LEUCOCITELE
CELULELE ALBE ALE SÂNGELUI
5 tipuri de leucocite
• Neutrofile = PMN 60 - 70%
• Bazofile = mastocite 0,5 - 1%
• Eozinofile = acidofile 1 - 4%
• Limfocite (T, B) 25 - 32%
• Monocite = macrofage 6 – 10%
Tipuri de limfocite T
• Citotoxice Tc
• Helper Th
• Supresoare Ts
• Killer K
• Natural-killer NK
Valori normale şi variaţii ale nr.L• 5000 – 9000/mm3
leucopenieleucopenie leucocitozăleucocitoză vârstnicivârstnici
INFECŢII VIRALEINFECŢII VIRALE aplazie medulară toxicăaplazie medulară toxică
după-amiazadupă-amiaza postprandialpostprandial femeifemei sarcinăsarcină fumătorifumători efort, frigefort, frig
INFECŢII BACTERIENE, INFECŢII BACTERIENE, parazitareparazitare• +neutrofilie infecţie acută+neutrofilie infecţie acută• +limfocitoză infecţie cronică+limfocitoză infecţie cronică• + eozinofilie infecţie parazitară+ eozinofilie infecţie parazitară leucemiileucemii
LEUCOPOIEZA(formarea leucocitelor)
• În măduva osoasă
• Reglarea leucopoiezei
– Mecanisme nervoase
• centrii diencefalici de lângă V3 +• SNS, SNPS
– Mecanisme umorale
• Leucopoietină +• Factor de creştere leucocitar +• Polipeptid inhibitor (din splină)• CRH-ACTH-cortisol• Adrenalina, PTH, androgenii, prolactina +
NEUTROFILELE
neutroneutrofiliefilie neutroneutropeniepenie
• infecţii acuteinfecţii acute• inflamaţiiinflamaţii• IMAIMA• sarcinăsarcină• traumatismetraumatisme• stresstres• intoxicaţii (Pb, Hg, intoxicaţii (Pb, Hg, digitală)digitală)• hemolizehemolize• cancerecancere• cotisol + derivaţicotisol + derivaţi• idiopaticăidiopatică
• afectare medularăafectare medulară• infecţii, inflamaţii severeinfecţii, inflamaţii severe• infecţii viraleinfecţii virale• hipersplenismhipersplenism• auto-Ac anti-leucocitariauto-Ac anti-leucocitari• malnutriţiemalnutriţie• alcoolismalcoolism
• agranulocitozaagranulocitoza
Funcţiile neutrofilelor
1. motilitate + locomoţie + diapedeză2. chimiotactism
3. fagocitoza4. secreţia
++ --
- complexe Ag-Accomplexe Ag-Ac- toxine microbienetoxine microbiene- produşi degradare tisulariproduşi degradare tisulari- opsonineopsonine- complementulcomplementul- FP ai coagulării intrinseciFP ai coagulării intrinseci- bradikininabradikinina- ADPADP
-cortisol + derivaţicortisol + derivaţi- anesteziceanestezice
fagocitoza
• etape
putere fagocitarăputere fagocitară
importanţă importanţă - în infecţii (coci)- în infecţii (coci)
- în situaţii fiziologice- în situaţii fiziologice
este selectivăeste selectivă
este necesară prezenţa insulineieste necesară prezenţa insulinei
Secreţia neutrofilelor- lizozim- fagocitină- proteine bazice- pirogeni- tromboplastina- hidrolaze activatoare ale complementului, coagulării, kininelor- derivaţi ai acidului arahidonic -tromboxani Tx
-prostaglandine PG
EFECTE: creşterea permeabilităţii vasculare, edem, necroză
- SOD, 1-antitripsina, PG E1 şi E2 limitează inflamaţia
BAZOFILELE= mastocite circulante
• Funcţie secretorie
- histamină
- heparină
- serotonină
- bradikinina- SRSA slow reacting substance of anaphylayis
EOZINOFILELE= acidofilele
• în ţesutul digestiv, pulmonar, piele ...........• fagocitoză slabă • secreţie – heparină, SRSA, s. chemotactice,
factori de activare plachetară, histaminază.....
• activează limfocitele T (prin prezentare Ag şi prin citokine)
• Eozinofilie - infecţii parazitare
- reacţii alergice
(efect de limitare)
alergia
teren atopic
IgE = reagine
alergen
alergen + IgE + mastocitealergen + IgE + mastocite degranularedegranulare
mastocitarămastocitară
histaminăhistamină
eozinofileeozinofile
antihistaminază
MONOCITELE –sânge
MACROFAGE -ţesut
1. Fagocitoză2. Rol metabolic3. Secreţia
- pirogeni
- interferon- TNF- properdină- fracţiuni ale complementului
- factori chemotactici pozitivi……
4.Rolul imun al macrofagelor:
- prelucrarea Ag prezentarea determinanţilor antigenici (celule dendritice)
- secreţia IL-1 (+ LB, LT)
macrofagele fixe tisulare
=
histiocite
Macrofagul prinde, fagocitează şi prelucrează antigenul: selectează partea lui cea mai antigenică şi o prezintă apoi
limfocitului T helper
LIMFOCITELE
• Limfocite T LT
• Limfocite B LB
Dezvoltarea organelor limfatice şi migrarea (pre)limfocitelor T în viaţa intrauterină
• organe limfoide centrale (OLC)– timusul– MO
• organe limfoide periferice (OLP)– ggl. limfatici– splina– amigdale –inel limfatic Waldeyer– plăci Peyer -intestinale
OLC
• instruirea limfocitelor– timus limfocite T– MO limfocite B
- devin imunocompetente
- recunosc propriul MHC
LIMFOCITELE B
secretă anticorpi (imunoglobuline)
LIMFOCITELE T
Secretă limfokine
- asupra limfocitelor -
- pe celulele ţintă (- interferon
- limfotoxină)
- asupra cooperării cu macrofagele -
Tipuri de limfocite T
• Citotoxice Tc
• Helper Th
• Supresoare Ts
• Killer K
• Natural-killer NK
LTcitotoxic = CD8+
acţionează pe celulele-ţintă purtătoare de antigen, dacă acesta le este prezentat împreună cu MHC clasa I
secretă perforine (= citotoxice)
acţionează strict specific - pe tipul de celule care le-a indus formarea
HLA = gene de histocompatibilitate
MHC
Limfocitele T citotoxice produc citoliza altor celule numai prin intermediul unor markeri complementari existenţi pe
membranele ambelor celule
LThelper = CD4+
- 2/3 dintre limfocite
- recunosc antigenul numai asociat cu MHC II
- secretă limfokine –IL2, IL4, IL 5, IL6, IL10INT
- acţionează pe LTc, LB, LTs
LTh0 –incomplet maturat
LTh1 LTc
LTh2 LB
***
• Antigene timo-dependente –stimulează LTc şi LB numai dacă LTh sunt stimulate simultan
• Antigene timo-independente
antigene
• complete - imunogene, cu specificitate
• incomplete = haptene - neimunogene, cu specificitate
LTsupresor = CD8+
• acţionează asupra LTh, LTc, LB
Limfocitele T supresoare îşi realizează funcţia fie prin contact direct , fie prin secreţia unor mediatori
Limfocitele NK şi K nu necesită cooperare cu alte celule imune
Limfocitele NK
• au receptori multiplii pe membrană
• recunosc, fixează şi lizează celula-ţintă
• nu au specificitate antigenică, nu dobândesc memorie
Celulele NK recunosc şi lizează tot cu ajutorul receptorilor de membrană celulele străine din
organism
Limfocitele K
• Rol citotoxic dependent de anticorpi
Limfocitele T killer lizează toate celulele străine din organism, devenite ţinta lor, cu ajutorul anticorpilor
complementari
IMUNITATEA
IMUNITATEA NESPECIFICĂ
• CELULARĂ
• UMORALĂ
Imunitatea nespecifică celulară
• FAGOCITOZA
- neutrofile
- macrofage
IMUNITATEA NESPECIFICĂ UMORALĂ
• PROPERDINA
• OPSONINELE
• LIZOZIMUL
• INTERFERONUL
• COMPLEMENTUL
FAGOCITOZA
ROLULCOMPLEMENTULUI
IMUNITATEA SPECIFICĂ
• CELULARĂ -LT
• UMORALĂ -LB ---- Ac
Imunitatea specifică–proces dinamic de recunoaştere şi neutralizare a antigenelor
IMUNITATEA SPECIFICĂ CELULARĂ
Cooperarea limfocit T - macrofag
Recunoaşterea unei celule proprii, alterate de virus, de către limfocitul Tc se face prin receptorii acestuia, capabili să
recunoască în acelaşi timp receptorii celulei alterate -MHC şi receptorii virali.
Stimularea LT
Recunoaşterea antigenului
1. Fagocitoza
2. Expunerea antigenului
T helper
T citotoxic
T supresor
macrofagmicroorganism
Th
Th
Tc
Tc
Ts
Ts
3. Prezentarea antigenului
4. Limfoproliferareaclonală
5. Distrugerea specifică a celulelor-ţintă şiîndepărtarea resturilor prin fagocitoză
Limfoblaşti T
sinteză de limfokine
Limfocite T cu memorie
IMUNITATEA SPECIFICĂ UMORALĂ
limfocitele B
1. Fagocitoza
macrofagbacterie
antigenlizozomi
2. Formarea faglolizozomilor
3. Prezentarea antigenului
limfocit B
T helper
limfoblaşti B
4. Prezentarea antigenului
recunoaştereaantigenului
activare
5. limfoproliferareclonală
6. sinteză de anticorpi
limfocite B cumemorie
plasmocite
Proliferarea limfocitului B şi naşterea unei clone plasmocitare, capabilă să secrete anticorpi specifici
limfoblastoza
• TOLERANŢĂ IMUNĂ
• AUTOIMUNITATE
psihoimunologia
• între celulele imune şi centrii nervoşi există un permanent schimb de informaţie
• intervin:• Celulele imune producătoare de citokine• Centrii nervoşi -corticali + aferenţele senzitive
-subcorticali –hipotalamici CRH-ACTH
• Medulosuprarenala –prin adrenalină• Corticosuprarenala –prin cortisol
HEMOSTAZAfiziologică
oprirea curgerii sângelui la nivelul vaselor mici şi mijlocii
2 ETAPE
• 1. hemostaza primară- singura etapă pentru vasele mici
• 2. hemostaza secundară = coagularea
• +++
TROMBOCITELE= plachetele sanguine
• rol principal în hemostaza primară
• intervin şi în coagulare FP3 etc.
TROMBOCITOPOIEZA
• în MO şi accesoriu în vasele pulmonare şi splină, prin fragmentarea megacariocitelor
• 4 – 5 zile; durata de viaţă = 10 zile
• CSP CSO megacarioblast promegacariocit
megacariocit (bazofil ---- granular ----
trombocitogen)
TROMBOCIT
Reglarea trombocitopoiezei
• Imediată - rezervele splenice
• Tardivă - prin produs final (nr.T circulante)
- trombopoietina
- hipoxemia
- factor splenic inhibitor, h. estrogeni şi h. tiroidieni -
Distrugerea trombocitelor
- macrofagele fixe -splenice, hepatice, pulmonare
Valori normale
150.000 (200.000) – 300.000 trombocite / mm3 sânge
(sau “/l”)
Variaţii ale nr.T
Trombocitopenie(trombopenie)
Trombocitoză
• femei -premenstrual• nou-născuţi
• hipersplenism• idiopatică (50%)• medicamentoasă• infecţii acute
• medulară - s. toxice, rad.X, leucemie, metastaze, alcoolism, deficit vit.• periferică - s. med., b. infecţioase, b. autoimune
• postprandial• altitudine• efort• la femei -în travaliu
• splenectomie• b. infecţioase pulmonare şi digestive • inflamaţii• posthemoragic• policitemia vera
Trombocitopenia -la valori sub 50.000/mm3
sindrom hemoragic
Trombocitoza -la valori peste 500.000/mm3
tromboembolie (tromboză)
Structura trombocitelor
d = 2-5 g = 0,1-1 v = 5-6
• zona periferică - glicocalix – glicoproteine cu rol de receptor
GP Ib -vW-colagen GP IIbIIIa –fibrinogen
GP II –trombină GP IIIa -actină
- membrana lipoproteică - sistem canalicular - sistem de microtubuli
• zona citoplasmatică - citoscheletul
zona organitelorzona organitelor
- granule - granule : : factori plachetari ai coagulăriifactori plachetari ai coagulării• F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
• F2 = cu rol de accelerator al acţiunii trombinei
• F3 = fosfolipide din membrana T, echivalent FPIII( lecitină)
• F4 = antiheparina
• F5 = serotonina
• F6 = fibrinogenul plachetar, amplifică agregarea T
• F7 = trombostenina cu rol în retracţia cheagului, proteină contractilă din familia actinelor
• F8 = antifibrolizina plachetară cu rol de antiplasmină
• F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolidează cheagul de fibrină.
- corpusculi denşi: - corpusculi denşi: ADP, ATP, catecolamine, serotonină, Ca++, ADP, ATP, catecolamine, serotonină, Ca++, Mg++Mg++
- lizozomi, peroxizomi, glicogen, mitocondrii, ribozomi- lizozomi, peroxizomi, glicogen, mitocondrii, ribozomi
funcţiile trombocitelor
• În hemostază
• Protecţia endoteliului vascular
• Participă la apărarea nespecifică
• Participă la inflamaţie –PG, Tx ...
• Transport -produşii din granulaţii, lipide
MECANISMELE HEMOSTAZEI
Hemostaza se realizează cu participarea:
• celulelor peretelui vascular
• trombocitelor din sânge
• factorilor plasmatici şi trombocitari ai coagulării
Etapele hemostazei:
1. Vasculară (parietală)
2. Trombocitară
3. Coagularea
4. Fibrinoliza
5. Activarea sistemului monocit-macrofag
6. Activarea anticoagulanţilor naturali
7. Etapa reologică (reluarea circulaţiei)
Hemostaza primară dopul T
Hemostaza secundară cheagul de fibrină
HEMOSTAZA PRIMARĂVASCULO-TROMBOCITARĂ
I. ETAPA VASCULARĂ
Vasoconstricţia vasului lezat- reflex local de axon Bayliss .................... serotonină- endotelina I- serotonina- tromboxanul A2 TxA2- catecolamine- fibrinopeptidele A şi B
Vasodilataţia vaselor colaterale
II. ETAPA TROMBOCITARĂ
• aderarea
• activarea• agregarea valul 1(reversibil)
valul 2 (ireversibil, metamorfoza vâscoasă)
• degranularea
• aderarea trombocitară la endoteliul lezat/rupt
Atracţie electrostatică (-) colagen (+)
GP Ib colagen factorul von Willebrand
+ fibronectina
GP IIbIIIa fibrinogen
trombina
Factori favorizanţi FP VIIIADP
celulele endoteliale,...
T
T
10 sec.
T
Trombocitele sunt “ancorate” la colagenul subendotelial
Endoteliul este zona “ţintă” a hemostazei
Deficitul de receptori de aderare
TROMBO(CITO)PATIE - TROMBASTENIE
deficit GP Ib = sd. Bernard-Soulier
deficit GP IIbIIIa = trombastenia Glanzman
*deficit factor vW = boala vonWillebrand
• activarea trombocitară = Modificarea formei T + sinteză ADP şi TxA2
+ eliminarea conţinutului granulaţiilor
SINTEZA DE TROMBOXAN A2SINTEZA DE TROMBOXAN A2
T ---------- colagenT ---------- colagen TROMBOXAN A2TROMBOXAN A2
tromboxan-sintetazatromboxan-sintetaza
fosfolipazăfosfolipază endoperoxidază ciclicăendoperoxidază ciclică
ciclooxigenazăciclooxigenază
fosfolipide membranarefosfolipide membranare acid arahidonicacid arahidonicaspirinaaspirina
indometindometacinacin
--
• agregarea trombocitară – reversibilă
ADP circulant (endotelial)
– ireversibilă = metamorfoza vâscoasăADP circulant + trombocitar
TxA2
trombină
Stimulată de 3,5-AMPc
Inhibată de PG I2 (prostaciclină)
PDF (D,E)
aspirină (70-100 mg/zi)
• degranularea trombocitară
factorii plachetari ai coagulării
FP1 - accelerina Tx A2
FP2 - accelerator al trombinei antitrombinele II şi III
FP3 - fosfolipid ADP
FP4 – antiheparina -tromboglobulina
FP5 – serotonina trombospondina
FP6 – fibrinogenul calmodulina
FP7 – trombostenina PSF – factorul stimulator
FP8 - antiplasmina al permeabilităţii capilare
FP9 - factor stabilizator al fibrinei
Rolul endoteliului vascular în hemostază
• Conferă o suprafaţă netedă – efect tip “silicon”
• Secretă heparină, PG I2
• Exprimarea “moleculelor de adeziune” la suprafaţă
–Ag, selectine, integrine
• Fixarea trombomodulinei care leagă trombina
• Secretă -endotelina, factor vW, fibronectina, colagen IV
HEMOSTAZA SECUNDARĂCOAGULAREA
• CALEA INTRINSECĂ vasul este lezat
suprafaţa rugoasă este factorul declanşator
+ kalicreina
HMWK = f. Fitzgerald
f. Passovoy
FPXII
• CALEA EXTRINSECĂ vasul este rupt
contactul sângelui cu ţesutul este factorul declanşator
FACTORII “PLASMATICI” AI COAGULĂRII (1962)
FP I fibrinogenul
FP II protrombina
FP III tromboplastina
FP IV Ca++
FP V accelerina
FP VI pro-accelerina*
FP VII convertina
FP VIII f. antihemofilic AFP IX f. antihemofilic B (PTC – plasma thromboplastin component)
FP X f. Stuart-ProwerFP XI f. antihemofilic C (PTA – plasma thromboplastin antecedent)
FP XII f. de contact Hageman
FP XIII f. stabilizator al fibrinei
proteina C + S
factorul Passovoy
factorul Fitzgerald (HMWK)
factorul Flechter (prekalicreina)
Activarea factorilor plasmatici ai coagulării
–calea clasică (Paul Moravitz,1890)
Formarea complexului protrombinazic
Cale intrinsecă Cale extrinsecă
XII XIIa
XI XIa IX IXa + VIII
Ca++
(FL) FP3 X
Xa + FL + V + Ca++
complex protrombinazic
III
VII VIIa Ca ++ (FL) cefalină
X
Formarea fibrinei (2 etape)
Xa + FL + V + Ca++V
proteina C
protrombină (II) trombină(IIa)
fibrinogen (I) fibrină solubilă + fp. A,B
Ca++ XIIIa
fibrină insolubilă
--Etapa Etapa II
Etapa Etapa IIII
VIII--
Ca++ este esenţial pentru coagulare
Nu există sd. hemoragic datorat hipocalcemiei !
Ficatul sintetizează majoritatea factorilor plasmatici ai coagulării, unii numai în prezenţa vit. K (II,VII,IX,X)
• vit.K– 2 surse: dieta, sinteza intestinală– este liposolubilă –necesită bilă pentru absorbţie
- insuficienţa hepatică- antibioticoterapia îndelungată- obstrucţia coledociană
Sindrom Sindrom hemoragihemoragi
cc
Retracţia cheagului
• are loc la 1-3 ore de la debutul coagulării
1. Retracţia fibrinei (sinereza)
2. Retracţia cheagului dependentă de T (expulzia serului)
III
Stimulatorii coagulării
• contactul cu ţesutul
• contactul cu suprafeţe rugoase (ex. ATS)• scăderea fluxului sanguin –hipervâscozitatea, imobilizarea
• temperatura de 37-40 ºC
• vitamina K –pt. FP II, VII, IX, X
Inhibitorii coagulăriianticoagulanţi
naturalianticoagulanţi exogeni inhibitori
patologici
- proteina C /+ S- antitrombinele III, I, II- antitrombina VI (X,Y)- heparina = cofactor al
antitrombinei III
- frigul- contactul cu suprafeţe netede- fixarea Ca++ (citraţii)- hirudina- veninuri- analogii vit. K (dicumarolul,
acenocumarolul -Sintrom)
-antifactori
(mecanism imun)
Metode de activare a hemostazei
• aplicare de materiale cu suprafeţe rugoase –tifon, zgâriere uşoară (stimulează trombocitele şi eliberarea de tromboplastină din ţesuturi)
• creşterea temperaturii locale
• aplicare de trombină purificată (spray, “bureţi”)
• aplicare de fibrină (“spumă”, “film”...)
FIBRINOLIZA
• Face parte din hemostază
Hemostaza se încheie odată cu reluarea circulaţiei prin vasul refăcut
• începe la 24-72 ore de la debutul coagulării
• durează .............. 10 zile
fibrinoliza intervine în:
• prevenirea obstrucţiei lumenului vascular
• îndepărtarea cheagului
• permeabilizarea bronhiolelor
• liza exudatelor fibrinoase din focarele inflamatorii
Există o singură enzimă capabilă de fibrinoliză:
PLASMINA
(fibrino-lizina)
Plasminogen - produs de hepatocite, eozinofile
Plasmogen
PDFPLASMINĂ
E Y D
Fibrină fragmente X D
Activatorii fibrinolizei
• proteina C /+S
• activatorul tisular al plasminogenului- din lizozomii celulari
• activatorul endotelial al plasminogenului
- din celulele endoteliale ale venulelor; activaţi de
lizokinaze
• urokinaza
- din celulele epiteliale -ale căilor urinare,.......
• streptokinaza
• kalicreina
Inhibitorii fibrinolizei
• Inhibitori ai plasminei- 2-antiplasmina
- 1-antiplasmina- 1-antitripsina- 2-macroglobulina
• Inhibitori ai activatorilor plasminogenului (placentari)- antistreptokinaza
- antilizokinaza
- FP XIII
• Inhibitori artificiali- EACA
• Fibrinoliza este mai puternică la femei faţă de bărbaţi
• În stres este stimulată fibrinoliza (+ activatorul endotelial)
• Centrii hipotalamici – stimularea fibrinolizei din:– hipoxie,– hipertermie.........
Sindroame hemoragice(purpure)
• Prin afectări vasculare- ale vasului şi ţesutului conjunctiv- ale ţesutului subendotelial- ale celulelor endoteliale
• Prin afectări trombocitare- pupure trombocitopenice (autoimună idiopatică, autoimună secundară, posttransfuzională, neonatală, medicamentoasă)
• Din cauză plasmatică = coagulopatii- pe calea intrinsecă –hemofilia, deficit de FP XII, XI
- pe calea extrinsecă şi comună –deficit de vit.K, FP V, XIII, II, I, medicaţie anti-vit. K
• Sindroame fibrinolitice- deficit de 2-antiplasmină
Tromboemboliile
• 1. Tromboza
trombocitoză + exces FP + deficit factori inhibitori
anomalii perete vascular - ATS
alterare flux sanguin – staza, hipervâscozitatea, imobilizarea
modificarea compoziţiei sângelui - creşterea concentraţiei factorilor de coagulare (sarcină,
anticoncepţionale orale)- creşterea concentraţiei AGL plasmatici (ACTH, cortizol)
agregare T
activare FP XII, XIII