCBsPCBs))
PiantePiante(trifoglio, soia,(trifoglio, soia,cereali, legumi,cereali, legumi,frutta e verdura)frutta e verdura)FITOESTROGENIFITOESTROGENI
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MOLTI EDCs SONO STATI VIETATI, TUTTAVIA NUOVI
COMPOSTI CHIMICI CON POTENZIALITA’ DI EDCs
VENGONO SCOPERTI IN CONTINUAZIONE
DISTRUTTORI ENDOCRINI (DISTRUTTORI ENDOCRINI (EDCsEDCs))
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EFFETTI SUGLI ANIMALI SELVATICII Gabbiani artici e la cura del nido
Il tempo che sia i maschi che le femmine passanodistante dal nido è significativamente correlato alleconcentrazioni ematiche di composti PCB
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•EDCs si possonotrovare in moltimedicinali
•Non sono ben filtratidai sistemi dipurificazione delleacque
•Si accumulano neipesci
•Finiscono sullanostra tavola…..
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Effetti sui roditori e sullEffetti sui roditori e sull’’uomo uomo ……
•• Ridotta capacità immunitariaRidotta capacità immunitaria
•• Disturbi del sistema tiroideoDisturbi del sistema tiroideo
•• Incompleto sviluppo sessualeIncompleto sviluppo sessuale
•• Alterazioni funzionali Alterazioni funzionali•• Accumulo nel tessuto adiposo Accumulo nel tessuto adiposo•• Attraversamento della placenta Attraversamento della placenta
•• Modificazioni encefaliche Modificazioni encefaliche
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DISTRUTTORI ENDOCRINI (DISTRUTTORI ENDOCRINI (EDCsEDCs))Meccanismi di azioneMeccanismi di azione
• Interazione diretta con i recettori degli ormoni• Interazione indiretta con i recettori degli ormoni• Interazione con il cross talk dei recettori• Interazione con recettori multipli• Inibizione della sintesi degli ormoni• Inibizione del trasporto degli ormoni• Inibizione del metabolismo degli ormoni
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Struttura molecolare di alcuni EDCs
Molti EDCs presentano gruppiaromatici simili a quelli presentinegli estrogeni e si possonoquindi legare ai recettori per gliestrogeni (xenoestrogeni)
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NEI MAMMIFERI PRATICAMENTE TUTTI GLI ORGANI SONONEI MAMMIFERI PRATICAMENTE TUTTI GLI ORGANI SONOINFLUENZATI DAGLI ESTROGENIINFLUENZATI DAGLI ESTROGENI
(E POTENZIALMENTE DAGLI XENOESTROGENI)(E POTENZIALMENTE DAGLI XENOESTROGENI)
ESTROGEN
REPRODUCTION
BONE FUNCTIONS
CARDIOVASCULAR
FUNCTIONS
IMMUNE FUNCTIONS
NEURAL FUNCTIONS
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Dati raccolti su specie selvatiche e su animali in laboratorio mostranoun effetto femminilizzante su vari tipi di vertebrati
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Quali sono i caratteri da studiare?
• Negli adulti le alterazioni possono essere transitorie econtrastate dai meccanismi omeostatici
• Durante lo sviluppo pre- e postnatale gli effettipossono essere permanenti
• Le alterazioni del comportamento sono estremamenteimportanti e possono evidenziarsi anche a dosi piùbasse di EDCs (tali da non alterare invece altri organi,come le gonadi)
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•I distruttori endocrini (EDCs) possono interagire con gli esseri viventi durante tutte lefasi della vita.
•Durante la vita embrionale o precocemente durante il periodo postnatale gli EDCspossono interferire con i meccanismi che portano al differenziamento sessualecerebrale.
•L’alterazione del differenziamento sessuale cerebrale può gravemente influenzare icircuiti nervosi che controllano molti comportamenti, in particolare quelli coinvolti nelcontrollo della riproduzione e dei comportamenti sociali.
Panzica GC, Viglietti-Panzica C, Mura E, Quinn Jr MJ,Palanza P, Ottinger MA. Front Neuroendocrinol. 2007
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Modelli sperimentali
• Parecchi laboratori hanno iniziato, in tempi recenti, astudiare gli effetti dell’esposizione precoce agliEDCs sul comportamento e sui circuiti nervosi di altivertebrati.
• Nel nostro laboratorio noi abbiamo usato duedifferenti approcci sperimentali per uccelli e permammiferi cercando di mimare quella che puòessere la reale esposizione agli EDCs durante losviluppo pre- o postnatale.
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UCCELLI - PROCEDURA SPERIMENTALEUCCELLI - PROCEDURA SPERIMENTALE
3 17Giorni di incubazione
Iniezione
7 8Settimane postnatali
Schiusa sacrificio
Tests comportamentali
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3 composti testati
• Dietilstilbestrolo (DES), unfarmaco usato comeantiabortivo veterinario epresente come inquinanteambientale. Si lega al ER alfa.
• Genisteina, un fitoestrogenoche è abbondante nella soia.Si lega al Erbeta.
• DDE un metabolita del DDTcon azione antiandrogenica.
DES
GENISTEIN
DDE
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Effetti sul comportamentocopulatorio del maschio
Tra$amen( embrionali con E2, DES, Genisteina o DDE diminuiscono in manierasignifica(va il comportamento copulatorio del maschio.
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Effetti sul sistema a VT
Panzica GC, Viglietti-Panzica C, Mura E, Quinn Jr MJ,Palanza P, Ottinger MA. Front Neuroendocrinol. 2007
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Bisfenolo A (BPA)2,2-bis(4-idrossifenil)propano2,2-bis(4-idrossifenil)propano
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BPABPA2,2-bis(4-idrossifenil)propano2,2-bis(4-idrossifenil)propano
Composto chimico industriale per la produzioneComposto chimico industriale per la produzionedi di policarbonati policarbonati e la realizzazione di resine ee la realizzazione di resine earticoli in plasticaarticoli in plastica
Resine odontoiatricheResine odontoiatriche Rivestimenti interni di Rivestimenti interni di scatolame alimentare scatolame alimentare Plastica per bottiglie Plastica per bottiglie Tettarelle per neonati Tettarelle per neonati
Effetti dovuti allEffetti dovuti all’’assunzione diretta o indiretta di livelli intermedi di BPA:assunzione diretta o indiretta di livelli intermedi di BPA:
alterazioni dello sviluppo degli organi riproduttivi ealterazioni dello sviluppo degli organi riproduttivi e
dei sistemi encefalici che li regolanodei sistemi encefalici che li regolano
Incremento del 7% annuoIncremento del 7% annuodel consumo mondialedel consumo mondiale
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Alcuni prodotti che contengono BPA
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Procedura sperimentale
GG00 GG1111 ……PP00 PP88 PP6060
Madri esposte a differen( dosi di BPA durante l’ul(mo periodo della gravidanza(dal giorno 11) e per i primi 8 giorni dopo il parto. I cuccioli femmina sono sta(testa( per l’apertura vaginale (indice della pubertà) e tuM testa( per ilcomportamento sessuale.
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Anticipazione dellAnticipazione dell’’apertura vaginaleapertura vaginale
Tutte le dosi di BPA anticipano l’apertura vaginale, indicando un forteeffetto anticipatorio sulla pubertà.
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Stimolo sessuale-cibo
Braccio con lettiera (stimolo sessuale)
Braccio con cibo (stimolo non sessuale)
Neutro (senza stimoli)
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BPA riduce l’attenzione per gli stimoli sessuali nel maschio
I maschi sono più sensibilidelle femmine agli stimolisessuali
Il trattamento con BPAdetermina una cadutasignificativa dello stimolosessuale nel maschio
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BPA e BPA e comportamento sessuale maschilecomportamento sessuale maschile
Nessuna differenzanella femmina
Alcuni tratti delcomportamentosessuale maschilesono alterati dopoesposizione al BPA
KisspeptinaKisspeptinaBPA riduce ildimorfismo sessualedi questo sistema
Sistema produttore diSistema produttore diNONOAlterazioni in diversinuclei
Drink/Food
GnRH
AvPV
Kiss*
**
**
*
**
BSTnNOS
*****
** *
** ERα
ERβ
BPA
PUBERTA’ RIPRODUZIONE
COMPORTAMENTO SESSUALE
-+
BPA
Offspring
PregnancyLactation
MPOMnNOS
*
**
*
*
*
**
Kiss*
* ***
**
*
ARC
*
**
*PVN
AssunzioneCibo
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La Genisteina è un fitoestrogeno, principalmente prodotto dalleleguminose (ma anche da molte altre piante). Ha una certasomiglianza con l’Estradiolo e quindi si puo’ legare al recettoreper gli estrogeni.Le piante lo producono come insetticida naturale
La genisteina è presente nel latte di soia e più di 4 milioni dibambini si nutrono di latte di soia solo negli USA.
Genisteina
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Estradiolo (50 µg/kg )
Veicolo (sesame oil)
Genisteina (50 mg/kg)
P0 P8 P60
Trattamento dei cuccioli
P67
sacrificio-Elevated Plus Maze-Open Field
Genisteina e comportamento ansioso - Trattamento sperimentale
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Precoce esposizione alla genisteina ha un effetto ansioliticonella femmina e un effetto ansiogenico nei maschi.
Nelle colture di controllo i neuroni dei maschi hanno prolungamentipiù lunghi e ramificati delle femmine
Nelle colture esposte a genisteina i neuroni dei maschi diminuisconol’estensione dei loro processi mentre questa aumenta nelle femmine
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Neurosteroids: estradiol,
allopregnenolone, etc…
Ghiandole endocrine:Gonadi, surrene
Cibo: fitoestrogeni da vegetali
Interazioni Encefalo-steroidi• Le molecole sintetichepossono essereregolamentate, ma lemolecole naturali come ifitoestrogeni possonoessere difficilmenteregolamentate
• Sono quindi da considerarecome un terzo giocatore nelcontrollo delle attivitàcerebrali regolate dagliestrogeni
• La loro presenza nel cibopuò aver indotto alcuniadattamenti ecologico-evolutivi
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Grazie a tutti …….Torino
Carla VigliettiStefano GottiElena MuraMariangela MartiniDesiree MiceliElisabetta BoAlicia RodriguezAlice FarinettiBenedetta Foglio
ParmaPaola Palanza
College ParkMary Ann OttingerMichael J. Quinn
UppsalaKrister HalldinAnna Mattsson
LiegeJacques Balthazart
Regione Piemonte, Università di Torino, MIUR, Fondazione CRT,Fondazione Cavalieri-Ottolenghi, Fondazione San Paolo