UNIVERSITE DU DROIT ET DE LA SANTE - LILLE 2
FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Année : 2017
THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE
Facteurs de risque de récidive locale et métastatique des Myxofibrosarcomes : Etude rétrospective multicentrique
Présentée et soutenue publiquement le 12 décembre à 18 heures au Pôle Formation
Par Raoudha Boughzala-Bennadji
_______________ JURY Président :
Monsieur le Professeur Eric Lartigau
Assesseurs : Monsieur le Professeur Sébastien Aubert Monsieur le Docteur Abel Cordoba
Directeur de Thèse : Monsieur le Professeur Nicolas Penel _______________
Avertissement
La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.
Remerciements
A mon Maître et Président de thèse,
Monsieur le Professeur Éric Lartigau,
Professeur des universités – Praticien hospitalier
Cancérologie, Radiothérapie
Directeur du Siric ONCOLille
Directeur du Centre Oscar Lambret
Vous m’avez accueillie au sein de la formation en radiothérapie à Lille.
Vous me faites le grand honneur de présider et de juger cette thèse.
Veuillez accepter avec ce travail mes sincères remerciements et soyez assuré de ma
reconnaissance et de mon profond respect.
A mon Maître et juge,
Monsieur le Professeur Sébastien Aubert,
Professeur des universités – Praticien hospitalier
Pôle de pathologie
Centre de Biologie Pathologie – CHRU Lille
Vous me faites l’honneur de juger cette thèse.
Vous m’avez accueillie au sein de votre service et initiée à votre spécialité avec
patience et bienveillance.
Veuillez trouver ici l’expression de mon respect et de ma sincère reconnaissance.
A mon Maître et juge,
Monsieur le Docteur Abel Cordoba,
Médecin de centre
Service de radiothérapie du Centre Oscar Lambret - Lille
Vous m’avez fait confiance tout au long de ma formation. Vous m’avez enseigné et
soutenu. Votre disponibilité et votre écoute m’ont entourée durant mon internat. Mon
semestre à vos côtés fut enrichissant.
Vous me faites l’honneur d’accepter de juger ce travail. Veuillez recevoir mes
remerciements et soyez assuré de mon profond respect et de toute ma gratitude.
A mon Directeur de thèse,
Monsieur le Professeur Nicolas Penel,
Professeur des universités – Praticien hospitalier
Chef du département de Cancérologie Générale du Centre Oscar Lambret
Vous m’avez fait confiance pour la réalisation de ce travail.
Votre disponibilité́, votre rigueur méthodologique, vos connaissances scientifiques et
la qualité de votre enseignement ont été pour moi une grande aide et une source de
progrès.
Je vous exprime mes plus sincères remerciements.
A tous ceux qui m’ont aidée pour ce travail :
- Le Professeur Jean-Michel Coindre, à l’origine de la création de la Conticabase.
- A Bordeaux : Jean-Baptiste Courrèges
- A Lyon : Myriam Jean-Denis, Dr Françoise Ducimetière.
- A Villejuif : Nouria Mesli.
- A Nice : Pr Juliette Thariat.
- A Lille : Dr Abel Cordoba, Dr Gauthier Decanter, Dr Armelle Renaud, Dr Yves-
Marie Robin.
- A Dijon : Dr Nicolas Isambert.
- A Nantes : Dr Emmanuelle Bompas.
- A Toulouse : Dr Justine Attal.
- A Caen : Dr Corinne Delcambre.
- A Paris : Nouria Mesli, Dr Marick Laé.
- A Nancy : Dr Agnès Leroux.
- A Marseille IPC : Pr François Bertucci.
- A Marseille La Timone : Pr Florence Duffaud
- A Tours : Grégory Cherrier, Pr Gonzague De Pinieux.
- Pour l’iconographie : Dr Yves-Marie Robin, Dr Armelle Renaud.
Je dédie ce travail
A Kamel qui m’a connue élève ingénieur et m’a épousée externe en médecine. Tu
m’as soutenue dans ce projet fou de reprise d’études et dans tous mes autres projets
fous d’ailleurs. Ton amour et ta confiance me donnent la force d’aller au bout de nos
rêves. Merci pour nos deux adorables monstres et merci d’avoir supporté mes doutes
et mes humeurs. Je nous souhaite de repousser toujours plus loin nos limites de bonheur.
A Emna et Néji, mes amoureux, vous ne me laissez pas beaucoup de répit, mais vous m’apportez tellement d’amour et de bonheur. Je vous aime mes chenapans.
A mes parents à qui je dois tout et sans qui rien n’aurait été possible. Vous m’avez
appris l’importance des études et du travail. Vous m’avez soutenu même si vous
n’étiez pas toujours d’accord. Vous m’avez accueilli de nouveau à la maison lorsque
j’ai repris mes études. Aujourd’hui vous m’aidez à élever nos enfants et eux vous
adorent. Je n’aurais jamais assez d’une vie pour vous montrer à quel point je vous aime et vous suis reconnaissante.
A Amel, ma sœur « jumelle », je ne sais pas ce que je deviendrais sans toi. Depuis
toujours, je m’appuie sur toi, un peu trop sûrement. Quelles que soient les embûches,
tu m’as toujours aidée à les affronter. Aujourd’hui, j’espère que tu trouveras le bonheur dans ta nouvelle vie. Je t’aime très fort grande sœur.
A mes sœurs Sonia, Kedija et Sarra et mon frère Nizar, je suis souvent impatiente
et intolérante avec vous mais vous me supportez et je vous remercie. Vous êtes les meilleurs frère et sœurs possible, et les meilleurs tonton et tatas du monde.
A ma grand-mère qui ne sait probablement pas du tout ce que je fais mais qui est le pilier de notre famille. Merci de m’avoir apporté tant d’amour toute mon enfance.
A ma belle-famille, merci de m’avoir accueilli parmi vous et merci pour tous les bons
moments passés ensemble.
A mes amies ingénieures, Sonia, Lilia et Christine, il y a bientôt 10 ans, je vous
annonçais mon changement de vie et nous avions beaucoup, beaucoup pleuré.
Aujourd’hui vous êtes toujours là et bien que les occasions soient plus rares, vous retrouver est toujours un plaisir immense.
A mes amis « passerelleux », Guillaume, Djibi, Nathalie, Juliette, nous avons
souvent ri ensemble, nous avons parfois douté, mais nous nous sommes toujours
soutenus et aidés. Je n’aurais jamais pu espérer trouver des amis plus précieux et sincères. Merci pour tout.
A Claire et David, mes chers amis toulonnais, votre amitié est indéfectible. Malgré la distance, vous êtes toujours là, à nous faire découvrir de nouveaux horizons.
A mes maîtres, dans l’ordre de mes rencontres, Pr Roy Saint-Georges, Pr Adenis,
Eric Amela, Guillaume Carbonnelle, Thomas Ryckewaert, Farid El Hajbi, Alexandre
Coutte, Pr Kzrisch, Pr Bonneterre, Géraldine Lauridant, M. Mirabel, Frédérique
Vasseur, M. Coche, Jacques Fourquet, M. Pasquier, Florence Le Tinier, M. Ceugnart,
Thomas Boulanger, Armelle Renaud, Benoit Renard, Hajer Jerraya, M. Tokarski, Louis
Gras. Je vous remercie pour tous vos enseignements. J’ai pris un réel plaisir à travailler
à vos côtés.
A mes co-internes, toutes ces années passées ensemble resteront d’excellents
souvenirs. J’ai découvert des personnes merveilleuses, toujours prêtes à s’entraider. Merci pour tout, les amis.
A toute l’équipe du département de radiothérapie du COL, vous m’avez accueilli et m’avez donnée l’envie de poursuivre dans cette voie, je vous en remercie.
A toutes les personnes, médicales et paramédicales, que j’ai eu la chance de croiser
durant mon internat. Merci pour vos apprentissages, votre aide, je garde un excellent
souvenir de tous ces stages !
Liste des abréviations
AJCC American Joint Committee on Cancer
BCB-Sarcomes Base Clinico-Biologique-Sarcomes
CCTIRS Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière
de Recherche dans le domaine de la Santé
CNIL Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
CONTICANET CONnective Tissue CAncer NETwork
CT Chimiothérapie
ESMO European Society of Medical Oncology
FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
GIST GastroIntestinal Stromal Tumor
GSF-GETO Groupe Sarcome Français - Groupe d’Etude des Tumeurs
Osseuses
HHV-8 Herpes Human Virus 8 (Herpès Virus Humain 8)
HR Hazard Ratio
IC Intervalle de Confiance
INCa Institut National du Cancer
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
IT Intervalle de Temps
MFS Myxofibrosarcome
MPNST Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (Tumeur maligne des
gaines nerveuses périphériques)
OMS Organisation Mondiale de la Santé
RRePS-TMV Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des Tissus
Mous et des Viscères
RT Radiothérapie
RTE Radiothérapie Externe
SG Survie Globale
SSRL Survie sans Récidive Locale
STM Sarcomes des Tissus Mous
TNM Tumor Nodes Metastasis (Tumeur Ganglions Métastases)
UICC Union Internationale Contre le Cancer
Table des matières
INTRODUCTION................................................................................2I- Les sarcomes des tissus mous......................................................2
A. Définition............................................................................................2B. Facteurs de risque de survenue..................................................3
II- Les Myxofibrosarcomes.................................................................10A. Généralités......................................................................................10B. Diagnostic..........................................................................................4C. Stadification......................................................................................7D. Traitement de la maladie localisée..............................................8E. Facteurs de risques de récidive.................................................16
III- Objectifs de l’étude......................................................................17
MATERIELS ET METHODES............................................................18I- Base de données clinico-biologiques Sarcomes.......................18II- Recueil des données......................................................................19
A. Procédure des études rétrospectives du GSF-GETO...........19B. Constitution du recueil de données finalisé...........................20C. Critères d’éligibilité.......................................................................21D. Critères de jugement.....................................................................21E. Données collectées.......................................................................22
III- Analyse statistique.......................................................................22A. Description de la population.......................................................22B. Facteurs pronostiques de récidive...........................................23
IV- Aspects règlementaires..............................................................24
RESULTATS...................................................................................25I- Statistiques descriptives................................................................25
A. Caractéristiques des patients.....................................................26B. Caractéristiques tumorales.........................................................26C. Caractéristiques liées au traitement.........................................29
II- Données de survie..........................................................................31A. Survie Globale................................................................................31
B. Survie Sans Récidive Locale......................................................31C. Survie Sans Métastase.................................................................31
III- Facteurs pronostiques de récidive............................................32A. Facteurs pronostiques de récidive locale...............................32B. Facteurs pronostiques de maladie métastatique..................35
DISCUSSION..................................................................................40I- Synthèse des résultats de l’étude................................................40II- Comparaison de notre cohorte de patients avec les données de la littérature.......................................................................................40
A. Caractéristiques des patients.....................................................40B. Caractéristiques liées à la tumeur.............................................41C. Caractéristiques liées au traitement.........................................43D. Données de survie.........................................................................45
III- Comparaison des facteurs pronostiques de notre étude aux données de la littérature......................................................................47
A. Facteurs pronostiques de la survie sans récidive locale....47B. Facteurs pronostiques de la survie sans métastase............49C. Impact de la radiothérapie sur la survie sans récidive locale 51D. Impact de la chimiothérapie sur la récidive locale................52E. Facteurs pronostiques : résumé................................................52
IV- Limites de cette étude.................................................................53
CONCLUSION.................................................................................55
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................56
ANNEXES......................................................................................63
BOUGHZALA Raoudha Résumé
1
RESUME
Contexte : Les myxofibrosarcomes (MFS) sont associés à un taux important de
récidive locorégionale et métastatique.
Objectif : L’objectif de cette étude est de décrire, au sein d’une population de patients
issus d’une base de données rétrospective multicentrique, les échecs de la prise en
charge des MFS et les facteurs de risque des récidives locales et métastatiques.
Méthode : Les données de 425 patients des 14 centres participants entre le 1er janvier
1996 et le 31 décembre 2015 ont été rétrospectivement analysés. Les critères
d’inclusion étaient : patient ayant un MFS inclus dans la BCB-sarcomes entre le 1er
janvier 1996 et le 31 décembre 2015, exérèse chirurgicale à prétention curative (MFS
localisé) et âge > 18 ans. Les critères d’exclusion étaient : présence de métastases au
diagnostic et exérèse chirurgicale R2 (résidu tumoral macroscopique). La survie
globale (SG), la survie sans récidive locale (SSRL) et la survie sans métastase (SSM)
ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier. Les facteurs pronostiques de
récidives locale et métastatique seront recherchés à l’aide du test du Logrank pour les
données catégorielles et du modèle de Cox univarié pour les données continues.
Résultats : L’âge médian au diagnostic est de 66 ans. Il s’agissait majoritairement de
MFS des membres inférieurs (51,8 %). Les taux de résection R0 et R1 étaient
respectivement de 66,1 % et 33,4 %. 65 % des patients ont bénéficié d’une
radiothérapie adjuvante et 13 % ont bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante. Le suivi
médian des patients était de 51 mois. Les taux de SG, de SSRL et de SSM à 5 ans
étaient respectivement de 80,1 %, 67,3 % et 79,3 %. En analyse multivariée, l’âge
(HR=1,026, p=0,030), la résection R1 versus R0 (HR=1,240, p=0,016) et la
radiothérapie adjuvante (HR=0,046, p=0,001) sont associées à la récidive locale. Les
facteurs pronostiques de métastases en analyse multivariée sont : la profondeur de la
tumeur (HR=2,129, p=0,038), la taille tumorale (HR=1,005, p=0,001) et le grade
tumoral (HR=1,975, p=0,001).
Conclusion : Nous avons retrouvé dans notre étude des facteurs pronostiques
majeurs de contrôle local ainsi que des facteurs moins étudiés que ce soit pour le
contrôle local ou pour la SSM. Cela confirme l’importance de la qualité de la chirurgie qui doit être la plus large possible, ainsi que celle de la radiothérapie adjuvante.
BOUGHZALA Raoudha Introduction
2
INTRODUCTION
Les tissus mous peuvent être définis comme les tissus non épithéliaux extra-
squelettiques de l'organisme, à l'exclusion des viscères, du tissu lymphoïde et du
système nerveux central. Ils sont donc représentés par les muscles striés, la graisse,
les tissus fibreux, les vaisseaux et le système nerveux périphérique.
Cette thèse traite des myxofibrosarcomes (MFS), tumeurs appartenant à la catégorie
des sarcomes des tissus mous. Il s’agit de tumeurs fibroblastiques malignes
composées d’un stroma myxoïde variable, pléomorphes et ayant un aspect de
prolifération vasculaire curvilinéaire (1).
I- Les sarcomes des tissus mous A. Définition
Les sarcomes des tissus mous (STM) sont des tumeurs malignes rares représentant
moins de 1% de l’ensemble des tumeurs malignes de l’Homme. Ils touchent assez
souvent les sujets âgés, au-delà de 60 ans avec une prédominance masculine
modérée. Ils sont de localisation ubiquitaire et de grande diversité morphologique :
l’Organisation Mondiale de la Santé a défini plus de 50 sous-types de STM (1)
L’incidence annuelle exacte des STM est inconnue. Plusieurs tentatives d’estimation
ont été menées sur la base d’analyses rétrospectives de registres des cancers, mais
toutes ces études souffrent de biais méthodologiques. Il en résulte une sous-
estimation de cette incidence. La meilleure estimation vient d’une étude faite en région
Rhône-Alpes consistant en la récupération prospective systématique entre mars 2005
et février 2007 de tous les blocs tumoraux avec un diagnostic formel ou une suspicion
de sarcome sur une période de deux ans auprès des 158 pathologistes des secteurs
public et privé, avec relecture systématique des lames (2). 372 patients par an ont eu
un diagnostic de sarcome, soit une incidence brute observée de 6,2 pour 100 000
habitants par an ; deux fois supérieure à celle attendue. Pour les STM des membres
et du tronc, l’incidence brute est de 3,6 pour 100 000 habitants par an. Le ratio
BOUGHZALA Raoudha Introduction
3
d’incidence homme:femme global était de 1,3:1. L’âge médian au diagnostic est de 60
ans avec des extrêmes allant de 0 à 92 ans.
Les léiomyosarcomes et les liposarcomes sont les deux histologies les plus fréquentes
des STM, le liposarcome étant l’histologie la plus fréquente au niveau des membres et
du tronc (3). Les localisations tumorales sont : les extrémités (59%), la tête et le cou
(6,5%), le tronc (18,7%), le rétropéritoine, l’abdomen et le pelvis (14,6%) (4).
Sarcomes n %
Liposarcomes 1092 25,2
Sarcomes indifférenciés 947 21,8
Léiomyosarcomes 741 17,1
Myxofibrosarcomes 252 5,8
Angiosarcomes 219 5,0
Rhabdomyosarcomes 215 5,0
Synovialosarcomes 183 4,2
MPNST 115 2,6
Autres 577 13,3
Tableau 1 : Répartition des principaux sous-types histologiques de sarcome des tissus mous en France (classification OMS 2002)
La survie globale à 5 ans chez les patients présentant un STM est de 50 à 60 % quels
que soient le stade et le type histologique (5), avec un risque de récidive locale entre
8 et 22% (6). 30 à 40% des patients vont développer une maladie métastatique. La
diffusion métastatique est le plus souvent hématologique. Les métastases
ganglionnaires sont rares (<5%). Le taux de mortalité se situe quant à lui entre 20 et
45%.
B. Facteurs de risque de survenue
Dans la majorité des cas, le sarcome apparait de façon sporadique, sans qu’aucun
facteur de risque ne soit retrouvé (3).
Cependant, certaines maladies génétiques sont associées à un risque accru de
survenue d’un sarcome : 1 à 2% des sarcomes des tissus mous interviennent chez
BOUGHZALA Raoudha Introduction
4
des patients prédisposés génétiquement. La plus fréquente, la neurofibromatose de
von Recklinghausen (mutation du gène nf1), augmente de 10% le risque de
développer une tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques (7). On peut
également citer le syndrome de Li-Fraumeni, causé par des mutations du gène p53,
qui est caractérisé par une incidence augmentée de sarcomes (8).
Parmi les facteurs de risque environnementaux, celui qui est le plus clairement identifié
est l’antécédent d’exposition aux radiations ionisantes, notamment la radiothérapie.
Les sarcomes radio-induits surviennent au moins 3 ans après la fin du traitement et
dépendent de la dose reçue par le patient. Leur incidence va de 0.03% à 0.2%, cette
incidence augmentant avec le temps (9). Dans une étude de Brady et al., les
histologies de STM radio-induits les plus fréquemment retrouvées sont l’histiocytome
fibreux malin (16%) et l’angiosarcome (15%). La plupart de ces tumeurs sont de haut
grades (87%) (10).
Le deuxième facteur environnemental formellement associé aux sarcomes est un
facteur professionnel, utilisé dans l’industrie du plastique : le chlorure de vinyle. Il est
plus spécifiquement responsable d’angiosarcome hépatique et peut donner lieu en cas
de maladie avérée à une déclaration en maladie professionnelle (tableau 52 du régime
général) (8). Il existe d’autres facteurs professionnels contenus dans certains
herbicides et pesticides pour lesquels les preuves sont moins claires (dioxine,
phénoxy-herbicide, chlorophénol, arsenic) (11).
Enfin, certains virus sont connus pour augmenter le risque de sarcome. Ainsi, il existe
un lien clairement établi entre sarcome de Kaposi et Herpès Virus Humain 8 (HHV-8),
avec un hasard ratio de 5,04 et une probabilité de développer un sarcome de Kaposi
estimée à 49,6% à 10 ans chez les patients infectés par ce virus HHV-8 (12). Le virus
Epstein Barr (EBV) est également associé à un risque plus élevé de leiomyosarcome
chez les patients ayant le SIDA, transplantés ou chez les enfants ayant un déficit
immunitaire congénital (13).
C. Diagnostic clinique des STM
Les STM se présentent souvent avec des signes aspécifiques. Comme cela a été
décrit dans plusieurs études (15,16,22,23), le patient souffre le plus souvent de
l’apparition d’une masse solide, asymptomatique, indurée et rapidement progressive,
BOUGHZALA Raoudha Introduction
5
se situant le plus souvent au niveau des extrémités. Elle peut plus rarement
s’accompagner de douleurs.
La taille de la tumeur au diagnostic varie selon le site ; les tumeurs de la tête et du cou
sont habituellement plus petites car elles sont plus rapidement symptomatiques.
Les STM se développent à partir d’un tissu de soutien puis ont un mode d’expansion
par poussée centrifuge, en infiltrant la pseudo-capsule mais très rarement les
structures adjacentes, contrairement aux carcinomes. Ainsi, les symptômes ressentis
par le patient sont dépendants du site tumoral et sont la conséquence de la pression
exercée sur les structures adjacentes : paresthésies, œdème distal, signes
fonctionnels urinaires… (24). Il existe par ailleurs d’autres critères devant alerter le
clinicien : la taille de la masse ainsi que sa localisation profonde.
Devant l’ensemble de ces caractéristiques, le patient doit être envoyé dans un centre
de référence pour une prise en charge adaptée. En effet, les STM sont des tumeurs
rares et en conséquence de cette rareté elles entraînent des problèmes tels qu’un
diagnostic erroné, voire un traitement inadapté. En France, il existe un réseau de
centres experts nationaux, « NetSarc », permettant d’améliorer la prise en charge des
patients aux divers temps de leur maladie (25). Ainsi, il a été démontré dans une étude
française menée par Mathoulin-Pélissier et al., évaluant l’application des
recommandations de l’ESMO, que 20 % des patients avaient été opérés d’un sarcome
profond sans imagerie préopératoire et que 48 % n’avaient pas de diagnostic
histologique connu au moment de leur chirurgie (26).
D. Imagerie des STM
1. Echographie avec doppler
Examen de première intention et d’orientation, très sensible mais peu spécifique,
l’échographie avec doppler permet de déterminer la localisation superficielle ou
profonde et d’éliminer une lésion bénigne typique (kyste épidermoïde, lipome, lésion
vasculaire…). Les critères devant alerter sont une masse hypoéchogène bien ou mal
limitée, de taille supérieure à 3 cm, avec hyperémie en Doppler couleur (cf. figure 2),
BOUGHZALA Raoudha Introduction
6
et localisation sous-aponévrotique. L’échographie permet en outre de guider les
prélèvements biopsiques percutanés (27).
Figure 1 : Echographie avec doppler d'une récidive de myxofibrosarcome
2. Tomodensitométrie
La tomodensitométrie est indiquée dans le bilan d’extension, notamment à la
recherche de métastases thoraciques ainsi qu’en cas de contre-indication à la
réalisation d’une Imagerie par Résonance Magnétique.
3. Imagerie par Résonance Magnétique
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est l’examen de référence pour le
diagnostic car il permet de préciser les limites de la lésion, les loges envahies et les
rapports avec les structures vasculo-nerveuses.
E. Diagnostic anatomopathologique
Le diagnostic anatomopathologique peut être obtenu de deux façons :
• En cas de tumeur superficielle de petite taille (<3 cm, en l’absence d’extension
aux fascias) : biopsie exérèse en monobloc, sans effraction tumorale et sans
effraction de l'aponévrose sous-jacente (pour laquelle une reprise chirurgicale
serait aisée si jamais cette lésion correspondait à un sarcome).
• Dans les autres cas : microbiopsie percutanée échoguidée.
BOUGHZALA Raoudha Introduction
7
Ce geste doit être réalisé dans un centre de référence par des praticiens expérimentés,
après discussion du dossier par une équipe multidisciplinaire (33) :
• Le trajet de la biopsie est discuté avec le chirurgien amené à réaliser l’exérèse
en cas de sarcome pour ne pas compromettre l’exérèse ultérieure
(généralement de bas en haut dans l’axe du membre),
• Le point de ponction est repéré par tatouage à la peau (en vue de l’exérèse du
trajet biopsique lors de la chirurgie ultérieure) uniquement en cas de point de
ponction inhabituellement à distance de la tumeur,
• Elle est réalisée sous contrôle échographique afin de prélever les zones
tissulaires les mieux représentatives de la tumeur et d'éviter de ne prélever que
de la nécrose
• Elle est réalisée à l’aide d’aiguille de gros calibre (16 G ou 14 G)
• Prélèvement de plusieurs carottes (au moins 3) par le même orifice.
F. Stadification
Une fois que le diagnostic de STM est établi sur les biopsies, un bilan doit être réalisé
afin de déterminer l’extension de la maladie. Ce bilan comprend systématiquement un
scanner thoracique, le poumon étant le site privilégié des métastases.
La stadification des STM est impérative pour la bonne prise en charge du patient et
pour aider à établir un pronostic sur lequel la décision thérapeutique sera basée.
Les STM étant une entité très hétérogène, aucune classification n’a à ce jour prouvé
son efficacité.
Les stadifications existantes sont en pratique peu utilisées car n’étant pas assez
discriminantes pour le pronostic des patients et nécessitent d’être améliorées. Nous
pouvons citer celle de l’AJCC qui associe le grade histologique de la FNCLCC et la
classification TNM 2010 (Cf. Annexe 1).
BOUGHZALA Raoudha Introduction
8
G. Traitement de la maladie localisée 1. Traitement chirurgical
La chirurgie est le traitement standard des sarcomes des tissus mous localisés. Elle
doit être réalisée par un chirurgien spécialisé des sarcomes car la qualité de l’exérèse
est un facteur pronostique majeur pour le patient.
Ainsi, la chirurgie doit avoir 2 objectifs :
• Exérèse carcinologique : la procédure standard est représentée par une
exérèse large avec des marges négatives R0 selon la classification de l’UICC
(absence de résidu tumoral microscopique). La tumeur doit alors être enlevée
en monobloc sans être vu (entourée de tissu sain). Les orifices de drainage et
les cicatrices de biopsies éventuelles doivent être reséqués
• Préservation de l’anatomie et de la fonction du membre traité tant que l’exérèse
carcinologique R0 l’autorise. Pour cela une prise en charge chirurgicale
pluridisciplinaire peut-être nécessaire, comme par exemple la réalisation de
gestes de chirurgie de reconstruction plastique ou vasculaire. Les techniques
de reconstruction ont permis d’élargir les indications de conservation. Les MFS
présentant un taux important de récidive local, ils doivent bénéficier d’un
traitement local agressif (40).
Figure 2 : Planification de la chirurgie
Histoirecliniqueetexamenphysique(avecprécisionssursignesneurologiqueset
vasculaires)
Sidiagnosticanapathnonfait,àplanifierparbiopsie
guidéeparl'image
IRMdebonnequalitéavecséquenceT2etaprèsinjectiondegadolinium
Dossierdiscutéaveclesdonnéescliniques,
d'imagerieetanapath,auseind'uneéquipe
pluridisciplinaireSarcome
Discuterdelaplacedetraitementsnéoadjuvants /
adjuvants
PlannificationdelarésectiondetoutelazoneenhypersignalT2lorsqu'ilestpossibled'obtenirdesmarges
importantes
Faireappelàuneéquipechirurgicale
pluridisciplinaireselonl'importancedelazone
réséquée
Besoinéventueldegreffedepeau,de
lambeau
Besoinéventueldechirurgievasculaireouneurologique
BOUGHZALA Raoudha Introduction
9
Figure 3 : Exérèse large d'un MFS de la jambe droite.
Légende : A : exérèse monobloc de la tumeur qui n’est pas vue et entourée de tissu sain. B : Incision musculaire postérieure. C : Pièce d’exérèse versant cutané. D : Lit
opératoire
2. Radiothérapie
De manière générale, pour les sarcomes des tissus mous, le rôle de la radiothérapie
en association à la chirurgie a été validée après la publication de deux essais
prospectifs randomisés. Ces essais avaient comparé la chirurgie conservatrice seule
à la chirurgie associée à la radiothérapie (curiethérapie et radiothérapie externe)
(41,42).
Ces deux études ont montré que la radiothérapie améliorait le contrôle local lorsqu’elle
était combinée à la chirurgie conservatrice.
Cependant, l’intérêt de la radiothérapie n’a jamais été démontré ni en terme de survie
(spécifique ou globale), ni en terme de récidive métastatique (43).
Y a-t-il alors un intérêt à réaliser ce traitement lorsque l’on connaît les risques de
toxicité tardive ?
Plusieurs études suggèrent que pour les STM de petites tailles (£ 5 cm), la chirurgie
conservatrice seule est suffisante (44–46).
A B
C D
BOUGHZALA Raoudha Introduction
10
Les recommandations actuelles préconisent la radiothérapie pour les tumeurs
profondes de taille > 5 cm et de haut grade (Grades 2 et 3). Dans les autres cas, ce
traitement doit être discuté et validé en réunion de concertation pluridisciplinaire (33) :
Caractéristiques tumorales Indication standard A discuter
Grade 1 et superficiel Exérèse large
Grade 1, profond, £ 5 cm Exérèse large
Grade 1, profond, > 5 cm Exérèse large +/- RT
Grade 2 et 3 superficiel Exérèse large
Grade 2 et 3, profond, £ 5 cm Exérèse large Exérèse large + RT
Grade 2 et 3, profond, > 5 cm Exérèse large + RT
Tableau 2 : Recommandations actuelles de radiothérapie
Légende : RT = Radiothérapie
3. Chimiothérapie
En situation adjuvante, la chimiothérapie n’est pas recommandée de façon standard
dans le traitement des STM localisés, en raison des résultats contradictoires des
essais randomisés (33).
II- Les Myxofibrosarcomes A. Généralités
Anciennement connu comme le variant myxoïde des histiocytomes fibreux malins, le
myxofibrosarcome (MFS) est à présent une entité histologique à part entière (14).
Le MFS est un des sarcomes les plus fréquents du sujet âgé, la majorité des patients
ayant entre 50 et 70 ans (15,16). Il est développé le plus souvent au niveau des
extrémités. Il survient plus volontiers au niveau du derme et des tissus sous-cutanés
plutôt qu’au niveau des tissus plus profonds.
BOUGHZALA Raoudha Introduction
11
La tumeur est composée de nodules gélatineux correspondant histologiquement à des
cellules tumorales non-cohésives souvent fusiformes mais pouvant également être
arrondies ou stellaires. Une matrice myxoïde composée d’acide hyaluronique est
également présente, au moins de manière focale.
La caractéristique la plus importante pour le diagnostic est l’aspect vasculaire
composé de petits capillaires curvilinéaires avec une accentuation de cellules
tumorales périvasculaires et une importante infiltration inflammatoire (17).
Les MFS se caractérisent par un grand taux de récidive locale, allant de 32 à 60%
selon les séries. Ils ont tendance à s’étendre microscopiquement le long des plans
aponévrotiques ou entre les fibres musculaires malgré l’aspect macroscopiquement
circonscrit, ce qui peut être une des raisons expliquant ces grands taux de récidives
(17–20).
Les MFS sont des tumeurs de bon pronostic comparés à d’autres STM ; le risque
global de développer des métastases se situe entre 20% et 25% (21).
Figure 4 : Distribution des Myxofibrosarcomes par site (A) et par profondeur (B) (16)
Membres inf.
52% - 57%
Membres sup.
27% -31%
Tronc8% - 11%
Tête et cou, autre4% - 12%
Fascia / muscle
25%
Derme / sous-cutané75%
BB A
BOUGHZALA Raoudha Introduction
12
B. Les MFS en imagerie
Les lésions de myxofibrosarcome apparaissent en imagerie comme des masses
solides, larges, pouvant être superficielles ou profondes sans caractéristique
spécifique.
Comme décrit précédemment, l’échographie est un examen d’orientation mais c’est
l’IRM qui reste l’examen de référence.
En IRM, l’aspect dépend de la quantité de tissu fibreux, de tissu myxoïde, de nécrose
et d’hémorragie. Le plus souvent, la masse est d’intensité intermédiaire en pondération
T1 et se rehausse de manière intense et souvent hétérogène après injection, avec une
hétérogénéité de signal en T2 (28,29), hétérogénéité qui est due à la double
composante myxoïde (hyperT2) et fibreuse (hypoT2), en proportion variable.
Figure 5 : a) Masse tissulaire des parties molles, aux limites nettes, développée dans les fascias et muscles interosseux des 3e et 4e espaces intermétatarsiens, de signal bas en T1 présentant un intense rehaussement inhomogène après injection de gadolinium. Myxofibrosarcome de bas grade.
b) Masse tissulaire des parties molles ayant un signal hétérogène en pondération T2, reflet de la double composante, myxoïde en hypersignal T2 et fibreuse en hyposignal T2
Sagittal T2
ab
BOUGHZALA Raoudha Introduction
13
Figure 6 : IRM de perfusion d'une récidive de myxofibrosarcome
L’IRM permet aussi de préparer l’intervention chirurgicale en essayant de déterminer
l’extension tumorale le long des plans aponévrotiques et ainsi tenter d’obtenir une
résection complète. Le MFS peut infiltrer les fascias adjacents, se traduisant par un
hypersignal T2 avec prise de contraste linéaire, appelé « tail sign » ou « queue de
comète » (30) :
Figure 7 :Femme de 79 ans avec myxofibrosarcome de la cuisse gauche – a) Image en pondération T2 montrant une hyperintensité d’une masse des tissus mous très myxoide – b) Image en pondération T1 avec saturation de la graisse après injection de gadolinium identifiant une extension le long du plan aponévrotique à partir de la masse = « signe de la queue »
BOUGHZALA Raoudha Introduction
14
Ce « tail sign» est présent dans 64 à 77 % des MFS (31).
La présence en IRM de cet aspect infiltratif augmenterait le risque de récidive local
(32).
En conclusion, les éléments importants à décrire à l’issue du bilan d’imagerie sont :
• La taille tumorale dans les trois plans,
• Le caractère superficiel ou profond de la lésion ainsi que les loges envahies
déterminant les possibilités d’exérèse de première intention,
• Les rapports vasculo-nerveux, osseux ou articulaires,
• La présence ou non d’un « tail sign» (27).
C. Diagnostic anatomopathologique des MFS
Les objectifs de l’anatomopathologie sont de poser le diagnostic de myxofibrosarcome
et d’apporter certaines informations pronostiques qui aideront à définir la stratégie
thérapeutique et le suivi du patient.
Le diagnostic anatomopathologique se base sur la présence de zones myxoïdes dans
un sarcome sans ligne de différenciation spécifique. La proportion de zones myxoïdes
requises pour poser le diagnostic de myxofibrosarcome reste discutée. Certains
exigent 50% du volume tumoral. Pour d’autres auteurs, 10% de plages myxoïdes
typiques sont suffisants (16).
En ce qui concerne l’architecture générale, il s’agit de tumeurs multinodulaires,
souvent mal délimitées. On observe souvent une alternance entre zones myxoïdes
(composées d’acide hyaluronique) et zones plus densément cellulaires. La
vascularisation est abondante, sous forme de capillaires arciformes, aux parois
épaisses, « ébouriffées », avec présence de cellules tumorales et inflammatoires qui
semblent s'en détacher. Les cellules, fusiformes ou stellaires, possèdent un noyau
hyperchromatique. Des mitoses sont habituellement identifiées. Dans les zones
myxoïdes on peut observer des cellules à cytoplasme vacuolisé pouvant faire évoquer
des lipoblastes. Il s'agit en fait de vacuoles de mucine (colorées par le bleu alcian),
souvent mal limitées, ne déformant pas le noyau. Les zones plus cellulaires,
pléomorphes, présentent un aspect peu spécifique de type « histiocytofibrome malin
BOUGHZALA Raoudha Introduction
15
». Il existe fréquemment une composante inflammatoire associée (lymphocytes,
plasmocytes, histiocytes).
Figure 8 : Aspect histologique d'un myxofibrosarcome (technique de coloration standard après fixation formolée) : alternance de zones myxoïdes (coloration bleutée pâle) et de zones fibreuses (coloration orangée) ; les cellules tumorales sont dotées
de noyaux denses hyperchromatiques.
Le myxofibrosarcome fait partie du groupe de sarcomes ayant des altérations
génétiques complexes et peu spécifiques. Les aberrations chromosomiques sont le
plus souvent des déséquilibres génomiques impliquant la perte de 6p et le gain de 6q
et de 12q (34,35).
En ce qui concerne le profil d’expression immuno-histochimique, là encore, il est peu
spécifique. Les marqueurs recherchés seront : EMA, actine musculaire lisse, S100,
CD34, Ki67, MUC4.
CD 34 marque de nombreux types de sarcomes et sa positivité est un bon indicateur
qu’il ne s’agit pas d’un carcinome.
Les MFS de bas grade auront un profil immuno-histochimique CD34+/-, MUC4-, Ki67
bas (identique aux myxomes) (36).
BOUGHZALA Raoudha Introduction
16
Des études se sont intéressées aux biomarqueurs tels que MET (37), EZRIN (38) ou
CD109 (39) pouvant prédire l’agressivité du MFS, mais les résultats de ces études ne
sont pas définitifs.
Les principaux diagnostics différentiels sont : le liposarcome dédifférencié, la fasciite
nodulaire myxoïde, le myxome intramusculaire, le liposarcome myxoïde et
liposarcome pléomorphe à fond myxoïde, le léiomyosarcome myxoïde et le sarcome
fibroblastique myxoinflammatoire des extrémités.
Toute tumeur des tissus mous, qu’il existe ou non un doute diagnostique, doit
bénéficier d’une deuxième lecture dans un centre de référence du réseau RRePS-
TMV (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mous et des
viscères) et être enregistrée dans la base de données nationale.
D. Facteurs de risques de récidive
Une des caractéristiques cliniques des MFS est la fréquence importante des récidives
locales.
L’équipe de Kikuta a recherché des facteurs de risque de récidive dans le cadre d’une
étude rétrospective. En analyse multivariée, le seul facteur retrouvé était la chirurgie
non programmée et réalisée en-dehors de leur centre (47). Dewan et al ont retrouvé
les mêmes résultats (48).
Les marges chirurgicales limites ou positives sont également associées à une
augmentation du risque de récidive (32,49–55).
Enfin, une étude a mis en évidence qu’un âge supérieur à 65 ans serait corrélé à cette
majoration de risque de récidive locale (55)
Sambri et al ont réalisé la même étude et n’ont retrouvé aucun facteur significativement
corrélé au risque de récidive locale des myxofibrosarcomes en analyse multivariée
bien qu’il semblerait qu’une marge R0 et une tumeur superficielle diminuent ce risque
(56).
Lorsqu’il existe une récidive de MFS de bas grade, elle se fait sur un mode plus
agressif avec un potentiel métastatique plus important (57).
BOUGHZALA Raoudha Introduction
17
III- Objectifs de l’étude
Comme décrit précédemment, les MFS sont associés à un taux important de récidive
loco-régionale et métastatique.
A l’heure actuelle, il existe très peu d’études s’intéressant à cette pathologie, sa prise
en charge et les facteurs de risque de récidive. Toutes présentent des effectifs assez
faibles et donc des résultats limités.
L’objectif de cette étude est de décrire au sein d’une population de patients issus d’une
base de données rétrospective multicentrique les échecs de la prise en charge des
MFS et les facteurs de risque des récidives locales et métastatiques.
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
18
MATERIELS ET METHODES
I- Base de données clinico-biologiques Sarcomes
La population analysée dans cette étude provient d’une base de données rétrospective
multicentrique européenne sur les tumeurs conjonctives établie en 1989. Il s’agissait
alors de la constitution d’une cohorte de sarcomes des tissus mous (STM) de l’adulte
pris en charge dans des centres spécialisés membres du Groupe Sarcome Français
(GSF-GETO) qui avait pour objectif principal d’établir des facteurs pronostiques. En
2007 dans le cadre d’un réseau d’excellence européen (CONTICANET), ont été mises
en place deux bases de données européennes dédiées aux STM et des viscères
(Conticabase) et aux tumeurs stromales du tube digestif ou GIST (ConticaGIST).
Enfin, sous l’impulsion de l’Institut national du cancer (INCa), trois réseaux de
référence du sarcome (RRePS, ResOs, NetSarc) sont venues s’ajouter en 2010.
Au final, ces différentes bases de données ont été rassemblées en 2016 dans un
entrepôt de données (Base Clinico-Biologique ou BCB-Sarcomes) qui compte au final
les informations clinico-biologiques de plus de 60 000 patients.
Les objectifs principaux de la création de ces bases sarcomes sont de disposer d’un
outil pour améliorer les connaissances et les pratiques dans ce domaine et également
de constituer un modèle d’organisation des informations en cancérologie.
Tout patient porteur d’un sarcome peut être inclus dans la BCB-Sarcomes, le seul
critère d’exclusion est représenté par l’absence de consentement éclairé.
D’un point de vue méthodologique :
• La collecte des données est organisée sur le plan national avec la participation
d’une dizaine d’assistants de recherche clinique (ARC) et des pathologistes
relecteurs. Ces données sont mises à jour en particulier en ce qui concerne
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
19
l’apparition de récidives, de métastases, de nouveaux traitements et de
nouveaux échantillons ;
• Sur le plan réglementaire, la BCB Sarcome possède les autorisations CCTIRS
et CNIL. Les données sont sécurisées avec des codes d’accès qui changent
tous les 6 mois, un cryptage des données, une traçabilité des modifications et
une sauvegarde quotidienne. Les données individuelles des patients sont
accessibles en lecture et/ou en écriture avec deux règles de base : un
professionnel de santé est propriétaire des données des patients de son centre
et n’a accès qu’aux données individuelles des patients de son centre.
II- Recueil des données A. Procédure des études rétrospectives du GSF-
GETO
Les différentes étapes de la procédure des études rétrospectives du GSF-GETO ont
été respectées, permettant l’utilisation de la BCB-Sarcomes puis la création du recueil
de données :
- Rédaction du synopsis de l’étude (cf. Annexe 3) au mois de novembre 2015.
- Soumission du synopsis de l’étude au GSF-GETO au mois de décembre 2015 puis
validation par le conseil d’administration du GSF-GETO au mois de janvier 2016.
- Enregistrement de l’étude dans le module informatique « studies » de la BCB-
Sarcomes pour la traçabilité et le suivi et contact du responsable des données à
Bordeaux pour lui exposer les critères d’éligibilité de cette étude afin de préparer
l’export des données correspondant à ces critères.
- Envoi d’un e-mail de demande de participation au « référent sarcomes » nommé par
le GSF-GETO pour chaque Centre concerné par l’étude.
- Réponses positives de 17 Centres français : Institut de Cancérologie de l’Ouest Paul
Papin à Angers, Institut Bergonié à Bordeaux, Centre François Baclesse à Caen,
Centre Jean Perrin à Clermont-Ferrand, Centre Georges-François Leclerc à Dijon,
Centre Oscar Lambret à Lille, Centre Léon Bérard à Lyon, Hôpital La Timone à
Marseille, Institut Paoli-Calmettes à Marseille, Institut du Cancer de Montpellier à
Montpellier, Institut de Cancérologie de Lorraine à Nancy, Institut de Cancérologie de
l’Ouest René Gauducheau à Nantes, Centre Antoine Lacassagne à Nice, Institut Curie
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
20
à Paris, Hôpital Saint-Louis à Paris, Centre Paul Strauss à Strasbourg, Institut
Universitaire du Cancer de Toulouse à Toulouse, Hôpital CHRU Trousseau à Tours,
Institut Gustave Roussy à Villejuif.
- Extraction, à partir de la BCB-Sarcomes, des patients répondant aux critères
d’éligibilité par le responsable des données sous la forme d’un fichier Excel au mois
de mai 2016. (58)
598 patients répondant aux critères d’éligibilité de notre étude ont été exportés de la
BCB-Sarcomes vers un fichier Excel exploitable, formant ainsi le recueil de données
initial.
B. Constitution du recueil de données finalisé
Nous avons ensuite, à partir du recueil de données initial, collecté un certain nombre
de données cliniques qui étaient manquantes dans la BCB-Sarcomes et
indispensables à la réalisation de cette étude.
S’agissant d’une étude rétrospective multicentrique du GSF-GETO, chaque centre
français participant a été contacté par e-mail au mois janvier 2017 (par l’intermédiaire
du référent sarcomes nommé par le GSF-GETO) afin d’obtenir son accord pour
participer à cette collecte de données supplémentaires.
Nous avons obtenu une réponse positive de 14 Centres sur les 17 initiaux, portant le
nombre de patients de 598 initialement à 529. Nous avons renvoyé à la personne
chargée de collecter les données pour chaque centre (oncologue médicale, anatomo-
pathologiste, radiothérapeute, attaché de recherche clinique) un tableur Excel. Celui-
ci contenait les patients du centre en question (il s’agissait du fichier directement
exporté de la BCB-Sarcomes et partitionné en fonction des patients inclus pour chaque
centre). Un fichier explicatif détaillant les données manquantes à compléter et les
consignes associées était joint (cf. Annexe 2). Ces données et consignes étaient les
mêmes pour chaque centre :
• Réactualisation du suivi : date des dernières nouvelles et statut du patient aux
dernières nouvelles.
• Date de la chirurgie initiale et date de la dernière chirurgie à visée
carcinologique.
• Dose totale de radiothérapie.
• Date de début et de fin d’irradiation.
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
21
• Nombre de cures de chimiothérapie.
• Date de début et de fin de chimiothérapie.
• Date de la première récidive loco-régionale.
• Date de la première récidive métastatique.
Les 14 centres participant à notre étude ont ainsi renvoyé par e-mail les bases de
données complétées avec les éléments ci-dessus sur une période allant de janvier
2017 à août 2017. L’ensemble des bases de données a ensuite été compilé pour
former le recueil de données finalisé portant sur 529 patients.
C. Critères d’éligibilité 1. Critères d’inclusion
• Patient ayant un Myxofibrosarcome inclus dans la BCB-sarcomes des 14
centres participants entre le 1er janvier 1996 et le 31 décembre 2015.
• Exérèse chirurgicale à prétention curative (MFS localisé).
• Age > 18 ans.
2. Critères d’exclusion • Présence de métastases au diagnostic.
• Exérèse chirurgicale R2 (résidu tumoral macroscopique).
D. Critères de jugement 1. Objectif principal
L’objectif principal est la description des rechutes observées : rechutes loco-régionales
(les rechutes au niveau du lit opératoire et du champ d’irradiation ainsi que les rechutes
à distance du lit opératoire et du champ d’irradiation) et métastatiques.
2. Objectifs secondaires
Données de survie
Nous analyserons la survie globale, la survie sans rechute locale, la survie sans
rechute régionale et la survie sans rechute métastatique.
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
22
Facteurs pronostiques
Nous rechercherons les facteurs pronostiques des rechutes loco-régionales et des
rechutes métastatiques.
E. Données collectées
Nous avons collecté de façon systématique les données suivantes :
• Caractéristiques tumorales : taille, profondeur, localisation anatomique, atteinte
musculaire, envahissement cutané, vasculaire ou nerveux, grade FNCLCC,
compte mitotique, nécrose, différenciation, caractère multifocal, emboles
vasculaires,
• Caractéristiques liées aux patients : âge, sexe, antécédents,
• Caractéristiques liées à la prise en charge : type de chirurgie réalisée, qualité
de la résection, radiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, chimiothérapie néo-
adjuvante ou adjuvante,
• Caractéristiques liées au suivi : récidive locale ou à distance, état lors du dernier
contact.
III- Analyse statistique A. Description de la population
La description de la population repose sur les méthodes classiques :
• Pourcentage pour les données catégorielles (variables qualitatives).
• Médiane et valeurs extrêmes pour les données continues.
Les paramètres suivants sont étudiés :
• Liés au patient (antécédents, sexe, âge).
• Liés à la tumeur (grade histologique ; taille tumorale ; profondeur ; localisation
anatomique ; atteinte musculaire ; envahissement cutané, osseux et vasculo-
nerveux ; grade FNCLCC ; multifocalité ; emboles vasculaires).
• Liés aux conditions de prise en charge et au traitement (délai avant la chirurgie,
première chirurgie hors Centre, radiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, dose
totale de radiothérapie, chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante).
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
23
• Liés au suivi (récidive locale ou à distance)
B. Facteurs pronostiques de récidive 1. Analyse univariée
Les analyses de survie ont été réalisées selon les recommandations DATECAN.
Nous avons calculé la Survie Globale (SG) selon la méthode de Kaplan-Meier ; cette
survie est définie comme l’intervalle entre le diagnostic histologique initial et la date du
décès quel qu’en soit la cause. Les données des patients perdus de vue ont été
censurées.
Nous avons ensuite calculé la Survie Sans Récidive Locale (SSRL) selon la méthode
de Kaplan-Meier ; cette survie est définie comme l’intervalle entre le diagnostic
histologique initial et la date de la récidive locale. Les données des patients perdus de
vue ont été censurées.
Nous avons enfin calculé la Survie Sans Métastase (SSM) selon la méthode de
Kaplan-Meier ; cette survie est définie comme l’intervalle entre le diagnostic
histologique initial et la date de la récidive métastatique ou de la date du décès quel
qu’en soit la cause. Les données des patients perdus de vue ont été censurées.
En analyse univariée, les facteurs pronostiques de récidives locale et métastatique
seront recherchés à l’aide du test du Logrank pour les données catégorielles et du
modèle de Cox univarié pour les données continues.
2. Analyse multivariée
Les facteurs significativement associés à la toxicité en analyse univariée au seuil de
5% sont ensuite analysés en multivariée (à l’aide du modèle de Cox) afin d’identifier
les facteurs pronostiques indépendants.
L’impact des traitements néo-adjuvants et adjuvants est étudié à l’aide des analyses
de survie stratifiées et du modèle de Cox.
BOUGHZALA Raoudha Matériels et méthodes
24
IV- Aspects règlementaires
S’agissant d’une étude de recherche non interventionnelle multicentrique rétrospective
du GSF-GETO, les démarches réglementaires sont celles relatives à l’utilisation de la
BCB-Sarcomes.
Sur le plan éthique, le CCTIRS a émis un avis favorable le 19 novembre 2009.
Sur le plan informatique, la CNIL a autorisé la mise en place et l’utilisation de la base
de données le 05 février 2010.
BOUGHZALA Raoudha Résultats
25
RESULTATS
I- Statistiques descriptives
Le nombre de patients constituant le recueil de données finalisé était de 529. 96
patients ont été exclus de l’analyse, portant le nombre total de patients analysés à 425,
pour les raisons suivantes :
• 88 patients en double, c’est-à-dire inclus 2 fois ou plus dans la base pour la
même tumeur,
• 15 patients diagnostiqués avant 1996,
• 1 patient avec atteinte ganglionnaire.
Ces 425 patients ont été inclus dans les 14 Centres participant à l’étude entre janvier
1996 et décembre 2015. La répartition des patients par Centre est indiquée dans le
tableau 7. Les trois Centres ayant inclus le plus de patients sont l’Institut Bergonié à
Bordeaux, le Centre Léon Bérard à Lyon et l’Institut Gustave Roussy à Villejuif.
Ville Nombre de patient Pourcentage
Bordeaux 122 28,7 %
Caen 7 1,6 %
Dijon 23 5,4 %
Lille 14 3,3 %
Lyon 102 24,0 %
Marseille IPC 15 3,5 %
Marseille La Timone 20 4,7 %
Nancy 7 1,6 %
Nantes 5 1,2 %
Nice 3 0,7 %
Paris 22 5,2 %
Toulouse 11 2,6 %
Tours 15 3,5 %
Villejuif 59 14,0 %
Global 425 100 %
Tableau 3 : Répartition des patients par Centre
BOUGHZALA Raoudha Résultats
26
A. Caractéristiques des patients
L’âge médian au diagnostic était de 66 ans (valeurs extrêmes 25 à 94 ans).
Paramètres Nombre de patients Pourcentage
Sexe Homme 225 53,0 %
Femme 200 47,0 %
Age ≤ 60 ans 134 31,5 %
> 60 ans 291 68,5 %
Antécédent de cancer
Oui 50 11,8 %
Non 372 88,2 %
Tableau 4 : Répartition des patients selon le sexe, l’âge et les antécédents de cancer
B. Caractéristiques tumorales
Dans notre série, les patients étaient majoritairement atteints au niveau du membre
inférieur (51,8% des patients, cf. tableau 5). Les autres localisations anatomiques les
plus fréquentes étaient le membre supérieur et le tronc.
Localisation anatomique Nombre de patients Pourcentage
Tête et cou 4 0,9 %
Tronc (profond) 10 2,3 %
Membre inférieur 220 51,8 %
Tronc (superficiel) 82 19,3 %
Tissu mou (non précisé) 5 1,2 %
Membre supérieur 104 24,5 %
Global 425 100 %
Tableau 5 : Répartition des patients selon la localisation anatomique
BOUGHZALA Raoudha Résultats
27
La taille de la tumeur primitive médiane était de 60 mm (valeurs extrêmes 0 à 390 mm).
Taille Tumorale en mm Nombre de patients Pourcentage
0 - 100 321 75,5 %
101 - 200 77 18,0 %
201 - 300 13 3,0 %
301 - 400 2 0,5 %
Données manquantes 12 3,0 %
Global 425 100 %
Tableau 6 : Répartition des patients selon la taille tumorale
Grade tumoral Nombre de patients Pourcentage
1 56 13,2 %
2 196 46,1 %
3 167 39,3 %
Données manquantes 6 1,4 %
Global 425 100 %
Tableau 7 : Répartition des patients selon le grade tumoral
Profondeur tumoral Nombre de patients Pourcentage
Superficiel 132 31,0 %
Profond 293 69,0 %
Global 425 100 %
Tableau 8 : Répartition des patients selon la profondeur tumorale
Atteinte musculaire Nombre de patients Pourcentage
Oui 167 39,0 %
Non 258 61,0 %
Global 425 100 %
Tableau 9 : Répartition des patients selon l'atteinte musculaire
BOUGHZALA Raoudha Résultats
28
Envahissement cutané Nombre de patients Pourcentage
Oui 189 44,0 %
Non 236 56,0 %
Global 425 100 %
Tableau 10 : Répartition des patients selon l'envahissement cutané
Multifocalité Nombre de patients Pourcentage
Oui 53 13,0 %
Non 372 87,0 %
Global 425 100 %
Tableau 11 : Répartition des patients selon le caractère multifocal
Nécrose tumorale (macroscopie) Nombre de patients Pourcentage
Pas de nécrose 224 52,7 %
Nécrose modérée 148 34,8 %
Nécrose majeure 15 3,5 %
Données manquantes 38 9,0 %
Global 425 100 %
Tableau 12 : Répartition des patients selon la nécrose tumorale
Micro-emboles vasculaires Nombre de patients Pourcentage
Oui 6 1,4 %
Non 379 89,2 %
Données manquantes 40 9,4 %
Global 425 100 %
Tableau 13 : Répartition des patients selon les micro-emboles vasculaires
BOUGHZALA Raoudha Résultats
29
Différentiation Nombre de patients Pourcentage
Bien différentié 2 0,5 %
Moyennement différentié 128 30,1 %
Dédifférencié 257 60,5 %
Données manquante 38 8,9 %
Global 425 100 %
Tableau 14 : Répartition des patients selon la différentiation tumorale
C. Caractéristiques liées au traitement
1. Traitement chirurgical
La médiane du nombre de chirurgies réalisées par patient était de 1 intervention
chirurgicale (valeurs extrêmes 1 à 8 chirurgies).
Marge chirurgicale Nombre de patients Pourcentage
R0 281 66,1 %
R1 142 33,4 %
Données manquantes 2 0,5 %
Global 425 100 %
Tableau 15 : Répartition des patients selon les marges de résection à la 1ère intervention
Même si la chirurgie doit se faire impérativement dans un centre de référence, il arrive
souvent que les patients soient dans un premier temps mal orientés. Cela a représenté dans notre étude 65 % des cas.
Lieu de prise en charge initiale Nombre de patients Pourcentage
Absence de chirurgie hors centre 149 35,1 %
Chirurgie hors centre 276 64,9 %
Global 425 100 %
Tableau 16 : Répartition des patients selon la réalisation ou non d'une intervention chirurgicale hors-centre
BOUGHZALA Raoudha Résultats
30
2. Radiothérapie
La dose de radiothérapie médiane était de 54 Gray (valeurs extrêmes 23 à 86 Gray).
Radiothérapie néo-adjuvante Nombre de patients Pourcentage
Oui 13 3,0 %
Non 412 97,0 %
Global 425 100 %
Tableau 17 : Répartition des patients selon la réalisation ou non d’une radiothérapie néo-adjuvante
Radiothérapie adjuvante Nombre de patients Pourcentage
Oui 278 65,0 %
Non 147 35,0 %
Global 425 100 %
Tableau 18 : Répartition des patients selon la réalisation ou non d’une radiothérapie adjuvante
3. Chimiothérapie
Le nombre de cycle de chimiothérapie médian était de 4 cycles (valeurs extrêmes 0 à 6 cycles).
Chimiothérapie adjuvante Nombre de patients Pourcentage
Oui 55 13,0 %
Non 370 87,0 %
Global 425 100 %
Tableau 19 : Répartition des patients selon la réalisation ou non d’une chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie néo-adjuvante Nombre de patients Pourcentage
Oui 28 7,0 %
Non 397 93,0 %
Global 425 100 %
Tableau 20 : Répartition des patients selon la réalisation ou non d'une chimiothérapie néo-adjuvante
BOUGHZALA Raoudha Résultats
31
II- Données de survie A. Survie Globale
Le suivi médian des patients était de 51,0 mois (valeurs extrêmes 0,2 - 240,0 mois).
106 décès (24,8%) ont été observés parmi les 425 patients analysés. 91,5% de ces
décès étaient secondaires au Myxofibrosarcome (97/106). La Survie Globale (SG) médiane n’avait pas été atteinte.
Les taux de Survie Globale à 2 ans et 5 ans étaient respectivement de 85,1% +/- 1,6 et 80,1% +/- 1,8.
La survenue d’une récidive locale n’avait pas eu d’influence sur la Survie Globale (Hazard ratio (HR) : 1,12 ; Intervalle de confiance (IC) 95% [0,970-1,255]; p=0,095).
La survenue d’une récidive métastatique était fortement associée à la Survie Globale (HR : 2,015 ; IC95% [1,760-2,233]; p<0,00001).
B. Survie Sans Récidive Locale
119 récidives locales ont été diagnostiquées sur les 425 patients analysés (27,9%).
Les taux de Survie Sans Récidive Locale (SSRL) étaient de 83,4% +/- 2,2 à 2 ans et de 67,3% +/- 2,3 à 5 ans. La médiane de SSRL n’avait pas été atteinte.
C. Survie Sans Métastase
85 récidives métastatiques ont été diagnostiquées sur les 425 patients analysés (19,9%).
Les taux de Survie Sans Métastase (SSM) étaient de 82,8% +/- 2,0 à 2 ans et de 79,3% +/- 2,1 à 5 ans. La médiane de SSM n’avait pas été atteinte.
BOUGHZALA Raoudha Résultats
32
La survenue d’une récidive locale était associée au risque de survenue d’une métastase (p=0,015).
III- Facteurs pronostiques de récidive A. Facteurs pronostiques de récidive locale
1. Analyse univariée
Les paramètres significativement associés à la récidive locale en analyse univariée étaient (cf. tableaux 21 et 22) :
• L’âge (p=0,0001),
• La qualité de la résection (p=0,0001),
• La radiothérapie adjuvante (p=0,0001),
• La chimiothérapie adjuvante (p=0,023).
La radiothérapie adjuvante apportait un bénéfice en termes de survie sans récidive
locale aussi bien après une résection R0 (p=0.002) qu’après une résection R1 (p=0.0001) (tableau 23).
Paramètres N RL SSRL à 2 ans (%)
SSRL à 5 ans (%)
p
Femme Homme
200
226
50
69
85,4 +/- 2,7
79,6 +/- 2,9
71,3 +/- 3,7
62,8 +/- 3,9
0,4000
Pas d’antécédent de cancer Antécédent de cancer
372
50
107
11
82,6 +/- 2,1
81,7 +/- 5,9
66,8 +/- 2,9
68,4 +/- 8,6
0,6270
Age ≤ 60 Age > 60
134
291
44
69
83,7 +/- 1,9
81,0 +/- 2,5
68,1 +/- 3,7
68,0 +/- 4,1
0,9880
Tête et cou Tronc (profond) Membre inférieur Tronc (superficiel) Membre supérieur
4
10
220
82
104
1
5
56
20
36
75,0 +/- 2,7
60,0 +/- 15,5
87,6 +/- 2,4
80,4 +/- 4,7
74,7 +/- 4,6
-
40,0 +/- 19,3
69,1 +/- 3,7
75,0 +/- 5,4
67,8 +/- 5,1
0,0791
BOUGHZALA Raoudha Résultats
33
Pas d’atteinte musculaire Atteinte musculaire
258
167
81
39
80,0 +/- 2,7
87,0 +/- 2,8
63,9 +/- 3,5
71,8 +/- 4,2
0,0533
Pas d’envahissement cutané Envahissement cutané
236
189
68
51
82,3 +/- 2,6
83,2 +/- 2,9
65,7 +/- 3,7
68,4 +/- 4,0
0,6021
Pas d’envahissement neuro-vasculaire Envahissement neuro-vasculaire
414
11
117
2
82,2 +/- 2
88,9 +/- 10,5
66,8 +/- 2,7
74,1 +/- 16,1
0,6027
Myxofibrosarcome superficiel Myxofibrosarcome profond
132
53
40
79
80,1 +/- 3,7
83,9 +/- 2,3
66,7 +/- 4,7
67,1 +/- 3,3
0,6122
Pas de multifocalité Multifocalité
372
53
98
20
83,1 +/- 2,1
80,4 +/- 5,6
69,2 +/6 2,9
57,3 +/- 7,4
0,1756
Grade 1 Grade 2 Grade 3
56
196
167
21
54
42
85,0 +/- 4,9
82,8 +/- 2,9
82,6 +/- 3,2
66,4 +/- 6,7
68,7 +/- 3,9
67,6 +/- 4,4
0,8881
Bien différentié Moyennement différentié Dédifférencié
2
128
257
0
36
64
-
85,1 +/- 3,2
81,9 +/- 2,6
70,3 +/- 4,4
67,5 +/- 3,7
0,5637
Pas de nécrose Nécrose modérée Nécrose majeure
224
148
15
57
42
2
86,7 +/- 2,4
78,7 +/- 3,7
90,9 +/- 8,7
72,9 +/- 3,4
64,0 +/- 4,8
79,0 +/- 13,0
0,2126
Absence de micro-embole Micro-emboles
379
6
101
2
83,2 +/- 2,1
66,7 +/- 27,2
67,4 +/- 2,9
33,3 +/- 27,0
0,3697
Résection R0 Résection R1 Résection R2
281
142
1
58
60
1
88,6 +/- 2,0
71,7 +/- 4,0
-
75,6 +/- 3,0
51,6 +/- 5,0
-
0,0001
Absence chirurgie extérieure Chirurgie extérieure
149
276
26
93
86,3 +/- 3,2
80,4 +/- 2,5
75,5 +/- 4,4
72.9 +/- 3.4
0.109
Pas radiothérapie adjuvante Radiothérapie adjuvante
147
278
63
56
66,5 +/- 4,2
71,7 +/- 4,0
52,0 +/- 4,8
75,5 +/- 3,1
0,0001
Pas radiothérapie néoadjuvante Radiothérapie néoadjuvante
412
13
116
3
83,0 +/- 2,0
70,7 +/- 14,3
66,9 +/- 2,9
-
0,8398
Pas chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante
370
55
109
10
80,2 +/- 2,2
98,0 +/- 2,0
65,6 /- 2,9
76,2 +/- 6,8
0,0231
Tableau 21 : Facteurs pronostiques de récidive locale en analyse univariée
Légende : N = Nombre de patients ; RL = Récidive locale ; SSRL = Survie sans récidive locale
BOUGHZALA Raoudha Résultats
34
Paramètres HR Intervalle confiance - 95% p
Age 1,024 1,009-1,040 0,0010
Taille 1,001 0,997-1,004 0,6980
Mitoses 1,002 0,989-1,016 0,7611
Nombre de chirurgie 1,111 0,877-1,407 0,3822
Dose de radiothérapie 1,041 1,000-1,084 0,0598
Nombre de cycles de chimiothérapie 0,988 0,787-1,248 0,9188
Tableau 22 : Facteurs pronostiques de récidive locale en analyse univariée - Variables continues
Légende : HR = Hazard ratio
Marge Radiothérapie adjuvante N RL SSRL à 2 ans SSRL à 5 ans p
R0 Non 101 30 79,1 +/- 4,4 65,8 +/- 5,5
0,0020 Oui 180 28 93,3 +/- 1,9 80,9 +/- 3,5
R1 Non 45 32 40,5 +/- 7,8 23,3 +/- 7,4
0,0001 Oui 97 28 86,0 +/- 3,8 65,2 +/- 5,9
Tableau 23 : Impact de la radiothérapie adjuvante selon la qualité de la résection
Légende : N = Nombre de patients ; RL = Récidive locale ; SSRL = Survie sans récidive locale
2. Analyse multivariée
Les paramètres significativement associés à la récidive locale en analyse multivariée étaient (cf. tableau 24) :
• L’âge,
• La qualité de la résection,
• La radiothérapie adjuvante.
Paramètres Hazard Ratio Intervalle confiance - 95% p
Age 1,026 1,003-1,049 0,030
R1 versus R0 1,240 1,004-1,820 0,016
Radiothérapie adjuvante 0,046 0,013-0,162 0,001
Chimiothérapie adjuvante 0,646 0,285-1,465 0,2967
Tableau 24 : Facteurs pronostiques de récidive locale en analyse multivariée
BOUGHZALA Raoudha Résultats
35
Figure 9 : Exérèse R0 : survie sans rechute locale avec (vert) et sans (bleu) radiothérapie
périopératoire
Figure 10 : Exérèse R1 : survie sans rechute locale avec radiothérapie (vert) et sans
radiothérapie périopératoire
B. Facteurs pronostiques de maladie métastatique
1. Analyse univariée
En analyse univariée, les paramètres significativement associés à la survenue de métastases étaient (cf. tableaux 25 et 26) :
• L’atteinte musculaire (p=0.027),
• La taille tumorale (p=0.001),
• La profondeur de la tumeur (p=0.001),
• Le compte mitotique (p=0.007),
• Le grade tumoral (p=0.001),
• La nécrose (p=0.001),
• La radiothérapie adjuvante (p=0.001).
BOUGHZALA Raoudha Résultats
36
Paramètres N RM SSM à 2 ans (%)
SSM à 5 ans (%)
p
Femme Homme
200
225
35
40
88,2 +/- 2,4
84,5 +/- 2,5
81,1 +/- 3,1
77,2 +/- 3,1
0,2045
Pas d’antécédent de cancer Antécédent de cancer
372
50
74
10
85,7 +/- 1,9
87,0 +/- 4,9
79,1 +/- 2,3
-
0,9701
Age ≤ 60 Age > 60
134
291
21
62
90,0 +/- 5,0
79,2 +/- 2,1
83,3 +/- 5,8
70,8 +/- 4,0 0,0009
Tête et cou Tronc (profond) Membre inférieur Tronc (superficiel) Membre supérieur
4
10
220
82
104
-
2
47
17
19
-
-
84,5 +/- 2,6
83,9 +/- 4,3
87,7 +/- 3,3
-
-
77,1 +/- 3,2
77,2 +/- 5,1
83,0 +/- 3,9
0,5991
Pas d’atteinte musculaire Atteinte musculaire
258
167
43
42
88,9 +/- 2,0
81,9 +/- 3,2
82,4 +/- 2,6
73,4 +/- 3,8 0,0271
Pas d’envahissement cutané Envahissement cutané
236
189
56
29
85,7 +/- 2,4
85,5 +/- 3,7
76,4 +/- 3,1
82,4 +/- 3,0
0,0569
Pas d’envahissement neuro-vasculaire Envahissement neuro-vasculaire
414
11
82
3
85,9 +/- 1,9
76,2 +/- 14,8
79,5 +/- 2,2
57,1 +/- 19,9
0,2956
Myxofibrosarcome superficiel Myxofibrosarcome profond
132
293
13
73
88,9 +/- 2,8
82,9 +/- 2,3
-
74,4 +/- 2,9
0,0012
Pas de multifocalité Multifocalité
372
53
74
11
86,3 +/- 1,9
83,8 +/- 5,3
79,4 +/- 2,3
79,5 +/- 5,8
0,7170
Grade 1 Grade 2 Grade 3
56
196
167
4
35
46
97,2 +/- 2,7
92,1 +/- 2,0
74,3 +/- 3,6
97,3 +/- 2,7
82,5 +/- 3,0
67,2 +/- 4,1
0,0011
Bien différentié Moyennement différentié Dédifférencié
2
128
257
0
23
56
-
90,0 +/- 2,7
82,2 +/- 2,6
-
79,7 +/- 4,1
76,4 +/- 2,9
0,3902
Pas de nécrose Nécrose modérée Nécrose majeure
224
148
15
28
48
2
93,1 +/- 1,8
73,1 +/- 3,9
83,3 +/- 10,8
86,3 +/- 2,6
58,4 +/- 4,9
-
0,0010
Absence de micro-embole Micro-emboles
379
6
74
3
87,0 +/- 5,4
85,8 +/- 19,0
83,5 +/- 6,2
79,2 +/- 23,0
0,0891
Résection R0 Résection R1 Résection R2
281
142
1
54
30
1
86,1 +/- 2,2
83,6 +/- 3,3
-
79,1 +/- 2,7
79,5 +/- 3,7
0,2167
Absence chirurgie extérieure Chirurgie extérieure
149
276
36
49
81,0 +/- 3,4
97,3 +/- 1,0
79,2 +/- 3,6
89,4 +/- 1,1
0.064
BOUGHZALA Raoudha Résultats
37
Pas radiothérapie adjuvante Radiothérapie adjuvante
147
278
17
68
93,7 +/- 2,1
82,0 +/- 2,4
88,5 +/- 3,1
74,3 +/- 2,9
0,0033
Pas de radiothérapie néoadjuvante Radiothérapie néoadjuvante
412
13
80
5
87,5 +/- 1,7
82,5 +/- 11,3
79,6 +/- 2,2
58,7 +/- 16,9
0,0844
Pas chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante
370
35
74
11
85,3 +/- 1,9
90,2 +/- 4,3
79,6 +/- 2,3
78,7 +/- 6,1
0,6355
Tableau 25 : Facteurs pronostiques de métastases en analyse univariée Légende : N = Nombre de patients ; RM = Récidive métastatique ; SSM = Survie sans
métastase
Paramètres Hazard ratio
Intervalle de confiance-95% P
Age 1,014 0,997-1,031 0,1050
Taille 1,007 1,004-1,010 0,0001
Mitoses 1,016 1,004-1,027 0,0071
Nombre de chirurgie 1,012 0,889-1,230 0,8012
Dose de radiothérapie 1,046 1,007-1,086 0,0221
Nombre de cycles de chimiothérapie 1,088 0,850-1,393 0,5043
Tableau 26 : Facteurs pronostiques de récidive métastatique en analyse univariée - Variables continues
2. Analyse multivariée
En analyse multivariée, les paramètres significativement associés à la survenue de
métastases étaient (cf. tableau 27) :
• La profondeur de la tumeur,
• La taille tumorale,
• Le grade tumoral.
Paramètres Hazard ratio Intervalle de confiance-95% p
Atteinte musculaire 0,961 0,570-1,622 0,987
Myxofibrosarcome profond 2,129 1,034-4,384 0,038
Grade 3 versus Grade 2-1 1,975 1,371-2,844 0,001
Taille 1,005 1,002-1,008 0,001
Age > 60 ans 1,568 0.903-2.710 0,123
Radiothérapie adjuvante 1,564 0,903-2,710 0,111
Tableau 27 : Facteurs pronostiques de métastases en analyse multivariée
BOUGHZALA Raoudha Résultats
38
Figure 11 : Survie sans rechute métastatique : en vert les tumeurs profondes et en bleue les tumeurs superficielles
Figure 12 : Survie sans rechute métastatique en fonction d’une taille supérieure à 60 mm (en vert) ou inférieure ou égale à 60 mm (en bleu)
BOUGHZALA Raoudha Résultats
39
Figure 13 : Survie sans rechute métastatique en fonction du grade histopronostique de la FNCLCC : Grade 1 (en bleu), grade 2 (en vert) et grade 3 (en rouge)
BOUGHZALA Raoudha Discussion
40
DISCUSSION
I- Synthèse des résultats de l’étude
Cette étude rétrospective multicentrique française (425 patients) avait pour objectif de
décrire les échecs de la prise en charge des MFS et les facteurs de risque des récidives locales et métastatiques.
La survie globale à 5 ans dans notre série était de 80,1 % +/- 1,8.
A 5 ans, la survie sans récidive locale était de 67,3 % +/- 2,3.
Enfin, la survie sans métastase à 5 ans était de 79,3 % +/- 2,1.
En analyse multivariée, l’âge, la qualité de la résection et la radiothérapie adjuvante étaient associés à la récidive locale.
La profondeur de la tumeur, sa taille et son grade étaient quant à eux associés au risque de métastases en analyse multivariée.
II- Comparaison de notre cohorte de patients avec les données de la littérature A. Caractéristiques des patients
Le tableau 27 compare les caractéristiques liées aux patients dans différentes séries publiées et dans notre étude.
BOUGHZALA Raoudha Discussion
41
Le sex-ratio de notre étude est de 1,1 et correspond à ce que l’on trouve dans la
littérature avec un sex-ratio qui varie entre 0,8 (59) et 1,6 (47) et dans la majorité des
études, ce sex-ratio est compris entre 1,1 et 1,3.
Il en va de même pour l’âge médian compris entre 60,5 ans et 67 ans selon les études.
Notre étude reste cohérente avec la littérature et confirme le fait que le MFS est un sarcome le plus souvent diagnostiqué entre 60-70 ans.
Auteur Année Nombre
de patients
Sex-ratio Âge médian
[valeurs extrêmes]
Weiss (15) 1977 80 - -
Mentzel (17) 1996 75 - -
Huang (60) 2004 49 1,1 60,5 [22 à 84]
Huang (49) 2006 70 0,9 64 [16 à 83]
Lin (50) 2006 70 1,2 64 [16 à 83]
Sanfilippo (52) 2011 158 1,3 64 [54 à 72]
Dewan (48) 2012 172 - 67 [15 à 93]
Mutter (53) 2012 114 0,9 63 [25 à 95]
Kikuta (47) 2013 100 1,6 64 [23 à 97]
Look Hong (54) 2013 69 1,2 62 [19 à 94]
Lee (59) 2016 197 0,8 66 [20 à 94]
Sambri (56) 2016 129 1,3 69 [34 à 91]
Scoccianti (61) 2016 75 1,0 69 [21 à 90]
Odei (55) 2017 52 1,2 65 [21 à 86]
Notre étude 2017 425 1,1 66 [25 à 94]
Tableau 28 : Caractéristiques liées aux patients des séries de la littérature et de notre étude
B. Caractéristiques liées à la tumeur
Le tableau 28 résume les caractéristiques liées à la tumeur de la littérature et de notre étude.
La proportion de Grade 1 par rapport aux grades 2 et 3 dans notre étude est
comparable avec celles des études les plus récentes (15 à 20 % de grade 1). Dans
les études les plus anciennes (60), (49), (50), on note une proportion plus importante
BOUGHZALA Raoudha Discussion
42
de MFS de grade 1 (36 à 53 %). Dans l’étude de Huang et al. de 2004 (60), ils s’étaient
limités à l’étude des MFS de bas grade c’est pourquoi on ne trouve aucune tumeur de
grade 3 au sein de leur population et un taux important de MFS de grade 1.
Le pourcentage de tumeur de grades 2 et 3 de notre série est comparable avec les
données de la littérature, avec 40 à 50 % de MFS de grade 2 et 20 à 40 % de MFS de grade 3.
Dans notre étude, les tumeurs ont une taille supérieure à 5 cm et sont situées en
profondeur dans la majorité des cas. On retrouve des caractéristiques similaires dans la littérature.
Enfin, la répartition entre les différentes localisations anatomiques de notre étude est
également comparable avec les données des autres séries de MFS, retrouvant une
majorité de tumeurs primitives localisées aux membres inférieurs et membres supérieurs.
Auteur [Année] N Grade
histologique Taille tumorale Profondeur Localisation anatomique
Weiss (15) [1977] 80 - - - -
Mentzel (17) [1996] 75 - - - -
Huang (60) [2004] 49 Grade 1 : 53%
Grade 2 : 47% £ 5 cm : 57% > 5 cm : 43%
Superficiel : 39% Profond : 61%
MI : 57% MS : 31% Tronc : 8%
Tête et cou : 4%
Huang (49) [2006] 70
Grade 1 : 36% Grade 2 : 51% Grade 3 : 13%
< 6 cm : 59% ³ 6 cm : 41%
Superficiel : 43% Profond : 57%
Extrémités : 83% Axial : 17%
Lin (50) [2006] 70
Grade 1 : 36% Grade 2 : 51% Grade 3 : 13%
<5cm : 41% 5-10 cm :45% ³10 cm : 14%
Superficiel : 43% Profond : 57%
MI : 59% MS : 24%
Tronc : 14% Tête et cou : 3%
Sanfilippo (52)
[2011] 158
Grade 1 : 22% Grade 2 : 42% Grade 3 : 36%
< 5 cm : 42% ³ 5 cm : 58%
Superficiel : 44% Profond : 56%
MI : 60% MS : 24%
Tronc : 15% Tête et cou : 1%
Dewan (48) [2012] 172
Grade 1 : 13% Grade 2 : 36% Grade 3 : 51%
- Superficiel : 46% Profond : 13% -
Mutter (53) [2012] 114 - £ 5 cm : 22%
> 5 cm : 78% Superficiel : 20%
Profond : 80% MI : 38% MS : 23%
Kikuta (47) 100 Grade 1 : 15% - Superficiel : 64% MI : 49%
BOUGHZALA Raoudha Discussion
43
[2013] Grade 2 : 44% Grade 3 : 21%
Profond : 36% MS : 28% Tronc : 21%
Tête et cou : 2% Look Hong
(54) [2013]
69 Grade 1 : 13% Grade 2 : 23% Grade 3 : 64%
Médiane : 6 cm - MI : 53% MS : 23%
Tronc : 17%
Lee (59) [2016] 197
< 10 cm : 53% ³ 10 cm : 47%
Superficiel : 18% Profond : 82%
MI : 63% MS : 16%
Tronc : 21%
Sambri (56) [2016] 129 - £ 5 cm : 14%
> 5 cm : 86% Superficiel : 18%
Profond : 82%
MI : 78% MS : 12% Tronc : 9%
Scoccianti (61)
[2016] 75
Grade 1 : 29% Grade 2-3 :
71%
< 5 cm : 36% ³ 5 cm : 64%
Superficiel : 36% Profond : 64%
MI : 67% MS : 29% Tronc : 4%
Odei (55) [2017] 52
Grade 1 : 23% Grade 2 : 8%
Grade 3 : 67%
£ 5 cm : 35% > 5 cm : 56%
- MI : 46% MS : 27%
Autre : 27%
Notre étude 425 Grade 1 : 13% Grade 2 : 46% Grade 3 : 39%
£ 5 cm : 40% > 5 cm : 57%
Médiane : 6 cm
Superficiel : 31% Profond : 69%
MI : 52% MS : 25%
Tronc : 22% Tête et cou : 1%
Tableau 29 : Caractéristiques tumorales de la littérature et de notre étude
Légende : N = Nombre de patients, MI = Membre inférieur, MS = Membre supérieur
C. Traitements réalisés
Le tableau 29 présente les caractéristiques principales liées au traitement des séries
de la littérature et de notre étude.
Dans les séries les plus anciennes, nous n’avons que très peu d’informations concernant la prise en charge thérapeutique des MFS.
Le statut des marges d’exérèse est variable selon les études, avec très peu de
renseignements quant à la définition du type de marge. En effet, la définition de ces
marges n’est pas consensuelle et change en fonction des centres. En ce qui concerne
notre étude, nous nous sommes volontairement limités aux patients ayant des marges
R0 ou R1. Dans les principales séries publiées comme dans notre étude, le taux de marge R0 est globalement autour de 70 %.
BOUGHZALA Raoudha Discussion
44
En ce qui concerne la radiothérapie, on peut constater l’évolution des pratiques au
cours du temps, en faveur de l’association chirurgie - radiothérapie. Dans les séries
les plus anciennes (49) (50) (52), le taux de patients ayant bénéficié de radiothérapie
est situé autour de 30 %. Dans les études les plus récentes (53) (54) (59) (56) (61) (55), ce taux est situé autour de 60 % comme c’est le cas dans notre série.
Le ratio radiothérapie adjuvante / radiothérapie néo-adjuvante montre une utilisation
plus importante de la radiothérapie en situation adjuvante que ce soit dans la littérature
ou dans notre étude.
Avec des taux de respectivement 6 % et 15 %, La chimiothérapie est peu utilisée en
situation néo-adjuvante ou adjuvante. Ces résultats sont comparables avec les données de la littérature.
Auteur Année N Marges
d’exérèse Radiothérapie
(%) Chimiothérapie
(%)
Weiss (15) 1977 80 - - -
Mentzel (17) 1996 75 - - -
Huang (60) 2004 49 R0 : 57%
R1 : 39% - -
Huang (49) 2006 70 R0 : 62%
R1 : 38% RT adj : 37% CT adj : 20 %
Lin (50) 2006 70 R0 : 62%
R1 : 38%
RT adj : 29%
RCT adj : 9% CT adj : 11%
Sanfilippo (52) 2011 158 R0 : 82%
R1 : 18%
RT adj : 35%
RCT adj : 14% 14%
Dewan (48) 2012 172
R0 : 24%
R1 : 50%
R2 : 26%
- -
Mutter (53) 2012 114 R0 : 58%
R1 : 42% RT adj : 80% 13%
Kikuta (47) 2013 100 R0 : 72%
R1 : 28%
RT adj : 16%
RCT adj : 1% CT adj : 8%
Look Hong (54) 2013 69 R0 : 80%
R1 : 20%
RT neoadj : 60%
RT adj : 15% 18%
BOUGHZALA Raoudha Discussion
45
Les 2 : 25%
Lee (59) 2016 197 R0 : 80%
R1 : 19% - -
Sambri (56) 2016 129 R0 : 90%
R1 : 10%
RT neoadj : 17%
RT adj : 32%
Les 2 : 7%
CT neoadj : 6%
CT adj : 15%
Les 2 : 4%
Scoccianti (61) 2016 75 R0 : 66%
R1 : 33%
RT neoadj : 3%
RT adj : 57% CT adj : 11%
Odei (55) 2017 52
R0 : 71%
R1 : 11%
R2 : 10%
RT neoadj : 19%
RT adj : 50%
Les 2 : 2%
CT neoadj : 15%
CT adj : 8%
Les 2 : 4%
Notre étude 2017 425 R0 : 66%
R1 : 33%
RT neoadj : 3%
RT adj : 65%
CT neoadj : 7%
CT adj : 13%
Tableau 30 : Caractéristiques liés au traitement de la littérature et de notre étude
Légende : N = Nombre de patients, RT adj = Radiothérapie adjuvante, RT neoadj = Radiothérapie néo-adjuvante, CT adj = chimiothérapie adjuvante, CT neoadj :
chimiothérapie néo-adjuvante
D. Données de survie
Le tableau 31 résume les SSRL et les SG estimées dans la littérature et dans notre étude.
Dans les études de Huang et al. (49) et Odei et al., il s’agit de données de survie à 3
ans.
Lorsque l’on compare les données de SSRL entre les différentes études retrouvées,
on constate une nette différence entre les résultats avant les années 2010 et après les
années 2010. En effet, la SSRL s’est largement améliorée au cours du temps passant
de 30 – 50 % dans les études publiées en 2004 et 2006 (49) (60), à 67 – 77 % dans
les séries publiées à partir de 2011. Cette différence pourrait s’expliquer par les
progrès du traitement locorégional ayant permis une diminution du taux de récidive locale ces dernières années.
Dans notre cohorte, la SSRL semble inferieure à celle retrouvée dans les autres séries.
Il faut souligner que dans ces séries les effectifs sont plus faibles. De plus, le suivi
médian dans notre étude est un des plus longs, ce qui peut expliquer le surcroit de
BOUGHZALA Raoudha Discussion
46
récidives locales diagnostiquées. En outre, un des principaux facteurs pronostiques
de contrôle local est le taux de marge R0 (cf. tableau 29) et dans notre étude, il n’est
pas le plus élevé. Cependant, comme cela a déjà été souligné, la définition de ces
marges n’est pas consensuelle et la comparaison reste difficile, sachant que dans
notre étude la définition des marges est rigoureusement réalisée pour toutes les tumeurs par les anatomopathologistes et les chirurgiens.
La survie globale de notre cohorte est une des meilleures en comparaison aux autres
séries de la littérature. Ceci peut s’expliquer par le fait que nous ayons une étude avec
un des plus faibles taux de tumeurs de grade 3. Lorsque ce taux est proche de celui
de notre étude, les résultats de survie sont similaires, comme c’est le cas avec l’étude de l’équipe de Sanfilippo (52).
Auteur Année N Suivi
médian SG à 5 ans
SSRL à 5
ans
Huang (60) 2004 49 - - 41 %
Lin (50) 2006 70 32 mois - 30 %
Sanfilippo (52) 2011 158 53 mois 77 % -
Dewan (48) 2012 172 - 63 % -
Mutter (53) 2012 114 48 mois 62 % -
Kikuta (47) 2013 100 - - 75 %
Look Hong (54) 2013 69 41 mois 61 % 72 %
Sambri (56) 2016 129 35 mois - 74 %
Scoccianti (61) 2016 75 63 mois - 77 %
Notre étude 2017 425 51 mois 80 % 67 %
Tableau 31 : Données de survie de la littérature et de notre étude
Légende : N= Nombre de patients, SG= Survie globale, SSRL= Survie sans récidive locale
BOUGHZALA Raoudha Discussion
47
III- Comparaison des facteurs pronostiques de notre étude aux données de la littérature A. Facteurs pronostiques de la survie sans récidive
locale
Le tableau 31 résume les facteurs pronostiques de survie sans récidive locale en analyse univariée et multivariée de la littérature et de notre étude.
Auteur
[année] N
Taux
de
RL
Facteurs corrélés à la RL en
analyse univariée
Facteurs corrélés à la RL en
analyse multivariée
Huang (49) [2006]
70 44 %
Marges + (p=0,0012)
Lin (50) [2006]
70 44 % Marges (p=0,0003) -
Sanfilippo(52) [2011]
158 19 %
Marges (p<0.001)
Dewan (48) [2012]
172 17 % 1ère exérèse non planifiée
(p=0,03)
Mutter (53) [2012]
114 15 % Marges + ou limites
(p=0,01) -
Kikuta (47) [2013]
100 21 % 1ère exérèse non planifiée
(p=0,0011)
LookHong(54) [2013]
69 16 % Marges + ou limites
(p=0,03) -
Lee (59) [2016]
197 27 % Site tumoral (p = ?) -
Sambri (56) [2016]
129 19 % Aucun -
Scoccianti (61)
[2016] 75 21 %
- Grade (p=0,01)
- Variant épithélioide
(p=0,01)
- 1ère exérèse hors centre
(p=0,02)
- Grade (p=0,05)
- Variant épithélioide (p=0,05)
- Marges envahies (p=0,02)
- Absence de Radiothérapie
(p=0,04)
BOUGHZALA Raoudha Discussion
48
Odei (55) [2017]
52 31 % - Age ≥ 65 (p=0.013)
- Marges + ou L (p=0.049) -
Notre étude 425 28 %
- Age (p=0,0001)
- Qualité de la résection
(p=0,0001)
- Radiothérapie adjuvante
(p=0,0001)
- Chimiothérapie adjuvante
(p=0,023)
- Age (p=0,030)
- Qualité de la résection
(p=0,016)
- Radiothérapie adjuvante
(p=0,001)
Tableau 32 : Facteurs pronostiques de récidive locale dans la littérature et dans notre étude
Plusieurs facteurs en analyse univariée et multivariée ont été retrouvés dans notre étude :
- L’âge : dans notre série, que ce soit en analyse univariée (p=0,0001) ou multivariée
(HR = 1,026 [1,003-1,049] ; p = 0,030), l’âge est associé à une diminution du contrôle
local. Ce facteur n’est retrouvé que dans une seule autre étude, celle d’Odei et al. (55),
en analyse univariée. L’âge est probablement un facteur de confusion car il est corrélé
à de nombreux autres facteurs : le grade histologique, le statut des marges
chirurgicales et la réalisation d’un traitement adjuvant. En effet, les patients très âgés
sont moins bien suivis et donc parfois sous-traités. De plus, les patients les plus âgés
sont souvent en moins bon état général et donc ne pourraient pas bénéficier des
traitements optimaux pour des raisons de tolérance (chirurgie lourde, radiothérapie, chimiothérapie).
- La qualité de la résection : les marges positives R1 sont associées dans notre étude
à une diminution du contrôle local en analyse univariée (p=0,0001) et multivariée (HR
= 1,240 [1,004-1,820] ; p=0,003). L’appréciation de la qualité́ des marges de l’exérèse
chirurgicale selon la classification de l’UICC est la résultante d’une évaluation conjointe
chirurgicale macroscopique et anatomopathologique (62). C’est le facteur pronostique
indépendant majeur du contrôle local, consensuel et clairement identifié dans de multiples études (49) (50) (52) (61) (55).
- La radiothérapie adjuvante : Dans notre étude, la radiothérapie adjuvante apporte un
bénéfice en termes de survie sans récidive locale aussi bien après une résection R0
BOUGHZALA Raoudha Discussion
49
(p=0.002) qu’après une résection R1 (p=0.0001) en analyse univariée (tableau 22). En
analyse multivariée, la mise en œuvre de ce traitement reste corrélée à une meilleure
survie sans récidive locale (HR = 0,046 [0,013-0,162] ; p=0,001). Scoccianti et al.
rapporte un résultat similaire (61). Cela démontre une nouvelle fois l’importance de la radiothérapie dans la prise en charge des MFS.
- La chimiothérapie : Dans notre étude, la chimiothérapie est associée à une
amélioration du contrôle local en analyse univariée (p=0,023) uniquement. Cet effet
n’est pas retrouvé dans les autres études. Ceci s’explique vraisemblablement par la
présence de facteurs de confusion associés à ce paramètre, notamment la taille
tumorale et le grade tumoral, car ce sont souvent les tumeurs de plus mauvais pronostic qui motivent la réalisation d’une chimiothérapie.
Enfin, dans deux études, celles de Dewan et al. (48) et Kikuta et al. (47), la première
exérèse non planifiée est un facteur pronostique de récidive locale. Ce n’est pas le cas
dans notre cohorte.
B. Facteurs pronostiques de la survie sans métastase
Plusieurs facteurs pronostiques de la SSM en analyse univariée et multivariée ont été identifiés dans notre étude (Cf. tableau 32) :
- Le grade histologique : dans notre étude, le grade 3 de la FNCLCC (versus grades 1
et 2) est associé à une détérioration de la SSM, en analyse univariée (p=0,001) et
multivariée (HR = 1,975 [1,371-2,844] ; p=0,001). C’est un facteur que l’on retrouve
dans d’autres études (49) (50) (52) (61). Il n’est cependant pas retrouvé unanimement
dans toutes les séries, comme c’est le cas dans les études s’intéressant à l’ensemble
des sarcomes des tissus mous.
- Taille tumorale : dans notre série, plus la taille de la tumeur est importante, plus il y
a de risque de développer des métastases. Ce résultat est retrouvé en analyse
univariée (p=0,001) et en analyse multivariée (HR = 1,005 [1,002-1,008] ; p=0,001). Il
s’agit d’un facteur pronostique majeur de la SSM car retrouvé dans la majorité des
BOUGHZALA Raoudha Discussion
50
études s’intéressant à la question que ce soit en tant que variable continue ou avec un seuil (5 ou 6 cm). (60) (49) (50) (53) (54) (59).
- Profondeur de la tumeur : dans notre étude, le MFS profond (versus superficiel) est
associé à une détérioration de la SSM, en analyse univariée (p=0,001) et multivariée
(HR = 2,129 [1,034-4,384] ; p=0,038). A notre connaissance, deux études ont retrouvé
le même résultat, celles de Mutter et al. (53) et Sambri et al. (56), mais seulement en analyse univariée.
D’autres facteurs sont corrélés à la SSM mais uniquement en analyse univariée. En
ce qui concerne le compte mitotique et la nécrose tumorale, il s’agit de paramètres
entrant dans la caractérisation du grade tumoral, qui est donc un facteur de confusion.
Ces paramètres ont également été retrouvés dans d’autres études avec un impact pronostique uniquement en analyse univariée (60) (49) (50).
Auteur
[année] N
Taux
de
RM
Facteurs corrélés à la RM en
analyse univariée
Facteurs corrélés à la RM en
analyse multivariée
Huang (60) [2004]
49 16% - taille tumorale > 5 cm (p=0,011)
- Nécrose tumorale (p=0,038) -
Huang (49) [2006]
70 23%
- Surexpression Skp2 (p<0,0001) - Nécrose tumorale (p=0,0005) - Compte mitotique (p=0,0025) - Grade (p=0,0078) - Pléomorphisme nucléaire (p=0,0129) - Taille tumorale ³ 6cm (p=0,0143) - Marge positive (p=0,0295) - Stade 3 (p=0,0470)
- Marges positives (p=0,0471)
Lin (50) [2006]
70 23%
- Nécrose tumorale (p=0,0005) - Compte mitotique (p=0,0025) - Grade (p=0,0078) - Pléomorphisme nucléaire (p=0,0129) - Taille tumorale³6cm (p=0,0143) - Marge positive (p=0,0295)
- Marges positives (p=0.0121)
- Nécrose tumorale (p=
0.0092)
- Activité mitotique (p=0.0176)
Sanfilippo(52) [2011]
158 14% - - Grade tumoral (p=0.002)
Mutter (53) [2012]
114 24% - Taille tumorale > 5 cm (p<0,001) - Localisation profonde (p=0,034) - Marge L ou + (p=0,024)
- Taille tumorale > 5 cm
(p=0,001)
LookHong(54) [2013]
69 16% - Taille tumorale (p=0,004) - Chimiothérapie (p=0,048)
- Taille tumorale (p=0,01)
BOUGHZALA Raoudha Discussion
51
Lee (59) [2016]
197 51% -
- Taille tumorale (p<0,001)
- Composante myxoïde
(p=0,001)
Sambri (56) [2016]
129 22% - Profondeur tumorale (p=0,012) -
Scoccianti(61) [2016]
75 27% - Grade (p=0,01) - Variant épithélioïde (p=0,01)
- Grade (p=0,04)
Notre étude 425
- L’atteinte musculaire (p=0.027), - La taille tumorale (p=0.001), - La profondeur de la tumeur (p=0.001), - Le compte mitotique (p=0.007), - Le grade tumoral (p=0.001), - La nécrose (p=0.001), - La radiothérapie adjuvante (p=0.001).
- Profondeur de la tumeur
(p=0,040)
- Taille tumorale (p=0,001)
- Grade tumoral (p=0,001)
Tableau 33 : Facteurs pronostiques de SSM dans la littérature et dans notre étude
C. Impact de la radiothérapie sur la survie sans récidive locale
Des études prospectives randomisées ont confirmé le rôle important de la
radiothérapie adjuvante dans la prise en charge des STM, toutes histologies confondues.
Dans notre étude, nous avons mis en évidence une amélioration de la SSRL chez les
patients ayant bénéficié de radiothérapie adjuvante. Ce résultat est également
retrouvé dans la littérature (Cf. tableau 33). Mais il s’agit d’études rétrospectives de
faibles effectifs.
Auteur Année
publication
N Radiothérapie
(%)
RL Hazard Ratio (95% IC)
Sanfilippo (52) 2011 158 35 % (RT)
14 % (RCT)
1,1 (0,5 – 2,6)b
Mutter (53) 2013 114 80 % 0,6 (0,29 – 1,27)a
Look Hong (54) 2013 69 77 % 0,43 (0,12 – 1,51)a
Scoccianti (61) 2016 75 60 % 0,27 (0,08 – 0.95)b
Odei (55) 2017 52 71 % 1,65 (0,43-6,41)a
Notre étude 2017 425 65 % 0,046 (0,013-0,162)b
BOUGHZALA Raoudha Discussion
52
Tableau 34 : Impact de la radiothérapie sur la récidive locale dans les Myxofibrosarcomes
Légende : RL = Récidive Locale, RT = Radiothérapie seule, RCT = Radiochimiothérapie, a= analyse univariée, b=analyse Multivariée
D. Impact de la chimiothérapie sur la récidive locale
Ni notre étude, ni les autres études de la littérature n’ont démontré d’amélioration de la SSRL avec la chimiothérapie (Cf. tableau 34).
Auteur (année publication ) N Chimiothérapie (%) RL Hazard Ratio (95% IC)
Sanfilippo (2011) 158 14 % (RCT) 0,8 (0,3 – 2,2)b
Mutter (2013) 114 11 %
1,31 (0,71 – 2,4)a
Look Hong (2013) 69 12 % (RCT)
18 % (CT)
0,92 (0,27 – 3,14)a
Odei (2017) 52 27 % 0,29 (0,04-2,23)a
Notre étude
425 13 % 0,646 (0,285-1,465)b
Tableau 35 : Impact de la chimiothérapie sur la récidive locale dans les Myxofibrosarcomes
Légende : RL = Récidive Locale, RT = Radiothérapie seule, RCT = Radiochimiothérapie, a = analyse univariée, b=analyse Multivariée
Là encore, il s’agit d’études rétrospectives de faible puissance et il n’existe pas à ce
jour d’essai prospectif randomisé pouvant répondre clairement à la question de la chimiothérapie adjuvante dans les myxofibrosarcomes.
E. Facteurs pronostiques : résumé
Nous avons retrouvé dans notre étude des facteurs pronostiques majeurs de contrôle
local (qualité de la résection, radiothérapie adjuvante) et de la SSM (taille tumorale,
grade tumoral), facteurs également retrouvés dans la grande majorité des séries de la littérature.
BOUGHZALA Raoudha Discussion
53
D’autres paramètres retrouvés dans notre étude ne sont pas présents dans la
littérature que ce soit pour le contrôle local (l’âge) ou pour la SSM (la profondeur
tumorale). Dans notre cas, notre cohorte constituée de 425 patients, est la plus
importante dans l’étude des MFS, ce qui a peut-être permis de mettre en évidence de nouveaux facteurs pronostiques.
IV- Limites de cette étude
La principale limite de notre étude vient des biais inhérents à son caractère rétrospectif,
en particulier les biais de sélection et de suivi. Un observatoire prospectif et exhaustif
nous permettrait de mieux contrôler ces biais mais reste très complexe en raison de la
rareté de la pathologie, donc du nombre de patients et de la durée de suivi nécessaires.
- Biais de sélection (échantillonnage)
Tous les patients de cette étude sont issus de la BCB-Sarcomes et c’est ce qui
constitue notre principal biais de sélection. Il n’y pas de critères particuliers pour inclure
un patient dans cette base de données (tout patient porteur d’un MFS confirmé
histologiquement et ne s’y opposant pas peut être inclus, quelles que soient ses
caractéristiques et sa prise en charge). L’inclusion des cas consécutifs n’a pas été
systématique. De plus, tous les patients de notre étude proviennent d’un centre de
référence ; ce qui peut ne pas être représentatif de la population générale porteuse
d’un MFS.
Cependant, les caractéristiques globales de notre population sont comparables aux
données majeures publiées ce qui limite les risques de biais de sélection.
- Longue période d’inclusion
Une autre limite de notre étude est la longue période de recrutement (1996 à 2015).
Ceci crée une hétérogénéité dans les prises en charge. Nous pourrions analyser la
distribution des traitements au cours du temps et tracer les courbes de survie en
fonction des décennies d’inclusion (cela n’a pas pu être fait durant la préparation de la thèse, mais le sera pour la préparation du manuscrit).
BOUGHZALA Raoudha Discussion
54
De plus, le diagnostic anatomopathologique ayant évolué au cours du temps, on
pourrait craindre que la cohorte constituée comprenne des entités différentes mais il
faut rappeler que tous les cas de la BCB sont revus régulièrement et reclassés en
fonction des nouveaux critères diagnostics. Il faut aussi souligner que 92% des
patients de cette étude ont été traités après 2000. Il s’agit donc bien d’une cohorte de myxofibrosarcomes selon les critères diagnostics actuels.
L’avantage d’une longue période d’inclusion et de suivi est une meilleure analyse des
données de survie.
- Données manquantes ou imprécises
L’un des écueils majeurs d’une étude rétrospective est la présence de données
manquantes. Dans ce travail il y a peu de données manquantes en ce qui concerne la
description initiale des patients. En revanche, nous avons beaucoup de données censurées pour les analyses de survie.
Initialement, nous avions envisagé une étude plus précise de la radiothérapie
adjuvante (dose totale, boost, champs, imagerie utilisée pour la préparation des plans
de traitements …) et du lien avec les récidives locales (dans le champ, en bordure du
champ, en dehors du champ …). Mais après une étude de faisabilité sur quelques
centres, il est apparu quasi impossible de retrouver ces données de manière satisfaisante.
- Validité statistique et niveau de preuve
Notre travail n’est qu’une étude rétrospective, qui n’a pas la solidité d’un essai
randomisé. Cependant, toutes les études sont en faveur de l’intérêt de la radiothérapie
adjuvante pour cette pathologie. D’ailleurs un essai randomisé posant la question
serait difficilement acceptable. Enfin, nous avons réalisé dans ce travail de très
nombreux tests statistiques avec un échantillon relativement limité. Nous pourrions
appliquer la méthode de Bonferroni afin de réduire le risque d’erreur de 1ère espèce en
ne retenant au terme des analyses multivariées que les tests associés à p<5%/nombre
total de tests. Ceci dit notre étude est, à notre connaissance, la plus large dans le domaine.
BOUGHZALA Raoudha Conclusion
55
CONCLUSION
Dans les limites de cette étude rétrospective multicentrique, nous avons retrouvé des
facteurs pronostiques majeurs de contrôle local (qualité de la résection, radiothérapie
adjuvante) et de la SSM (taille tumorale, grade tumoral), ainsi que des facteurs moins
étudiés que ce soit pour le contrôle local (l’âge) ou pour la SSM (la profondeur
tumorale).
Il s’agit de la plus large série rapportée sur le sujet avec un des reculs les plus importants.
Sur un plan pratique concernant la prise en charge des MFS, cela confirme
l’importance de la qualité de la chirurgie qui doit être la plus large possible, ainsi que celle de la radiothérapie adjuvante.
Ces résultats et la conduite à tenir pratique qui en découle pourraient être confirmés
par une étude observationnelle prospective qui permettrait de s’affranchir des limites
méthodologiques rétrospectives.
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BOUGHZALA Raoudha Annexes
63
ANNEXES
ANNEXE 1 : CLASSIFICATION TNM 2010 DES SARCOMES DES TISSUS
MOUS
Tx Tumeur primitive non évaluable
T0 Tumeur primitive non retrouvée
T1 Tumeur < 5 cm dans son plus grand diamètre
T1a Tumeur superficielle
T1b Tumeur profonde
T2 Tumeur ≥ 5 cm dans son plus grand diamètre
T2a Tumeur superficielle, qui respecte le fascia superficiel
T2b Tumeur profonde, qui atteint le fascia superficiel ou s’étend au-delà
N0 Absence de ganglion envahi
N1 Envahissement ganglionnaire
M0 Absence de métastases
M1 Métastase (s) à distance
D’après (63)
BOUGHZALA Raoudha Annexes
64
ANNEXE 2 : STADES PRONOSTIQUES DE L’AJCC 2010
D’après (64)
FOURQUET Jacques Annexes
____ 103
ANNEXES
Annexe 1 : Classification TNM 2010 des sarcomes des tissus mous
D’après (57).
Annexe 2 : stades pronostiques de l’AJCC 2010
D’après (58). G signifie Grade Histologique de la FNCLCC.
Tx Tumeur primitive non évaluable
T0 Tumeur primitive non retrouvée
T1 Tumeur < 5 cm dans son plus grand diamètre
T1a Tumeur superficielle
T1b Tumeur profonde
T2 Tumeur ≥ 5 cm dans son plus grand diamètre
T2a Tumeur superficielle, qui respecte le fascia superficiel
T2b Tumeur profonde, qui atteint le fascia superficiel ou s’étend au-delà
N0 Absence de ganglion envahi
N1 Envahissement ganglionnaire
M0 Absence de métastases
M1 Métastase (s) à distance
Stade IA T1a
T1b
N0
N0
M0
M0
G1, GX
G1, GX
Stade IB T2a
T2b
N0
N0
M0
M0
G1, GX
G1, GX
Stade IIA T1a
T1b
N0
N0
M0
M0
G2, G3
G2, G3
Stade IIB T2a
T2b
N0
N0
M0
M0
G2
G2
Stade III T2a
T2b
tout T
N0
N0
N1
M0
M0
M0
G3
G3
tout G
Stade IV tout T tout N M1 tout G
BOUGHZALA Raoudha Annexes
65
ANNEXE 3 : SYNOPSIS DE L’ETUDE
Myxofibrosarcomes localisés : analyse des rechutes Etude rétrospective du Groupe Sarcome Français
Acronyme Rationnel La classification de l’OMS individualise les myxofibrosarcomes comme des tumeurs malignes fibroblastiques avec un
stroma inconstamment myxoïde, un certain pléomorphisme et un aspect de prolifération vasculaire curvilinéaire [1]. Il s’agit d’un des sous-types histologiques les plus fréquents chez les sujets âgés. Ils se développent sur les extrémités. Ils sont le plus souvent de haut grade à la présentation. Ils sont associés à un taux particulièrement élevé de récidive loco-régionale (2/3 des cas) et un taux élevé de rechute métastatique [2-5]. L’une des explications retenues pour expliquer ces récidives locales extraordinairement fréquentes est la capacité de la tumeur de fuser le long des plans aponévrotiques, rendant extrêmement difficile d’obtenir des marges d’exérèses saines |6]. Cette capacité de s’étendre très à distance de la tumeur primitive pourrait être liée à une surexpression de c-Met et de l’Ezrin, c-Met étant connu pour stimuler la dissociation tissulaire, l’angiogénèse et la mobilité cellulaire [7-10]. L’objectif de cette étude est de décrire sur la plus large base de données disponible les échecs de la prise en charge des myxofibrosarcomes et les facteurs de risque des récidives locales, régionales et métastatiques. Le second objectif est de préparer une étude ancillaire à réaliser dans un second temps : le lien entre le pronostic carcinologique et l’expression de c-Met, HGF et l’ezrine.
Inclusion § Myxofibrosarcomes inclus dans la Conticabase § Exérèse à prétention curative
Exclusion § Présence de métastase au diagnostic § Exérèse R2
Objectif principal
§ Décrire les rechutes observées : rechute locale (lit opératoire et champ d’irradiation), rechute régionale : à distance du lit opératoire et du champ d’irradiation et métastatique
Objectifs secondaires
§ Analyse des survies globales, sans rechute locale, sans rechute régionale, sans rechute métastatique § Facteurs pronostiques des rechutes locales, des rechutes régionales et des rechutes métastatiques
Objectifs explatoires
§ Faire l’inventaire du matériel disponible dans l’optique d’une seconde étude visant à rechercher le lien entre récidive et expression de c-met, HGF et l’ezrine.
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Analyse statistique
Nicolas Penel et Equipe d’Accueil EA 2694 (Santé Publique, Epidémiologie et Qualité des Soins)
Règles de publication
1er auteur : Raoudha BENNADJI, interne d’Oncologie Lille Avant-dernier auteur : Nicolas Penel Dernier auteur : représentant du Centre ayant le plus inclus Auteurs selon les règles fixées par le GSF-GETO en juin 2012
BOUGHZALA Raoudha Annexes
66
ANNEXE 4 : CONSIGNES ENVOYEES À CHAQUE CENTRE POUR LA
COLLECTION DES DONNEES MANQUANTES
TUTORIELdescolonnesàcompléter:Lemotdepassepourouvrirlefichierest… Nousvousremercionsdemettreàjourpourchacundevospatientsuniquementles12donnéesci-dessous:- ColonnesI(dateoflastcontact),K(Vital_status)etColonneL(Cause_of_death):à
réactualiser,permetd'avoirlemeilleursuivipossible.§ PourinfodanslacolonneL(Vital_status),voicil’ensembledesdifférentes
possibilitésderéponseproposées:o Aliveo Dead
- ColonneL(Cause_of_death)etColonneO(Date_of_death):
§ PourlacolonneL(Cause_of_death),voicil’ensembledesdifférentespossibilitésderéponseproposées:o Deadofthiscancero Deadofothercancero Deadoftreatmentcomplicationo Deadofothercauseo Unknown
- ColonnesAV(Nombred’intervention):Dupremiergestechirurgicaleffectué,mêmesi
ilestinapproprié(typeénucléationparexemple)jusqu’auderniergestechirurgicald'exérèseàprétentioncurative(parexemples'ilyaeuplusieursreprisesc'estladatedeladernièrereprisequicompte)réalisé.
- ColonneBG(doseofradiotherapy).- ColonneBI(dateofradiation:start)etBJ(dateofradiation:end)- ColonneBL(date1èrecure)etColonneBM(datedernièrecure)
- ColonnesBO(nombredecures)- ColonneCE(dateoflocalrecurrence):datederechuteloco-régionale- ColonneDG(dateoffirstmetastasis)
AUTEUR : Nom : Boughzala-Bennadji Prénom : Raoudha Date de Soutenance : 12 décembre 2017 à 18 heures Titre de la Thèse : Facteurs de risque de récidive locale et métastatique des Myxofibrosarcomes : Etude rétrospective multicentrique Thèse - Médecine - Lille 2017 Cadre de classement : Oncologie DES + spécialité : Oncologie option radiothérapie Mots-clés : Myxofibrosarcome, Sarcomes des tissus mous, facteurs de risque, récidive locale, récidive métastatique
Résumé : Contexte : Les myxofibrosarcomes (MFS) sont associés à un taux important de récidive locorégionale et métastatique. Objectif : L’objectif de cette étude est de décrire au sein d’une population de patients issus d’une base de données rétrospective multicentrique les échecs de la prise en charge des MFS et les facteurs de risque des récidives locales et métastatiques. Méthode : Les données de 425 patients des 14 centres participants entre le 1er janvier 1996 et le 31 décembre 2015 ont été rétrospectivement analysés. Les critères d’inclusion étaient : patient ayant un MFS inclus dans la BCB-sarcomes entre le 1er janvier 1996 et le 31 décembre 2015, exérèse chirurgicale à prétention curative (MFS localisé) et âge > 18 ans. Les critères d’exclusion étaient : présence de métastases au diagnostic et exérèse chirurgicale R2 (résidu tumoral macroscopique). La survie globale (SG), la survie sans récidive locale (SSRL) et la survie sans métastase (SSM) ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier. Les facteurs pronostiques de récidives locale et métastatique seront recherchés à l’aide du test du Logrank pour les données catégorielles et du modèle de Cox univarié pour les données continues. Résultats : L’âge médian au diagnostic est de 66 ans. Il s’agissait majoritairement de MFS des membres inférieurs (51,8 %). Les taux de résection R0 et R1 étaient respectivement de 66,1 % et 33,4 %. 65 % des patients ont bénéficié d’une radiothérapie adjuvante et 13 % ont bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante. Le suivi médian des patients était de 51 mois. Les taux de SG, de SSRL et de SSM à 5 ans étaient respectivement de 80,1 %, 67,3 % et 79,3 %. En analyse multivariée, l’âge (HR=1,026, p=0,030), la résection R1 versus R0 (HR=1,240, p=0,016) et la radiothérapie adjuvante (HR=0,046, p=0,001) sont associées à la récidive locale. Les facteurs pronostiques de métastases en analyse multivariée sont : la profondeur de la tumeur (HR=2,129, p=0,038), la taille tumorale (HR=1,005, p=0,001) et le grade tumoral (HR=1,975, p=0,001). Conclusion : Nous avons retrouvé dans notre étude des facteurs pronostiques majeurs de contrôle local ainsi que des facteurs moins étudiés que ce soit pour le contrôle local ou pour la SSM. Cela confirme l’importance de la qualité de la chirurgie qui doit être la plus large possible, ainsi que celle de la radiothérapie adjuvante. Composition du Jury : Président : Professeur E. Lartigau Assesseurs : Professeur S. Aubert, Professeur N. Penel, Docteur A. Cordoba