Błędy w interpretacji aktywności enzymów wątrobowych
Piotr Eder
Katedra i Klinika Gastroenterologii, Dietetyki i Chorób Wewnętrznych
UM w Poznaniu
DZIĘKUJĘ?
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Enzymy wątrobowe
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Dr Wątroba
1
28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów:
AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia krwi w normie.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ostra niewydolność wątroby.Chory skierowany do ośrodka
transplantologicznego w trybie pilnym
Błąd – AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności
wątroby
Uszkodzenie hepatocytów:- uwalnianie AlAT z cytosolu- uwalnianie AspAT z cytosolu i mitochondriów
Aktywność AlAT/AspAT a przyczyna uszkodzenia wątroby
• Wartości prawidłowe lub miernie podwyższone: skompensowana marskość wątroby, przewlekłe WZW typu B/C, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)
• Alkoholowa choroba wątroby (ALD): zwykle AspAT < 8 x GGN, AlAT < 5 x GGN• Ostre WZW, uszkodzenie toksyczne: AlAT/AspAT > 25 x GGN• Ostre niedokrwienie wątroby: AlAT, AspAT > 50 x GGN
UEGJ 2017
Stosunek AspAT/AlAT
• AspAT/AlAT ≥ 3 : 1 z dużym prawdopodobieństwem świadczy o ALD
Synteza AspAT w dużej mierze zależna od witaminy B6.
Mitochondrialna forma AspAT ma dłuższy czas półtrwania, niż postać AlAT (87 h vs 47 h), stąd wzrost aktywności AspAT w ALD utrzymuje się dłużej po zadziałaniu bodźca uszkadzającego.
Powrót stosunku AspAT/AlAT do wartości prawidłowych trwa zwykle 30 – 90 dni od momentu zaprzestania spożywania alkoholu (przy braku współistnienia zaawansowanej choroby wątroby)
Med Clin North Am 2017; 98: 1-16
Alkoholowa choroba wątroby - ALD
Med Clin North Am 2017; 98: 1-16
Alkoholowe zapalenie wątroby
• najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną jest hiperbilirubinemia
• aktywność AlAT/AspAT zwykle nie przekracza 500 U/l (najczęściej < 300 U/I)
• jeśli u chorego z ALD aktywność AlAT/AspAT > 500 U/I, należy poszukiwać innej, nakładającej się przyczyny uszkodzenia wątroby (leki, czynnik infekcyjny, niedokrwienie?)
• inne nieprawidłowości w alkoholowym zapaleniu wątroby: wzrost aktywności GGTP, wzrost INR
Gut 2017; 1; 1-13
AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności
wątroby
Jak rozpoznać niewydolność wątroby?
Ostra niewydolność wątroby
Nagłe i szybko postępujące pogarszanie się funkcji wątroby u osób bez wcześniejszej choroby wątroby, prowadzące w ciągu 8 – 26 tyg. od początku objawów do objawów
encefalopatii wątrobowej i osoczowych zaburzeń krzepnięcia
OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów
Gut 2017; 1; 1-13
Acute-on-chronic liver failure
Nagłe pogorszenie funkcji wątroby u osoby z wcześniej zdiagnozowaną (lub niezdiagnozowaną) przewlekłą chorobą wątroby, która może prowadzić do
niewydolności wielonarządowej.
OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów
Gut 2017; 1; 1-13
Acute-on-chronic liver failure
Przykłady: dekompensacja marskości wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby u osoby z ALD, zaostrzenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby, choroby Wilsona,
obostrzenie przewlekłego WZW.
OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów
Gut 2017; 1; 1-13
Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby
Encefalopatia wątrobowa + hiperbilirubinemia, koagulopatia, wzrost aktywności AlAT/AspAT
Niewydolność wątroby – wczesne stadium
Encefalopatia wątrobowa + narastająca hiperbilirubinemia i koagulopatia, podwyższona aktywność AlAT/AspAT (ale wartość może spadać!), wzrost aktywności ALP
Niewydolność wątroby - progresja
Gut 2017; 1; 1-13
Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby
Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, normalizacja stężenia bilirubiny oraz INR
Poprawa kliniczna i rezolucja niewydolności wątroby
Niewydolność wątroby – dalsza progresja
Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz INR
Gut 2017; 1; 1-13
28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów:
AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia krwi w normie.
Ostre uszkodzenie wątroby bez niewydolności narządu
Konieczna pilna diagnostyka etiologiczna
2
32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania.
AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj., albumina 3,2 g/dl
USG jamy brzusznej –bez zmian
KT jamy brzusznej
Fosfataza zasadowa - ALP
• poza wątrobą znajduje się w łożysku, błonie śluzowej jelit, nerkach, osteoblastach
• cholestaza – spowodowana zaburzeniem wydzielania poszczególnych składników żółci do kanalików żółciowych na poziomie hepatocytów(cholestaza wewnątrzwątrobowa) lub zaburzeniem pasażu żółci w drogach żółciowych (cholestaza zewnątrzwątrobowa), prowadzi do wzrostu syntezy ALP i wzrostu jej stężenia w surowicy po około 1-2 dniach od początku cholestazy (zwykle > 4 x ggn).
Normalizacja ALP po ustaniu cholestazy trwa wiele dni (T ½ = 7 dni)
Fosfataza zasadowa - ALP
• izolowany wzrost ALP – szukać innych przyczyn niż wątrobowe (ew. pomiar stężenia izoform ALP)
ALP z osteoblastów – choroba Pageta, nowotwory kości, nadczynność przytarczyc, ale też dzieci w fazie wzrostu, osoby po 50 r. ż (zwłaszcza kobiety).
ALP z nabłonka jelitowego – niedokrwienie jelita, marskość wątroby, cukrzyca, PChN, po tłustym posiłku u osób z grupą krwi 0 lub B…
ALP z łożyska – ciąża (zwłaszcza III trymestr).
UEGJ 2017
32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania.
AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj., albumina 3,2 g/dl
USG jamy brzusznej –bez zmian
Test ciążowy
GGTP – źródła pozawątrobowe
• poza wątrobą (błona komórkowa nabłonka dróg żółciowych) znajduje się w nerkach, trzustce, śledzionie, płucach, mózgu, sercu, dlatego aktywność GGTP może być podwyższona w cukrzycy, zawale serca, PChN, POChP…
• wzrost GGTP mogą powodować związki chemiczne, stymulujące syntezę tzw. mikrosomalnej frakcji GGTP – karbamazepina, fenobarbital, etanol (induktory cytochromu P450)
• może służyć do „monitorowania” ALD – wzrost GGTP wraz z AspAT/AlAT > 2:1 sugeruje tło alkoholowe choroby wątroby
• po zaprzestaniu spożywania alkoholu – normalizacja GGTP w ciągu 2-6 tygodni
• duża NPV – prawidłowy wynik w dużej mierze wyklucza cholestazę
• duża czułość, ale mała specyficzność
• wzrost zarówno GGTP, jak i ALP wskazuje na wątrobowe źródło nieprawidłowości
AspAT – źródła pozawątrobowe
• układ szkieletowy, serce, nerki, mózg, płuca, trzustka, erytrocyty
• nieproporcjonalnie duży wzrost aktywności AspAT do AlAT – szukać przyczyn pozawątrobowych (zawał serca, uraz, hemoliza, zaburzenia czynności tarczycy
UEGJ 2017
AlAT/AspAT a kamica przewodowa
• wzrost aktywności AlAT/AspAT to zwykle pierwsze nieprawidłowości laboratoryjne w kamicy przewodowej
• wzrost bilirubiny, ALP i GGTP następuje później
• AlAT > 150 U/I wykazuje 95% PPV dla żółciowej etiologii ostrego zapalenia trzustki!
UEGJ 2017
3
45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych:
AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1,GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj.
Wykluczono tło wirusowe
stwierdzanych nieprawidłowości
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)
World J Virol 2015
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)
World J Virol 2015
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)
World J Virol 2015
Wirusowe zapalenie wątroby
• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV
Wirusowe zapalenie wątroby
• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV
Wirusowe zapalenie wątroby
• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV• EBV – mononukleoza; CMV, HIV – zespół mononukleozopodobny
z zapaleniem wątroby (zwykle bezżółtaczkowym)
World J Virol 2015
45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych:
AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1,GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj.
HCV-RNA, diagnostyka w
kierunku HAV, ew. HEV, HIV, CMV, EBV
Wyniki ujemne -tło wirusowe mało prawdopodobne
4
50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.
Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
Badania biochemiczne w hepatologii
• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:
- aminotransferazy (AlAT, AspAT)
- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:
- albumina
- czas protrombinowy, INR
• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:
- bilirubina
- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.
Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?
Codzienna kontrola albuminy oraz
czasu protrombinowego
(INR)
Albumina
• syntetyzowana jedynie w wątrobie• odpowiada za 75% ciśnienia onkotycznego osocza
• ALE – okres półtrwania wynosi 14 – 20 dni, dlatego albumina nie nadaje się do oceny i monitorowania wydolności wątroby w „ostrych” zaburzeniach funkcji wątroby
• doskonały parametr oceniający funkcję wątroby w przewlekłych, zaawansowanych chorobach wątroby
UEGJ 2017
Czas protrombinowy/INR
Szlak zewnątrzpochodny układu krzepnięcia:- czynnik II, V, VII, X produkowane w wątrobie
Okres półtrwania czynnika VII jest krótki (6 godzin), dlatego oznaczanie czasu protrombinowego (INR)
może służyć ocenie wydolności wątroby w „ostrych” chorobach wątroby
ALE - w marskości wątroby dochodzi także do zaburzenia syntezy białek o działaniu przeciwkrzepliwym (np. białko C, S), stąd
ocena INR nie w pełni odzwierciedla rzeczywiste ryzyko krwawienia UEGJ 2017
50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.
Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?
Codzienna kontrola czasu protrombinowego (INR)
50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.
Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?
Codzienna kontrola czasu protrombinowego (INR)
Podsumowanie
• AlAT i AspAT to markery uszkodzenia hepatocytów, ale nie świadczą o stopniu wydolności wątroby
• w laboratoryjnej ocenie stopnia wydolności wątroby najbardziej przydatne są parametry koagulologiczne (INR, czas protrombinowy)
• warto pamiętać o pozawątrobowych przyczynach wzrostu stężenia enzymów wątrobowych
• diagnostyka wirusowych przyczyn nieprawidłowości enzymów wątrobowych jest złożona