Cannabis, Canabinoides e
Sociedade
José Alexandre S. Crippa, Prof. TitularSTJ, Brasília, 2017
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo
Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
Potenciais Conflitos de Interesse
• Co-inventor (Mechoulam R, Crippa JA, Guimaraes FS, Zuardi AW, Hallak JE, Breuer A.) of the
patent “Fluorinated CBD compounds, compositions and uses thereof. Pub. No.:
WO/2014/108899. International Application No.: PCT/IL2014/050023”. Patente definitiva US no.
Reg. 62193296; 29/07/2015.
• Co-inventor : INPI em 19/08/2015 (BR1120150164927).
• USP fez Licenciamento da Patente US no. Reg. 62193296 para empresa Phytecs (Resolução
USP No. 15.1.130002.1.1)
• Prati-Donaduzzi (Toledo, Brazil) agreement with USP: “Desenvolvimento de um produto
farmacêutico contendo canabidiol sintético e comprovação de sua segurança e eficácia
terapêutica na epilepsia, esquizofrenia, doença de Parkinson e transtornos de ansiedade”
• STI-Pharm (Brentwood, UK); BSPG (Sandwich, UK); THC-Pharm (Frankfurt, Germany); have
kindly supplied our studies with CBD (NO funding or grant)
3000 a.C 1000 a.C 19641910-1930 1989
História da Maconha como Medicamento
1992 1995
+ 100 canabinóides
Os componentes da planta Cannabis Sativa
CBD e THC: principais
canabinoides na planta
Canabis sativa com
estruturas similares
Isolamento, determinação
da estrutura química e
síntese. Y. Gaoni, Raphael
Mechoulam. J. Am. Chem.
Soc. 86, 1964: 1646.
Prof. Raphael Mechoulam
University of Jerusalem
Delta9THC
CBD
• Componente natural da planta Cannabis
• DESPROVIDO dos efeitos psicológicos típicos do 9-THC
• Evidência para efeitos:
Anti-inflamatório
Analgésico
Hipnótico e sedativo
Anticonvulsivante
Antipsicótico
Neuro-protetor
Ansiolítico
Outros
Canabidiol - CBD
• Antagoniza o 9-THC quando ambos compostos são administrados concomitantemente
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Efeitos Maconha ANSIEDADE PSICOSE
Esco
reInteração THC x CBD
THC
THC + CBD
Prof. Antonio Zuardi
Universidade de São Paulo
Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.
O CBD pode ser Ansiolítico ou Antipsicótico
isoladamente?
Blind
Open
0
10
20
30
40
50
60
-3 0 6 13 20 27 30 34 41 48 55
Days
BPRS
CBD HALOPERIDOL
PLB CANABIDIOL PLB OLANZAPINE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
WEEKS
responsive to
olanzapine
Responsive to:
Clozapine
Non-responsive to
clozapine
BPRS
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Canabidiol (CBD) e Esquizofrenia
Canabidiol (CBD) e Ansiedade
O Canabidiol apresenta efeitos
ansiolíticos, sem causar
dependência ou tolerância
Bhattacharyya et al. , 2009
Efeitos opostos do 9-THC
e CBD no funcionamento cerebral humano
Bhattacharyya et al. Neuropsychopharmacology
2009a,2009b, 2010, Fusar-Poli AGP 2010.
Síndrome de Abstinência de Maconha
Doença de
ParkinsonUFSCar
PSYCHOTIC SYMPTOMS
CBD
Doença de Parkinson
Psicose
Doença de ParkinsonTranstorno Comportamental
do sono REM
CBD e Epilepsia
Primeira evidência de efeito próprio do CBD
Prof. Elisaldo Carlini
Escola Paulista de
Medicina
Canabidiol e Epilepsia
Latência SE aumentada (1) e (2) diminuição das crises
Densidade de Células e Número de degeneração celular
Prof. João Pereira Leite
FMRP-USP
DoVal-da Silva, R.A e col., 2017
2009
“Ninguém mais fez outro
trabalho clínico com o
Canabidiol na Epilepsia e eu
gostaria de saber o por quê”
Canabidiol (CBD) e Epilepsia (CDKL5)
A Reclassificação do Canabidiol (CBD)
Sativex (CBD + THC)
Canabinoides Medicinais
Dronabinol (Marinol)
Derivados Fluorados do Canabidiol
Mechoulam et al., PlosOne, 2016
Uso Recreativo da Maconha
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
%
% esquizofrenia
0 1 2-4 11-505-10 >50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
(Gradiente Biológico)
Maconha e Alterações no Cérebro
Núcleo Caudado
Amigdala
Maconha e Alterações no Cérebro
“O uso crônico e de longo prazo de maconha
pode exercer efeitos tóxicos no funcionamento
e na estrutura de várias áreas cerebrais…
....Isto é mais evidente no cérebro em
desenvolvimento, ou seja, entre jovens e
adolescentes”
Razão THC/CBD em amostras de Maconha:
Menos Neuroproteção e Mais Neurotoxidade
Psicose (2016)
Prejuízo na Direção (2016)
Efeito Neurotóxico (2013)
Memória (2015)
ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
Hipocrisia
Cura
Saúde
Atitude
Consciência
Legal
Preconceito
Inofencivo
Medicina
Moderno
Paz
Democracia
551-479 a.C
Confúcio
“Quando as palavras
perdem o seu significado,
as pessoas perdem a sua
liberdade”
“Ao dar nome às coisas, o ser
humano se apropria delas”
Dois Conceitos de Liberdade
Liberdade negativa, ou ausência de
impedimentos à ação do indivíduo
Sir Isaiah Berlin(1909-1997)
Liberdade positiva, ou presença de
condições para que os indivíduos ajam
de modo a compreender as suas ações
Linha do tempo : Maconha
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Transtornos
relacionados
ao uso
Consumo Nível de THC Percepção
"SEM RISCO"
Po
rcen
tage
m20022012
Trans. Relacionados
ao Uso
2x
2.3x
2x
2.1x
Percepção que o
uso Regular é
“SEM RISCO”
Nível de THCConsumo
(último Ano)
1 1 2 3
2) ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
1) Blanco et al., JAMA Psych, 2016
3) Okaneku et al. Clin Tox, 2015
Não faz mal? Então eu uso...
2) Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, et al. Monitoring the Future: national survey results on drug use, 1975-2013 — overview, key f indings on adolescent drug use.
Ann Arbor: Institute for Social Research, University of Michigan, 2014 (http://monitoringthefuture.org/pubs/monographs/tf-overview2013.pdf ).
% U
son
o ú
ltim
oan
o
5
15
25
Tabaco Maconha
2011
2014
Idade 13-17 anos
N=11.000
1) http://g1.globo.com/mundo/noticia/2014/12/consumo-de-maconha-supera-o-de-tabaco-entre-estudantes-uruguaios.html
Gladys Kessler
2006
O Cientista e a Jararaca
Sérgio Henrique Ferreira
FMRP/USP
Bothrops jararaca
FPB
(Fator Potenciador da
Bradicinina)
Captopril
Centro de Pesquisa em Canabinoides – FMRP-USP
• Mais estudos controlados de longo-prazo, com formas e
associações purificadas de canabinóides medicinais nos diferentes
diagnósticos
• Necessário fornecer prevenção e informação clara, sincera e
baseada em evidências científicas sobre possíves complicações
•A desinformação deve ser repelida
Conclusões
“Alguma coisa precisa ser feita.`…De alguma maneira, deve-se evitar que a informação dosriscos do consumo da maconha seja obscurecida pelosargumentos para sua legalização ou de suas qualidadesmedicinais”.
0
10
20
30
40
50
60
Transtornos relacionados ao uso
Consumo Nível de THC Contra Legalização Percepção"SEM RISCO"
Po
rce
nta
gem
Linha do tempo : Maconha2002
2012
Favor
Legalização
Nível de THCConsumo
(último Ano)
Trans. Relacionados
ao Uso
Percepção do
uso Regular:
SEM RISCO
Outras Complicações
Alterações cognitivas
Problemas cardíacos
Distúrbios respiratórios
Alterações imunológicas
Problemas no sistema reprodutor
Maconha e direção; entre outras
Linha do tempo : Maconha
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Transtornos
relacionados
ao uso
Consumo Nível de THC Percepção
"SEM RISCO"
Po
rcen
tage
m20022012
Trans. Relacionados
ao Uso
Maconha: seus efeitos e a percepção pública de inocuidade
Prof. Dr. José Alexandre S. CrippaCREMESP, São Paulo, 2016
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo
A maconha de antes não é mais como a maconha de hoje:
A potência do THC
ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
Cannabis Potency Over the Last 2 Decades in U.S
Interaction THC x CBD
Healthy Volunteers
Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.
Could CBD be
anxiolytic or
antipsychotic
by itself?
Prof. Antonio Zuardi
University of São Paulo
“O crack Consome” - Agência Talent para a
ONG Parceria Contra as Drogas
'Stoner Sloth' - anti-marijuana
campaign Saatchi & Saatchi
Transformar Ciência em Informação!
CBD does not reduce locomotion
induced by cocaine (10 mg/kg)CBD reduces seizures induced by
cocaine (75 mg/kg)
CBD no Uso de Cocaína
Prof. Fabrício Moreira
UFMG
Efeitos Centrais do CBD
Voluntários Saudáveis Transtorno de Ansiedade Social
CBD reduziu rCBF no giro
parahipocampal esquerdo
CBD aumentou rCBF no giro
parahipocampal esquerdo
Os Canários da Mina de Carvão
Canary in the coal mine
Uruguai
Estados Unidos
Ainda Sobre Liberdade…
Sir Isaiah Berlin(1909-1997)
“A liberdade dos lobos é a morte dos carneiros”
Anvisa (04/04/2014)
“Medicamentos sem registro no Brasil
podem ser importados por pessoa física...
...Esse procedimento também é possível
em relação a medicamentos classificados
como substância de uso proscrito”
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/anvisa+portal/anvisa/sala+de+imprensa/menu++noticias+anos/2013+noticias/importacao+de+me
dicamentos+sem+registro+no+brasil
O efeito benéfico dos canabinoides NÃO pode ser usado como justificativa para a legalização
da maconha para fins recreativos
Nora Volkow
NIDA/USASir Robin Murray
King’s College
Cyril D’Souza
Yale/USA
"I enjoy smoking cannabis and see no harm in it."
“If everyone smoked weed, the world would be a better place."
Jenifer Anison
Nadia Solowij
Sidney/Australia
“Cannabis is much, much safer and it’s the coolest thing I’ve ever done.”
X
Quem você gostaria de ouvir falar sobre maconha?
Bono Vox Kirsten Dunst
Scarlett Johansson
“If you can’t read between the lines, I’m smoking weed and enjoying it.”
Qualidade de Evidência Científica
Pesquisa Animal/ Estudos In Vitro
Opinião de Experts
Série de Casos/Relato de Caso
Estudos de Coorte
Ensaios Clínicos Randomizados
Estudos Caso-Controle
RevisõesSistemáticas
MetaAnálises
Efeito Neurotóxico (2013) Memória (2015)
Estrutura Cerebral e Cognição
Ansiedade (2015)Depressão (2014) Mania (2015)
Ansiedade e Humor
Psicose (2011)
Psicose (2016)
Psicose (2012)
Psicose
A idade de início de ESQUIZ reduziu (entre 2,7 a 6 anos)
O risco para PSICOSE > 2X com o USO e 4X com o USO REGULAR
Gravidez/Neonato (2015)Carga Global (2013)
Câncer de Testículo (2015) Prejuízo na Direção (2016)
Outras Complicações
23.624
Onde a Ciência Busca Informação?
24.500.000
Maconha faz mal?“Depois de mais de um século de pesquisas, a resposta mais honesta é:faz, mas muito pouco e só para casos extremos. O uso moderado não faz mal.”
QUALIDADE DA
EVIDÊNCIA
27 de abril de 2014
Outras Indicações• Diabete
• Esclerose Múltipla
• Depressão
• Alzheimer
• Artrite Reumatóide
• Neuroblastoma
• Distúrbios do sono
• Entre outras condições
Gladys Kessler
2006
2006
World Trade Center/NY
11 de Setembro de 2001 07 de Agosto de 1974
Canabidiol e Epilepsia
Canabidiol (CBD) e Epilepsia
Novos Usuários de Drogas
CBD reduced rCBF in the left
parahippocampal gyrus
TIPS, 2009
Phytocannabinoid with
a wide-range
therapeutic potential
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
%
% esquizofrenia
0 1 2-4 11-505-10 >50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
Prejuízo Cognitivo1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anosFuncionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anosComparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anosControle das variáveis:- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste- Outras drogas, álcool e tabaco- Presença de esquizofrenia- Anos de educação
Mu
da
nça
no
QI
Pelo menos 3 diagnósticos no período
*
Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-E2564
“Ao dar nome às coisas, o
ser humano se apropria
delas”
“…highlighting the importance of substance
abuse prevention programs for youth”.
The results of this study confirm the need
for a renewed public health warnings about
the potential for cannabis use to bring on
psychotic illness.
The results suggest that the association
between cannabis use and earlier onset of
psychosis is robust and is not the result
either of tobacco smoking
by cannabis using patients or the other
potentially confounding factors
“Alguma coisa precisa ser feita.A crescente aceitação do uso da maconha não iráreverter os seus perigos. De alguma maneira, deve-seevitar que a informação dos riscos do consumo damaconha seja obscurecida pelos argumentosnebulosos da legalização ou de suas qualidadesmedicinais”.
Psicose (2016)
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
%
% esquizofrenia
0 1 2-4 11-505-10 >50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
(Gradiente Biológico)
Qual o impacto dessa relação ?Uso de
Cannabis
% de psicose
Nunca usaram 0,6
Fizeram uso 1,4
Zammit e col., 2002
Maconha e EsquizofreniaEstudos Prospectivos
• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância
• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)
• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade
• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade
Arseneault et al 2002
3.12
1.42
Odds
ratio
5
3
1
2
4
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia
DESEMPENHO ESCOLAR- Efeito agudo sugere que pode interferir
- Campo de estudo com muitas variáveis de confusão
ESTUDO NA NOVA ZELÂNDIA
-1265 crianças acompanhadas do nascimento – 18 anos
-Frequência de uso de maconha dos 15 aos 16 anos
-comparado com
-Aprovação no Exame Nacional Certificação Escolar
-(abandono da escola sem qualificação formal antes dos 18 anos)
-Porcentagem corrigida por variáveis de confusão relativas ao:
funcionamento familiar
funcionamento social
fatores individuais
relacionamento com familiares e amigos
% de abandono da escola sem
qualificação
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Frequencia de uso 15-16 anos
Não usou 1-9 vezes >10 vezes
Fergusson & Horwood, 1997 (Addiction 92 (3): 279-296
PREJUÍZO COGNITIVO
1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)
Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anos
Funcionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anos
Comparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anos
Controle das variáveis:
- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste
- Outras drogas, álcool e tabaco
- Presença de esquizofrenia
- Anos de educação
Mu
da
nça
no
QI
Pelo menos 3 diagnósticos no período
*
Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-
E2564
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação-35 anos
• Controlado com relação:
- ao diagnóstico
- à variáveis confundidoras:
outras drogas,
QI,
fatores de risco,
integração social e outros.
Associação entre o uso frequente da Cannabis e o desenvolvimento posterior de esquizofrenia (OR = 3,7) .
ESTUDO SUECO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
%
% esquizofrenia
0 1 2-4 11-505-10 >50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
Dependência
67,5
20,9 22,7
8,9
Lopes-Quintero et al., 2011. Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)
O início na adolescência aumenta o
risco de dependência em 2 a 4vezes
Chen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)
Estudo epidemiológico nacional EUA
43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV
Uma com Dependência, a chancede continuar com Dependência éIGUAL entre todas estas drogas
ESTUDO NEOZELANDÊS
• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância
• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)
• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade
• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade
Arseneault et al
2002
3.12
1.42
Odds
ratio
5
3
1
2
4
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
DEPENDÊNCIA
67,5
20,9 22,7
8,9
Lopes-Quintero et al., 2011 (Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)
O início na adolescência
aumenta o risco de dependência
nos primeiros 2 anos em 2 a 4 vezesChen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)
Síndrome de Abstinência(evidências desde 2003)
Sintomas mais frequentes:
•Ansiedade
•Irritabilidade
•Insônia
•Tristeza (mal estar indefinido)Gorelick et al., 2012(Drug and Alcohol Dependence 123: 141-7)
Estudo epidemiológico nacional EUA
43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV
Epidemiologia
Gage et al Biol Psych (2016)
Fatores de risco ambientais e pessoais podem induzir diferentes sensibilidades psicose em termos do uso da canabis:
Childhood Trauma1,2
1. Houston et al (2008)2. Harley et al (2009)3. Henquet ey al, (2009)4. Andreasson et al (1987
Urban rearing 3 Predisposed to psychosis at
baseline4
Epidemiologia
Marconi et al (2016)
Trends in the prevalence of “cannabis use in the last year” among young adults. Annual
Report, 2009.
Apesar do aumento na prevalência do uso de canabis nas últimas três Décadas, a incidência de ESQUIZ não aumentou na mesma proporção
Por outro lado, a idade de início de ESQUIZ reduziu no mesmo período (2,7 a 6 anos)
Epidemiologia - Dúvidas
MacLaren et al (2009)
Nenhuma menção ef. adversos
Nenhum artigo como referencia
Nada sobre medidas preventivas/terapeuticas
Uso e direção
Transparência
Impacto sobre outros países da região
Maconha no Uruguai
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Estatais Ministério da Saúde
Val
ore
s e
m R
eai
sVerba publicitária Federal (2013)
Outros
Correios
Petrobras
Caixa
BB
R$1,6 Bi
Patrocínio
Qual o preço do teu desejo?
www.perfectprice.io/blog/the-united-states-of-
marijuana-the-most-expensive-and-cheapest-cities-to-
buy-legal-marijuanahttp://gerencialpublico.cmb.gov.br/PRECOS_PHILIP_MORRIS.html
www.mass.gov/dor/docs/dor/cigarette/.../minimum-pricelist.pdf
http://www.numbeo.com/cost-of-living/city_price_rankings
Zanelatia et al, 2010
CBD (30 mg/kg) reduced the immobility time and increased BDNF levels in the FST
similarly to the prototype antidepressant imipramine
Immobility time
BDNF levels
Hipocrisia
Cura
Atitude
Consciência
Legal
Preconceito
Inofencivo
Medicina
Liberdade
Moderno
Paz
Democracia
• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância
• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)
• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade
• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade
Arseneault et al 2002
3.12
1.42
Odds
ratio
5
3
1
2
4
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia
Nova Zelândia
Total absence of convulsive crises and
self-reported subjective improvement
No reduction in convulsive crises and
no self-reported subjective improvement
Only self-reported subjective improvement
Absence of generalization of crises and
self-reported subjective improvement
0
1
2
3
Baseline
End point
PLACEBO CANNABIDIOL
15 secondary generalized
epilepsy with temporal
focus, resistant to
treatment.
2 independent groups:-
Placebo x CBD (200-
300)
Administered for as long
as 4 ½ months.
CBD e Epilepsia
Recommended
