Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10) Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come pi volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che lUSO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) indispensabile per una corretta, utile e pi facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dellesame sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD. Infine, si mettono in guardia gli studenti dalluso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Terapia farmacologica dellipertensione essenziale
IPERTENSIONE ESSENZIALE Fattore di rischio per: - Ictus - Insufficienza cardiaca congestizia - Malattia coronarica - Insufficenza renale Leggera (p.d. 90-104 mmHg) Moderata (p.d. 105-114 mmHg) Grave (p.d. >115 mmHg) TERAPIA NON FARMACOLOGICA Riduzione del peso corporeo Riduzione del sodio alimentare Riduzione dellassunzione di alcool Riduzione del fumo Attivit fisica Terapia con potassio Terapia di rilassamento
FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche
Forza ed efficacia contrattile miocardio Ritorno venoso Volemia
Tono arteriole precapillari Elasticit grandi arterie Viscosit del sangue
Resistenza offerta al flusso sanguigno
Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna
Sistema nervoso simpatico Sistema renina-angiotensina-aldosterone Rene Resistenze vascolari periferiche
FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
TERAPIA FARMACOLOGICA DELLIPERTENSIONE
Quattro siti dazione: Vasi di resistenza Vasi di capacitanza Cuore Reni
SITI DAZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
Scelta dei farmaci antipertensiviDipende da: Caratteristiche del paziente Valori pressori Presenza o meno di danni dorgano 1 scelta: Diuretici Beta-bloccanti Ace-inibitori Calcio antagonisti Antagonisti recettori Angiotensina II 2 scelta: Diuretici + beta bloccanti Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + beta-bloccanti Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + diuretici Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)
FARMACI SIMPATICOLITICI
Agonisti dei recettori 2-adrenergici (agonisti centrali)
Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)
Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)
SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI
Agonisti dei recettori 2-adrenergiciUtilizzati da tempo nel controllo dellipertensione arteriosa e talora delle emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro effetti a livello del SNC
Rilmenidina Clonidina Guanfacina Guanabenz
Farmaci in fase sperimentale: flutonidina tolonidina lofexidina tiamenidina Moxonidina rilmenidina benalfocina Il gruppo imidazolico permette anche il legame a recettori delle imidazoline I1, I2 ed I3 a livello centrale e/o periferico
CLONIDINA ed altri agonisti 2Meccanismo dazione : complesso ed ancora non del tutto chiaro A livello centrale : principale azione ipotensivaAttivazione recettori 2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche
Riduzione attivit simpatica efferente
Riduzione resistenze periferiche Riduzione frequenza cardiaca Riduzione rilascio renina A livello periferico : doppia attivit Recettore 2 post-sinaptico Vasocostrizionerecettore 2-adrenergico
Recettori 2-adrenergici presinaptici
Inibizione rilascio noradrenalina
Vasodilatazione
CLONIDINA ed altri agonisti 2 Usi terapeuticiTrattamento dellipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensit) Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa Trattamento delle emergenze ipertensive Somministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta Preanestesia Trattamento sindrome dastinenza (oppiacei, alcool, nicotina) inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura mesencefalica implicata nellansia, nello stress e nella regolazione del tono neurovegetativo e dello stato affettivo
La somministrazione rapida pu indurre una brusca ipertensione iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori 2 adrenergici postsinaptici della periferia vascolare
CLONIDINA ed altri agonisti 2 Effetti indesideratiSecchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia, ipertensione da rimbalzo Aumento della scarica simpatica
Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo di 4-6 giorni.
Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)
PrazosinaDerivati chinazolinici Doxazosina Alfuzosina Terazosina trimazosina
Derivati della 4-aminopiridina
IndoraminaAntagonista 1, H1, 5HT
Derivati delluracile
UrapidilAntagonista 1, agonista parziale 2 e 5HT1 snc
Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)Meccanismo dazione Antagonisti competitivi reversibili dei recettori 1-adrenergico post-sinaptici
1
2
Vasodilatazione arteriosa e venosaLazione farmacologica complessiva anche dovuta a propriet ancillari dei diversi farmaci
PRAZOSINA Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori 1-adrenergici, interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi
Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene, diminuendo cos anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore. Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori Minori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie) Scarso effetto sui livelli di renina circolanti. Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibilt per os, emivite differenti Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) : iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi
Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti) I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori betaadrenergici in risposta allattivazione del sistema simpatico
La maggior parte di essi si comporta come antagonisti competitivi selettivi e non
Miocellula liscia vasale
cuore
-BLOCCANTIAselettivi (blocco recettori 1 e 2) Selettivi (blocco recettori 1)
Inderal
Lopresor Seloken
Atenololo
Visken
Prent Sectral
e bloccante: antiipertensivo
Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori 1- e 2-adrenergici
Beta-bloccanti 1-selettivi e non selettivi
1
2
Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)
Indicazioni terapeutiche Ipertensione arteriosa Aritmie cardiache Angina pectoris Prevenzione secondaria dellinfarto miocardico Cardiomiopatia ipertrofica Insufficienza cardiaca
Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)La scelta del -bloccante determinata in funzione delle sue PROPRIETA ANCILLARI:
Selettivit recettoriale (cardioselettivit) Agonismo parziale o attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA)
Propriet vasodilatanti accessorie Liposolubilit
-BLOCCANTI: propriet ancillariPindololo Carteololo (collirio) Oxprenololo Acebutololo (s) Propranololo Timololo Pindololo Metoprololo (s) Acebutololo (s) e 1 bloccanti Labetalolo Carvedilolo Agonismo parziale 2 Celiprololo Propranololo Oxprenololo Acebutololo (s) Minore rischio asma Minore depressione funzione cardiaca
Attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA)
Liposolubilit
Maggiori effetti SNC: ridurre o abolire i tremori legati allattivazione simpatergica
Azione su altri recettori
Maggiore vasodilatazione Uso: antiipertensivi e antianginosi
Azione anesteticolocale
Potenziamento azione antiaritmica ??
-BLOCCANTI ed IPERTENSIONEMeccanismo dazione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su pi sistemi I -bloccanti provocano: A livello cardiaco (blocco recettori 1) Riduzione della gittata e frequenza cardiaca, rallentamento della conduzione atrio-ventricolare A livello renale (blocco recettori 1) Inibizione del rilascio di renina A livello centrale Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare A livello neuroni adrenergici periferici Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina
Principali ipotesi sul meccanismo dellazione antipertensiva dei beta-bloccanti
Farmacocinetica dei beta-bloccanti
-BLOCCANTIEFFETTI COLLATERALI Crisi ipotensive Blocco AV o asistolia Inotropismo Asma (aselettivi) trigliceridi e HDL colesterolo (effetto su 3?) sintomi ipoglicemia Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !! Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione) Controindicazioni Disfunzione del tessuto nodale Bradicardia (conduzione AV compromessa) Scompenso cardiaco Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico) Diabete Pazienti maschi giovani Pazienti anziani razza nera
-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)Da sempre considerati pericolosi per gli effetti deprimenti sulla contrattilit cardiaca, i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come il Carvedilolo, hanno acquistato interesse nel trattamento del CHF grazie a: Riduzione pressione Riduzione del ritorno venoso Riduzione delliperattivit simpatica Riduzione della down-regulation recettoriale
INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ACE-inibitori Antagonisti recettori AT 1 Inibitori della renina
Sistema Renina-Angiotensina-AldosteroneSistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa
Heart Brain
Adrenalgland
Kidney
Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001
RILASCIO DI RENINA
Aumento attivit beta adrenergica
Ridotta pressione arteriosa
Ridotto riassorbimento Na tubulo distale
Aumento rilascio RENINA
RILASCIO DI RENINA Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio
SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio: langiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari inibendo lulteriore rilascio di renina
-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio: Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce lulteriore rilascio di renina 1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale 2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari 3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa
MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA
CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA
Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.
RECETTORI PER LANGIOTENSINA II Recettori metabotropici
AT 1(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)
AT 2(Midollare del surrene, Fegato, SNC)
AT 3-AT 4
(poco conosciuti)
I recettori AT 1 mediano gli effetti dellangiotensina II I recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA IIVasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1 Rilascio aldosterone dalla corticale surrene Stimolazione sistema simpatico Trasmissiome noradrenergica perifericaAumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazione NA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliare
Rilascio catecolamine dalla midollare del surrene Stimolazione funzione cardicaAumento forza e frequenza contrazione (iniziale)
Effetti SNCmaggior efflusso simpatico riduzione azione inibitoria barocettori aument senso di sete stimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi
Effetti emodinamica renaleriduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica
Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolareproliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiociti aumento sintesi di matrice extracellulare Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)
PRINCIPALI EFFETTI DELLANGIOTENSINA II
Langiotensina II un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico
Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failureHemodynamic overload Secondary biologic response
Myocardial remodeling
Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling
EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA II
EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA II
RELAZIONE CON PATOLOGIE
Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO (Mutazione genetica puntiforme)
IPERTENSIONE ESSENZIALE
Polimorfismi ACE (inserzione o delezione nellintrone 16)
Aumento livelli plasmatici ACE Cardiomiopatia ischemica Ipertrofia ventricolare sinistra Iperglicemia Morte improvvisa
ACE INIBITORIInibitori dellenzima di conversione (ACE) presente nellendotelio di tutti i distretti vascolari, incluse le arterie coronarie
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI ANGIOTENSINA II INIBIZIONE DELLE AZIONI FISIOPATOLOGICHE MEDIATE DALL ANGIOTENSINA II
Sistema renina-angiotensina (RAS)Ditribuzione dellACE nellorganismo:
10 % circolante (plasma) Effetti immediaticardiovascolari/ omeostasi renale
RAS
90 % locale (tessuto) Effetti a lungo termine
adattamento locale dellorgano Attivazione rene-indipendente
mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)
ACE INIBITORI CAPTOPRIL 1 inibitore ACE non peptidico sintetizzatoInterazione a due punti sul sito attivo dellenzima, mediante gruppo carbossilico ed interazione con latomo di Zn2+
Captopril
VANTAGGI: Potente inibizione dell enzima ACE (Ki=1.7 nM) Biodisponibilit orale molto elevata (75%) SVANTAGGI: - Breve emivita - Riduzione della biodisponibilit per contemporanea assunzione di cibo (1 h ora prima dei pasti) -Potenziale eccessivo effetto ipotensivo
ACE INIBITORINuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimico Differenze farmacodinamiche e farmacocineticheGRUPPO SULFIDRILICO
Alacepril GRUPPO CARBOSSILICO
Zofenopril
Enalapril (pro-farmaco)
Lisinopril
Ramipril Quinapril
GRUPPO FOSFORICO
Fosinopril
ACE INIBITORISi distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dellenzima e PARAMETRI FARMACOCINETICI
Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril20/100 mg/die POTENZA 5/80 mg/die
Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*BIODISPONIBILITA ORALE * Biodisponibilit influenzata (ridotta) dallingestione di cibo
Captopril (2 h)
Enalapril, Lisonopril Benazepril, Fosinopril (11 h)EMIVITA
Quinapril (25 h) Ramipril (30 h)
MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI
Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel miocardio Riduzione secrezione di aldosterone Vasodilatazione renale natriuresi Vasodilatazione mediata dalla Bradichinina Miglioramento della resistenza allinsulina Riduzione degli effetti a lungo termine dellAng II su rimodellamento cardiaco e vasale
SISTEMA DELLA BRADICHININA
Laumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti collaterali quali tosse e angioedema
USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI
IPERTENSIONE INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la sopravvivenza, in associazione con diuretici) TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON INFARTO MIOCARDIO : riducono lincidenza di re-infarto e di aritmie fatali (soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare). Riducono la proteinuria nei diabetici : possibile efficacia nella prevenzione dellinsufficienza renale in questi pazienti
Effetti farmacodinamici degli ACE-IEffetti ormonali Diminuzione Angiotensina II plasmatica Aldosterone plasmatico Kallicreina urinaria Aumento Angiotensina I Renina Kinine urinarie
Effetti emodinamici Diminuzione Resistenze periferiche Pressione arteriosa Aumento Gettata cardiaca Flusso ematico regionale Flusso ematico renale
ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONIGravidanza:Tossicit fetale con riduzione liquido amniotico, ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato accrescimento e morte del feto. Effetti in parte dovuti allipotensione fetale
Grave insufficienza renale Iperkaliemia Stenosi bilaterale dellarteria renale Ipotensione preesistente Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
inoltre.
ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI
Aumento di bradichinina responsabile di tosse e angioedema
Altri effetti collaterali: Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilico del captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminici Perdita del gusto (Disgeusia) Neutropenia Glicosuria Epatotossicit
ASSOCIAZIONI UTILI NELLIPERTENSIONE
Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indottadallangiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici
Ace-inibitori + -BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto
Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonistiprovoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che viene antagonizzato dagli ACE-inibitori. La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori
Antagonisti del recettore AT1 dell Angiotensina II
ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1
Losartan Valsartan Ibesartan Telmisartan Candesartan
Efficaci e sicuri nel ridurre gli effetti dellAng II tenendo conto della sua potenziale sintesi di per vie non ACEdipendenti, catalizzata dalle chimasi
EFFETTI FARMACOLOGICI
Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dellAng II:
Contrazione cellule muscolari lisce Risposte pressorie a rapida insorgenza Risposte pressorie a lenta insorgenza Sete Rilascio di Vasopressina Secrezione di Aldosterone Rilascio di catecolammine dal surrene Stimolo della neurotrasmissione noradrenergica Aumento del tono simpatico Variazioni della funzione renale Iperplasia e ipertrofia cellulare
USI CLINICI Ipertensione essenziale senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina Lieve attivit uricosurica Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (studio Val-Heft)
EFFETTI COLLATERALIIpotensione improvvisa Iperkalemia Tossicit fetale Dolori gastrointestinali Cefalea
CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)Gravidanza Grave insufficienza renale Iperkaliemia Stenosi bilaterale dellarteria renale Ipotensione preesistente Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Angiotensin Converting Enzyme -ACE Inibitori della renina Angiotensinogeno renina Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) recettore AT1 Spironolattone Canrenone aldosterone Angiotensina I ACE-inibitori Angiotensina II
vasocostrizione
Sviluppo degli inibitori della renina
Enalkiren
Remikiren
J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873
INIBITORI DELLA RENINAGli inibitori della renina sono molecole modellate sullangiotensinogeno umano che bloccano lazione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati).
Enalkiren Ramikiren Zankiren Aliskiren (Rasilez approvato dallEMEA) Inibitore reversibile Ki = 0.6 nM
CALCIO-ANTAGONISTIFarmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di patologie cardiovascolari Ipertensione essenziale Aritmie cardiache Angina pectorisEfficaci inoltre per: Disturbi vascolari periferici Emicrania Deficit neurologici da ischemia Epilessie
Canali al calcio voltaggio-dipendenti
Canali ad alta soglia
Canali a bassa soglia
L, N, P, Q, R Apertura in risposta a FORTI depolarizzazioni Inattivazione lenta
T Apertura in risposta a PICCOLE depolarizzazioni Inattivazione rapida Ruolo fisiologico - Controllo eccitabilit cellulare - Controllo attivit ritmica Cellule pace-maker Neuroni Cellule muscolari lisce - Crescita e proliferazione cellulare
Ruolo fisiologico- Contrazione - Liberazione Neurotrasmettitori - Secrezione ormoni - Accoppiamento eccito-contrattile
Canali al calcio di tipo LSono costituiti da una subunit 1 che forma il canale e da altre subunit ad essa associate (2, , , )
La subunit 1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III, IV), ognuno dei quali composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)Subunit 2
Subunit 1
Subunit
Subunit
Le subunit 2, e sono in grado di modulare la subunit 1.
Canali al calcio di tipo L Stati del canale
2
1
3
Inattivazione del canale (2) Recupero dallinattivazione (3)
Tempo-dipendenti
Ruolo dei canali al calcio di tipo LA livello della cellula muscolare liscia
Ruolo dei canali al calcio di tipo LA livello del miocita cardiaco Lapertura dei canali al calcio di tipo L controlla leccitabilit del cardiomiocita e determina ingresso di calcio importante per la contrazione
Effetti CRONOTROPI ed INOTROPI positivi
I canali al calcio di tipo L sono funzionalmente espressi in molti tessuti e tipi cellulari: Cellule muscolari lisce vascolari dei distretti venosi e arteriosi Cellule muscolari cardiache Azione calcio antagonisti
Effetto antipertensivo e antianginoso
Effetto antiaritmico
Cellule dellapparato respiratorio, gastrointestinale e genitourinario Ghiandole esocrine ed endocrine (pancreas, ghiandole salivari e lacrimali, mucosa gastrica) Piastrine, leucotrieni Effetti collaterali
Strutture chimiche dei calcio-antagonisti
FENILALCHILAMINE
DIIDROPIRIDINE
BENZOTIAZEPINE
Calcio antagonisti
I calcio-antagonisti hanno propriet diverse che influenzano il profilo terapeutico: A) Si legano a siti distinti sulla subunit 1 B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti C) Hanno diversa tessuto-selettivit
A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti FenilalchilamineSi legano al segmento transmembrana 6 del dominio IV (IVS6)
DiidropiridineSi legano al segmento transmembrana 6 sia del dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)
BenzotiazepineSi legano alla porzione compresa tra il dominio III e il dominio IV
B) Meccanismi di blocco del canale
Teoria del recettore modulato: affinit farmaco-recettore dipendente dallo stato del canale
B) Meccanismi di blocco del canaleDiidropiridineBlocco voltaggio-dipendente Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati Maggiore affinit per il canale nello stato INATTIVATO
Verapamil > DiltiazemBlocco frequenza-dipendente Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate Accesso al sito di legame quando il canale APERTO Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato
C) Tessuto selettivitDiidropiridineFarmaci selettivi per i canali al calcio di tipo L dei vasi
Selettivit vasi:cuore
Nifedipina Amlodipina Felodipina Isradipina Lacidipina Nicardipina Nitrendipina Nisoldipina 1000 : 1 100 : 1 10 : 1
La selettivit vascolare pu essere dovuta a: Diversit nella subunit 1 Differenze nel potenziale di membrana (pi depolarizzato nel muscolo liscio vasale rispetto alla cellula cardiaca)
Calcio-antagonisti ed ipertensioneDiidropiridine > Verapamil > Diltiazem Potenti vasodilatatori
Meccanismo dazione Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali Riduzione resistenze periferiche dilatazione arteriole > arterie > vene
Riduzione pressione arteriosa
Calcio-antagonisti ed ipertensione
cuore
Verapamil Diltiazemvasi
Stessa attivit
Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli prodotti dallattivazione riflessa del sistema adrenergico
Riduzione pressione arteriosa senza marcate variazioni della funzione cardiaca
DIIDROPIRIDINE Selettivit vasi : cuore
Nifedipina
10: 1
Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)
Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA
- Riduzione post-carico - Aumento gittata cardiaca
Effetti intermittenti a causa della breve durata dazione della nifedipina (T1/2 ~ 5h)
Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso
Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina
- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco - Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia
DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)Amlodipina Selettivit vasi : cuore della Nifedipina Lunga durata dazioneSi lega e si distacca dal canale lentamente Viene assorbita lentamente Picco plasmatico: 6-12 h T1/2: 35-50 h
Isradipina Nitrendipina Felodipina Lacidipina Selettivit vasi : cuore (100 : 1) Media durata dazione
DIIDROPIRIDINE a lunga durata dazione (3a generazione) Molto lipofile Manidipina Lercanidipina Attivit non correlata a T1/2 plasmatica Graduale insorgenza effetto vasoselettiva
CALCIO-ANTAGONISTI Usi clinici: Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via orale Anziani Soggetti con ridotti livelli renina Trattamento Ipertensione e angina
Rappresentano dei farmaci di prima scelta per
Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volte Diltiazem: 120-360 mg/die in 4 volte Nifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardo Diidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione
Associazione con
Diuretici
Effetto potenziato No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica
-bloccantiACE-inibitori
Emergenze: Nifedipina oonicardipina e.v. Emergenze: Nifedipina nicardipina e.v.
DIIDROPIRIDINEFARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole Emivita: 2h rapido 60h lento
Assorbimento:
Metabolismo epatico: Metaboliti inattivi
Escrezione renale:
Eliminazione del 90% del farmaco
EFFETTI COLLATERALIVasodilatazione eccessiva Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema Edema polmonare, ischemia
VERAPAMIL E DILTIAZEMFARMACOCINETICA Emivita: 5h Biodisponibilit orale: 20-40%Effetto di 1o passaggio epatico
Possibilit di saturazione del metabolismo epatico in terapia cronica Deacildiltiazem Metabolita attivo (40% rispetto a diltiazem) che si accumula Escrezione epatica
Norverapamil Metabolita attivo T1/2 10h Escrezione renale
EFFETTI COLLATERALI: Insufficienza cardiaca congestizia Edemi periferici Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina) Ipotensione Tosse, stipsi
MIBEFRADIL Meccanismo dazione: Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T
I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce
Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica Limite: Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A Interazioni sfavorevoli con altri farmaci
VASODILATATORIArteriosi Cadralazina Minoxidil Diazossido Nifedipina Arteriosi e Venosi Nitroprussiato Nitroglicerina Bosentan
MUSCOLATURA LISCIA VASALEControllo della muscolatura liscia vasale
VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA Calcio antagonisti antagonisti delle endoteline donatori di NO attivatori dei canali al K+ idralazina (diidropiridine) (Bosentan) (Nitroglicerina) (Minoxidil, Diazossido)
MUSCOLATURA LISCIA VASALEAntagonisti Endoteline
SINTESI ED AZIONI DELLENDOTELINA
ENDOTELINE Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 lunica espressa nei vasi. ETA
PLC Ca2+
vasocostrizione broncocostrizione stimolazione secrezione di aldosterone proliferazione muscolo liscio
ETB
PLA2
vasodilatazione (NO e PGI2) vasocostrizione
Lendotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienti con ipertensiose arteriosa polmonare
Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB potente attivo per os (50%) emivita 5 h
MUSCOLATURA LISCIA VASALEFarmaci e nitrossido
NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)
FORMAZIONE DEL NITROSSIDONOS
L-arg + O2
NO
Nitroderivati Vasodilatatori arteriosi e venosi Nitroglicerina Isosorbide mononitrato Isosorbide dinitratoDilatazione arterie e vene di medio-calibro Dilatazione coronarie Riduzione ritorno venoso (precarico) Riduzione richiesta metabolica O2
Antianginosi, antischemici per via sublinguale, os, transdermica Tachifilassi Cefalea Ipotensione Tachicardia riflessaSodio Nitroprussiato
Molecola instabile, azione rapida Utilizzata per emergenze ipertensive e.v.
MUSCOLATURA LISCIA VASALEAttivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti Vasodilatatori arteriolari
Effetti collaterali: Reazioni cardiovascolari Ipertricosi Ritensione idrico-salina
Introdotto in clinica nel 1965
Scelta dei farmaci antipertensiviDipende da: Caratteristiche del paziente Valori pressori Presenza o meno di danni dorgano 1 scelta: Diuretici Beta-bloccanti Ace-inibitori Calcio antagonisti Antagonisti recettori Angiotensina II 2 scelta: Diuretici + beta bloccanti Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + beta-bloccanti Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + diuretici Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)