““Mecanismos de daño inmunológico por Mecanismos de daño inmunológico por Hipersensibilidad”Hipersensibilidad”
Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell
Hospital del Niño. DIF de Hidalgo. Hospital del Niño. DIF de Hidalgo.
Edward Jenner (1749-1823)Edward Jenner (1749-1823)
• 1798 inoculación de 1798 inoculación de
lesiones vesiculares de lesiones vesiculares de
vaccinia vaccinia (viruela vacuna)(viruela vacuna)
en seres humanos.en seres humanos.
• Sistema inmunológico Sistema inmunológico
= defensa.= defensa.
Richet y Portier 1901Richet y Portier 1901
• Investigando la toxicidad del veneno de Investigando la toxicidad del veneno de los tentáculoslos tentáculos de la de la anémona de mar anémona de mar encuentran reacciones exageradas en encuentran reacciones exageradas en dosis mucho menores a las conocidas dosis mucho menores a las conocidas como tóxicas.como tóxicas.
• Describen el fenómeno de Anafilaxia Describen el fenómeno de Anafilaxia
(“contrario a la (“contrario a la protección”)protección”)
• Sistema inmunológico = dañinoSistema inmunológico = dañino
Charles R. Richet (1850-1935)Charles R. Richet (1850-1935)
• Universidad de ParísUniversidad de París
• Profesor de FisiologíaProfesor de Fisiología
• Investigaciones en termoregulación, Investigaciones en termoregulación,
seroterapia para TB, electrolitosseroterapia para TB, electrolitos
• Poeta, dramaturgo, psicólogo, aeronautaPoeta, dramaturgo, psicólogo, aeronauta
• Premio Nobel Fisiología en 1913Premio Nobel Fisiología en 1913
Paul J. Portier (1866-1962)Paul J. Portier (1866-1962)
• Oficina de Registro de PropiedadOficina de Registro de Propiedad
• Universidad de la SorbonaUniversidad de la Sorbona
• Amigo príncipe Alberto I de MónacoAmigo príncipe Alberto I de Mónaco
• Expediciones oceanográficasExpediciones oceanográficas
• Fundador de la Cátedra de Fisiología Fundador de la Cátedra de Fisiología
Comparativa en la SorbonaComparativa en la Sorbona
Yate Princess Alice IIYate Princess Alice II
• Expediciones Expediciones oceanogáficasoceanogáficas
• Reuniones científicas Reuniones científicas patrocinadas por patrocinadas por Alberto I de MónacoAlberto I de Mónaco
Expedición “Princess-Alice II”Expedición “Princess-Alice II”
• Investigar toxicidad veneno Investigar toxicidad veneno
tentáculos de Physaliatentáculos de Physalia
• Toxicidad en patos y conejosToxicidad en patos y conejos
• Physalia = mares del surPhysalia = mares del sur
• Actinaria = más accesibleActinaria = más accesible
Actinaria (Anémona de mar)Actinaria (Anémona de mar)
• Glicerina disuelve tentáculos y Glicerina disuelve tentáculos y extrae principio activoextrae principio activo
• Inyección IV sol. glicerinada:Inyección IV sol. glicerinada:Dosis letal = Dosis letal = >> 0.15 ml/Kg 0.15 ml/Kg
DosisDosis EfectoEfecto
< 0.15< 0.15 Enfermo 4 – 5 díasEnfermo 4 – 5 días
0.15 – 0.30.15 – 0.3 Muerte 4 – 5 días despuésMuerte 4 – 5 días después
> 0.3> 0.3 Muerte 4 horas despuésMuerte 4 horas después
Resultados en perrosResultados en perros
• Dosis no letales 2 – 3 semanas antesDosis no letales 2 – 3 semanas antes
Dosis previa (días)Dosis previa (días) 1ª Dosis1ª Dosis 2ª Dosis2ª Dosis MuerteMuerte
NeptunoNeptuno 2222 0.100.10 0.100.10 25 min25 min
MaturinoMaturino 2323 0.100.10 0.250.25 45 min45 min
GalateaGalatea 1616 0.120.12 0.160.16 180 min180 min
PierrotPierrot 1313 0.080.08 0.160.16 30 min30 min
DianaDiana 1818 0.080.08 0.080.08 90 min90 min
ChloralosaChloralosa 1414 0.060.06 0.100.10 90 min90 min
EpagneulEpagneul 1515 0.080.08 0.250.25 120 min120 min
Requiere periodo de “incubación”Requiere periodo de “incubación”
• Inyección pocos días después de 1ª dosis = sobrevivenInyección pocos días después de 1ª dosis = sobreviven
• Inyección 2 – 3 semanas después = anafilaxiaInyección 2 – 3 semanas después = anafilaxia
1ª Dosis1ª Dosis 2ª Dosis2ª Dosis 3ª Dosis3ª Dosis 4ª Dosis4ª Dosis SobreviveSobrevive
AA 0.12 ml0.12 ml Día 3Día 3 Día 4Día 4 Día 5Día 5 SíSí
BB 0.12 ml0.12 ml Día 13Día 13 XX XX NoNo
CC 0.12 ml0.12 ml Día 20Día 20 XX XX NoNo
DD 0.12 ml0.12 ml Día 25Día 25 XX XX NoNo
Reacción AnafilácticaReacción Anafiláctica
• 12 de Octubre de 190112 de Octubre de 1901
• Sociedad de BiologíaSociedad de Biología
• París, FranciaParís, Francia
• Demostración en 2 perrosDemostración en 2 perros
Portier P, Richet C. C R Soc Biol (Paris) 1902; 54: 170Portier P, Richet C. C R Soc Biol (Paris) 1902; 54: 170
Clasificación de Gell y Coombs Clasificación de Gell y Coombs (1963)(1963)
NombreNombre InicioInicio EjemploEjemplo
II InmediataInmediata MinutosMinutos AnafilaxiaAnafilaxia
IIII CitotóxicaCitotóxica HorasHoras IsoinmunizaciónIsoinmunización
IIIIII CICCIC HorasHoras VasculitisVasculitis
IVIV TardíaTardía DíasDías TuberculosisTuberculosis
Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963
Hipersensibilidad tipo IHipersensibilidad tipo I
• Efectos inmediatosEfectos inmediatos
• Mediada por IgE, Mediada por IgE,
células cebadas, células cebadas,
mediadores químicosmediadores químicos
• ““Clásica respuesta Clásica respuesta
alérgica”alérgica”
Degranulación de Céls. cebadasDegranulación de Céls. cebadas
ReposoReposo
ActivaActiva
SensibilizaciónSensibilización
• CPA atrapa y presenta AgCPA atrapa y presenta Ag
• Célula T libera citocinas Célula T libera citocinas
para estimular a célula Bpara estimular a célula B
• Se transforma en célula Se transforma en célula
plasmática y produce IgEplasmática y produce IgE
• IgE se une a receptores en IgE se une a receptores en
células cebadas, etc..células cebadas, etc..
Reto con el AgReto con el Ag
• IgE unida a receptores IgE unida a receptores
aumenta producción de aumenta producción de
más receptoresmás receptores
• Alergeno une IgE Alergeno une IgE
específica en receptoresespecífica en receptores
• Se activa célula cebada y Se activa célula cebada y
liberan MQ inflamatoriosliberan MQ inflamatorios
Fase Temprana y Fase TardíaFase Temprana y Fase Tardía
PMNPMN EOSEOS
EdemaEdema
Retroalimentación por HistaminaRetroalimentación por Histamina
SensibilizaciónSensibilización
InflamaciónInflamación
Hipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo II
• CitotóxicaCitotóxica
• Ag unido a célulasAg unido a células
• Mediada por Mediada por
anticuerpos, células anticuerpos, células
y complementoy complemento
• Isoinmunización, Isoinmunización,
reacción a fármacosreacción a fármacos
Citotoxicidad dependiente de anticuerposCitotoxicidad dependiente de anticuerpos
Mecanismos citotóxicosMecanismos citotóxicos
Quimiotaxis• Mecanismos de Qx en Mecanismos de Qx en daño por hipersensibilidaddaño por hipersensibilidad
• C 3a activa a las células C 3a activa a las células Cebadas y MCebadas y M
• C 5a atrae PMN y MC 5a atrae PMN y M
• Varias citocinas pueden Varias citocinas pueden aumentar permeabilidad aumentar permeabilidad vascularvascular
• Infiltración celular en el Infiltración celular en el sitio inflamatoriositio inflamatorio
Mecanismo de daño “normal”Mecanismo de daño “normal”
Mecanismo de daño “anormal”Mecanismo de daño “anormal”
Coombs directo NegativoCoombs directo Negativo
Coombs directo PositivoCoombs directo Positivo
Isoinmunización materno fetalIsoinmunización materno fetal
1er. embarazo1er. embarazo
2do. embarazo2do. embarazo
Eritroblastosis fetal / KernicterusEritroblastosis fetal / Kernicterus
Miastenia gravisMiastenia gravisDepósitos Depósitos
de IgGde IgG
Depósitos Depósitos de C 9de C 9
Anti-AchR antibody
Auto anticuerpos en Diabetes mellitusAuto anticuerpos en Diabetes mellitus
Islotes de Islotes de LangerhansLangerhans
IgG IgG fluorescentefluorescente
CitotoxicidadCitotoxicidad
CitotoxicidadCitotoxicidad
Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III
• Mediada por Mediada por
complejos inmunescomplejos inmunes
• Ag solubleAg soluble
• Neutrófilos y Neutrófilos y
complementocomplemento
• Enfermedad del Enfermedad del
suero, Vasculitis.suero, Vasculitis.
Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III
Estímulo Antígeno
Infección persistente Bacterias
Autoinmunidad Auto antígeno
Ag inhalado Hongos, animales
Vasculitis Fase I
Formación de Formación de
complejos solublescomplejos solubles
Activación de Activación de
complementocomplemento
Activación de Activación de
basófilos y plaquetasbasófilos y plaquetas
Liberación de MQLiberación de MQ
VasodilataciónVasodilatación
Vasculitis Fase II
Depósito de Depósito de
complejos en vasos complejos en vasos
MicrotrombosMicrotrombos
Activación de Activación de
complementocomplemento
Atracción de PMN Atracción de PMN
Liberación de Liberación de
enzimas de PMNenzimas de PMN
Hemodinamia y Hemodinamia y depósito de depósito de complejos complejos inmunesinmunes
Reacción de ArthusReacción de Arthus
Transporte y depuración de complejos inmunesTransporte y depuración de complejos inmunes
Ratones NZB / NZWRatones NZB / NZW
• (NZB/N ♀(NZB/N ♀ * * NZW/N ♂) F1NZW/N ♂) F1
OrigenOrigen: National Institute of : National Institute of
Infectious Diseases (1984). Infectious Diseases (1984).
Color de peloColor de pelo: Negro : Negro
jaspeadojaspeado
CaracterísticasCaracterísticas: Híbrido que : Híbrido que
desarrolla espontáneamente desarrolla espontáneamente
enfermedades autoinmunes enfermedades autoinmunes
(LES)(LES)
Autoinmunidad en ratones NZB/NZWAutoinmunidad en ratones NZB/NZW
Depósito de DNA en glomérulosDepósito de DNA en glomérulos
Vasculitis Fase IVasculitis Fase I
Vasculitis Fase IIVasculitis Fase II
Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV
• TardíaTardía
• Mediada por Mediada por linfocinas, linfocitos T linfocinas, linfocitos T y macrófagosy macrófagos
• Formación de Formación de granulomasgranulomas
Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV
Tipo Inicio
Contacto 48 – 72 hrs
Tuberculina 48 – 72 hrs
Granulomatosa 21 – 28 días
Células de LangerhansCélulas de Langerhans
Célula de Célula de LangerhansLangerhans
QueratinocitoQueratinocitoGránulos de BirbeckGránulos de Birbeck
Hipersensibilidad por contactoHipersensibilidad por contacto
Fase de SensibilizaciónFase de Sensibilización Fase de AgresiónFase de Agresión
Hipersensibilidad por contactoHipersensibilidad por contacto
EpidermisEpidermis
DermisDermis
Queratina
VesículasEdema
Mononucleares
Dermatitis por contactoDermatitis por contacto
• Látex, Nickel, Látex, Nickel, Cadmio, Cromo, etc...Cadmio, Cromo, etc...
Dermatitis por contactoDermatitis por contacto
Dermatitis por contactoDermatitis por contacto
PiercingPiercing
Dermatitis por contactoDermatitis por contacto
TuberculosisTuberculosis
Robert Koch (1843 – 1910)Robert Koch (1843 – 1910)
Estimulación de células TEstimulación de células T
Prueba de PPDPrueba de PPD
• Aplicación ID de tuberculinaAplicación ID de tuberculina
• Induración Induración > > 10 mm 48 – 72 hrs después10 mm 48 – 72 hrs después
Diferenciación de macrófagosDiferenciación de macrófagos
Daño en TuberculosisDaño en Tuberculosis
Necrosis caseosa
Célula gigante
Evolución Rx en TuberculosisEvolución Rx en Tuberculosis
Antes del Tx Después del Tx
Hipersensibilidad tardíaHipersensibilidad tardía
Formación de granulomasFormación de granulomas