Biomarqueursduvieillissement:
Quoideneufen2018?
PrClaireFALANDRYUnité d’Oncogériatrie,ServicedeGériatrie
CentreHospitalier LyonSudLaboratoire CarMENdel’Université deLyon
Institut deCancérologie desHCL– FHUONCOAGE
Photo CHLS
Qu’est-cequ’unbiomarqueurduvieillissement?
• Inclut :• marqueurstélomériques• immunosénescence
Falandry etal,CROH2013
Maisd’autresdéfinitions…
• Evaluating the health status of an older cancer patient: thevalue of potential biomarkers of ageing.
AGPallis etal,JGO2014
• Inclutégalement:• Lesmarqueursdel’inflammation:CRP,IL1,IL6,TNFα,IL8,RANTES…• Prédispositiongénétique/polymorphisme:protéinesdel’inflammation,métabolismelipidique,gènesderéparationdel’ADN,derégulationducycleetdelaréparation,signalisationInsuline/IGF1
RelationBiomarkers &fragilité
Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.
Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité
EquilibreRédox – marqueursdustressoxydatif• Protéinesdedéfenseousensibleà
l’équilibre redox• Lienavecl’immunité innée(TLR)
etl’inflammation chronique
- Anti-oxydants :↘vitamineE,↗GSSG,↗GSSG/GSH↘GSH- AnalysedesmétabolitesROS(d-ROM)↗d-ROM,↘TTL,↘BAP,↘bilirubine- Effetdes ROSsurleslipides :↗ Isoprostane iPF2α-III,α-IV,LpPLA2activity andmass,ICAM-1andMCP-1,andurine8-epi-PGFV isoprostanes- EffetdesROSsurlesprotéines↗(+/-)Protein carbonylation,MDA,HNE- EffetdesROSsurl’ADN↗ 8-hidroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) (urines)
BAP:biological antioxydantpotential,d-ROM:derivatives ofreactive oxygenmetabolites:;GSSG:oxidized glutathione,GSH:reduced glutathione;HNE:;LpPLA-2:lipoprotein phospholipase A2;MDA:malondialdehyde; TTL:totalthiollevels
Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.
Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité
Terraingénétique (SNPs) - 3healthyageingsites(HAS)dans laregion intergénique 12q13-14(HAS-1and−2àactivité enhancer,HAS-3àactivité silencer).
- Variantsalléliques delavoie métabolique delavitaminB12:MTHFR,MTR,MTRR,CBS,TCN1,&TCN2.56SNPs,2associés àlafragilité (genesTCN2etMTRR)
- Altérations dumtDNA ;- Haplogroupes :pasdecorrelationobservée- Nombre decopies:oui- SNPs:oui (mt146,mt204,andmt228)
- cfDNA (cell-freeDNA):totalcf-DNA,unmethylated cf-DNA,(gene-coding cf-DNA,andAlu repeat cf-DNA,andmtDNA copynumber)
Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.
Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité
Instabilité génomique - Tailletélomérique :non- Micro-nuclei :non
Epigénétique - Méthylationglobaledel’ADN:oui- smoking-relatedDNAmethylationbiomarkers, CpG islands :oui
Réparationdel’ADN - Dommageàl’ADN :non
Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.
Biomarkers &(onco)gériatrie
- Marqueursdustressoxydatif- SNPs,défautsderéparation
- Inflammation?- Immuno-sénescence?
- Définition radiologique delasarcopénie (TDM,DEXA…)?
- Marqueursdumétabolismemusculaire?
- VO2max?
Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.
ALT telomere lengthening
Chromosomal recombinations –telomere healing
Tissue renewal loss
Pro-inflammatory secretory phenotype
Pro-tumorogenic potential
- loss of telomerase activity ?- Higher turn over ?- Inflammaging ? - Oxydative stress ?
Telomerase activation
60
Cancer
Senescence
Telo
mer
e le
ngth
Age
Télomèresetvieillissement
Tailledestélomères(PBMC)
• Mortalité :donnéescontroversées:• CawthonRM&al:Associationbetweentelomerelengthinbloodandmortalityinpeopleaged60yearsorolder. Lancet2003;361:393-5• FitzpatrickAL,Kronmal RA,KimuraM,GardnerJP,Psaty BM,JennyNS,TracyRP,Hardikar S,AvivA:Leukocytetelomerelengthandmortalityinthe
cardiovascularhealthstudy.JGerontol ABiol Sci MedSci 2011;66:421-9.• Martin-RuizC&al:Assessmentofalargepanelofcandidatebiomarkersofageingin thenewcastle 85+study.Mech AgeingDev2011;132:496-502.• EisenbergDT&al:Substantialvariationinqpcr measuredmeanblood telomerelengthsinyoungmenfromeleveneuropean countries. AmJHumBiol
2011;23:228-31.• Willeit P&al:Telomerelengthandriskofincidentcancerandcancermortality.Jama2010;304:69-75.
• Maladiesdégénératives :• Brouillette SW&al:Telomerelength, riskofcoronaryheartdisease,andstatintreatmentintheWestofScotlandprimaryprevention study:anested
case-control study.Lancet2007;369:107–114• vanderHarst P&al:Telomerelengthofcirculatingleukocytesisdecreased inpatientswithchronicheart failure.JAmColl Cardiol 2007;49:1459–1464• vanderHarst P&al:Possibleassociationbetweentelomerelengthandrenaldysfunction inpatientswithchronicheartfailure.AmJCardiol
2008;102:207–210
En2018:quoideneufsurlestélomères?
A.K.Koliada etal,Front.Genet.2015
C.Falandry etal.Aging (AlbanyNY),2015
Jiaetal.Cell Physiol Biochem,2016
Pourallerplusloin:régulationtélomérique
• Activitétélomérasique• Epel ES&al:Accelerated telomere shortening inresponse tolifestress.ProcNatl Acad Sci USA2004;101:17312-5.
• Atzmon G&al:Evolutioninhealth andmedicine sackler colloquium:Genetic variationinhuman telomerase isassociated with telomere length inashkenazicentenarians.ProcNatl Acad Sci USA2010;1:1710-7.
• Ornish D&al:Increased telomerase activity andcomprehensive lifestyle changes:Apilotstudy.LancetOncol2008;9:1048-57.
• lesTIFs (telomere-dysfunction Induced foci)=mesuredirectedel’activationdelaDDR
Gilson et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007Augereau et al, Blood 2011
Pourallerplusloin:DNA-damagebiomarkers
• Proteins induced bytelomere dysfunction andDNAdamagerepresentbiomarkers ofhuman aging anddisease
Jiangetal,PNAs 2008
Lephénotypeimmunosénescent
• ModificationsdescellulesB• ModificationsdescellulesT:
• ↓ desCD8+naïves• ↑ desTmémoire,↓ durépertoireTCR,↓ fonctionnalité• ↓ desTrégulatrices
• Modificationsdel’immunitéinnée• Profilpro-inflammatoire:« inflammaging»:↑ CRP,↑ IL6,↑ TNF
• Enconséquence:• ↓ immunitéadaptative• → ou↑ immunitéinnée
Implicationssurl’efficacitévaccinale
• Influenza:70-90%=>17-53%• CorréléauphénotypeIRP• Parl’intermédiaired’unesécrétion« IL10-like »
• Modèlesdevaccinationspécifiqueavecco-stimulation
Goodwin, 2006Goronzi, 2001
Jenkins, 2008
Ruby and Weinberg, 2009
Immunitéinnée
MontgomeryRR.JLeukocBiol2015
Unprofilbiologiqueparticulierassociéàl’infectionàCMV• IRP(ImmuneRisk Profile)
• EtudeOCTO/NONA• InfectionàCMV100%(vs85%)• RatioCD4/CD8<1: accumulationdeTdifférenciéesCD27-CD28-CD57+CD8+
spécifiquesdel’antigèneCMV• Rôledélétèredestauxélevésd’Ac anti-CMV
Hadrup,2006
Strandberg, 2010
Pawelecetal,J.Comp.Path,2010
Hypothèsesphysiopathologiques
Immunosénescence etcarenceenZn:approchenutrigénomique
• EtudeZINCAGE• Corrélationentreimmunosénescenceet
• CarenceenZn• GénotypeIL6-174(profildéfavorabledespatientsGGouC-)• GénotypeMT1-647• ↑IL6,↓Znintyracellulaire,↑MT(métallothionine)
• Propositiondesupplémentationsélectivedespatientsàrisque
Mocchegiani E etal.Immun Ageing2006Mocchegiani E etal.AnnNYAcad Sci 2007;1119:129-46Mocchegiani E etal.Biogerontology 2011;12:455-65.
L’avenir:lemicrobiote ?
• Avecl’âge• modificationdesdifférentesespèces• AltérationdesplaquesdePeyer• DysfonctionlocaledescellulesBetT• Activationchroniquedesmacrophages• Augmentationdesentérobactériespathogènes• Réductiondeslactobacilli
L’avenir:lasupplémentationexterne(voieorale,impactneurologiqueparlavoienasale)
García-Peña etal,ArchivesofMedicalResearch,2017
L’impactgérontogénique destraitements
• Accumulationd’ARNdep16etARFdansles12moisaprèsl’administrationdechimiothérapie
Sanoff etal,JNCI,2014
Hurria, J.Clin.Oncol.2016
THOMs
• Biomarqueursduvieillissementenoncogériatrie :• Unrationnelbiologique+++• Desdonnéesépidémiologiquesde+en+solidesengériatrie• Desperspectivesmultiples
• Évaluation delavulnérabilité gériatrique (l’hôte)• Évaluation durisquedetoxicité destraitements• Impactgérontogéniquedestraitements• Maisaussi,desperspectivesthérapeutiques?(interventionssurlemicrobiote)