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Genética do câncer
Introdução
Câncer: responsável por 20 % de todas as mortes
Classificação: local, tipo de tecido, aparência histológica e grau de malignidade.
Tipos: carcinomas, sarcomas, hematopoiéticos e linfóides
O bs : Ca mam a:
49. 240 casos, r isco estimado de 49 casos a cada 100 mi l mulheres
Célula normal
Como surge o câncer?Membrana celular
Célula cancerosa
Núcleo
Citoplasma
Mutacão
Agente
cancerígeno
Carcinogênese
CâncerMutação gênica
O câncer é uma doença genética…
OncogenesGenes supressores tumorais
Genes de Apoptose
Genes de AntiapoptoseGenes de Reparo do DNA
Base genética do câncer
Oncogenes x Genes supressores tumorais
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Diferentes tipos de genes estão implicados no início do câncer...
Proteínas das vias de sinalização para a proliferação celular
Componentes do citoesqueleto envolvidos na manutenção da inibição por contato
Reguladores do ciclo mitótico
Componentes da apoptose
Proteínas de reparo
Oncogenes
v-sis glioma e fibrosarcoma
v-erbB sarcoma
v-abl leucemia
neu neuroblastoma
Supressores de tumor
Rb1 retinoblastoma hereditário
p53 síndrome de Li-Fraumeni
BRCA1 câncer mamário e ovariano
NF1 neurofibromatose 1
Efeito dominante
Efeito recessivo
GENES E HERANÇA
Predisposição ao câncer
ganho de função
perda de função
Evolução Fenótipo
Normal
Genótipo
Wild-type
Mutação no gene APC
Displasia
Adenoma primário(Displasia suave)
Adenoma intermediário(Displasia moderada)
Adenoma tardio(Displasia grave)
Carcinoma invasivo(câncer de colon)
Metástase
Mutação no gene K-ras
Mutação no gene DCC
Mutação no gene P53
Mutações adicionais
Ex: retinoblastoma
Gene RB1
Retinoblastoma (gene RB1)
Modelo de 2 eventos-
válido para outros tipos de câncer!!
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BRCA1 e BRCA2
• Gene supressor de tumor
• Associação com Rad51, proteína envolvida na
resposta à lesão ao DNA
BRCA1 e BRCA2Características gerais
Com 50 anos 1 em 54
A chance de uma mulher ter câncer de
mama aumenta com a idade
Com 30 anos 1 em 2.212
Com 40 anos 1 em 235
Com 60 anos
Com 70 anos
Com 80 anos 1 em 10
1 em 23
1 em 14
Até 50 anos Até 70 anos
BRCA1 51%
BRCA2 28%
BRCA1 ou BRCA2 83 - 88%
Câncer esporádico 2% 11%
Risco de Ocorrência de Câncer de Mama
CÂNCER DE MAMAPredisposição
Múltiplos casos de câncer de mama precoce
Câncer ovariano (com história familiar)
Câncer de mama e ovariano na mesma mulher
Câncer de mama bilateral
Etnia judia ashkenazi
Câncer de mama em homem
BRCA EM OUTROS CÂNCERESMaior probabilidade de mutação Fatores de risco
Menarca precoce
Nuliparidade
Idade da 1ªgestação a termo acima dos 30 anos
Uso de anticoncepcionais orais
Menopausa tardia
Terapia de reposição hormonal (??)
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P53: Ativa a transcricao de genes que cessa a
divisão celular e permite reparo do DNA
Síndrome de Li-Fraumeni
70% mutação germinativa em TP53
Câncer familiar
Vários tipos de câncer em idade jovem
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Cromossomo Filadélfia – t(9;22)(q34;q11)
Ativação de um proto-oncogene (ex: ABL) por translocação:
Formação de uma
proteína quimérica
BCR/ABL
Resumindo:
Câncer: causas
Hereditário Ambientais
2 Mutações somáticas
VírusAgentes químicos
Radiações
Mutação germinativa+
Mutação somática
Diferentes tipos de mutaçãopodem causar câncer:
Mutações ativadoras de ganho de função de um alelo de um proto-oncogene
Mutação de perda de função de ambos os alelos de um gene supressor tumoral
Translocações cromossômicas ( codificam proteínas com novas propriedades)
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• Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA
• Maior tempo de exposição a cancerígenos
• Maior chance de lesão gênica (mutação)
• Redução da “vigilância” imunológica
Aumento da incidência de câncerEnvelhecimento
PROJETO GENOMA HUMANO DO CÂNCERIniciativas públicas e privadas