1
spitäler fmi ag, weissenaustrasse 27, ch-3800 unterseen, www.spitalfmi.ch
Das Labyrinth der Interaktionen
Dr. pharm. Enea Martinelli
Folien in Teilen übernommen von Dr. M. Bissig, Chefapotheker
Ospedale Civico, Lugano
2
• Pharmakoepidemiologie
• Klinische Auswirkungen der Interaktionen
• Interaktionstypen
• Pharmakokinetische Interaktionen
• Cytochrom P450
• Relevante praktische Beispiele
• «Pflanzliche» Interaktionen
• Glycoprotein-P
Themen
3
NaCl 0,9% 1000ml 2 x 1
Fraxiparine 0,6 ml 1 x 1
Prednison 20 mg 1 x 1
Ulcogant 1 g 3 x 1
Calcimagon D3 2 x 1
Klacid 500 mg 1 x 1
Fluimucil 200 mg 3 x 1
Stilnox 10 mg 1 x 1
Seresta 15 mg 1 x 1
Torem 5 mg 2 x 1
Aspirin 100 mg 1 x 1
Plavix 75 mg 1 x 1
Atrovent sol. 4 x 20 gtt.
Ventolin sol. 2 x 4 gtt.
Dafalgan 500 mg
Duphalac Sirup
Resyl gtt.
Lexotanil 1,5 mg
Patient H. L., Jahrgang 1915
4
Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol, 49: 158-167, 2000
Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two Swiss departments of internal medicine
4331 Patienten, USZ, SG
Resultate
• ADR klinisch signifikant: 11%• ADR Grund für eine Hopitalisation: 3,3%• ADR: + 8,6% Hospitalisationstage
Prädisponierende Faktoren
Gründe für unerwünschte Effekte• weibliches Geschlecht• Anzahl Medikamente
Anzahl Medikamente und
unterwünschte Effekte
5
ASHP: US-National Survey (random digit selection)
Tf, 1000 Erwachsene, 24.–25.9.2000
Täglicher Gebrauch von Medikamenten
– 1 Medikament 18,0 %
– 2 Medikamente 14,2 %
– 3 Medikamente 8,4 %
– 4+ Medikamente 28,5 %
51.1% of respondents reported taking two or more medications(prescription, non-prescription and/or vitamins and herbalsupplements) per day.
Polymedikation
6
Therapie nach Leitlinien
79 j Patientin mit :- Osteoporose
- Osteoarthritis- Diabetes mellitus Typ II (kein Insulin)- COPD (geringer Schweregrad)
Therapie nach Leitlinien würde bedeuten :12 verschiedene Medikamente täglich19 Tabletten pro Tag5 verschiedene Einnahmezeitpunkte(406$ pro Monat)
Boyd C.M. et al; JAMA 2005
7
Compliance und Anzahl
Medikamente
Darnell et al. J Am Ger Soc 1986
8
• Studie in 6 Ländern: D, DK, IRL, NL, P, S
• 1601 Patienten zu Hause ( 65 Jahre) mit 4
Medikamenten
• Durchschnittlich 7 Medikamente (24 Kombinationen)
• Computerized detection programme
• 46% der Patienten: mindestens 1 Kombination mitpotenziell signifikanter Interaktion
– 47% Risko einer ADR
– 53% Verminderung des therapeutischen Effektes
Björkman et al, Ann Pharmacother, 36: 1675-1681, 2002
Interaktionen in europäischen
Ländern
9
Jankel et al, Drug Saf, 9: 51-59, 1993 (USA)
Analyse von 9 Studien
Interaktionen als Grund für Hospitalisation bis 2,8%
Raschetti et al, J Clin Pharmacol, 54: 959-963, 1999 (I)
Besuche in Notfallstation während 1 Jahr: 5497 Patienten
ADE 4,3%
Interaktionen 3,8% (= 0,2% vom Total)
Interaktionen und Hospitalisation
10
Terfenadin (Teldane®) 1998
Mibefradil (Posicor®) 1998
Astemizol (Hismanal®) 1999
Cisaprid (Prepulsid®) 2000
Cerivastatin (Lipobay®) 2001
Marktrückzüge wegen Interaktionen
11
0
Being Given the Wrong Drug
Being Given Drugs that Interact
Cost of Treatment
Complications of Treatment
Having Enough Information
Getting an Infection in the hospital
Side-Effects from a Medicine
Receiving too much Medicine
Suffering Pain
Cost of Prescriptions once discharged
% of Patients
ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999
1008 Patienten, Primary care
Relevanz bei den Patienten (USA)
10 20 30 40 50 60
12
Applikation
Freisetzung
Resorption
Verteilung
Metabolismus
Elimination
Effekt
PharmazeutischeInteraktionen
PharmakokinetischeInteraktionen
PharmakodynamischeInteraktionen
Mögliche Interaktionen
13
Pharmakodynamische Interaktionen
Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A ohne
Konzentrationsveränderung am Wirkort.
Pharmakokinetische Interaktionen
Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A über eine
Konzentrationsveränderung am Wirkort.
Definitionen
14
Pharmazeutische oder physikochemische Interaktionen
- leicht in vitro testbar
Pharmakodynamische Interaktionen
- können aufgrund des Wirkmechanismus vorausgesagt werden; Pharmakologie des einzelnen Medikamentes
Pharmakokinetische Interaktionen
- sehr schwierig vorauszusagen
- grösste Probleme bietet der mikrosomale Metabolismus in der Leber über CYP 450
Pharma-Flash, 27(2), 5-8, 2000
Voraussagbarkeit von Interaktioen
15
= Physikochemische Interaktionen, Inkompatibilität
Phenytoin Fällt aus in Glucose 5%
Amphotericin B Fällt aus in NaCl 0,9%
Aminoglycoside Physikochemische Inkompatibilität
mit Betalaktamen (Aktivitätsverlust)
Calcium Bildet Kristalle mit Phosphat
Wichtiges Problem v.a. auf der IPS.
Pharmazeutische Interaktionen
16
Furosemid in Glucose 5%
17
Midazolam-Ausfällung in der
Hahnenbank
18
Beta2-Sympathomimetika
(Salbutamol)
Nicht selektive Betablocker (Propranolol)
Cholinergica
(Acetylcholinesterase-Inhibitoren)
Medikamente mit anticholinergenEigenschaften
(Neuroleptica)
Dopamin-Agonisten
(Levodopa)
Dopamin-Antagonisten(Metoclopramid)
Entgegengesetzter pharmakologischer Effekt (funktioneller Antagonismus)
Pharmakodynamische Interaktionen
19
Antikoagulantien
(Acenocumarol)
NSAR, Salicylate
(Diclofenac, Ibuprofen)
Ethanol Anti-H1, Psychopharmaka
(Clemastin)
MAO-Hemmer
(Moclobemid)
SSRI, Tricyclica(Citalopram, Fluoxetin, Sertralin)
Nitrate
(ISDN)
Viagra®
(Sildenafil)
Vergleichbarer Wirkmechanismus(funktionelle Synergie)
Pharmakodynamische
Interaktionen
20
Die Interaktionen auf Basis der Resorption verändern die resorbierte Menge und/oder die Resorptionsgeschwindigkeit.
1. Komplexbildung (Polyvalente Kationen)Fluorochinolone Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+
Bildung von Chelaten mit signifikanter Verminderung der Resorption
Intervall 2 Stunden
Interaktionen bei der Resorption
21
Pefloxacin – Mg-Al-OH
Pefloxacin + Mg-Al-OH
0 10 403020 50
Jaehde et al, Antimicrob Agents Chemother, 38:1129-1133, 1994
Zeit [h]
Pla
smak
on
z. [
mcg
/ml]
0
1
2
3
4
5
6
Interaktionen bei der Resorption
22
2. Unspezifische Bindungen mit dem Medikament (Harze, Ionenaustauscher)
Cumarine, Digitalisglycoside, Schilddrüsenhormone Colestyramin, Colestipol
Signifikante Reduktion der Halbwertszeit t½
Tricyclica, Neuroleptica
polyphenolische Tannine im SchwarzteeSchwerlösliche und schwer resorbierbare Komplexe
verminderte Plasmaspiegel
Interaktionen bei der Resorption
23
3. Veränderungen des pH
Ketoconazol, Itraconazol Antacida, H2-Antagonisten,
Protonenpumpenhemmer
Antifungale Medikamente werden nur bei pH<3,5 gut resorbiert
bei pH 6,0: Bioverfügbarkeit von Ketoconazol ist um 95%
reduziert
Interaktionen bei der Resorption
24
4. Essen
Captopril, Clemastin, Furosemid, Glibenclamid, Isoniazid, Levothyroxin, Rifampicin Essen
Signifikante Reduktion der Resorption
Gabe 30–60 Minuten vor dem Essen
Albendazol, Cefuroxim, Ciclosporin Essen
Stark verbesserte Resorption
Verabreichung während oder sofort nach dem Essen
Interaktionen bei der Resorption
25
Welling et al, J Pharm Sci, 66: 549-552, 1997
Zeit [h]
Am
pic
illin
[m
cg/m
l]
1
6
5
4
3
2
6 842
Ampicillin vor dem Essen
Ampicillin nach dem Essen
Interaktionen bei der Resorption
26
Nagele et al, Eur J Clin Pharmacol, 55: 667-669, 1999
0
100
200
300
400
500
600
0 5 10 15
0
20
40
60
80
100
120
-40 -20 0 20 40
Cic
losp
ori
n [
ng
/ml]
Zeit [Tage] Zeit [h]
Cic
losp
ori
n [
ng
/ml]
– Orlistat
+ Orlistat
Orlistat
Interaktionen bei der Resorption
27
Die Interaktionen bei der Verteilung lassen sich durch die Verabreichung einer Substanz, die stark an Transportproteine bindet, überprüfen.
Proteinbindung >95%
Reduziertes Verteilungsvolumen
Enge therapeutische Breite
Steile Dosis-Wirkungs-Kurve
Interaktionen bei der Verteilung
28
Antiarrhytmica
Aminoglycoside
Orale Antikoagulantien
Antikonvulsiva
Orale Antidiabetica
Antimykotika
Antiretrovirale Stoffe
Zytostatika
Digitalisglycoside
Immunsuppressiva
Lithiumsalze
Theophyllin
Melmon et al, Clinical Pharmacology, 4ed, Mc Gaw Hill, 2000
Enge therapeutische Breite
29
Interaktionen, die allein auf der Veränderung des
Verteilungsvolumens basieren, sind kaum klinisch relevant.
Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide
orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon)
Konz. Cumarine Blutungen
Interaktionen bei der Verteilung
30
Auf Basis der renalen Elimination
Glomeruläre FiltrationLithium Diuretica (Toxizität des Lithiums )
Tubuläre SekretionMethotrexat Salicylate (Toxizität von Methotrexat )
Digoxin Amiodaron, Verapamil (Toxizität Digoxin )
Tubuläre RückresorptionpH Urin Elimination der Salicylate, Barbiturate
pH Urin Opioide
relevant nur bei Intoxikationen, nicht bei Interaktionen
Drug Interaction Facts, 2001
Interaktionen bei der Elimination
31
Phase I Phase II
aktiveSubstanz
SekundärerMetabolit,konjugiert
primärerMetabolit
Lipophil Hydrophil
Renale Elimination
Metabolismus : enzymatische
Aspekte
32
Oxidationen des C-Atoms
Aromatische Ringe R C6H5 R C6H4 OH
Aliphatische Ketten R C6H4 CH3 R C6H4 CH2 OH
R (CH2)2 CH2CH3 R (CH2)2 CH(OH)CH3
Prim. Alkohole R CH2OH R CHO R COOH
Sek. Alkohole R1 CHOH R2 R1 CO R2
Prim. Amine R CH2 NH2 [R CHOH NH2] R CHO
Sek., tert. Amine R1 N CH3 [ R1 N CH2OH ] R1 N H
Ether R O CH3 [R O CH2OH] R OH
R2 R2R2
-NH3
-HCHO
-HCHO
Phase I Reaktionen
33
Oxidation der Etheratome
Amine, prim., sek. R1 C6H4 N H R1 C6H4 N OH
Amine, tert. R N(CH3)2 R N (CH3)2
Sulfide (Thioether) R S CH3 [ R SO CH3 ] R SO2 CH3
R2 R2
O
Phase-I-Reaktionen
34
Reduktionen
Aldehyde CHO R CH2 OH
Ketone R1 CO R2 R1 CHOH R2
Ethylene R1 CH CH R2 R1 CH2 CH2 R2
Nitrate R NO2 R NO R NHOH R NH2
Stickstoffverb. R1 N N R2 R1 NH NH R2 R1 NH2 + R2 NH2
Disulfide R1 S S R2 R1 SH + R2 SH
Hydrolyse
Ester R1 CO OR2 R1 COOH + R2 OH
Amide R1 CO N R2R3 R1 COOH + NH R2R3
Phase-I-Reaktionen
35
Konjugation
Glucuronsäure Ar OH + Gluc Ar O Gluc
Schwefelsäure Ar OH + H2SO4 Ar O SO3H
Glutathion Ar H + GSH Mercaptursäure
Glycin Ar COOH + H2N CH2 COOH Ar CO H2N CH2 COOH
Essigsäure Ar NH2 + CH3COOH Ar NH CO CH3
* Glucuronyltransferase, Donator UDPGA
** Sulfokinase, Donator PAPS
*
**
Phase-II-Reaktionen
36
Besteht aus 400–500 Aminosäuren
Mediator im oxidativen Prozess
Nomenklatur:
CY = Cytochrom
P = Pigment
450 = Peak der UV Absorption
450 nm im Komplex CYP450-CO
Cytochrom P-450 (Cyp450)
37
Evolution: >1 Milliarde Jahre zurück
Abwehrmechanismus gegen lipophile Agentien in der
Nahrung (Terpene, Alkaloide, Steroide)
Im Lauf der Zeit hat das System P450 diverse Isoformen
gebildet
Evolution
38
Expression in diversen Organen:
Leber
Darm
Lungen
Nieren
Intrazelluläre Lokalisation:Mitochondrien (P450 steroidähnliche Stoffe)
Endoplasmatisches Retikulum (P450 Xenobiotica)
Expression und Lokalisation
39
CYP450 3A4
FamilieDie erste Nummer bezeichnet die Familie
UnterfamilieDer folgende Buchstabe bezeichnet die Unterfamilie
GenDie zweite Nummer bezeichnet das Gen innerhalb der Untergruppe
Nerbert et al, DNA, 6:1-11, 1987
Nomenklatur
40
Um zu einer Familie zu gehören, braucht das Enzym eine
Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 40%.
Um zu einer Unterfamilie zu gehören, braucht das Enzym
eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens
55%.
Klassifikation
41
1A1
1A2
2A6
2A7
2B6
2C8
2C9
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1
3A3
3A4
3A5
3A7
4A9
4B1
4F2
4F3
5 7 11A1
11B1
11B2
17 19 21A2 27
Brosen et al, Nordic J Psych, 47: 21-26, 1993Jahr 2001: 17 Familien, 50 Gene
Familien, Unterfamilien, Gene
42
Bei den Neugeborenen ist das System noch nicht vollständig entwickelt.
Entgiftung
• Toxine (Nahrung)
• Mutagene
• Carcinogene
• Medikamente
Familien 1–4
Transformation
• Steroide
• Gallensäuren
• Cholesterol
• Prostaglandine
Familien 5–27
Funktionen
43
PH
(Fe3+) (Fe3+) PH
(Fe2+) PH
e
e
.[(Fe2+)(O2) PH] [(Fe3+)(O2 ) PH][(Fe3+)(O22-) PH] [(Fe2+)(O2 ) PH].
H2O
(Fe3+) POH
POH
CYP 450O2
NADPH + H+
NADPH2
Reduktion
Reduktion
Oxidationsmechanismen
44
CYP 1A2
15%
CYP 3A4
30%
CYP 2D6
3%
CYP 2C19
20%
übrige
32%
Lipp et al, Krankenhauspharmazie, 20:465-466, 1999
Prävalenz Cytochrom P450
45
Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998
CYP 1A2
CYP 2C19
CYP 2E1
CYP 3A4
CYP 2D6
CYP 2C9
Metabolisieren
80–90%
der Medikamente
CYP mit klinischer Relevanz
Signifikante Rolle
bei einigen
Medikamentenklassen
46
Medikamente: nicht nur als Substrate des CYP, sondern auch als Inhibitoren
oder, seltener, als AktivatorenWichtige kinetische Auswirkungen
1. Bei der Biotransformation können diverse CYP
beteiligt sein.
2. Medikamente, die Substrate der CYP sind, sind nicht zwingend
Inhibitoren oder Induktoren des gleichen CYP.
3. Medikamente können das CYP inhibieren oder induzieren, ohne
selber Substrat zu sein.
Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000
Generelle Prinzipien
47
4. Reaktionen zwischen CYP und Medikamenten können
nicht nur zu deren Inaktivierung führen, sondern auch zu
aktiveren SubtanzenProdrugs, toxische Substanzen.
5. In einigen Tiergattungen wird für die gleiche Substanz
nicht immer das gleiche CYP wie beim Menschen
gebraucht.
6. Wenn die Medikamente Racemate sind, kann die L-Form
über andere CYP verändert werden als die R-Form.
Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000
Generelle Prinzipien
48
1A2 2C19 2C9 2E1
amitryptyline PPIs AT II Blockers Antidepressants alprenolol Anesthetics Anti-Arrythmics HIV Antivirals alfentanyl
caffeine lansoprazole losartan amitryptyline amphetamine enflurane quinidine indinavir buspirone
clomipramine omeprazole ibesartan clomipramine bufuralol halothane nelfinavir caffeine
clozapine pantoprazole desipramine chlorpheniramine isoflurane Antihistamines ritonavir cocaine
estradiol Oral Hypoglycemics fluoxetine chlorpromazine methoxyflurane astemizole saquinavir dapsone
fluvoxamine Anti-Epileptics tolbutamide fluvoxamin codeine sevoflurane chlorpheniramine dextromethorphan
haloperidol diazepam glipizide imipramine debrisoquine terfenidine Immune Modul fentanyl
imipramine NDM phenytoin paroxetine dexfenfluramine cyclosporine finasteride
mexiletine S-mephenytoin NSAIDs dextromethorphan acetaminophen Benzodiazepines tacrolimus halaperidol
naproxen phenobarbitone diclofenac Antipsychotics encainide aniline alprazolam irinotecan
ondansetron ibuprofen haloperidol flecainide benzene diazepam Macrolides lidocaine
phenacetin amitryptyline meloxicam perphenazine lidocaine chlorzoxazone midazolam clarithromycin methadone
acetaminophen citalopram S-naproxen risperidone metoclopramide ethanol triazolam erythromycin ondansetron
propranolol clomipramine suprofen thioridazine methoxy- demet-formamide NOT azithromycin pimozide
riluzole cyclophosphamide amphetamine theophylline Ca-chan Blockers propranolol
ropivacaine hexobarbital amitryptyline Beta Blockers mexiletine amlodipine Prokinetic quinidine
tacrine imipramine NMD celecoxib carvedilol nortriptyline diltiazem cisapride salmeterol
theophylline indomethacin flouxetine S-metoprolol minaprine felodipine sildenafil
verapamil R-mephobarbital fluvastatin propafenone ondansetron lercanidipine Steroid 6beta-OH sirolimus
R-warfarin moclobemide glyburide timolol perhexiline nifedipine estradiol tamoxifen
zileuton nelfinavir phenytoin phenacetin nislodipine hydrocortisone terfenadine
zolmitriptan nilutamide rosiglitazone phenformin nitrendipine progesterone trazodone
primidone tamoxifen propranolol verapamil testosterone vincristine
progesterone torsemide quanoxan zaleplon
proguanil S-warfarin sparteine HMG-CoA Inhiitors zolpidem
propranolol tramadol atorvastatin
teniposide vanlafaxine cerivastatin
R-warfarin lovastatin
NOT pravastatin
simvastatin
3A4,5,72D6
–
Substrate von CYP450
49
HIV Antivirals:rifabutinefavirenznevirapine
barbituratescarbamazepineglucocorticoidsmodafinilphenobarbitalphenytoinpioglitazonerifampinSt. John's worttroglitazone
ethanolisoniazid
dexamethasonerifampin?
rifampinsecobarbital
carbamazepinenorethindroneNOT pentobarbitalprednisonerifampin
phenobarbitalfenytoinrifampin
broccolibrussel sproutschar-grilled meatinsulinmethyl cholanthrenemodafinilnafcillin?beta- naphthoflavoneomeprazoletobacco
3A,4,5,72E12D62C92C192B61A2
INDUCERS
Induktoren CYP450
50
INHIBITORS (Ki)
1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7
amiodaronecimetidinefluoroquinolonesfluvoxamine furafyllineinterferon?methoxsalenmibefradilticlopidine
thiotepa cimetidinefelbamatefluoxetinefluvoxamineindomethacinketoconazolelansoprazolemodafiniomeprazoleparoxetineprobenicidticlopidinetopiramate
amiodaronefluconazolefluvastatinfluvoxamineisoniazid lovastatinparoxetinephenylbutazoneprobenicidsertralinesulfamethoxazolesulfaphenazoleteniposidetrimethoprimzafirlukast
amiodaronecelecoxibchlorpromazinechlorpheniraminecimetidineclomipraminecocainedoxorubicinfluoxetinehalofantrinered-haloperidollevomepromazinemetoclopramidemethadonemibefradilmoclobemideparoxetinequinidineranitidineritonavirsertralineterbinafine
diethyl- dithiocarbamatedisulfiram
HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir
amiodaroneNOT azithromycincimetidineciprofloxacinclarithromycindiethyl- dithiocarbamatediltiazemerythromycinfluconazolefluvoxaminegestodenegrapefruit juiceitraconazoleketoconazolemifepristonenefazodonenorfloxacinnorfluoxetinemibefradiltroleandomycin
Inhibitoren CYP450
51
Patient: Halcion® (Triazolam) Substrat CYP 3A4
Itraconazol 200 mg/Tag für 4 Tage
Inhibitor CYP 3A4AUC Triazolam 27x
t½ 3,3 Std. – 22,3 Std.ultrakurz wirsames Benzodiazepin lang wirksam
Olkkola et al, Clin Pharmacol Ther, 56: 601, 1994
Beispiel
52
Patient: Halcion® (Triazolam) Substrat CYP 3A4
Rifampicin 600 mg/Tag für 3 Monate
Induktor CYP 3A4Metabolismus
Kann zu einer ineffizienten Therapie werden
Flockhart, Indiana Univ Med, 2002
Beispiel
53
Statine
• Das Quantum Statin in der Leber ist entscheidend für die Effizienz
wirken in der Leber.
• Das Quantum der Statine im Kreislauf ist verantwortlich für die ADR
nur eine kleine Fraktion der
Dosis gelangt in den syst. Kreislauf
Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994
Statine
54
F (%-Leber)
CYP 2C CYP 3A URE
Atorvastatin 14–30 3A4
Cerivastatin 60 2C8 3A4
Fluvastatin 24 2C9
Pravastatin 17 ca. 50%
Simvastatin 5 3A4
URE = Unmodifizierte renale Elimination
Metabolismus der Statine
55
1 mgMetabolismusCYP 3A4
20 mg
20 mgMetabolismusCYP 3A4
F = 100%
Zeit
Konz. 20
10 Anstieg der Bioverfügbarkeit umden Faktor 20
20 mg
Simvastatin
56Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994
Dosisabhängige Reaktionen
57Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001
Prinzipielle Interaktionen der
Statine
58
Frau, 45-jährig
Trinkt seit Jahren ca. 1 Liter Wein pro Tag
Seit 5 Tagen Grippe, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, artikuläre
Schmerzen
Beginn der Therapie mit Paracetamol 3 x 1000 mg
Aktuell: Nausea und Erbrechen
Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002
Paracetamol Substrat CYP 2E1
Ethanol Induktor CYP 2E1
Klinischer Fall
59Zed et al, AJHSP, 56: 1081-1092, 1999
OH
NHCOCH3
Glutathion
O-Glucuronid (-Sulfat)
NHCOCH3
Paracetamol Elimination
50%
O
NHCOCH3
OH
NHCOCH3
Protein
N-Acetyl-p-benzo-chinon-imin
Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine Hepatotoxizität
+ GSSH
CYP 2E1
N-Acetylcystein
Marcaptursäure
40% 4% unverändert renal
OH
NHCOCH3
Toxischesintermediäres Produkt 6%
Metabolismus von
Paracetamol
60
Ruschitzka et al, Lancet, 355: 1912, 2000
• Patient, 61 (m)
• Status: Herztransplantation vor 11 Monaten
• Immunsuppressiva
- Ciclosporin 2 x 125 mg
- Azathioprin 1 x 125 mg
- Prednisolon 1 x 7,5 mg
• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg
• Patient, 63 (m)
• Status: Herztransplantation vor 20 Monaten
• Immunsuppressiva
- Ciclosporin 2 x 125 mg
- Azathioprin 1 x 125 mg
- Prednisolon 1 x 7,5 mg
• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg
Ciclosporin Substrat CYP 3A4
Hypericum Induktor CYP 3A4
Hypericum; Johanneskraut
St. John‘s wort
61
Ruschitzka et al, Lancet, 355: 548-549, 2000
62Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002
Johanniskraut
Hypericum perforatum
+ Amitriptylin Exposition –20%
+ Ciclosporin Effekt , Abstossung
+ Kontrazeptiva Blutungen
+ Phenprocoumon Exposition –15%
+ Indinavir Exposition –57%
+ Midazolam
+ Paroxetin
Bioverfügbarkeit –40%
Serotoninerges Syndrom
+ Sertralin Serotoninerges Syndrom
„Pflanzliche“ Interaktionen
63
Knoblauch
Allium sativum
+ Cumarine (Warfarin) Hämorrhagierisiko [1]
+ Saquinavir Plasmakonz. +51% [2]
[1] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998
[2] Piscitelli et al, Clin Infect Dis, 34: 234-238, 2002
„Pflanzliche“ Interaktionen
64
Echinacea
Echinacea purpurea
+ Immunsuppressiva Modulationseffekt auf das Immunsystem [1]
Von einer Verabreichung mit Immunsuppressiva wird abgeraten [2]
[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001
[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002
„Pflanzliche“ Interaktionen
65
Ephedra
Ephedra major
+ Sympathomimetika Sympatomimet. Effekt [1]
+ Cardioaktive Glycoside
Arrhythmogener Effekt der Digitalisderivate [2]
[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001
[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002
„Pflanzliche“ Interaktionen
66
Ginkgo
Ginkgo biloba
+ ASS Störungen der
Gerinnung [1]
+ Antikoagulantien Hämorrhagierisiko [2]
+ Aggregationshemmer
+ Heparin
[1] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001
[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002
„Pflanzliche Interaktionen“
67
Ginseng
Panax ginseng
+ Antikoagulantien Effekt [1]
+ Digoxin Digoxinspiegel [2]
[1] Janetzky et al, AJHSP, 54: 692-693, 1997
[2] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001
„Pflanzliche Interaktionen“
68
[1] Almeida et al, Ann Intern Med, 125: 940-941, 1996
Kawa
Piper methysticum
+ Alkohol Gesteigerter sedativer Effekt
+ Benzodiazepine auf das ZNS [1]
+ Opioide
„Pflanzliche Intraktionen“
69
Liquiritia
Glycyrrhiza glabra
+ Corticosteroide Prednisonspiegel [1]
+ Spironolacton Effekt des Spironolactons [2]
[1] Chen et al, Endocrinol Jpn, 38: 167-174, 1991
[2] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998
„Pflanzliche“ Interaktionen
70
[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001
Baldrian
Valeriana officinalis
+ Alkohol Potenzierung des ZNS-
Effektes [1]
+ Benzodiazepine
+ Opioide
„Pflanzliche“ Interaktionen
71
0
20
40
60
80
0 4 8 12
Lova
stat
in [
ng
/ml]
Zeit [h]
Kantola et al, Clin Pharmacol Ther, 63: 397-402, 1998
Study: open, randomized, two-phase, crossover
• 10 Freiwillige
• Tag 1-3: 200ml Wasser oder Grapefruit tid
• Tag 3: 80 mg Lovastatin
• Spiegelmessung nach 1,5 Std.
Grapefruit
Wasser
Grapefruitsaft inhibiert CYP 3A4, erhöht die Bioverfügbarkeit von vielen Medikamenten und verursacht eine «Downregulation» v.a. im enzymatischen System des Darmes.
Lown et al, J Clin Invest, 99: 2545-2553, 1997
Grapefruitsaft
72
Aktuelle Liste http://medicineiupui.edu/flockhart/
* Lilja, Clin Pharmacol Ther, 68: 384-390, 2000
Zunahme cmax Zunahme AUC
Simvastatin 1200% 1340%
Felodipin 430% 310%
Diazepam 150% 320%
Saquinavir 100% 100%
Amiodaron 50% 80%
Cisaprid 50% 70%
Ciclosporin A - 40%
*
Interaktionen mit
Grapefruitsaft
73
Wichtiges Transportprotein, welches dem Körper hilft, fremde und potenziell toxische Substanzen zu eliminieren
ABC-Transporter, 170 kDa (P-gp)
Gen mdr1Pumpe in-out MDR transport protein
Problem bei den Chemotherapien, geht bis zur Resistenz gegen Zytostatika
Verantwortlich für bis zu 50% der Therapieversager
Initial-Resistenz auf das Zytostatikum
Parallel-Resistenz auf Medikamente, denen der Patient nie ausgesetzt war
Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002
Gylcoprotein-P
74
Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002
Funktion von Glycoprotein-P intakt Glycoprotein-P fehlend oder inhibiert
Glycoprotein-P Lokalisation
75
Medikamente Substrate Inhibitoren Induktoren
Zytostatika Vincaalkaloide, Anthracycline,Taxol,Epipodophyllotox Vinblastin, Doxorubicin
Immunsuppressoren Ciclosporin, Tacrolimus Ciclosporin, Valspodar
Antiarrhythmica Amiodaron, Propafenon, Digoxin Amiodaron, Chinidin
Statine Simvastatin
Ca-Antagonisten Verapamil, Mibefradil Verapamil
Diuretica Furosemid
Antacida Cimetidin, Ranitidin
Makrolide Erythromicin, Clarithromycin Erythromicin,Clarithromycin
Azole Ketoconazol Ketoconazol
Tuberculostatica Rifampicin Rifampicin
Antiepileptica Phenytoin Phenytoin
Retrovirale Inhibitoren Saquinavir, Indinavir, Ritonavir Ritonavir
Anthelmintica Ivermectin
Antihistaminica Terfenadin
Steroide Östrogene, Aldosteron, Corticosteroide Tamoxifen Dexamethason
Antiemetica Ondansetron
Dopaminantagonisten Domperidon
Gichtmedikamente Colchicin
Antidiarrhoica Loperamid
Analgetica Gewisse Opiate
Sedativa,Antidepressiva Midazolam Midazolam Hypericum, Nefazodon
Nahrung Grapefruitsaft
Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002
Glycoprotein-P Substrate
76
Parallele Verabreichung von zwei Medikamenten, die durch GPP transportiert werden gleiche Regeln wie bei den
Cytochromen.
Einfluss der GPP auf die pharmakokinetischen Parameter:
Resorption
Organ-Gewebe-Verteilung (Blut–ZNS, Blut–Plazenta, Blut–
Retina, Blut–Gonaden, ...)
Renale und hepatische Elimination
Glycoprotein-P Praktische
Rolle
77
Interaktion in der Literatur beschrieben
Geringe klinische Relevanz
Interaktion ist ein Klasseneffekt
Pharmakokinetische Interaktion: Anpassung der Dosis möglich
Der Effekt der Interaktion ist sofort feststellbar und reversibel
Die Kombination auf jeden Fall vermeiden
Verabreichungpause möglich
Verabreichung mit Vorsicht und Aufmerksamkeit
Kombination verabreichen
Ersatz des Medikamentes durch ein anderes, das nicht interagiert
Dosisanpassung; Verabreichung mit Monitoring
Verabreichung mit intensivem Monitoring
Pause
Ja
Nein
Ja
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
Nein
Ja
Ja
Ja
Haefeli et al, Therap Umschau, 57: 579-583, 2000
78
Leitlinie für die Verschreibung
• Allergies
• Vitamins or herbal products
• Old medicines discontinued within the past month
• Interactions using a pocket reference or E-programme
• Dependence on any current or discontinued therapy
• Mendelian patterns: ask about family medication sensitivity and preferences
Flockhart et al, Arch Intern Med, 162: 405-412, 2002
Obtain a list of current medications and their doses and check for the following:
Avoid Medication errors
79
Informationen bei diversen Medikamenten
www.pharmavista.ch
www.gelbe-liste.de
www.biam2.org/ordonn.html
www.epocrates.com
Cytochrome, Substrate, Induktoren, Inhibitoren
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
Spezifische Seiten
www.hiv-druginteractions.org
Interaktionen im Internet
80
• Aktualität
• Qualität
• Unabhängig von der klinischen Situation und vom Patienten
• Ersetzen das Hirn des Arztes und des Apothekers nicht !!
Datenbanken kritische Punkte