Curiosità…L’ Italia è stato uno dei primi Paesi a darsi una normativa che regolamentasse il prelievo di organi a scopo di trapianto terapeutico (legge 644 del 1975).Terribilmente ambigua però:considerava la morte finalizzataal prelievo degli organi e nondefiniva la morte in quanto tale.Si è dovuto attendere più di quindici anni affinché la legge si adeguasse alle conoscenze scientifiche ed identificasse la morte del cervellocome la morte dell’individuo.
La politica dei piccoli passi…..
Legge 29 Dicembre 1993, n. 578:Norme per l’accertamentoe certificazione della morte
Decreto Ministero Sanità 22 Agosto 1994, n. 582Regolamento recante le modalità per l’accertamentoe certificazione della morte
Legge 1 Aprile 1999, n. 91Disposizioni in materia di prelievi e di trapianti di organi e tessuti
Legge 1 Aprile 1999, n. 91 Art. 7ORGANIZZAZIONE DEI PRELIEVI E DEITRAPIANTI DI ORGANI E TESSUTI(Principi organizzativi)CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI
CONSULTA TECNICA PERMANENTEPER I TRAPIANTI
CENTRI REGIONALI O INTERREGIONALI PER I TRAPIANTI
STRUTTURE PER I PRELIEVI
STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONEDEI TESSUTI PRELEVATI
STRUTTURE PER I TRAPIANTI
AZIENDE UNITA’ SANITARIE LOCALI
CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI
Direttore Istituto Superiore sanità
Un rappresentante per ciascunCentro Interregionale per i trapianti
Direttore Generale
Cura il sistemaInformativo delle liste
Definisce parametri tecniciper l’inserimento dei dati
Definisce protocolli perl’assegnazione degli organiDefinisce linee
guida
Gestisce le urgenze peri progammi definiti a livellonazionale
Definisce criteri Per il controllo di qualità
Individua il fabbisognoNazionale di trapianti estabilisce la soglia minimaannuale di attività per ogni struttura
Promuove e coordina iRapporti con le istituzioni estere
CONSULTA TECNICA PERMANENTEPER I TRAPIANTI
Direttore Istituto Superiore di sanità
Direttore GeneraleCentro Nazionale
Coordinatori CentriRegionali ed Interregionali
Rappresentantidelle Regioni con Centro Interregionale
Tre clinici esperti inmateria di trapianto
Tre esperti delle Associazioni nazionali
Predispone indirizzi tecnico operativi per lo svolgimento delle attività di prelievo e di trapianto.Svolge attività tecnico consultiva a favoredel Centro Nazionale
CENTRI REGIONALI E INTERREGIONALIIstituiti e controllati tra Regioni convenzionateSede presso una struttura pubblicaSi avvalgono di uno o più laboratori di Immunologia
OperativamenteCoordina le attività di raccolta e trasmissione dati delle personein attesa di trapianto, rispettando i criteri stabiliti dal Centro Nazionale
Coordina le attività di prelievo. i rapporti con i reparti di rianimazionee le strutture per i trapianti, in collaborazione con i coordinatori locali
Assicura il controllo sui test immunologici necessari per il trapianto
Procede all’assegnazione degli organi applicando i criteri stabiliti dal Centro Nazionle
Assicura il controllo sull’esecuzione dei test di compatibilità Immunologica nei territori di competenza
Coordina il trasporto di campioni biologici, delle èquipes sanitarie degliorgani e dei tessuti nel territorio di competenza
Cura i rapporti di collaborazione con autorità sanitarie e associazionidi volontariato
AIRTAssociazione InterRegionale Trapianti
NITpNord Italian TransplantProgram
OCSTOrganizzazione Centro SudTrapianti
COORDINATORE CENTRIREGIONALI ED INTERREGIONALI
Medico che abbia esperienza nel settore
dei trapianti Coadiuvato dai responsabili delle struttureper i prelievi, per i trapianti e da un funzionario delle rispettive regioni
COORDINATORE LOCALE
Medico azienda sanitaria competente
- Assicura immediata comunicazione dei dati del donatore al Centro InterRegionale ed al Centro Nazionale- Coordina gli atti amministrativi relativi agli interventi di prelievo- Cura i rapporti con le famiglie dei donatori- Organizza attività di informazione e di educazione alla donazione
STRUTTURE PER I PRELIEVI
STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONE DEI TESSUTI PRELEVATI
STRUTTURE PER I TRAPIANTI
Strutture sanitarie accreditatedotate di rianimazione
Strutture sanitarie pubbliche che conservano e distribuiscono i tessuticertificandone idoneità e sicurezza
Strutture sanitarie accreditate identificate dalla Regione idonee adeffettuare trapianti di organi e tessuti
ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle d’AOSTA
Centro di Coordinamento per il Trapianto di organi e tessuti
S.C Immunologia dei Trapianti
Centro Trapianto Renale “A. Vercellone”. Torino
Centro Trapianto Renale Ospedale della Carità. Novara
23 Centri di Nefrologia e Dialisi con uno o più Referentiper il trapianto renale
Centro Trapianto Renale Pediatrico Osp. Regina Margherita. Torino
Torino
Novara
Verbania
Biella
Vercelli
AlessandriaAsti
Cuneo
Chieri
Rivoli
Pinerolo
Aosta
Pediatrico
Ivrea
Cirié
Ceva
Borgomanero
Alba
Casale
REGISTRO PIEMONTESE DIALISI E TRAPIANTO (RPDT) 31/12/2003
4186 pazienti in trattamento sostitutivo
3010 in trattamento emodialitico
1176 in trapianto renale28%
IN LISTA DI ATTESA ATTIVA 314 pazienti residenti
106 non residenti26%
INCIDENZA ANNUALE NUOVI PAZIENTIUREMICI AVVIATI ALLA DIALISI (per milione di abitanti)
140 588 nuovi pazienti anno
Tasso di trapiantabilitàpool dialitico piemontese
25%Inchiesta 2004Centro CoordinamentoTrapianti Organi e Tessuti Regione Piemonte
Necessità di eseguire 147 trapianti anno percompensare i nuovi ingressi regionali
N° assoluto diPAZIENTI TRAPIANTATI di RENE (01/01/2004 – 31 /12/2004)
169 da cadavere11 da vivente
CENTROTRAPIANTO
RENALE
IMMUNOLOGIADEI
TRAPIANTI
REFERENTIREGIONALI
Centro di Coordinamento Regionaleper il Trapianto di organi e tessuti(Dir. Prof. G. Segoloni)
ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle d’AOSTA
S.C. IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI(Dir. Prof. Antonio Amoroso)Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino
Gestisce la LISTA DI ATTESA UNICA del programma Piemonte e Valle d’Aosta di trapianto renale
Sede operativa del Centro Regionale
Torino
Novara
Verbania
Biella
Vercelli
AlessandriaAsti
Cuneo
Chieri
Rivoli
Pinerolo
Aosta
Pediatrico
Ivrea
Cirié
Ceva
Borgomanero
Alba
Casale
Centro Trapianti Renali “A. Vercellone”S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. G. Segoloni)Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino
1981 inizio attività, all’attivo 1744 trapianti (30/06/2004)
1998 programma di doppio trapianto renale
2000 programma di prelievo laparoscopico da donatore vivente
1999 iniziato programma trapianto rene-pancreas
2002 attivazione iniziale programma per trapianto di insule pancreatiche
Centro Trapianti Renali S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. P. Stratta)
Ospedale della Carità. Novara
1998 inizio attività, all’attivo 301 trapianti (30/06/2004)
2004 programma di doppio trapianto renale
PERCORSOASSISTENZIALEDEL POTENZIALECANDIDATO ALTRAPIANTORENALE
Fase “predialitica”Fase importante di informazione svolta dai Nefrologi curanti
Fase di immissione e mantenimento in lista di attesa
Possibilità di trapianto da vivente per l’adulto uremico
Possibilità di trapianto da cadavere per uremici diabetici di tipo I,trapianto pediatrico, combinato fegato-rene per ossalosi
Presa in carico del paziente dal Medico Referente del Centro di appartenenza
Dossier clinico protocollare unico inviato al Centro Trapianti
Valutazione Idoneità all’immissione in Lista Attiva presso Centro Trapianti
Valutazione dossier Valutazione collegiale
La valutazione è ripetuta ogni 5 anni oppure 2 anni a seconda dell’età del candidatoIl Referente, il Centro Trapianti, l’Immunologia dei trapianti collaborano al mantenimento in lista attiva
Fase di Trapianto
Scelta riceventi tramite computer centraleoperante presso l’Immunologia dei Trapianti conAlgoritmo HLA-correlato non modificabile(Urgenze gestite in valutazione collegiale su indicazione del Referente)
Trapianto renale e degenza
Dimissione con appoggio ambulatoriale integratoReferente Centro di appartenenza Ambulatorio Centro Trapianti
Fase di Follow-up ambulatoriale
Gestione integrata:Ambulatorio del Centro TrapiantiAmbulatorio Referenti del Centro di appartenenza
Dossier clinico unico
Gestione complicanze intercorrentiCollaborazione tra: Medico Referente, Centro Nefrologico di appartenenza , Centro Trapianti
Pertinenza Istituzionale Centro Trapianti-Modificazioni qualitative protocollo immunodepressivo-Procedure di accertamento bioptico-Complicanze urologiche
Competenze Centro di appartenenza/Referenti-Gestione generale delle condizioni cliniche-Modificazioni quantitative terapia immunodepressiva-Diagnosi e cura delle complicanze ritenute in grado di gestire-Procedura di immissione in dialisi in caso di cessata funzione
Vengono generalmente appoggiate al Centro Trapianti:Gravi infezioni, Complicanze addominali maggiori, Procedure di espianto
N° PAZIENTI IN DIALISI E TRAPIANTATI PER OGNI SINGOLO CENTRO
31/ 12/ 2002
0
50
100
150
200
250
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Centri Dialisi
Pazienti in Dialisi Trapiantati
N. PAZIENTI IN DIALISI E TRAPIANTATI PER OGNI SINGOLO CENTRO31/12/2002
Centri Dialisi
Distribuzione ricoveri di pazienti con trapianto renale
13
101
250
0
50
100
150
200
250
1
Ricoveri centro competenza Trasferimenti CT Direttamente CT
DISTRIBUZIONE DEI RICOVERI DEI PAZIENTI CON TRAPIANTO RENALE
68,7%3,5%
27,8%
REGIONE PIEMONTE
ESITO DEL TRAPIANTO DI RENE DA DONATORE CADAVERE984 pazienti residenti in Piemonte-Valle d'Aosta (primi trapianti 1990-2003)
sopravvivenza del paziente
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Survival Time
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
Cu
mu
lative
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g ++o
o
+ dati CTSo dati UNOS
REGIONE PIEMONTE
ESITO DEL TRAPIANTO DI RENE DA DONATORE CADAVERE984 pazienti residenti in Piemonte-Valle d'Aosta (primi trapianti 1990-2003)
sopravvivenza dell'organo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Survival Time
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Cu
mu
lative
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
+ dati CTSo dati UNOS
+
+o
o
IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO
HLA DR HLA A-B
APC
T4+ cells T8+ cellsAPC
T4Classe II
T3
Ag Ag
T8Classe I
T3
B2
T Helper TCitotossiche
Macrofago
IL-1 IL-2
Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.
LFA1
ICAM-1 CD28
B7
APC
CD3
TCR
MHCClasse II
CD4 CD45
?
CD154
CD40
CD2
LFA3 ICAM-1
LFA1
INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40
T cell
Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori
PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.
Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25% vs 14%)
Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)
Matching HLA ?
Trapianto da vivente (anche da non apparentato?)
Dose nefronica ottimale
SIERO ANTILINFOCITARIO
ALGSIERO ANTITIMOCITICO
ATG
MONOCLONALI
OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB
STEROIDI AZATIOPRINA
CICLOSPORINA MICOFENOLATO
TACROLIMUS SIROLIMUS
SDZ-RADFTY 720
ATG/ALG
Target molecolare
Antigeni multiplio cellule linfoidi
Effetti molecolari
Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie
Side effects
Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia
OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3
Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)
DACLIZUMABBAXILIXIMAB
Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
STEROIDI
ANTICALCINEURINE
CICLOSPORINA
FK 506 (TACROLIMUS)
CiclosporinaCiclosporina
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
Ciclofillina
CyA
CICLOSPORINA
Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)
IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia
Target trough levels T2 > 800 ng/ml
-
CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche
Livelliematici
CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti
Naringenina
BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici
FK 506“ Tacrolimus”FK 506“ Tacrolimus”
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
FK binding protein
FK 506
FK 506 (tacrolimus)
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA
Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa
Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine
CyA FK506
Nefrotossicità +++ +++
Neurotossicità + +++
Intoll. Glucidica + +++
Irsutismo +++ -
Ipertensione +++ ++
Iperplasia Gengivale +++ -
Dislipemia ++ +
AGENTI ANTIPROLIFERATIVI
AZATIOPRINA
MICOFENOLATO
SIROLIMUS
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
A
Z
A
T
I
O
PR
IN
A
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
AZATIOPRINA
Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.
Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla
Principale effetto collaterale: soppressione midollare
Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui
MICOFENOLATOMOFETILEMICOFENOLATOMOFETILE
MICOFENOLATO MOFETILE
Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina
I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio
I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)
MICOFENOLATO MOFETILE
Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die
Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)
Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia
Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii
Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)
Non interferenze con l’allopurinolo
RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
mTORFKBP
RAPAM
FKBP
RAPAMICINA (Sirolimus)
La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA
La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)
Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale
Dose in mg (2-6) mg/die
Trough levels variabili (8-12 ng/ml) ancora in base ai trial
Studi clinici hanno evidenziato:
Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti
Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti
I pazienti in terapia con steroide e rapamicina presentano ad un anno una migliore funzionalità renale e valori pressori piùbassi.
RAPAMICINA (Sirolimus)
RAPAMICINA (Sirolimus)
Effetti collaterali
IPERLIPIDEMIA
PIASTRINOPENIA
ARTRITI (potenziano la CIPS?)
POLMONITI INTERSTIZIALI
Tempo di comparsa anche superiore a 12 mesi
43 casi descritti in letteratura dal 2000 al 2004 (Pham et al, Transplantation 77, 2004)
Dose dipendente?
SintomiDispnea da sforzoTosse seccaFebbre (50%)DimagramentoEmottisi
StrumentaliRx Torace: addensamenti bilaterali Vetro smerigliato
TC: Infiltrati alveolo interstiziali
Broncoscopia: Alveolite linfocitaria Emorragia polmonare
Biopsia: Polmonite organizzata Bronchiolite obliterante
RAPAMICINA (Sirolimus)
INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE
AUC
Ketoconazolo
Diltiazem
Neoral
FK506?
Barbiturici
Rifampicina
SDZ- RAD(Everolimus)
Derivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivo
Dovrebbe indurre minor Iperlipidemia
FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”
Ancora scarse le informazioni ma:
Modificherebbe l’ “homing” linfocitario(sequestro di linfociti in organi linfatici secondari, chesopprimerebbe la migrazione verso siti infiammatori o organi trapiantati)
Effetto collaterale sinora dimostrato(bradicardia con possibilità di arresto cardiaco)
Compresse per os
Utilizzato in associazione a CyA
FTY 720
Alcune pozioniattualmentein uso
Induzione: Baxiliximab
Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide
FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide
Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)
Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni
Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide