Dr. Hakan Akbulut
YANDAŞ HASTALIKLARDA
KULLANILAN İLAÇLARLA
ETKİLEŞİM
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
19 Mart 2014
İSTENMEYEN İLAÇ ETKİLERİ
• %20-30’u ilaç etkileşimlerine bağlı
• Yaşlılarda % 80’i bulabiliyor
• ABD’de tüm ölüm sebepleri arasında 6.
sırada
KANSERLİ HASTALARDA KO-MORBİDİTE
• 65 yaş üzerinde yaklaşık %80 ko-morbid hastalık var
• Yaş ko-morbidite sayısı
2.9
65-74 3.6
75+ 4.2
Cancer 1997;80:1273
Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları
İlaç sayısı Etkileşme sıklığı
(hesaplanan)
Etkileşme sıklığı
(gerçekleşen)
2 5.6 5.6
3 16.8 15.8
4 33.6 34.3
5 56.0 46.7
6 84.0 72.0
7 100.0 66.0
8 1000.0 100.0
Ann Emerg Med 1981;10:1273
İİE ne kadar önemli?
• 405 hasta
• Kanser hastalarının en az %27 (n:109) sinde potansiyel İİE
• Toplam 276 İİE saptanmış (%50 si farmakokinetik)
• Bunların %77 si orta şiddette İİE
• %13’ünde (n:36) AKİ (Anti Kanser İlaç) yer alıyor (15 h warfarin -AKİ; 6 h. Hidroklorotiazid-AKİ)
• %87 sinde non AKİ (warfarin, antihipertansif, kortikosteroid, anti konvülzan ((19 h. Aspirin-ACE inh/B-bloker; 14 aspirin/steroid; 13 h. Warfarin-steroid; 9 h. Anti emetik proklorperazin-ACE inh; 7 h. Proklorperazinranitidin-fenitoin
JNCI 2007;99:592-600
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ (İE)
• İlaç-İlaç Etkileşimleri (İİE)
• Besin-ilaç etkileşimleri
• Bitkisel ilaç -İlaç etkileşimleri
İİE riskini arttıran Hasta ile ilişkili faktörler
• Böbrek yetmezliği
• Karaciğer yetmezliği
• Beyin tümörleri, beyin metastazları (antiepileptikler)
• Yaşlılık
Yaşlı hastalarda
• Hematolojik (Kİ kök hücre azalır, hem büyüme faktörlerine ceap azalır)
• Gastrointestinal ()mukozit, dehidrasyon, yetersiz beslenme)
• SSS (nöron azalır, degnereatif değişiklikler)
• PSS (vinka alk. Ve cisplatin toksistesi artar)
• Akciğer (int. Pnömonitis ve fibrozis riski artar)
Metabolizma tipleri
Yaygın Metabolizörler (EM’s) :
normal gen tipi
standard doz
standard ilaç dozuna iyi cevap
Orta Seviyede Metabolizma (IM’s)
enzim aktivitesinde azalma
standard doz
dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir
Yavaş Metabolizörler (PM’s)
çok yavaş veya hiç metabolize edemez
ADR sık gözlenir
ilacın kan düzeyi artar
ciddi ADR
İlaç dozu azaltılmalıdır
Ultra Hızlı Metabolizörler (UM’s)
hızlı metabolize eder
yarar sağlayamaz
ilaç dozu arttırılmalıdır .
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
1. FARMAKOKİNETİK: Etki yerine ulaşan ilaç konsantrasyonunun değişmesi
2. FARMAKODİNAMİK: İlacın dokudaki konsantrasyonu değişmeden farmakolojik
etkisinin değişmesi
3. FARMASOTİK ETKİLEŞME
YANIT VE TOKSİSİTE
• FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma konsantrasyonu (metabolizma ve atılım)
“Vücut ilaca ne yapacak?”
• FARMAKODİNAMİK:
“İlaç vücuda ne yapacak?”
FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER
• Absorbsiyon (Barsakta kompleks oluşumu (Tetra-Ca, Fe); Mide barsak kanalı
motilitesi; değiştirilmesi (atropin, opiyatlar, metoklopramid); Barsaktaki metabolik enzimlerin inh (p450); Barsak epitelindeki ilaç taşıyıcıların inh (Pgp); Barsak florasının değişmesi )(İlaç çözünürlüğününü değişmesi: TKI (erlotinib) PPI, H2 res bloker)
• Dağılım (Nadiren klinik önemi var; İlaçları plazma albuminine bağlandıkları yerden
ayırabilecek ilaçlar: salisilatlar-metotrexat: verapamil-digoxin; Proteine yüksek oranda bağlanan paklitaksel, etoposid diğer ilaçlarla etkileşebilir)
• Metabolizma (Birçok ilaç etkileşimi bu yolla olur; Enzim indüksiyonu veya
inhibisyonu; Karaciğer sitokrom p450 sistemi (CYP); CYP ailesinde öne çıkanlar: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, CYP1A2 ve cyp2E1; Barsak duvarında CYP3A)
• Eliminasyon (Antikanser ilaçların çoğu metabolize edilerek atılır; Ancak, platin
bileşileri ve mtx, esas olarak GF ve aktif tubuler sekresyonla atılır (Salisilatlar ve tmp-smx, mtx düzeyini ↑ ) NSAIİ, mtx veya sisplatin ile letal olabilir)
İLAÇ METABOLİZMASI
• FAZ I: (sitokrom P450
enzimleri)
N-dealkilasyon,
O-dealkilasyon, hidroksilasyon,
N-oksidasyon,
S-oksidasyon, deaminasyon
FAZ II:
glukuronidasyon,
sülfasyon,
metilasyon
CYP2B6
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2D6
Tamoxifen
OndansetronCYP2C9
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2C8
Paklitaksel
Tegafur
CYP2C19
Teniposid
Talidomid
CYP2A6
Tegafur
CYP3A4 / 5
Siklofosfamid
Ifosfamid
Doketaksel
Doksorubisin
Etoposid
Paklitaksel
Teniposid
Vinkristin
Vinblastain
FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER
Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler
Sitokrom P450 Taksanlar, Topoizomeraz inh.,
Vinka alk., İfosfamid
Ketoreduktaz Antrasiklinler
DPD 5-FU
Sitidin Deaminaz Ara-C
UGT2B7 Morfin, epirubisin
Metil transferaz 6-MP
……….. …….
İİE DEĞERLENDİRME KATEGORİLERİ: (bilimsel
kanıtın kalitesi)
• Düzey Bilimsel kanıtın kalitesi
• - Kanıt yok
• 0 Farmakodinamik hayvan çalışmaları, in-vitro çalışmaalr
• 1 Yetersiz, yayınlanmış vaka takdimleri
• 2 iyi dökümante edilmiş , yayınlanmış vaka takdimleri; vaka-serilerinin
retrospektif nalizi; vaka-kontrol çalışmaları
• 3 Hastalarda veya sağlıklı gönüllülerde kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları
• 4 Klinik sonlanım noktaları belirlenmiş kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ- KLİNİK ETKİ
KATEGORİLERİ
• A: Önemsiz klinik etki
• Herhangi bir soruna yol açmayan ilaç düzeryi artışı/azalması (Sirolimus (temsirolimus aktif metaboliti);
endoksifen (tamoksifen aktif metaboliti)
• B: Geçici etki (<24-48 sa)
• AKİ alanlarda Coumarin dozunun ayarlanması
• C: daha uzun etki (48-168 sa)
• Bazı AKİ plazma fenitoin konsabtrasyonunu arttırması
• D: Uzun süreli etki (>168 sa) veya kalıcı advers olay
• Bazı AKİ ın karbamezapin, fen,itoin, valproik asit düzeylerini azaltması
• E: Şiddetli advers olay
• Yaşam kurtarıcı tedavinin yetersiz hale gelmesi (siklofosfamidin siklosporini azaltması, lamivudinin
cladribine yetersizliğine yol açması
• Nöromusküler toksisite (itraqkonazol vinkristin/vinblastin)
• Hepatik venooklusiv hastalık (busulfan – itrakaonazol/ketokonazol)
• F: Multiorgan yetmezliği (busulfan ve metronidazol)
• ölüm (metotreksat trimetoprim veya co-trimaxazole kombinasyonu)
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
• A etkileşim yok
• B Etkileşim var, girişim gerekmez
• C Etkileşim var, takip et
• D Etkileşim var, modifikasyon yap
• X Kombinasyondan kaçın
İE
AKİ ile
İlişkili İlaç
Anti-Kanser İlaç (AKİ)
NON-AKİ (yandaş)
Etkinlik
Toksisite
İE
AKİ + AKİ• paklitaksel + dokso = kardiotoksisite
• trastuzumab + siklofosfamid/dokso = kardiotoksisite
AKI + AKİ-ilişkili• siklofosfamid + aprepitant = ↓ AKİ etkinlik
AKİ + yandaş• doksorubisin + digoxin = ↓ digoxin etkisi
• tamoksifen + warfarin = ↑ warfarin etkisi
Siklofosfamid + AprepitantSiklofosfamid (Prodrug, bioaktivasyon gerekir (CYP3A4 : 4-OH-siklofosfamid), Emetojenik
Aprepitant (Emend) (Akut ve gecikmiş emeziste etkili; CYP3A4 substratı, inhibitör (orta derecede)
• Klinik çalışma
– Birlikte kulanım (n=6) vs referans grup (n=49)
– Siklofosfamid ve metabolit düzeyleri ölçülmüş
• 4-OH-siklofosfamid düzeyinde azalma (5%)
• Enzim indüksiyonunda azalma (7%)
• Aprepitantla bulantı/kusmada azalma (0.5 vs 4.8 gün)
• Mekanizma
– Aprepitant CYP3A4 inhibe eder siklofosfamidin biyoaktivasyonunu
azaltır
• Öneri
– Tümör cevabında azalma olup olmadığını izle
– Kemoterapi veya antiemetik rejimini modifiye et (gerekirse)
– Diğer CY3A4 inhibitörleri ile kullanımına dikkat et (antibiyotikler,
antifungaller)
de Jonge et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology 2005. 56(4):370-378
AKİ- ilişkili ilaç etkileşimi
Kemoterapi + DigoxinKemoterapi (Hızlı çoğalan hücreleri etkiler (epitel, kıl follikül hücreleri)
– GI mukoza örtüsünü değiştirir absorpsiyonu değiştirir)
Digoxin (KY ve aritmilerde kullanılır, terapötik düzey 0.8-2 ng/ml)
• Klinik çalışma
– (n=6) AKİ öncesi ve sonrası digoksin alıyor.
– Digoxin AUC yaklaşık 55% azalmış (31.8 –vs– 17.4 ng*hr/ml)
• Mekanizma – AKi sitotoksistesi digoksin emilimini etkilemesi
• Takip
– Digopksin etkisini izle (kaybolabilir)
– Digoksin düzeylerini izle, duruma göre doz ayarlaması yap.
Bjornnson et al. Clin Pharmacol Ther. 1986 Jan;39(1):25-8
AKİ- yandaş ilaç etkileşimi
Tamoksifen + WarfarinTamoxifen (CYP 2D6, 3A4 ile metabolize edilir)
Warfarin (Terapötik pencere dar (INR 2-3), CYP 2C9, 3A4 ile
metabolize edilir)
• Klinik kanıt
– Vaka takdimleri
• Mekanizma -- plazma proteinlerine-bağlanmada yer değiştirme) (her
ikisi de %99 bağlanır)
• Takip
– Yakın INR takibi monitoring
– warfarin dozunu ayarla
Cozza et al. Drug Interaction Principles. 2003 ed
AKİ- yandaş ilaç etkileşimi
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-1
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Tüm sitostatikler,
dasatinib,imatinib,
nilotinib sorafenib,
suntinib, alemtuzumab,
rituximab
Canlı aşılar (BCG,
KKK, rotavirüs, tifo
Generalize
enfeksiyon
Birlikte aşı yapma 0
Busulfan İtrakonazol,
ketokonazol
Buslufan serum
düzeyi artar
Kombine etme, ilacı kes 3E
İrinotekan İtrakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
SN38 AUC arttırır CYP3A4 için alternatif kullan, SN-
38 AUC yi izle
3A
Temsirolimus
Everolimus
İtrakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
Serum AKİ düzeyi
artar
CYP3A4 için alternatif kullan, AKİ
dozunu azalt
1A
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
TKI (dasatinib, erlotininb,
gefitinib, lapatinib,
nilotinib, sunitinib)
trakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI
dozunu azalt
1A
Vinblastin, vinkristin trakonazol, Nörotoksisite artar Itrakonazol için alternatif veya
toksisteyi yakından izle
2E
Busulfan Metronidazol Busulfan düzeyi
artar
Kombine etme, metronidazolü
kes
3F
Florourasil Metronidazol 5FU toksisitesi Alternatif kullan, kan tablosunu
yakın takip
3D
Cladribine Lamuvidin,
emtirisitabin
Cladribin etkisi
kaybolur
Antiviralleri kullanma 2E
Doksorubisin Atazanavir,
darunavir,
lopinavir, nelfinavir,
ritonavir,
fosamprenavir,
indinavir,tipranavir
Doksorubisin
toksisitesi
Toksisteyi yakın takip 1B
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-2
Siklofosfamid Lopinavir, ritonavir Siklofosfamid etkisi
azalır
Antiviralleri kullanma 0E
Etoposid Lopinavir, ritonavir Etoposid metab
inh. eder
Antiviralleri kullanma 0C
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
irinotekan Klar,itromisin,
eritromisin
SN-38 AUC artar CYP3A4 inh için alternatif kullan
veya SN38 AUC izle
3A
Temsirolimus Klaritromisin,
eritromisin
Sirolimus düzeyi
artar
CYP3A4 inh için alternatif kullan
veya temsirolimus dozunu azalt
1A
TKI (dasatinib, erlotininb,
gefitinib, lapatinib,
nilotinib, sunitinib)
Klaritromisin,
eritromisin
Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI
dozunu azalt
1A
İrinotekan Rifabutin, rifampin SN38 AUC azalır CYP3A4 indükleyici için alternatif
kullan, SN-38 AUC izle
3A
Metotreksat Ko-trimaksazol,
trimetoprim
Mtx toksistesi Kombine etme, anti bakteriyel için
alternatif kullan
3A
Temsirolimus
Everolimus
Rifabutin, rifampin AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Rifabutin, rifampin TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-3
Erlotinib ciprofloksasin TKI düzeyi artar Erlotinib dozu azalt 3A
bortezomib klaritromisin bortezomib düzeyi
artar
bortezomib dozu azalt? teorik
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-4
• Aminoglikozidler---cisplaitn, mtx renal toksistesini
arttırır
• Oral geniş spektrumlu antibiyotikler– orl AKİ emilimini
azaltabilir
• Penisilinler –mtx, topotekan, irinotekan renal tübüler
sekresyonunu azaltır – kan düzeyi artar
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Carmustine simetidin Serum carmustin
düz aertar
Simetidin alternatifi kullan 3D
TKI (dasatinib, erlotinib,
gefitinib, nilotinib)
Anti-asidler TKI emilimi azalır En az 2 saat ara 1A
TKI (dasatinib, erlotinib,
gefitinib, nilotinib)
PPI, H2 reseptör
blokerları
TKI yararlanımı
azalır
PPI veya H2RB için alternatif
düşün (ör antiasid)
1A
Yandaş hastalıklarda İİE- GIS hastalıkları
Mtx PPI, H2 reseptör
blokerları
Mtx düzeyi artar Alternatif düşün 3A
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Kapesitabin, 5FU, tegafur Fenitoin Serum fenitoin
artar
Fenitıoin düzeyini izle 2C
Bleomisin, carboplatin,
carmustin, cisplatin,
siklofosfamid, dakarbazin,
doxo, merkaptopurin,
vinblastin, vinkristin
Fenitoin Serum fenitoin
azalır
Fenitıoin düzeyini izle 3D
Etoposid Fenitoin Serum fenitoin
azalır
Fenitıoin düzeyini izle 2D
İrinotekan Karbamezapin,
fenitoin, primidon
fenobarbital,
SN38 AUC azalır CYP3A4 indükleyici için alternatif
kullan, SN-38 AUC izle
3A
Mtx, teniposid, etoposid Karbamezapin,
fenitoin,
fenobarbital
Serum düzeyleri
(antiepileptikler)
azalır
Serum düzeyini takip et 2D
Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-1
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Temsirolimus
Everolimus
Karbamezapin,
fenitoin, primidon,
fenobarbital
Serum AKİ azalır CYP3A4 ind için alternatif, veya
AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Karbamezapin,
fenitoin,
fenobarbital
TKI dozu azalır CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
cisplatin, siklofosfamid,
dakarbazin, doxo,
daunourobisin, tioguanin,
vinkristin, sitarabin
Carbamazepin Serum
carbamazepin
azalır
carbamazepin düzeyini izle 2D
Bleomisin, cisplatin,
siklofosfamid, sitarabin,
doxo, etoposid, ifosfamid,
Mtx, paklitaksel
Valproik asit Serum Valproik asit
azalır
Valproik asit
düzeyini izle
2D
Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-2
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Antrasiklinler Siklosporin Antrasiklin düzeyi
artar
Mümkünse kullanma, siklosporin
için alternatif kullan
3E
Siklofosfamid Siklosporin Siklosporin düzeyi
azalır
Siklosğporin düzeyini izle 2E
Etoposid Siklosporin Etoposid düzeyi
artar
IV etoposid dozunu azalt 3E
Mtx Siklosporin Hem mTx hem
siklosporin düzeyi
artar
Mtx advers etkilerini izle, bb
fonksiyonlarını izle, siklosporin
düzeylerini izle
3D
Yandaş hastalıklarda İİE- İmmün süpresyon
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Tüm sitostatik ajanlar Kumarin türevleri Kumadin etkisi
azalır veya artar
LMWH kullan veya INR izle 1B
Tamoksifen Kumarin türevleri Kumadin etkisi
artar
INR izle 1F
İmatinib
erlotinib
Atorvastatin,
simvastatin
Statin düzeyi artar
(myopati riski artar)
Alternatif statin kullan 3A
Mitotan sopironolakton Mitotan etkisi azalır Kombinasyondan kaçın, veya
spironolakton düzeyini izle
1D
Yandaş hastalıklarda İİE- Kardiyovasküler sistem
hastalıkları-1
Doksorubisin Verapamil Dokso etkisi artar Dokso yan etkisi izle 3A
Sorafenib Digoksin Yakın takip 2D
İmatinib
gefitinib
metoprolol metoprolol düzeyi
artar
Metoprolol dozunu azalt 2D
İmatinib
erlotinib
warfarin Statin düzeyi artar Kombinasyondan kaçın 2E
deksametazon Simvastatin,
atorvastatin
Statin düzeyi azalır Statin etkinlik takip 3B
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Mtx NSAID Mtx düzeyi artar Kombinasyondan kaçın, veya mtx
düzeyini ve toks. İzle, bb
fonksiyonlarını izle
3E
Temsirolimus
Everolimus
Deksametazon AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük. İçin alternatif
kullan, veya AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Deksametazon TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
Mtx Asetil salisilik asit
(80 mg)
Mtx düzeyi artar Mtx doz azaltması? C teorik
Yandaş hastalıklarda İİE- Romatizmal hastalıklar
İrinotekan Deksametazon IRI düzeyi azalır Deksa kullanma 3A
AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod
Tamoksifen Paroxetine,
fluoxetine,
sertraline,
c,talopram
Tmx aktif metabolit
düzeyi azalır
Mümkünse birlikte kullanma, veya
alternaif SSRI (ör fluvoxamine)
kullan
3A
Yandaş hastalıklarda İİE- Psikiyatri
Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları
İlaç sayısı Etkileşme sıklığı
(hesaplanan)
Etkileşme sıklığı
(gerçekleşen)
2 5.6 5.6
3 16.8 15.8
4 33.6 34.3
5 56.0 46.7
6 84.0 72.0
7 100.0 66.0
8 1000.0 100.0
Ann Emerg Med 1981;10:1273