FARMACOQUALUNQUE COMPOSTO CHIMICO IN GRADO DI INTERRERIRE CON LE STRUTTURE O LEFUNZIONI DELL’ORGANISMO VIVENTE
FARMACOLOGIA
STUDIA ORIGINE, STORIA, PROPRIETA’CHIMICO-FISICHE, ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE, BIOTRASFORMAZIONE,ELIMINAZIONE, MECCANISMO D’AZIONE,EFFETTI COLLATERALI, IMPIEGO EFORMULAZIONI DEI FARMACI
FARMACOGNOSIASTUDIA L’ORIGINE E LE CARATTERISTICHECHIMICO-FISICHE E BIOLOGICHE DEI FARMACI1) FARMACI NATURALI (regno animale,
vegetale, minerale)2) FARMACI DI SINTESI
FARMACOCINETICASTUDIA IL PERCORSO DEL FARMACO NELLOORGANISMO:ASSORBIMENTO -> DISTRIBUZIONE ->BIOTRASFORMAZIONE -> ELIMINAZIONE
FARMACODINAMICASTUDIA IL MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI: RAPPORTO TRA STRUTTURA EDATTIVITA’ FARMACOLOGICA - INTERAZIONEFARMACO-RECETTORE
FARMACOTERAPIA
STUDIA LE APPLICAZIONI CLINICHE DEIFARMACI (terapeutiche e preventive)
FARMACIA
STUDIA FORMULAZIONI E PREPARAZIONI FARMACEUTICHE DEI FARMACI
TOSSICOLOGIA
STUDIA FONTI, CINETICA, DINAMICA, ESCREZIONE ED EFFETTI TOSSICI DEGLIXENOBIOTICI SULL’ORGANISMO ANIMALE
FARMACOCINETICAASSORBIMENTO
SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN FARMACO O DI UNA SOSTANZA TOSSICA DAL SITO DI SOMMINISTRAZIONE O DI APPLICAZIONE AL SANGUE (eccezione: via EV o EA, tutte le altre vie richiedono il superamento di barriere epiteliali e/o endoteliali)
DISTRIBUZIONE
SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN COMPOSTO DALSANGUE AI TESSUTI E VICEVERSA; FATTOREIMPORTANTE IL LEGAME FARMACO-PROTEICO
FARMACOCINETICABIOTRASFORMAZIONE
SI INTENDE L’INSIEME DI REAZIONI METABOLICHEPER CUI MOLECOLE LIPOSOLUBILI VENGONOTRASFORMATE IN COMPOSTI + POLARI ED IDRO-SOLUBILI E QUINDI + FACILMENTE ELIMINABILI
ELIMINAZIONE
PROCESSI DI ESCREZIONE DI UN FARMACO O DIUNO XENOBIOTICO ATTRAVERSO GLI EMUNTORI(rene e fegato) E LE SECREZIONI (latte, saliva,sudore, lacrime ecc)
FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTOFARMACOLIBERO
FARMACOLEGATO
FARMACOLIBERO
FARMACOLEGATO
PLASMA
METABOLITI
ELIMINAZIONETESSUTI
RECETTORE
METABOLISMO
VIE DI ASSUNZIONE1) VIA ORALE
* UNICA VIA ENTERALE UTILIZZABILE NEGLI ANIMALI. ASSORBIMENTO + LENTO RISPETTOAZIONE + TARDIVA MA + PERSISTENTEINFLUENZATA DA DIVERSI FATTORI
* ASSORBIMENTO INFLUENZATO DALL’ALIMENTOBIODISPONIBILITA’ INCOMPLETA (dosi + alte)QUOTA NON ASSORBITA ESPULSA CON LE FECI
* QUOTA ASSORBITA -> PASSAGGIO AL FEGATO EFFETTO DI 1° PASSAGGIO = BIOTRASFORMATAPRIMA DELLA DISTRIBUZIONE
VIE DI ASSUNZIONE1) VIA ORALE
* NOTEVOLI DIFFERENZE DI SPECIE(es: carnivori - ruminanti
* DIFFERENZE TRA XENOBIOTICI LEGATE ALLELORO CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHELIPOSOLUBILITA’, IONIZZAZIONE(es: macrolidi - aminoglicosidi)
* POSSIBILE DISTRUZIONE (es: idrolisi)
* CONDIZIONI PATOLOGICHE DELL’APPARATODIGERENTE (es: vomito, diarrea, stipsi
VIE DI ASSUNZIONE2) VIE PARENTERALI
* ENDOVENOSA: NON SO PUO’ PARLARE DI ASSORBIMENTO, AZIONE IMMEDIATA, DURATA +BREVE, GRANDI VOLUMI (lentamente), EFFETTICOLLATERALI + TEMIBILI, NO VEICOLI OLEOSI
* INTRAMUSCOLARE E SOTTOCUTANEA: VEICOLICONDIZIONANO LA RAPIDITA’ DI ASSORBIMENTOISTOCOMPATIBILITA’, VASCOLARIZZAZIONE EMOVIMENTO DELL’ANIMALE, X SC GRANDIVOLUMI, X IM PICCOLI VOLUMI
VIE DI ASSUNZIONE2) VIE PARENTERALI
* ENDOPERITONEALE: STERILITA’, ISOTONIA,pH, ISTOLESIVITA’, VEICOLI.ASSORBIMENTO RAPIDO, LIVELLI EMATICIELEVATI
* AEROGENA: ASSUNZIONE DI GAS, VAPORI (aerosol), POLVERI (microparticelle)ASSORBIMENTO RAPIDO E COMPLETO, AZIONERAPIDA (simile a EV), CONDIZIONATA DALTEMPO DI ESPOSIZIONE (tossicologia)
VIE DI ASSUNZIONE3) VIE TOPICHE
* SONO GENERALEMENTE CONSIDERATE DELLEVIE LOCALI, L’ASSORBIMENTO PUO’ ESSERENULLO, TRASCURABILE O NOTEVOLE (compostoe veicoli)
* CUTE: VIA PERCUTANEA, INTRADERMICA,DIADERMICA
MUCOSE: VIA OFTALMICA, OTOLOGICA,ENDOMAMMARIA, ENDOUTERINA ecc
FARMACODINAMICA
STUDIA IL MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI
Per modulare le funzioni cellulari i farmaci devono interagire con macromolecole specifichedi natura proteica presenti sulla superficie o all’interno delle cellule
RECETTORI
FARMACODINAMICA
RECETTORI
RECETTORI PER SOSTANZE ENDOGENE
ENZIMI
recettori adrenergici, per gli ormoni steroidei,per l’Ach, per le prostaglandine
CANALI IONICI
FANS -> cicloossigensiESTERI FOSFORICI -> AChasi
anestetici locali -> canali del sodio
ACIDI NUCLEICIchemioantibiotici, antifungini
PROTEINE STRUTTURALIantibiotici battericidi, fungicidi,antiparassitari
FARMACODINAMICA
NON TUTTI I FARMACI NECESSITANO DI UNRECETTORE PER SVOLGERE LA PROPRIA
AZIONE!
Le proprietà disinfettanti dell’acqua ossigenatasono dovute alle sue caratteristiche ossidantiIl bicarbonato agisce come antiacido a livellogastrico in virtù delle proprietà acido-baseAlcuni lassativi agiscono in virtù delle loroproprietà osmotiche
FARMACODINAMICA
L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE PUO’ESSERE COSI’ SCHEMATIZZATA
F R+
F R
evento biochimico cellulare
effetto finale
FARMACODINAMICAIL LEGAME FARMACO-RECETTORE E’ IN
GENERE CARATTERIZZATO DA INTERAZIONIDEBOLI ED E’ REVERSIBILE
Legami ionici tra atomi di carica oppostaPonti idrogenoAttrazioni di van der WaalsInterazioni idrofobiche
Devono formarsi legami deboliI legami deboli si instaurano solo se duemolecole sono sufficientemente vicine
COMPLEMENTARIETA’ SPECIFICITA’
FARMACODINAMICA
I farmaci devono essere dotati di:
AFFINITA’ PERIL RECETTORE
EFFICACIA
E’ la capacità di suscitare un effetto; il farmaco induce
un cambiamento nel recettore RISPOSTA
FARMACODINAMICA
I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ EDEFFICACIA SONO DETTI AGONISTI =SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE E STIMOLARE UNA RISPOSTA DA PARTE DELLA CELLULA (es ACh; adrenalina)
FARMACODINAMICA
I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ MAPRIVI DI EFFICACIA SONO DETTI ANTAGONISTI = SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE MA NON DISTIMOLARE UNA RISPOSTA DA PARTEDELLA CELLULA (es atropina; β-bloccanti)
FARMACODINAMICA
I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ MA DI EFFICACIA NON COMPLETA SONO DETTIAGONISTI PARZIALI = SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE MA LA RISPOSTA EVOCATA DA PARTE DELLA CELLULA E’ ATTENUATA O IN ALCUNICASI DIVERSA RISPETTO A QUELLAOTTENUTA CON UN AGONISTA PURO(es nalorfina)
FARMACODINAMICA
EFFICACIA o ATTIVITA’ INTRINSECA
F + R F RK1
K2
effettoK3
L’efficacia è rappresentata dalla K3
AGONISTIK3 = 1
AGONISTI PARZIALI0<K3< 1
ANTAGONISTI K3= 0
FARMACODINAMICARECETTORI
DI MEMBRANA INTRACELLULARI
Mediatori di natura idrofilica (in genere).Modificazioni biofisichee/o biochimiche
Mediatori di natura lipofila (es. ormonisteroidei).Interagiscono con specifici tratti del genoma modificanol’espressione genica
FARMACODINAMICA
RECETTORI INTRACELLULARI
Appartengono a questa famiglia i recettori pergli ormoni steroidei (estrogeni, androgeni,progestinici, corticosurrenalici), la tiroxina, lavitamina D, la vitamina A, gli acidi retinoici
Sono proteine appartenenti ad un’unica superfamiglia genica, capaci di legarsi al DNA in specifici siti accettori (Steroid ResponsiveElements) e di regolare la trascrizione di genispecifici
RECETTORI INTRACELLULARI- struttura -
Dotati di omologia strutturale, sono composti dauna singola catena polipeptidica formata da 3
distinti territori
Terminalecarbossilico
legame conl’ormone
Zona centralesito di
riconoscimentoper il DNA
Terminale amminico
sito di trans-
attivazione
RECETTORI INTRACELLULARI- struttura -
NH2
Sito ditrans-attivazione
Sito per DNA
Proteine inibitorie
COOH
Sito perormone
Ormone
DNA
RECETTORI INTRACELLULARI- meccanismo -
R.E.R
PROTEINE
mRNA
aminoacidi
Ormone Recettore
DNA
RECETTORI di MEMBRANA
Si possono raggruppare in 4 SUPERFAMIGLIE
RECETTORI CANALE
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
RECETTORI CON ATTIVITA’GUANILATO CICLASICA
RECETTORI CON ATTIVITA’TIROSIN-KINASICA
RECETTORI di MEMBRANA
LA MAGGIOR PARTE DEI MEDIATORI AGISCEATTIVANDO RECETTORI ASSOCIATI A CANALI
IONICI O A PROTEINE G
L’APERTURA DI UN CANALE INDUCE UNATRASDUZIONE DEL SEGNALE MOLTO RAPIDAMENTRE L’ATTIVAZIONE DI UNA PROTEINA GPORTA AD UNA RISPOSTA PIU’ LENTA E PIU’
DURATURA
QUASI TUTTI I MEDIATORI POSSONO ATTIVARE SIA RECETTORI CANALE CHERECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G
RECETTORI CANALE
SONO PRESENTI SU QUASI TUTTE LE CELLULE
CONCENTRATI NELLE CELLULE NERVOSE E NELLA PORZIONE APICALE DELLE CELLULE POSTINAPTICHE
RECETTORI CANALE- struttura-
SONO MACROMOLECOLE PROTEICHECOMPLESSE. FORMATE DA PIU’ SUBUNITA’ (4 o 5) CHE ATTRAVERSANO LA MEMBRANA
LE SUBUNITA’ SONO RIUNITE A FORMAREUN CANALE IONICO CHE VIENE APERTO INSEGUITO AL LEGAME CON IL MEDIATORE O
CON UN AGONISTA
RECETTORI CANALE- struttura-
LATO EXTRACELLULAREPORZIONE EXTRACELLULARE: forma diimbuto; sito di legameper il ligando; concentrazione degliioni
MEMBRANA
PORZIONE TRANS-MEMBRANA: poro selettivoper gli ioni costituito daAA carichi disposti ad anello (3 anelli)
LATO INTRACELLULARE
PORZIONE INTRACELLULARE: siti di fosforilazione per la regolazione della funzionalità; ancoraggio alcitoscheletro
RECETTORI CANALE- meccanismo d’azione-
ATTIVAZIONE DEI RECETTORI CANALE RAPIDI CAMBIAMENTI DELLE CONCENTRAZIONI
IONICHE AI DUE LATI DELLA MEMBRANA MODIFICAZIONE DEL POTENZIALE ELETTRICO
TRANSMEMBRANARIO
IL PORO SELETTIVO PUO’ ESSERE COSTITUITODA:
aa con carica negativa
passano gli ioni +
aa con carica positiva
passano gli ioni -
Es. recettore nicotinicoEs.recettore per il GABA
RECETTORI CANALE-meccanismo d’azione-
Na+
K+
canale chiuso
Na+
K+
canale aperto
ligando
ASSORBIMENTO
PASSAGGIO DI MEMBRANA
PASSAGGIO PASSIVO PASSAGGIO ATTIVO
- trasporto mediantecarriers
- endocitosi- pinocitosi
- diffusione semplice- filtrazione(diffusione acquosa)
- diffusione facilitata
ASSORBIMENTOPASSAGGIO PASSIVO
XENOBIOTICO
IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILE
? ?
ASSORBIMENTOPASSAGGIO PASSIVO
E’ INFLUENZATO DA:
*LIPO- ED IDROSOLUBILITA’ DEL COMPOSTO*pH DEL MEZZO*DISSOCIAZIONE DEL COMPOSTO (pKa)*GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE
PASSAGGIO PASSIVO
XENOBIOTICO IDROSOLUBILE
ASSORBIMENTONON DIFFONDE ATTRAVERSOLA MEMBRANA CELLULARE
VIENE FILTRATO ATTRAVERSO I PORI DELLA MEMBRANA CELLULARE (basso p.m.)
ASSORBIMENTO
PASSAGGIO PASSIVO
XENOBIOTICO LIPOSOLUBILE
ELETTROLITADEBOLE
LIPOFILO
(caf, PGs, steroidi)(la maggior partedegli xenobiotici)
passaggio di membranaambiente = pH X
XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE
ELETTROLITADEBOLE
E’ IN GRADO DIDISSOCIARSI
LIPOSOLUBILE IDROSOLUBILE
AH A- + H+
pH
BOH B+ + OH-
E’ INFLUENZATO DAL pH E DAL pKa
XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE ELETTROLITA
DEBOLE(acido)
AH A- + H+H+
AHH+
H+
H+
H+H+
H+
A-+H+
OH-
OH-
X
XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE ELETTROLITA
DEBOLE(base)
BOH B+ +OH-H+
H+
H+
H+
H+H+
H+
BOH
XOH-
OH-
BOH
ASSORBIMENTOXENOBIOTICO
IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILEPASSAGGIO ATTIVO (carriers)
ATP ADP+P
membranacellulare
citoplasma
ASSORBIMENTOXENOBIOTICO
IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILEPASSAGGIO ATTIVO (carriers)
- RICHIEDE CONSUMO DI ENERGIA (ATP)- PUO’ AVVENIRE CONTRO GRADIENTE- SELETTIVITA’ DI TRASPORTO (specifico)- E’ MEDIATO DA CARRIERS- PUO’ ESSERE INIBITO DA: basse T° corporee e
veleni metabolici- COMPETIZIONE TRA SOSTANZE SIMILI- VA INCONTRO A SATURAZIONE
LEGAME FARMACO-PROTEICO
QUOTA LIBERA QUOTA LEGATA
* IL LEGAME E’ REVERSIBILE* SOLO LA QUOTA LIBERA E’ BIODISPONIBILE* LA QUOTA LEGATA E’ UNA FORMA DI DEPOSITO* I COMPOSTI HANNO DIVERSA CAPACITA’ DI
LEGAME* INFLUENZA: DISTRIBUZIONE, AZIONE,
ELIMINAZIONE
DISTRIBUZIONESI INTENDE x DISTRIBUZIONE IL PASSAGGIO DELLO XENOBIOTICO DALSANGUE AI TESSUTI. E’ INFLUENZATA DA:
1) LIPOSOLUBILITA’
2) PERFUSIONE DELL’ORGANO
3) LEGAME FARMACO-PROTEICO
DISTRIBUZIONEXENOBIOTICO
IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILE
LIQUIDO INTERSTIZIALECOMPARTO EXTRACELLULAREBASSO Vd<0.4 L/Kg
LIQUIDO INTERSTIZIALECOMPARTO INTRACELLULARESTRUTTURE SUBCELLULARINUCLEO. ALTO Vd≥1 L/Kg
DISTRIBUZIONE
Vd = AL VOLUME TEORICO DI H2OCORPOREA NECESSARIO x CONTENERE LA QUANTITA’ DI FARMACO PRESENTE NELL’ORGANISMO POSTO QUESTOULTIMO COME UNO SCOMPARTO UNICOE CHE LA SUA CONCENTRAZIONE SIA UNIFORME E PARI ALLA CONCENTRAZIONE EMATICA
VOLUME APPARENTE DIDISTRIBUZIONE O Vd
DISTRIBUZIONE
LIPOSOLUBILITA’
SNC, CUORE, RENEFEGATO, POLMONE
PERFUSIONE
RAPIDA
MEDIA MUSCOLI, CUTE
LENTA GRASSO, OSSA
RIDISTRIBUZIONECONDIZIONA
DURATA D’AZIONE
EFFETTO FARMACOLOGICO
TOSSICITA’
PERSISTENZA RESIDUI
RIDISTRIBUZIONELIPOSOLUBILITA’ PERFUSIONE
FENOMENO CINETICO A CUI SOTTOSTANNO GLIXENOBIOTICI MOLTO LIPOSOLUBILI PER CUI INSEGUITO AD UNA PRIMA DISTRIBUZIONE NEGLIORGANI AD ELEVATA PERFUSIONE, DOPO LA FASE DI EQUILIBRIO, I COMPOSTI VENGONOPIU’ LENTAMENTE RIDISTRIBUITI AGLI ORGANIDOTATI DI PIU’ LENTA PERFUSIONE. ANCHE IN QUESTO CASO, DOPO LA FASE DI EQUILIBRIO ICOMPOSTI POSSONO RIDISTRIBUIRSI ETORNARE IN CIRCOLO
RIDISTRIBUZIONE
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
E’ LA FAMIGLIA PIU’ NUMEROSA DI RECETTORI
Sistema accoppiato alle proteine-G
G-protein-R
proteine-G: effettore
GTP GDP
effettore
BERSAGLIO DELLAMAGGIOR PARTE DEIFARMACI TRASDUCONOIL SEGNALE GENERATODAL LEGAME CON ILFARMACO ATTIVANDOUNA PROTEINA G
SONO COSTITUTI DA UN’UNICA CATENAPOLIPEPTIDICA CHE ATTRAVERSA 7 VOLTE LA
MEMBRANA
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
LE PROTEINE G SONO UNA FAMIGLIA DI MOLECOLE PROTEICHE ETEROTRIMERICHE IN
GRADO DI LEGARE IL GTP E DOTATE DI ATTIVITA’ GTPasica
LE TRE SUBUNITA’ CHE FORMANO CIASCUNAPROTEINA G VENGONO DEFINITE α, β e γ
SOLO LA α LEGA E IDROLIZZA IL GTP
ECCEZIONALMENTE ALCUNI EFFETTORIPOSSONO ESSERE ATTIVATI
DAL COMPLESSO βγ
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
1) INTERAZIONE F-R -> ATTIVAZIONE
2) MODIFICAZIONE CONFORMAZIONALE DEL R
3) ATTIVAZIONE PROTEINA-G -> LEGAME GTP
4) DISSOCIAZIONE SUBUNITA’ ->ATTIVAZIONE SUBUNITA’ α
5) IDROLISI GTP -> ATTIVAZIONE EFFETTORE(adenilciclasi o fosfolipasi o canale ionico)
6) SINTESI O LIBERAZIONE II° MESSAGGERO(AMPc, IP3, DAG, Ca++)
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
7) CASCATA DI REAZIONI ENZIMATICHE (es: fosforilazione)
8) RISPOSTA CELLULARE (es: glicolisi, lipolisi, contrazione, rilasciamento)
9) RIASSOCIAZIONE SUBUNITA’ αβγ(GTP -> GDP) -> FINE DEL SEGNALE
Recettore AttivitàGTPasicasubunità α
10) SISTEMA PRONTO PER RICOMINCIAREIL CICLO IN SEGUITOA NUOVO F->R
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
βγα
GTP
βγ
αGTP
αGDP
βγ
RECETTOREPROTEINA G
MEMBRANA
MEDIATORE
EFFETTORERISPOSTA
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
EFFETTORI
adenilatociclasi fosfolipasi
canale ionico
sintesi dicAMP
liberazionedi ioni
sintesi diIP3/DAG/Ca++
RISPOSTACELLULARE
cascata di reazionienzimatiche
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
EFFETTORISUBUNITA’ α
αS ↑ A.C. ↑ canali Ca++
αi ↓ A.C. ↑ canali K+
α0 ↑ canali Ca++
αq ↑ fosfolipasi C
α13 ↑ scambio Na+/ K+
αt ↑ cGMP fosfodiesterasi
RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
ECCEZIONALMENTE ALCUNI EFFETTORIPOSSONO ESSERE ATTIVATI DAL
COMPLESSO βγ
SUBUNITA’ α EFFETTORI
βγ 1 canali K+
A.C.βγ 2
fosfolipasi Cβγ 3
SONO ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G IRECETTORI PER:
catecolamine (α1,2; β1,2,3)
dopamina (D1; D2)
serotonina (5HT1,2,4,5)
acetilcolina (M1,2,3,4,5)
ACTH, LH, FSH, TSH e relativi RH
somatostatinaglutamato
vasopressina(V1; V2)GABABglucagone e calcitoninaadenosina
PG, TX, LT
STIMOLAZIONE DI R ACCOPPIATI A PROT-G
PROTEINE G EFFETTORIRECETTORI
α1-AR Gq ↑ fosfolipasi C
α2-AR Gi↓ A.C.
↑ canali K+
↓ canali Ca++
G0
β1-AR Gs ↑ A.C.
β2-AR Gs ↑ A.C.
β3-AR Gs ↑ A.C.
PGF2α Gq ↑ fosfolipasi C
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE GRECETTORI ADRENERGICI
RECETTORI CON ATTIVTA’ TIROSIN KINASICA
APPARTENGONO A QUESTA FAMIGLIA I RECETTORI PER MOLTI FATTORI DI CRESCITA
(IGF, NGF, EGF) E CITOCHINE (IL, TNF)
LA LORO SINTESI E’ REGOLATA DA PROTO-ONCOGENI LA PRODUZIONE ECCESSIVA OLA SINTESI DI FORME MUTATE DI RECETTORETRASMETTE IL SEGNALE PROLIFERATIVO IN
MODO ERRATO ONCOGENESI;OPPURE UNA RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ PUO’ESSERE ALLA BASE DI DISTURBI METABOLICI
(es. alterazione recettore per insulina diabete
RECETTORI CON ATTIVTA’ TIROSIN KINASICA
LA MAGGIOR PARTE DI ESSI E’ COSTITUITA DAUN’UNICA CATENA POLIPEPTIDICA CHE ATTRAVERSA LA MEMBRANA CELLULARE
POSSONO ESSERE RAGGRUPPATI IN 12FAMIGLIE CHE DIFFERISCONO TRA LORO PER
LA ZONA EXTRACELLULARE
RECETTORI CON ATTIVTA’ TIROSIN KINASICA
-struttura-
PORZIONEEXTRA
CELLULARE:sito di legameper il fattoredi crescita
PORZIONETRANS
MEMBRANA:ancoraggio
funzioneregolatoriaporzionecataliticasegmento di
legame con itrasduttori
NH2
COOH
RECETTORI CON ATTIVTA’ TIROSIN KINASICA
- meccanismo-
LEGAME CON IL FATTORE DI CRESCITA
DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE
ATTIVAZIONE FUNZIONE TIROSIN KINASICA
AUTOFOSFORILAZIONE DEL RECETTORE SURESIDUI DI TIROSINA
ATTIVAZIONE TRASDUTTORI
RECETTORI CON ATTIVTA’ GUANILATO CICLASICA
Poco rappresentati negli animali superiori.Unico membro ormone natriuretico atriale
Unica catena polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana
ZONA EXTRACELLULARE legame per ormoneZONA INTRACELLULARE attività guanilato-
ciclasica
Attivato determina la sintesi di cGMPreazioni a cascata risposta cellulare
ELIMINAZIONE
XENOBIOTICO
EXTRARENALE RENALEURINEBILE -> feci
LATTE(sudore, lacrime ecc)
A. AFFERENTE A.EFFERENTE
MECCANISMI DI BASE DELL’ELIMINAZIONE RENALE
1)FILTRAZIONE2)RIASSORBIMENTO3)SECREZIONE4)ESCREZIONE
Capillariglomerulari
Capsula diBowman
Capillariperitubulari
Venarenale
Escrezione urinaria
ESCREZIONE=FILTRAZIONE-RIASSORBIMENTO+SECREZIONE
1) FILTRAZIONE2) RIASSORBIMENTO3) SECREZIONE4) ESCREZIONE
ELIMINAZIONE RENALE
ELIMINAZIONE RENALE
A. RENALE
V. RENALE
FILTRAZIONE
FILTRAZIONEGLOMERULARE
FENOMENO PASSIVO:1) PRESSIONE2) PESO MOLECOLARE = SOGLIA3) ø PORI ENDOTELIO
ELIMINAZIONE RENALE
RIASSORBIMENTOTUBULARETUBULO CONTORTO PROXPRESENZA DI CARRIERSFENOMENO ATTIVOCONTRO GRADIENTE
RIASSORBIMENTOTUBULARETUBULO CONTORTO DISTALEFENOMENO PASSIVOSECONDO GRADIENTE(LIPOSOLUBILITA’)
ELIMINAZIONE RENALE
SECREZIONETUBULARETUBULO CONTORTO PROXTUBULO CONTORTO DISTALEPRESENZA DI CARRIERSFENOMENO ATTIVOPERMETTE DI RAGGIUNGERECONCENTRAZIONI TUBULARIMAGGIORI DI QUELLEOTTENIBILI PER SEMPLICEDIFFUSIONE (x liposolubilità)
SECREZIONE TUBULAREXENOBIOTICO
IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILEPASSAGGIO ATTIVO (carriers)
ATP ADP+P
membranacellulare
TUBULOSANGUE
FATTORI CHE INFLUENZANOL’ESCREZIONE RENALE DI
UNO XENOBIOTICO
CONCENTRAZIONE PLASMATICALIPOSOLUBILITA’
IONIZZAZIONE E pH URINARIO
LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
FLUSSO EMATICO ED URINARIO
RIASSORBIMENTO TUBULARE
TUBULOCAPILLARE CAPILLARE
RIASSORBIMENTO TUBULARE
TUBULOCAPILLARE CAPILLARE
AH A- + H+H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+ H+
H+
AH
RIASSORBIMENTO TUBULARE
TUBULOCAPILLARE CAPILLARE
BOHBOH B++OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
RIASSORBIMENTO TUBULARE
TUBULOCAPILLARE CAPILLARE
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
OH-
AH A- + H+OH-
RIASSORBIMENTO TUBULARE
TUBULOCAPILLARE CAPILLARE
H+
H+
H+
H+
H+
H+ H+
H+
BOH B++OH-H+
ELIMINAZIONE BILIARE
ELIMINAZIONE BILIARE
MECCANISMI DI PASSAGGIO DAGLI EPATOCITIALLA BILE
XENOBIOTICI LIPOSOLUBILI
1) DIFFUSIONE SEMPLICE
2) MICELLE DI COLESTEROLO-LECITINA-SALI BILIARI
3) PASSAGGIO ATTIVO (carriers; esocitosi)
ELIMINAZIONE BILIARE
MECCANISMI DI PASSAGGIO DAGLI EPATOCITIALLA BILE
XENOBIOTICI IDROSOLUBILI
1) PASSAGGIO ATTIVO (carriers; esocitosi)
2) MICELLE DI COLESTEROLO-LECITINA-SALI BILIARI(trascurabile)
CIRCOLI DI RIASSORBIMENTO
CIRCOLO TUBULARE
CIRCOLO ENTERO-EPATICO
CIRCOLO GASTRO-SALIVARE
SIGNIFICATO FARMACO-TOSSICOLOGICO:MAGGIORE PERSISTENZA NELL’ORGANISMO
CIRCOLO ENTERO-EPATICO
LIPOSOLUBILE
CIRCOLOENTEROEPATICO
FARMACILIPOSOLUBILI METABOLIZZATI IN FASE II
ESCREZIONE DEI FARMACINEL LATTE
1) PASSAGGIO NEL LIQUIDOINTERSTIZIALE
2) DIFFUSIONE SEMPLICE
3) PASSAGGIO ATTIVO PERMEZZO DI CARRIERS
4) SECREZIONE CON LEMICELLE DI GRASSO (attivo)
FARMACI
INQUINAMENTO INDUSTRIALE
INQUINAMENTO AGRICOLO
PRODOTTI AD USO DOMESTICO
TOSSINE ANIMALI
AZIONI DOLOSE
ALIMENTI TOSSICI O CONTAMINATI
FONTI DI INTOSSICAZIONE
TOSSICITA’ ACUTA
SI INTENDE L’EFFETTO O L’INSIEME DEGLI EFFETTI CHE INSORGONO NELL’ORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALLA SUA ESPOSIZIONE AD UN AGENTE TOSSICO PER
TEMPI BREVI(alcuni secondi o minuti od ore, non oltre 24 , anche una sola volta).
LE DOSI DEL TOSSICO SONO DI SOLITO ALTE (O ILTOSSICO E’ MOLTO POTENTE ) E COMUNQUE SONO
SUFFICIENTI PER PROVOCARE EFFETTI GRAVI ANCHE SE ASSUNTE UNA SOLA VOLTA.
L’ESPOSIZIONE PER VIA INALATORIA VIENE DEFINITAACUTA QUANDO SI PROTRAE PER UN TEMPO MINORE
(max 4-6 ore)
TOSSICITA’ CRONICA
SI INTENDE L’INSIEME DI EFFETTI CHE INSORGONO NELLOORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALL’ESPOSIZIONE AD
UN AGENTE TOSSICO PER TEMPI PROLUNGATI (mesi od anni).
LE DOSI DI XENOBIOTICO SONO IN GENERE MOLTO BASSE E COMUNQUE INSUFFICIENTI A DETERMINARE DANNI
APPREZZABILI OBIETTIVAMENTE SE ASSUNTE UNA SOLAVOLTA.
L’ASSUNZIONE RIPETUTA, DEFINITA GENERALMENTE TOSSICITA’ CRONICA, A SECONDA DELLA DURATA PUO’
ESSERE SUDDIVISA IN:
SUBACUTA(alcuni giorni3-4 settimane)
SUBCRONICA(1 mese, 2-3 mesi )
CRONICA (3 mesi, anni)
DOSI IN TOSSICOLOGIALA TOSSICITA’ DI UNA SOSTANZA VIENE ESPRESSA IN BASE ALLE DOSI (mg/Kg p.c.) IN GRADO DI DETERMINARE NELLO
ANIMALE UN EFFETTO BIOLOGICO INDESIDERATO.
DMT (DOSE MASSIMA TOLLERATA): E’ ANCHE DEFINITA “DOSE SOGLIA”. NON COMPAIONO EFFETTI TOSSICI RILEVABILI CLINICAMENTE. IN GENERE NON PRODUCE EFFETTI RILEVABILI A CARICO DEI PARAMETRI EMATICI.
MDT (MINIMA DOSE TOSSICA):
DML (DOSE MINIMA LETALE):
E’ LA PIÙ BASSA DOSE IN GRADO DI DETERMINARE EFFETTO TOSSICO MA NON LETALE (SECONDO ALCUNI SI TRATTA DELLA “DOSE SOGLIA”)
DOSE MINIMA CHE PROVOCA LA MORTE DI UN ANIMALE
DOSI IN TOSSICOLOGIA
DL (DOSE LETALE)
E’ LA DOSE IN GRADO DI DETERMINARE LA MORTE
DELL’ANIMALE, PER CONVENZIONE, ENTRO LE 24 H
SEGUENTI L’ESPOSIZIONE
DOSI IN TOSSICOLOGIADL50
E’ LA DOSE IN GRADO DI PROVOCARE LA MORTE NEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI UNA SOLA VOLTA. DEVE ESSERE ACCOMPAGNATA DA ALTRI PARAMETRI
QUALI:
- SPECIE ANIMALE
- VIA DI SOMMINISTRAZIONE
- POSSONO essere considerati la RAZZA e il SESSO
LA DL50 È INDICATIVA DELLA SOLA TOSSICITÀ ACUTA E RIFERITA ALL’EFFETTO LETALE, NON DÀ INDICAZIONI
SUGLI EFFETTI A LUNGO TERMINE PER ESPOSIZIONI RIPETUTE, NÈ SU EVENTUALI EFFETTI MUTAGENI,
CANCEROGENI O TERATOGENI.
DOSI IN TOSSICOLOGIA
CL50 (CONCENTRAZIONE LETALE 50)
SE LO XENOBIOTICO VIENE ASSUNTO PER VIA AEROGENA SOTTO FORMA DI GAS O DI VAPORE,
LA TOSSICITÀ VIENE ESPRESSA COME CONCENTRAZIONE LETALE A CUI BISOGNA
AGGIUNGERE IL TEMPO DI ESPOSIZIONE (mg/L/min o h)
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESPECIE
RUMINANTI: transito intestinale più lento ed assorbimentomeno completo rispetto ai carnivori
DIFFERENZE ANATOMO-FISIOLOGICHE TRA LE VARIESPECIE ANIMALI (es. carnivori ed erbivori e tra questi ruminanti e non ruminanti)
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOX
RELATIVI ALL’ANIMALESPECIE
NEL RUMINE:- lo xenobiotico viene enormemente diluito- possono avvenire reazioni di biotrasformazione presistemica che possono determinare fenomeni di:
BIOATTIVAZIONE INATTIVAZIONE
- urea (overdose)- S-CH3cisteina sulfossido
riduz.+ idrolisi
diCH3disolfuri- l-triptofano 3CH3indolo
-dinitrofenoli
riduzione NO2- organofosfati idrolisi- DDT dealogenazione
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESPECIE
CAVALLO: maggiore sensibilità agli effetti tossici delle tiaminasi (--> ipovitaminosi B1) contenuta nello Pteridium aquilinum (i monogastrici non sono in grado di sintetizzare la vitamina mentre i ruminanti sfruttano la sintesi batterica ruminale). L’equino non è inoltre in grado di vomitare (manca la funzione protettiva)
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESPECIE
RODITORI: non sono in grado di vomitare, ciò viene sfruttato per certi rodenticidi (ANTU, scilla rossa) che irritanti, vengono vomitati da cane e gatto (funzione protettiva)
CONIGLIO: minore sensibilità agli effetti tossici dell’atropina --> dotato di un’esterasiepatica in grado di idrolizzarla rapidamente(idrolisi lenta nelle altre specie)
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALERAZZA
- I BOVINI DI RAZZA PEZZATA NERA SONO MOLTO PIÙ SENSIBILI AL GOSSIPOLO (PRINCIPIO TOSSICO CONTENUTO NEI SEMI DI COTONE) CIRCA 30 mg/KgNE DETERMINANO LA MORTE MENTRE PIÙ DI 80 mg/Kg SONO TOLLERATI DALLE ALTRE SPECIE
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALEETA’
- I SOGGETTI GIOVANI E QUELLI ANZIANI SONO GENERALMENTE PIÙ SENSIBILI AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI (PER MINORI CAPACITÀ BIOTRASFORMATIVE ED ESCRETIVE)
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESESSO
GENERALMENTE LE DIFFERENZE CONOSCIUTE SI RIFERISCONO ALLE SPECIE DI LABORATORIO (TOPO E RATTO) O ALL’UOMO IN CUI LA MAGGIORE SENSIBILITÀ DELLA FEMMINA AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI È ATTRIBUITA A CARENZE BIOTRASFORMATIVE.
IN ALCUNE SPECIE DI INTERESSE VETERINARIO (OVINI E CAPRINI) È STATO OSSERVATO IL CONTRARIO MENTRE LE FEMMINE DI CANE E GATTO SONO RISULTATEPIÙ SENSIBILI AGLI ESTERI FOSFORICI
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’RELATIVI ALL’ANIMALE
PESO CORPOREO
IL METABOLISMO E L’ELIMINAZIONE DEGLI XENOBIOTICI SONO TANTO PIÙ ELEVATI QUANTO
IL RAPPORTO SUPERFICIE CORPOREA/VOLUME È MAGGIORE E QUESTO RAPPORTO È TANTO PIÙ GRANDE TANTO PIÙ È PICCOLO L’ANIMALE CHE
TRA L’ALTRO DISPONE DI UNA MAGGIORE QUANTITÀ DI O2 PER LE BIOTRASFORMAZIONI
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESTATI FISIO-PATOLOGICI
- PRESENZA DI CIBO NELL’APPARATO DIGERENTE (ES. GLI ALIMENTI POSSONO CAUSARE MINOR ASSORBIMENTODI Cu; IN PRESENZA DI CIBI GRASSI --> MAGGIOR ASSORBIMENTO DI TOSSICI LIPOSOLUBILI)
- STRESS, AFFATICAMENTO, IPERPRODUZIONI AUMENTANO LA SENSIBILITÀ AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI (ES. UREA, DINITROFENOLI, Cu )
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALL’ANIMALESTATI FISIO-PATOLOGICI
-GRAVIDANZA: IL T1/2 DI MOLTI ALCALOIDI (ES. CAFFEINA, MORFINA, NICOTINA) SITRIPLICA DURANTE LA GRAVIDANZA
-PATOLOGIE EPATICHE E RENALI AUMENTANOLA TOSSICITÀ DEGLI XENOBIOTICI PER DIFFICOLTÀ DI BIOTRASFORMAZIONE O ESCREZIONE
- VOMITO E DIARREA --> FUNZIONE PROTETTIVA; STIPSI --> AUMENTA IL TEMPO DEL TRANSITO CON AUMENTO DELL’ASSORBIMENTO
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICOVIA DI ASSUNZIONE
LA TOSSICITÀ DEGLI XENOBIOTICI PUÒ VARIARE IN BASE ALLA DIVERSA VIA DI INTRODUZIONE OLTRE
CHE IN BASE AI PARAMETRI CHE INFLUENZANO L’ASSUNZIONE GIÀ VISTI IN FARMACOLOGIA PER I FARMACI (ES. ESTENSIONE, VASCOLARIZZAZIONE,
SPESSORE E COMPLESSITÀ DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE ecc.)
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICOVIA DI ASSUNZIONE
GENERALMENTE LE VIE PARENTERALI (EV IN PARTICOLARE), ANCHE SE MENO
FREQUENTI COME CAUSA DI INTOSSICAZIONE, FORNISCONO UNA TOSSICITÀ PIÙ ELEVATA
E UN’INSORGENZA PIÙ RAPIDA RISPETTO ALLA VIA ORALE, CUTANEA O MUCOSA.
LA D-TUBOCURARINA PER OS NON DA’ FENOMENI DI TOSSICITÀ (SCARSO E LENTOASSORBIMENTO, RAPIDA ELIMINAZIONE), MENTRE PER VIA PARENTERALE DETERMINA MORTE X PARALISI FLACCIDA.
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICOVIA DI ASSUNZIONE
LA CONIINA (LEPTOCURARICO CONTENUTO NELLA CICUTA) È TOSSICA IN UGUAL MISURA
PER OS E PER VIA PARENTERALE.
IL PIRETRO E LE PIRETRINE SONO PRATICAMENTE ATOSSICI SE ASSUNTI PER VIA ORALE
MENTRE DANNO FENOMENI DI TOSSICITÀ PER VIA PARENTERALE.
PER VIA ORALE INOLTRE LA TOSSICITA’ PUO’ ESSERE MODULATA DALL’ EFFETTO DI I° PASSAGGIO.
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICO
INTERFERENZE TRA XENOBIOTICI
L’ASSUNZIONE PIÙ O MENO CONTEMPORANEA DI 2 O PIÙ XENOBIOTICI PUÒ DARE LUOGO A INTERFERENZE DIRETTE O INDIRETTE CHE
POSSONO INFLUENZARE LA TOSSICITÀ DEI COMPOSTI.
NEL TUBO GASTROENTERICO PRIMA DELL’ASSORBIMENTOES. L’ASSUNZIONE DI VEGETALI CONTENENTI TANNINI
DETERMINA IN PRESENZA DI ALCALOIDI LA FORMAZIONE DI TANNATI CHE NON VENGONO ASSORBITI.
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICO
INTERFERENZE TRA XENOBIOTICI
NEL PLASMA PER INTERAZIONE CON LE PROTEINEES. A LIVELLO PLASMATICO POSSONO VERIFICARSI FENOMENI DI COMPETIZIONE PER IL LEGAME CON
LE ALBUMINE O GLOBULINE FRA RODENTICIDI ANTICOAGULANTI E SALICILATI/SULFAMIDICI/ANTIBIOTICI
(LIBERAZIONE DEL RODENTICIDA E COMPARSA/AGGRAVAMENTO DELLA TOSSICITÀ).
NEL FEGATO (BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONE)ES. TIPICO È IL CASO DELL’INTERFERENZA TRA
MONENSIN E TIAMULINA.
FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’
RELATIVI ALLO XENOBIOTICO
INTERFERENZE TRA XENOBIOTICI
NEL RENE (ELIMINAZIONE)ES. L’ALCALINIZZAZIONE DELLE URINE DETERMINA UN AUMENTO DELL’ESCREZIONE DELLE SOSTANZE
ACIDE E VICEVERSA.
SI POSSONO INOLTRE VERIFICARE FENOMENI DI SINERGISMO
ES. DUE XENOBIOTICI CHE AGISCONO A LIVELLO DEL SNC --> AUMENTO DELLA TOSSICITA’
INQUINAMENTO INQUINAMENTO AMBIENTALEAMBIENTALE
• INQUINAMENTO INDUSTRIALE
• INQUINAMENTO DA RIFIUTI URBANI
• INQUINAMENTO AGRICOLO
• INQUINAMENTO RADIOATTIVO
• INQUINAMENTO ACUSTICO
IMPATTO DELLE SOSTANZEIMPATTO DELLE SOSTANZEINQUINANTI (1)INQUINANTI (1)
1) CONTAMINANTI FACILMENTE DEGRADABILI
SOLFURI, CLORURI, FLUORURI, SOLFITI, SOLFATI, AMMONIACA, GRASSI, OLI E SAPONI Sono sostanze che provocano modificazioni di pH, colore, odore delle acque e dei terreni edaumentano la richiesta di O2 per l’ossidazione biochimica del substrato (BOD e COD).
IMPATTO DELLE SOSTANZEIMPATTO DELLE SOSTANZEINQUINANTI (2)INQUINANTI (2)
2) CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI MA NON CUMULABILIALLUMINIO, BARIO, Cr +++, RAME, FERRO, NICHEL, ZINCO, CLORO, FOSFORO, TENSIOATTIVI
3) CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI ETOSSICI NON DEGRADABILI ECUMULABILI NELLE ACQUE, NEI TERRENI E NELLACATENA ALIMENTAREARSENICO, CADMIO, Cr 6+, MERCURIO, PIOMBO,SELENIO, FENOLI, PESTICIDI, ORGANOALOGENATI,PLASTICHE (PVC)
INQUINAMENTO INDUSTRIALE (1)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (1)1) INDUSTRIA CHIMICA; PETROLCHIMICA E
FARMACEUTICASCARICHI: oli, catrami, idrocarburi, acidi, alcali, catalizzatori, metallici (Fe, Cu, Cr, Zn), solfuri, polimeri, fenoli, organoclorurati, esteri, paraffine,solventi (esano, benzene, diclorometano), brodi dicoltura, ecc.FUMI-> ricaduta: ossidi di N e C, zolfo, Pb, Hg,composti clorurati (PCB), ecc.
2) INDUSTRIA MINERARIA, METALLURGICA, GALVANO-PLASTICAMetalli (Cu, Zn, Va, Al, Mo, Fe, Ni, Pb, Cd, Hg), Acidi (nitrico, solforico, cloridrico, perclorico), Sali (nitrati, nitriti, cianuri), polimeri
INQUINAMENTO INDUSTRIALE (2)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (2)3) INDUSTRIA TESSILE E CONCIARIA
Coloranti, Solventi, Saponi, Catalizzatori, Cr, MetalliAcidi
4) INDUSTRIA DELLE FERMENTAZIONI E DEIPROCESSI ESTRATTIVIBirra, Vino, Aceto, DistillerieZucchero, Oli, AlcaloidiMicroorganismi, sostanze organiche degradabili solo con alto COD e BOD, solventi
5) INDUSTRIA ALIMENTARE, STABILIMENTI DI MACELLAZIONE, ALLEVAMENTI ZOOTECNICIProdotti organici di scarto e sostanze putrescibili. Una porcilaia da 10.000 capi inquina quanto una città di30.000-40.000 abitanti
INQUINAMENTO INDUSTRIALE (3)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (3)
AZIONE TOSSICA DEGLI INQUINANTI
IDROCARBURIQuelli pesanti sono facilmente degradabili, quelli piùleggeri sono più tossici mentre gli aromatici possonoessere cancerogeni (benzopirene, antracene, benzantracene, ecc.)Nelle acque determinano alterazione delle superfici,arresto della fotosintesi e della produzione di O2, morte della fauna ittica (che non è più commestibile)e aviare
INQUINAMENTO INDUSTRIALE (4)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (4)
AZIONE TOSSICA DEGLI INQUINANTI
METALLIPossono essere presenti nelle acque e nei terreni come ioni (forma di solito più tossica), complessi organici, precipitati (ossidi o perossidi). Presentano notevole tossicità acuta: Cu, Zn, Pb, Cd, Hg in forma ionica.I pesci subiscono azione irritante a carico delle strutturelamellari delle branchie -> alterazione dell’ossigenazione -> morte.Spesso vengono organicati o resi liposolubili dai microrganismi presenti in acqua o terreno. Sotto questaforma determinano più facilmente tossicosi croniche poiché accumulano nell’ambiente
INQUINAMENTO INDUSTRIALE (5)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (5)
AZIONE TOSSICA DEGLI INQUINANTI
INQUINAMENTO TERMICODovuto allo scarico delle acque di raffreddamentodegli impianti industriali e delle turbine delle centrali nucleari.Il calore modifica la costituzione della fauna e della flora acquatica con conseguente alterazione dell’ecosistema
INQUINAMENTO AGRICOLOINQUINAMENTO AGRICOLO
DOVUTO ALLA PRATICA DELL’AGRICOLTURA INTENSIVA CHE BASA IL SUO SUCCESSO PRODUTTIVO
NEL CONTROLLO DELLE MALATTIE E DELLE PARASSITOSI PER MEZZO DI PESTICIDIE SULLA CONCIMAZIONE ARTIFICIALE.
SONO PARTICOLARMENTE PERICOLOSI I COMPOSTI CHE ACCUMULANO NELL’AMBIENTE
Es. Organoclorurati, Triazine, Nitrati
INQUINAMENTO URBANOINQUINAMENTO URBANO
DOVUTO A:1) SCARICHI DI FOGNATURE
2) ACCUMULI DI DETRITI ORGANICI E NON (DIFFICILMENTE DEGRADABILI)
3) FUMI E VAPORI DA COMBUSTIONI -> PER RICADUTA
Pb, Idrocarburi, Solfo, H2S, Ossidi di N e C
4) INQUINAMENTO ACUSTICO
INQUINAMENTO RADIOATTIVOINQUINAMENTO RADIOATTIVO
DOVUTO A:1) REATTORI NUCLEARI
2) ESTRAZIONI DELL’URANIO
3) LABORATORI CHE UTILIZZANO RADIOISOTOPI(Ricerca diagnostica ospedaliera)
4) SMALTIMENTO RADIOISOTOPI
5) RADIOISOTOPI AD EMIVITA LUNGA (14C)MEDIA (3H)BREVE (125I, 32P)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
IL SNA, O VISCERALE O VEGETATIVO, È FORMATO DA NERVI, GANGLI E PLESSI CHE
PROVVEDONOAL CONTROLLO DELLE FUNZIONI DICUORE, VASI, GHIANDOLE, MM. LISCIA, VISCERI.
FUNZIONI GENERALI DEL SNA:• MANTIENE L’AMBIENTE INTERNO DELL’ANIMALE INCONDIZIONI DI STABILITA’, IN GENERE REGOLANDOL’ATTIVITA’ DELLE STRUTTURE NON SOGGETTE ALCONTROLLO VOLONTARIO E CHE DI NORMA FUNZIONANO AL DI SOTTO DEL LIVELLO COSCIENTE.
• SONO SOTTO REGOLAZIONE DEL SNA (IN TOTO O IN PARTE): CIRCOLAZIONE, RESPIRAZIONE, DIGESTIONE, T° CORPOREA, SUDORAZIONE, METABOLISMO, INCREZIONE DI VARIE GHIANDOLE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FUNZIONAMENTO DEL SNA:
A) FIBRE AFFERENTI VISCERALI (SENSITIVE):RESPONSABILI DELLA PERCEZIONE E DELTRASPORTO DELLO STIMOLO SENSORIALE AI CENTRI DI INTEGRAZIONE (LIVELLI DIVERSIDEL SNC).
B) SNC (MIDOLLO, BULBO, IPOTALAMO, LIMBO, IPPOCAMPO, CORTECCIA):RESPONSABILI DELL’INTEGRAZIONE DEGLI IMPULSI PERIFERICI.
C) FIBRE EFFERENTI VISCERALI (MOTORIE):1. SISTEMA SIMPATICO O TORACO-LOMBARE2. SISTEMA PARASIMPATICO O CRANIO-SACRALE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
UNITA’ FUNZIONALE DEL SNA
ARCO RIFLESSO
COMPLESSO DI EFFETTO-RISPOSTA SEMPLICEDEL SISTEMA NERVOSO CHE AGISCE AL DI SOTTO
DELLO STADIO COSCIENTE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
CENTRO DI INTEGRAZIONE (SNC)
STIMOLO RISPOSTALUCEDOLORECALDO FREDDOPAURASONNOACCOPPIAMENTOFAME SETE
VISCERI:MM. LISCIAGHIANDOLECUOREVASI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE AFFERENTI VISCERALI
SONO LA PRIMA CONNESSIONE DEL SNA E SI TRATTA DI FIBRE AMIELINICHE CHE DECORRONO
ALL’INTERNO DEL NERVO VAGO E GLOSSOFARINGEO (es. stimoli dal seno carotideoe dall’arco aortico), PELVICO E SPLANCNICO (es.
stimoli dolorosi viscerali) E IN ALCUNI NERVI SOMATICI (es. stimoli da vasi e cute).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
SNCCENTRO DI INTEGRAZIONE
MEDIATORI CHIMICI:SOSTANZA PGLUTAMMATOPEPTIDINEUROATTIVIKININE
STIMOLO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
CONNESSIONI CENTRALI DEL SNA 1
P P
P P
IPOTALAMO
TuberCinereum
S S
S S
STIMOLO RISPOSTA
P=PARASIMPATICOS=SIMPATICO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
CONNESSIONI CENTRALI DEL SNA 2I RIFLESSI SPINALI REGOLANO:• SUDORAZIONE• VARIAZIONI PRESSIONE SANGUIGNA• RISPOSTA VASOMOTORIA AI CAMBI DI TEMPERATURA• SVUOTAMENTO VESCICA, RETTO, VESCICOLE SEMINALIIL MIDOLLO ALLUNGATO REGOLA:• RESPIRAZIONEL’IPOTALAMO E IL NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIOREGOLANO:• TEMPERATURA CORPOREA• BILANCIO IDROELETTROLITICO• METABOLISMO DI GRASSI E CARBOIDRATI• PRESSIONE SANGUIGNA• PAURA, SONNO, RESPIRAZIONE, IMPULSI SESSUALI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
1) LA PARTE EFFETTRICE DEL SNA E’ COSTITUITADA: - SISTEMA (ORTO)SIMPATICO
- SISTEMA PARASIMPATICO
2) LA MAGGIOR PARTE DEI VISCERI E’ INNERVATA DA ENTRAMBI
3) GLI EFFETTI DEI 2 SISTEMI SONO DI SOLITOOPPOSTI ED INTEGRANDOSI ESERCITANOFUNZIONI DI CONTROLLO E EQUILIBRIO
4) TALE SUDDIVISIONE E’ RESPONSABILE DI DIVERSI TIPI DI CONTROLLO E DI RISPOSTA
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
SISTEMA SIMPATICOHA DISTRIBUZIONE + VASTA, SI DISTRIBUISCE A
TUTTI GLI EFFETTORI DELL’ORGANISMO E LE FIBREPOST-GANGLIARI SONO MOLTO + RAMIFICATE.
IL RAPPORTO TRA FIBRE PRE-GANGLIARI E POST-GANGLIARI PUO’ ESSERE 1:20 O + → SCARICA “IN
TOTO” = RISPOSTE IMMEDIATE E DIFFUSE (STATI DIEMERGENZA)
SISTEMA PARASIMPATICOE’ MENO DISTRIBUITO, IL RAPPORTO TRA FIBRE
PRE-GAGANGLIARI E POST-GANGLIARI E’ CIRCA 1:1(ESCLUSO ALCUNI PLESSI, Es. Auerbach 1:8000) →NON SCARICA “IN TOTO” = RISPOSTE ATTENUATE E
LOCALIZZATE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
SISTEMA SIMPATICOIL S.S. E LA MIDOLLARE SURRENALE AD ESSO
ASSOCIATA NON SONO ESSENZIALI X LA VITA IN UNAMBIENTE CONTROLLATO, LA LORO ATTIVITA’ SI
MANIFESTA IN SITUAZIONI DI STRESS O DI EMERGENZA E LA RISPOSTA EVOCATA E’ DEL TIPO:“COMBATTI O FUGGI - AGGRESSIVITA’ O PAURA”
SCARICA=AUMENTO FREQUENZA CARDIACA E PRESSIONE ARTERIOSA; FLUSSO SANGUIGNO DEVIATO DA CUTE, MUCOSE E SPLANCNICO AI
MUSCOLI SCHELETRICI; DILATAZIONE BRONCHIOLIE PUPILLE.
IL S.S. E’ DI NORMA SEMPRE ATTIVO MA CON GRADODI ATTIVITA’ VARIABILE NEL TEMPO E DA ORGANO
AD ORGANO.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
SISTEMA PARASIMPATICO
ORGANIZZATO X INVIARE IMPULSI DEFINITI E LOCALIZZATI, INTERVIENE PRINCIPALMENTE X
CONSERVARE L’ENERGIA E LA FUNZIONALITA’ DEGLIORGANI IN PERIODI DI ATTIVITA’ MINIMA.STIMOLAZIONE=DIMINUZIONE FREQUENZA
CARDIACA E PRESSIONE ARTERIOSA; AUMENTO MOTILITA’ E SECREZIONI GASTROENTERICHE;
COSTRIZIONE PUPILLARE; SVUOTAMENTO VESCICA ERETTO. NON AGISCE X SCARICHE → NON NE
DERIVEREBBE ALCUN VANTAGGIO X L’ORGANISMO ANIMALE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)S. SIMPATICO S. PARASIMPATICO
FIBRE PRE-GANGLIARI
SITI GANGLIARI(ACh - N)
CELLULA EFFETTRICE(cuore, mm. liscia,
ghiandole)
SITO COLINERGICOM (ACh)
FIBRE POST-GANGLIARI
SITO ADRENERGICO(NOR.-ADR.)
βα
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
AchHEX
N
AchATRM
FIBRE, RECETTORI, MEDIATORI CHIMICI 1
FIBRE PARASIMPATICHE
Ach= ACETILCOLINAHEX=ESAMETONIOATR=ATROPINAN=RECETTORE NICOTINICOM=RECETTORE MUSCARINICO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE, RECETTORI, MEDIATORI CHIMICI 2
FIBRE SIMPATICHE
AchHEX
N
ADRPROβ-AR
NAD-ADRERGα-AR
AchHEX
N
AchHEX
N
Ach= ACETILCOLINANAD=NORADRENALINAADR=ADRENALINAHEX=ESAMETONIOERG=ERGOTAMINAPRO=PROPANOLOLOATR=ATROPINAN =NICOTINICOM =MUSCARINICOα-AR=α-ADRENERGICOβ-AR=β-ADRENERGICO
AchATRM
ghiand.sudoripare
midoll.surrene
cuore, vasi, ghiand.,mm. liscia
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
AchCUR
N
FIBRE, RECETTORI, MEDIATORI CHIMICI 3
FIBRE SOMATICHE
mm.scheletrici
Ach= ACETILCOLINACUR=d-TUBOCURARINAN =NICOTINICO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE ADRENERGICHE
SONO FIBRE POST-GANGLIARI SIMPATICHE CHEINNERVANO GLI EFFETTORI VISCERALI.
NEUROTRASMETTITORE=NORADRENALINA(PRESENTE NELLE VESCICOLE PRE-SINAPTICHE)
NEUROTRASMETTITORE UMORALE=ADRENALINA(VERSATO IN CIRCOLO X INCREZIONE DELLA
MIDOLLARE SURRENALE)
FIBRE COLINERGICHE
1) FIBRE PRE-GANGLIARI SIMPATICHE EPARASIMPATICHE
2) FIBRE POST-GANGLIARI PARASIMPATICHE CHEINNERVANO GLI EFFETTORI VISCERALI
3) FIBRE POST-GANGLIARI SIMPATICHE CHEINNERVANO GHIANDOLE SUDORIPARE E VASI(EFFETTO VASODILATATORE)
4) FIBRE SIMPATICHE CHE INNERVANO LA MIDOLLARESURRENALE
5) FIBRE SOMATICHE CHE TERMINANO NELLE PLACCHEMOTRICI
NEUROTRASMETTITORE = ACETILCOLINA(PRESENTE NELLE VESCICOLE PRESINAPTICHE E
LIBERATO NELLO SPAZIO GIUNZIONALE)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 1
LE CELLULE DA CUI ORIGINANO LE FIBRE PRE-GANGLIARI DEL SIMPATICO SONO SITE TRA ILPRIMO SEGMENTO TORACICO E IL SECONDO-TERZOLOMBARE DEL MIDOLLO SPINALE DA CUI IL NOMEDI SISTEMA TORACO-LOMBARE.
I GANGLI SONO SITUATI IN 3 POSIZIONI PRINCIPALI: - PARAVERTEBRALE
- PREVERTEBRALE- TERMINALE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 2
GANGLI PARAVERTEBRALI:SONO 22 PAIA E GIACCIONO SU CIASCUN LATODELLA COLONNA VERTEBRALE A FORMARE UNA
CATENA LE CUI CONNESSIONI SONO DATE TRA LORODA TRONCHI NERVOSI E CON I NERVI SPINALI DAI
“RAMI COMUNICANTES”.
GANGLI PREVERTEBRALI:SONO SITI A LIVELLO ADDOMINALE E PELVICO
VICINO ALLA SUPERFICIE VENTRALE DELLACOLONNA VERTEBRALE E SONO FORMATI
PRINCIPALMENTE DAI GANGLI: CELIACO (OSOLARE), MESENTERICO SUPERIORE, AORTICO-
RENALE, MESENTERICO INFERIORE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 3
GANGLI TERMINALI:SONO IN NUMERO LIMITATO E SI TROVANO INCORRISPONDENZA DEGLI ORGANI INNERVATI
(vescica, retto, visceri del collo, etc).
MIDOLLARE DELLA SURRENE:EMBRIOLOGICAMENTE E ANATOMO-
ISTOLOGICAMENTE SIMILE ALLE CELLULEGANGLIARI (DERIVANO TUTTE DALLA CRESTA NEURALE), DIFFERISCE XCHE’ IL MEDIATORECHIMICO DELLE FIBRE POST-GANGLIARI E’ LA
NORADREALINA MENTRE QUI E’ L’ADRENALINA.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FIBRE EFFERENTI DEL PARASIMPATICO 1
LE CELLULE DA CUI ORIGINANO LE FIBRE PRE-GANGLIARI DEL PARASIMPATICO SONO SITE IN
MESENCEFALO E MIDOLLO SACRALE DA CUI IL NOMEDI SISTEMA CRANIO-SACRALE.
CARATTERISTICA:FIBRE PRE-GANGLIARI MIELINICHE A DECORSO LUNGO, FIBRE POST-GANGLIARI AMIELINICHE A
DECORSO + BREVE.FIBRE MESENCEFALICHE:
DECORRONO LUNGO IL TERZO PAIO DI NERVICRANIALI → GANGLIO CILIARE DELL’ORBITA →
FIBRE AI VISCERI DELLA TESTA.
FIBRE MIDOLLARI:DECORRONO LUNGO IL SETTIMO, NONO E DECIMOPAIO DI NERVI ENCEFALICI → GANGLI LUNGO IL
DECORSO DEL NERVO7° → gangli sottomandibolare, sottolinguale,
sfenopalatino9° → ganglio otico10°→ gangli toracici e addominali, plessi di Auerbach
e Meissner.FIBRE SACRALI:
ORIGINANO DAL SECONDO, TERZO E QUARTOSEGMENTO SACRALE E DECORRONO LUNGO I NERVI
PELVICI → GANGLI IN PROSSIMITA’ DI VESCICA,RETTO, ORGANI GENITALI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FIBRE EFFERENTI DEL PARASIMPATICO 2
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)DIFFERENZE TRA NERVI AUTONOMI E SOMATICI
TUTTI I VISCERI TRANNEI MM. SCHELETRICI
MM. SCHELETRICI
1) SINAPSI + DISTALE NELL’ARCO RIFLESSO→ GANGLIFUORI DAL SNC
2) LA > PARTE DEI NERVI DELSNA FORMA ESTESI PLESSIVICINO AGLI ORGANI
3) NEI GANGLI SINAPSI TRAFIBRE PRE E POST-GANGLIARI CHE SONO DI SOLITO AMIELINICHE
4) NEUROTRASMETTITORI:S.P.=ACh - S.S=NOR
1) NO GANGLI SINAPSI DENTRO IL SNC
2) NO PLESSI
3) NERVI SOMATICI DISOLITO SONOMIELINIZZATI
4) NEUROTRASMETTITORE:ACh
AUTONOMI SOMATICI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RECETTORI ADRENERGICI (di membrana) 1
α(α1, α2)
β(β1, β2, β3)
SONO PRESENTI IN TUTTI GLI ORGANI BERSAGLIO,NON SONO UNIFORMEMENTE DISTRIBUITI: LA
PREVALENZA QUANTITATIVA E FUNZIONALEE’ RESPONSABILE DELLA RISPOSTA
DELL’ORGANO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RECETTORI ADRENERGICI 2
GLI α-AR IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE STIMOLANOLE FUNZIONI DELL’ORGANO IN CUI SONO SITUATI
IN PREVALENZA.
I β-AR IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE DEPRIMONO LEFUNZIONI DELL’ORGANO IN CUI SONO SITUATI IN
PREVALENZA.
FANNO ECCEZIONE A QUESTA REGOLA GLI α DELLAMUSCOLATURA LISCIA INTESTINALE CHE
DEPRIMONO E I β CARDIACI (β1) E DEL TESSUTO ADIPOSO (β3) CHE STIMOLANO.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RECETTORI ADRENERGICI 3
GLI α-AR PREVALGONO IN: VASI SPLANCNICI, DICUTE, MUCOSE, GHIANDOLE SALIVARI, M. RADIALEIRIDE, MM. LISCI GASTRO-ENTERICI, MM. TRIGONO
VESCICALE E SFINTERI.
I β PREVALGONO IN: CORONARIE, VASI MM. SCHELETRICI, MM. LISCI DI UTERO, BRONCHI, TUBO
GASTRO-ENTERICO (β3), M. CARDIACO (β1), M. CILIARE, MM. LISCIA DELLA VESCICA (parete),
TESSUTO ADIPOSO (β3).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RECETTORI COLINERGICI
NICOTINICI MUSCARINICI
GANGLIARIPLACCA MOTRICEMIDOLLARE SURRENE(SNC)
GIUNZIONI DI FIBREPOST-GANGLIARI
COLINERGICHE CONGLI EFFETTORI
VISCERALI (vasi, cuoreghiandole, mm. lisci)
SNC
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RISPOSTA DEGLI EFFETTORI VISCERALI 1
STRUTTURA EFFETTRICE RISPOSTA ORTO RISPOSTA PARA
CUORE:FREQUENZA AUMENTO DIMINUZIONEFORZA CONTRZIONE “ “VELOCITA’ CONDUZ. “ “ECCITABILITA’ “ “VASI:CUTE, MUCOSE COSTRIZIONE DILATAZIONEMUSCOLARI DILATAZIONE ±VISCERALI COSTRIZIONE DILATAZIONECORONARIE DILATAZIONE ±
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)RISPOSTA DEGLI EFFETTORI VISCERALI 2
STRUTTURA EFFETTRICE RISPOSTA ORTO RISPOSTA PARA
APP. GASTRO-ENT.:MOTILITA’ INIBIZIONE AUMENTOSECREZIONI GHIAND. “ “TONO SFINTERI AUMENTO DIMINUZIONEBRONCHI:MM. LISCIA RILASCIAMENTO CONTRAZIONESECREZIONI GHIAND. INIBIZIONE AUMENTOVESCICA:MM. PARETE RILASCIAMENTO CONTRAZIONETONO SFINTERE AUMENTO DIMINUZIONEOCCHIO:IRIDE MIDRIASI MIOSIM. CILIARE RILASCIAMENTO CONTRAZIONE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 1
ADRENERGICO
• FARMACO CHE POSSIEDE AZIONE ANALOGA A QUELLA DELLA NORADRENALINA (α STIMOLANTE)O DELLA ADRENALINA (α E β STIMOLANTE).
• GLI EFFETTI PRODOTTI SONO UGUALI A QUELLI OTTENUTI IN SEGUITO A STIMOLAZIONE DEL SISTEMA SIMPATICO.
• TALE FARMACO VIENE ANCHE DEFINITOSIMPATICOMIMETICO; E’ ESSENZIALMENTE UNAGONISTA DEI RECETTORI ADRENERGICI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 2
ANTIADRENERGICO O ADRENOLITICO
• FARMACO IN GRADO DI BLOCCARE L’AZIONE DINORADRENALINA E/O ADRENALINA.
• DETERMINA INIBIZIONE DEGLI EFFETTIPRODOTTI DAL SISTEMA SIMPATICO
• TALE FARMACO VIENE ANCHE DEFINITOSIMPATICOLITICO; E’ ESSENZIALMENTE UNANTAGONISTA DEI RECETTORI ADRENERGICI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 3
COLINERGICO• FARMACO DOTATO DI AZIONE SIMILE A QUELLA
DELL’ACETILCOLINA. • COLINERGICO NICOTINICO (AGONISTA RECETT.
NICOTINICI): AZIONE SUI RECETT. NICOTINICIGANGLIARI, DI PLACCA MOTRICE E DI MIDOLLAREDELLA SURRENE.
• COLINERGICO MUSCARINICO (AGONISTA RECETT.MUSCARINICI): AZIONE SUI REC. MUSCARINICIPOSTI SULLE GIUNZIONI FIBRA POST-GANGLIAREED EFFETTORE VISCERALE. EFFETTI UGUALI A QUELLI OTTENUTI CON STIMOLAZIONE PARASIMPATICA = PARASIMPATICOMIMETICO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 4
ANTICOLINERGICO
• FARMACO IN GRADO DI BLOCCARE L’AZIONEDELL’ACETILCOLINA A LIVELLO DEI SEGUENTIRECETTORI (ANTAGONISTA):
RECETTORI MUSCARINICI → ANTIMUSCARINICO OPARASIMPATICOLITICO
RECETTORI NICOTINICI → GANGLIOPLEGICOGANGLIARI
RECETTORI NICOTINICI → NEUROBLOCCANTEDI PLACCA MOTRICE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 1
FARMACI COLINERGICI1) AD AZIONE DIRETTA (AGONISTI RECETTORIALI)
ALCALOIDI: MUSCARINA, PILOCARPINA, ARECOLINASINTETICI: Ach, METACOLINA, CARBACOLO,
BETANECOLO
2) AD AZIONE INDIRETTA (INIBITORI DELL’Ach-asi)REVERSIBILI: FISOSTIGMINA (naturale),
NEOSTIGMINA (sintesi)IRREVERSIBILI: ESTERI FOSFORICI (aril, alkil-fosfati)
CARBAMATI[RIATTIVATORI DELL’Ach-ESTERASI: OSSIME]
CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 2
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FARMACI ANTICOLINERGICI1) PARASIMPATICOLITICI (ANTAGONISTI RECETTORI
MUSCARINICI)NATURALI: ATROPINA, SCOPOLAMINA,OMATROPINASINTETICI: METANTELINA, PROPANTELINA,
GLICOPIRROLATO2) BLOCCANTI GANGLIARINATURALI: NICOTINASINTETICI: ESAMETONIO, TETRAMETILAMMONIO
3) BLOCCANTI NEUROMUSCOLARINON DEPOLARIZZANTI: d-TUBOCURARINA,
PANCURONIO, GALLAMINADEPOLARIZZANTI: SUCCINILCOLINA, DECAMETONIO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 3
FARMACI ADRENERGICI
1) α E β AGONISTI: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA, AMFETAMINE (SNC)
2) α - AGONISTI: NORADRENALINA, FENILEFRINA
3) β - AGONISTI: ISOPROTERENOLO
4) β1 - AGONISTI: DOBUTAMINA
5) β2 - AGONISTI: SALBUTAMOLO, CLENBUTEROLO,CIMATEROLO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 4
FARMACI ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI
1) α BLOCCANTI: ALCALOIDI SEGALE CORNUTA,FENTOLAMINA, TOLAZOLINA, PRAZOSINA, DIBENAMINA,TRANQUILLANTI FENOTIAZINICI
2) β - BLOCCANTI: PROPANOLOLO, PINDOLOLO,ATENOLOLO (β1)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI DIRETTI 1
ACETILCOLINA 1MECCANISMO D’AZIONE
ATTIVA I RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICIE NICOTINICI.
RAPIDAMENTE IDROLIZZATA DALL’Ach-ESTERASISPECIFICA NELLE SINAPSI E DA ESTERASI
ASPECIFICHE IN PLASMA E FEGATO.EFFETTI NICOTINICI
MM SCHELETRICA: AUMENTO CONTRAZIONE (A DOSIELEVATE).
EFFETTO NICOTINICO SIMPATICOMIMETICO:SUCUORE, VASI, MM LISCI, OPPOSTO AI MUSCARINICI
(VISIBILE SOLO CON ATROPINA)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI DIRETTI 2
ACETILCOLINA 2EFFETTI MUSCARINICI
CUORE, VASI: EFF. INOTROPO E CRONOTROPO NEG.(vagali); VASODILATAZIONE -> IPOTENSIONE.
APP. GASTRO-ENTERICO: AUMENTANO TUTTE LE SECREZIONI E LA MOTILITA’; DIMINUISCE IL TONO
DEGLI SFINTERI.OCCHIO: MIOSI, SPASMO M. CILIARE, AUMENTA IL
DEFLUSSO U. A.APP. RESPIRATORIO: AUMENTANO SECREZIONI;
BRONCOCOSTRIZIONE.APP. URINARIO: AUMENTA TONO PARETE+RILASCIOSFINTERE=INCONTINENZA; <URINA PRODOTTA PER
< PRESSIONE DI FILTRAZIONE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI DIRETTI 3
CARBACOLO E BETANECOLOSONO + RESISTENTI ALL’AZIONE IDROLITICA DELLE
ACh-ESTERASI->DISTRIBUZIONE AGLI ORGANIBERSAGLIO; AZIONE RAPIDA E DUREVOLE.
CARBACOLINA POSSIEDE EFFETTI MUSCARINICI ENICOTINICI.
BETANECOLO PRINCIPALMENTE MUSCARINICI (ALTEDOSI NICOTINICI).
ENTRAMBI AGISCONO CON UNA CERTA SELETTIVITA’SU MM LISCI DI VESCICA E APPARATO GASTRO-
ENTERICO.CARBACOLINA HA UNA POTENTE AZIONE SULLA MM
LISCIA UTERINA.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI DIRETTI 3
PILOCARPINA(alcaloide, da Pilocarpus spp)
SPICCATI EFFETTI OCULARI: MIOSI (x 12-24 h),PERDITA DELL’ACCOMODAZIONE (x alcune ore)
ARECOLINA(alcaloide, da Areca catechu)
POTENTE AZIONE SULLA MM LISCIA INTESTINALE(TENIFUGO)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI INDIRETTI 1
INIBITORI DELLE COLINESTERASI OANTICOLINESTRASICI 1
MECCANISMO D’AZIONESI LEGANO AL SITO ESTERASICO DELL’Ach-ESTERASIINIBENDO L’IDROLISI DELL’ACh ->AUMENTO DI ACh->ESACERBAZIONE DEGLI EFFETTI COLINERGICI E
IPERTONO VAGALE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI INDIRETTI 2
INIBITORI DELLE COLINESTERASI 2
INIBITORI REVERSIBILIFISOSTIGMINA O ESERINA (alcaloide da FisostigmaNEOSTIGMINA (di sintesi) venenosum)
SI LEGANO ALL’ENZIMA FORMANDO UN COMPOSTOSTABILE x 30-60’, DOPODICHE’ L’ACh-ESTERASI LE
SCINDE LIBERANDOSI COSI’ DEL SUBSTRATO ASPECIFICO E TORNANDO A FUNZIONARE.
DETERMINANO EFFETTI MUSCARINICI (EVIDENTI SU OCCHIO E APP. GASTRO-ENTERICO) E
NICOTINICI (STIMOLO MM STRIATA).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI INDIRETTI 3
INIBITORI DELLE COLINESTERASI 3
INIBITORI IRREVERSIBILI
ESTERI FOSFORICI (alkil e arilfosfati)
FORMANO CON L’ENZIMA UN LEGAME COVALENTE(FOSFORIL-ENZIMA) CHE NON VA INCONTRO ADIDROLISI SPONTANEA E PERSISTE PER GIORNI OMESI. SOLO LA SINTESI DI NUOVO ENZIMA O LE OSSIME (RIATTIVATORI DELLE ACh-ESTERASI)
POSSONO RIPRISINARE LA NORMALE ATTIVITA’COLINESTERASICA.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI INDIRETTI 4
INIBITORI DELLE COLINESTERASI 4
SINTOMATOLOGIA DELL’AVVELENAMENTO
PREVALGONO SINTOMI MUSCARINICI: MIOSI, SCIALORREA, VOMITO, DIARREA, COLICHE, URINAZIONE PROFUSA, BRONCOSPASMO, BRADICARDIA, IPOTENSIONE, IPOTERMIA.
SINTOMI NICOTINICI: CONTRAZIONI MUSCOLARI,SNC; EVIDENZIABILI DOPO ATROPINIZZAZIONE
DELL’ANIMALE; MORTE x COLLASSO CARDIO-CIRCOLATORIO E CRISI DISPNOICA.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI INDIRETTI 5
INIBITORI DELLE COLINESTERASI 5O
+ (CH3)3NCH2CH2OCCH3 + ACHE = ACETIL-E
acetilcolina t1/2=15-30”
OCN(CH3)2
O
+(H3C3)N
neostigmina
+ AChE = CARBAMIL-Et1/2=30’ circa
REVERSIBILI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
COLINERGICI INDIRETTI 6
INIBITORI DELLE COLINESTERASI 6
estere fosforico
+ AChE = FOSFORIL-Et1/2= da alcune h a
parecchi gg
IRREVERSIBILI
R1 O P
R2 X
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ESTERI FOSFORICI 1
ACIDO FOSFORICO -> FOSFATIACIDO FOSFONICO -> FOSFONATIACIDO FOSFOROTIONICO -> FOSFOROTIONATIACIDO FOSFOROTIOLICO -> FOSFOROTIOLATIACIDO FOSFOROTIOLOTIONICO -> FOSFOROTIOLO_
TIONATIACIDO FOSFAMIDICO -> FOSFOROAMIDATIACIDO FOSFONOTIONICO -> FOSFONOTIONATIACIDO FOSFONOTIOLOTIONICO -> FOSFONOTIOLO_
TIONATI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ESTERI FOSFORICI 2
PERSISTENZA IN AMBIENTE
DA ALCUNI GGA 4 SETTIMANE
LA > PARTE SI DEGRADAABBASTANZA RAPIDAMENTE
ALCUNI ES:FENSULFOTHION, PROPOPHOS, TRICLORONATO
OLTRE LE 4SETTIMANE
ALTRI ES:DIAZINON, FONOFOS,DICLORFENTHION,CLORFENVINFOS, FORATE
FINO A 6 MESIE OLTRE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FARMACI ANTICOLINERGICI 1
PARASIMPATICOLITICI 1ATROPINA (Atropa belladonna)SCOPOLAMINA (Scopalia japonica)
MECCANISMO D’AZIONEANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
ANTAGONISTI COMPETITIVI DELL’ACh X DETTIRECETTORI.
EFFETTI CARDIOVASCOLARIVAGOLITICI: effetti cronotropo (principale), inotropo,
batmotropo (aritmie) e dromotropo positivi.VASOCOSTRIZIONE PERIFERICA -> aumento
pressione (±).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FARMACI ANTICOLINERGICI 2
PARASIMPATICOLITICI 2
EFFETTI SULL’APPARATO GASTROENTERICODIMINUZIONE DI TUTTE LE SECREZIONI E DELLA
MOTILITA’; AUMENTO DEL TONO DEGLI SFINTERI ->STIPSI.
EFFETTI SULL’APPARATO RESPIRATORIOBRONCODILATAZIONE E DIMINUZIONE DELLE
SECREZIONI BRONCHIALI.
EFFETTI SULL’OCCHIOMIDRIASI (< DEFLUSSO UMOR ACQUEO),
PARALISI MM. CILIARE
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FARMACI ANTICOLINERGICI 3
PARASIMPATICOLITICI 3EFFETTI SUL SNC
A BASSE DOSI EFFETTO DEPRIMENTE (blando);A DOSI TOSSICHE EFFETTO ECCITANTE -> CONVULSIONI,
COMA E MORTE.L’ATROPINA HA SCARSA AZIONE UL SNC, MENTRE GLI
EFFETTI PRODOTTI DALLA SCOPOLAMINA SONO +PRONUNCIATI.
ESSENDO UN ANTAGONISTA L’ATROPINA BLOCCA ILRECETTORE MUSCARINICO E QUINDI NON PROVOCA
RISPOSTA CELLULARE; GLI EFFETTI SONODOVUTI AL SOPRAVVENTO DEL SISTEMA SIMPATICO -> EFFETTI ADRENERGICI. L’INTENSITA’ DI TALI EFFETTI DIPENDE DAL TONO DEL SIMPATICO DEL SOGGETTO.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
FARMACI ANTICOLINERGICI 4
PARASIMPATICOLITICI 4
EFFETTI SUL SISTEMA URINARIODIMINUZIONE DEL TONO DELLA MM DELLA PARETEVESCICALE; AUMENTO DEL TONO DELLO SFINTERE
-> RITENZIONE URINARIA; AUMENTO PRODUZIONEURINA X AUMENTO PRESSIONE DI FILTRAZIONE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
RECETTORE NICOTINICO: STRUTTURA
FORMATO DA 5 SUBUNITA’:α 1 e 2, β , δ e γ.
SEZIONE TRASVERSALEDELLA MAPPA A DENSITA’ELETTRONICA DEL RECETTORE.E’ VISIBILE L’IMBOCCATURADEL CANALE CENTRALE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
GANGLIOPLEGICI O AGENTI DI BLOCCOGANGLIARE (NICOTINA-ESAMETONIO)
SONO FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE LATRASMISSIONE NEUROUMORALE.
A LIVELLO GANGLIARE (azione sui recettori nicotinici) POSSONO ESSERE DEGLI AGONISTI CHEPERSISTONO SUL RECETTORE (nicotina) OPPURE DEGLI ANTAGONISTI CHE BLOCCANO IL RECETTORE(esametonio).
GLI EFFETTI DI QUESTI FARMACI NON SONO SFRUTTABILI IN ALCUN MODO NEGLI ANIMALIDOMESTICI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE 1
IDROSSILAZ. IDROSSILAZ.
DECARBOSSILAZ.
|CH2|CH-COOH|NH2
fenilalanina
|CH2|CH-COOH|NH2
OH
tirosina
|CH2|CH-COOH|NH2
OHOH
dopa-diossi-fenilalanina
|CH2|CH2|NH2
OHOH
dopamina
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE 2
SIMPATICO-MIMETICHE
IDROSSILAZ.|CH2|CH2|NH2
OHOH
dopamina
METILAZ.|CH-OH|CH2|NH2
OHOH
noradrenalina
|CH-OH|CH2|NH-CH3
OHOH
adrenalina
A PARTIRE DALLA DOPAMINA POSSIEDONO AZIONECOME NEUROTRASMETTITORI DEL SISTEMA
NERVOSO ORTOSIMPATICO.
SOTTOTIPI RECETTORIALI α E β-ADRENERGICIE LORO SISTEMI EFFETTORI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
POSSONO AGIRE CON 2 ≠ MECCANISMI D’AZIONE ESONO PERCIO’ DIVISI IN:
ADRENERGICI DIRETTISONO AGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI;
AGISCONO LEGANDOSI AL RECETTORE E LO ATTIVANO; POSSONO ESSERE GLI STESSI NEURO_
TRASMETTITORI O SOSTANZE DI SINTESI CON STRUTTURA ANALOGA AD ESSI.
ADRENERGICI INDIRETTIAGISCONO PROVOCANDO LA LIBERAZIONE DEL
NEUROTRASMETTITORE (noradrenalina odopamina) DALLE VESCICOLE CONTENUTE NELLEFIBRE PREGIUNZIONALI; VANNO INCONTRO A
TACHIFILASSI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 1
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 2
AFFINITA’ X I SOTTOTIPI RECETTORIALI
ADRENERGICO STIMOLO
ADRENALINA α e βNORADRENALINA α
“ alte dosi α e βDOPAMINA β (D1 e D2)
“ alte dosi α e βISOPROTERENOLO β1 e β2DOBUTAMINA β1SALBUTAMOLO-CLENBUTEROLO β2EFEDRINA α e βFENILEFRINA α1 (-> α2) CLONIDINA α2
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 3
ADRENALINA 1CATECOLAMINA SINTETIZZATA DALLA MIDOLLAREDEL SURRENE E VERSATA IN CIRCOLO IN SEGUITO
A STIMOLAZIONE DEL SNA.
FARMACOCINETICA 1CONIUGATA E OSSIDATA RAPIDAMENTE DA MUCOSA
GASTROENTERICA E FEGATO -> INEFFICACE SESOMMINISTRATA X OS; LENTAMENTE E
SCARSAMENTE ASSORBITA X SC A CAUSA DELLA VASOCOSTRIZIONE; ASSORBITA BENE X IM ->
EFFETTO RAPIDO; INIEZIONE LENTA X EV O INTRACARDICA -> EFFETTO IN POCHI SECONDI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 4
ADRENALINA 2
FARMACOCINETICA 2METABOLIZZAZIONE RAPIDA COMT ->
METILAZIONE DELL’OH IN C3 (prevale a livellorecett.); MAO -> DEAMINAZIONE OSSIDATIVA
(prevale nel SNC) ENTRAMBE LE REAZIONI SONOIMPONENTI A LIVELLO EPATICO; METABOLITI
ESCRETI CON L’URINA.
EFFETTI SUL CUORESTIMOLAZIONE RECETTORI β1 -> EFFETTO
CRONOTROPO, INOTROPO, DROMOTROPO EBATMOTROPO POSITIVI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 5
ADRENALINA 3EFFETTI SUI VASI
MM SCHELETRICI: PREVALGONO RECETTORI β2 ->VASODILATAZIONE
CUTE E MUCOSE: PREVALGONO RECETTORI α ->VASOCOSTRIZIONE
VISCERI: PREVALGONO RECETTORI α -> VASOCOSTRIZIONE.
EFFETTI SUI BRONCHIMM LISCIA: PREVALGONO RECETTORI β2 ->
BRONCODILATAZIONEGHIANDOLE: PREVALGONO RECETTORI α1 e β2 ->
< SECREZIONE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 6
ADRENALINA 4EFFETTI SULL’APPARATO GASTROENTERICO
MM LISCIA: PREVALGONO α E β3 -> DIMINUZIONEDELLA MOTILITA’
SFINTERI: PREVALGONO α1 -> CONTRAZIONEGHIANDOLE: PREVALGONO α2 e β2 -> INIBIZIONE
DELLE SECREZIONI.
EFFETTI SULL’APPARATO URINARIOMM PARETE VESCICA: PREVALGONO β2 ->
RILASSAMENTOTRIGONO E SFINTERE: PREVALGONO α1 ->
CONTRAZIONE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 7
ADRENALINA 5EFFETTI SULL’OCCHIO
M. RADIALE IRIDE: PREVALGONO α1-> CONTRAZIONE(MIDRIASI)
M CILIARE: PREVALGONO β2 -> RILASSAMENTO(EFFETTO CICLOPLEGICO)
EFFETTI SULL’UTEROMM LISCIA: PREVALGONO β2 -> RILASSAMENTO
METABOLISMOGLICOGENOLISI (β2); LIPOLISI (β3); AUMENTO
CONSUMO DI O2.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI 8
NORADRENALINA 1
CATECOLAMINA, MEDIATORE CHIMICO LIBERATODALLE FIBRE POST-GANGLIARI ADRENERGICHE DEI
MAMMIFERI.
FARMACOCINETICAPOSSIEDE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
ANALOGHE A QUELLE DELL’ADRENALINA, X ASSORBIMENTO, BIOTRASFORMAZIONE,
ESCREZIONE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI 9
NORADRENALINA 2
EFFETTI SISTEMICISONO GLI STESSI DELL’ADRENALINA A LIVELLO DEISITI α, MANCANO O SONO MENO INTENSI QUELLIβ. E’ IN GRADO DI AGIRE SUL CUORE (β1) MA GLI
EFFETTI PRESSORI SONO ESSENZIALMENTE DI TIPOVASCOLARE (α). L’EFFETTO DI INIBIZIONE DELLA
DIURESI E’ DOVUTO ALLA VASOCOSTRIZIONE DELLEARTERIOLE AFFERENTI DEL NEFRONE (α).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI 10
DOPAMINA 1
PRECURSORE METABOLICO DI ADRENALINA ENORADRENALINA E’ IL NEUROTRASMETTITORE
PRINCIPALE DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE DEIMAMMIFERI E DI MOLTE VIE MESOCORTICALI E
MESOLIMBICHE. I RECETTORI SU CUI AGISCE SONO DOPAMINERGICI
(D1 E D2).POSSIEDE ANCHE EFFETTI SUI β E AD ALTE DOSI
SUGLI α.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI 11
DOPAMINA 2
EFFETTI CARDIOVASCOLARILIEVE AUMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA
NOTEVOLE AUMENTO DELLA FORZA CONTRATTILEVASODILATAZIONE A LIVELLO DEL DISTRETTO
SPLANCNICOGLI EFFETTI NON SONO INIBITI DA α E β BLOCCANTI
DOSI ELEVATE POSSONO DARE EFFETTO VASOCOSTRITTORE (α) PERIFERICO (VISCERI, CUTE
E MUCOSE).
ISOPROTERENOLO
FARMACOCINETICARAPIDO ASSORBIMENTO X IM E VIA INALATORIA;METABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO E TESSUTALE
DALLE COMT, POCO DALLE MAO.
POTENTE AGONISTA β-ADRENERGICO NON SELETTIVO; HA SCARSA AFFINITA’ PER I
RECETTORI α.
EFFETTI SISTEMICICUORE: INOTROPO E CRONOTROPO POSITIVI (moltointensi); DETERMINA MARCATA VASODILATAZIONE(mm scheletrici). POTENTE BRONCODILATATORE,
INIBISCE LE SECREZIONI. POSSIEDE EFFETTI METABOLICI SIMILI A QUELLI DELL’ADRENALINA.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 12
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 13
CLENBUTEROLO E β2-AGONISTI 1SONO FARMACI DI SINTESI AGONISTI SELETTIVI X I
RECETTORI β2 (bronchi, utero). TROVANO APPLICAZIONE NELLA TERAPIA DI ASMA,
BRONCOSPASMO, MINACCIA DI ABORTO.HANNO EFFETTI SPECIFICI LOCALIZATI AGLI ORGANIBERSAGLIO SENZA COINVOLGIMENTO DI RISPOSTE
β1 (cuore) O α (vasi, visceri). SONO DOTATI DI SPICCATI EFFETTI METABOLICI (lipolisi, glicogenolisi
e accumulo tissutale di proteine).ATTUALMENTE UTILIZZATI IN MODO FRAUDOLENTO
X AUMENTARE LE PERFORMANCES PRODUTTIVE DEGLI ANIMALI DA CARNE (vitelli, suini, polli,
tacchini).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI 14
CLENBUTEROLO E β2-AGONISTI 2
L’EFFETTO METABOLICO E’ INDICATO “EFFETTO DIRIPARTIZIONE” POICHE’ VI E’ UNA DIVERSA
RIPARTIZIONE DELL’ENERGIA CHE DERIVA DALLADIETA A FAVORE DI UN INCREMENTO PROTEICO
MUSCOLARE (meccanismo non del tutto noto),PROMUOVENTE LA LIPOLISI E ASSOCIATO A UN
MIGLIOR INDICE DI CONVERSIONE ALIMENTARE => PRODUZIONE DI CARNE MAGRA A < COSTO.
I DOSAGGI UTILIZZATI SONO 10-20 VOLTE LA DOSETERAPEUTICA; PROBLEMI LEGATI ALLA PRESENZA
DI RESIDUI IN TESSUTI EDIBILI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA 1
NON AGISCONO DIRETTAMENTE SUI RECETTORIADRENERGICI MA PROMUOVONO LA LIBERAZIONE
DI NEUROTRASMETTITORI A DIVERSI LIVELLI.SONO SOGGETTI A TACHIFILASSI.
EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO BUONO X TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE.
BIOTRASFORMAZIONE LENTA -> LUNGA DURATA DIAZIONE.
POSSIEDE AZIONI FARMACOLOGICHE α (+) E β (-)STIMOLANTI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA 2
EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)
APPARATO CARDIOCIRCOLATORIOEFFETTI INOTROPO E CRONOTROPO + (- INTENSI
DELL’ADRENALINA); VASOCOSTRIZIONE PERIFERICADURATURA (α); VASODILATAZIONE CORONARICA E
DELLA MM SCHELETRICA MODESTA (β).
BRONCHIDILATAZIONE ED INIBIZIONE DELLE SEREZIONI
BUONE; MINORI RISPETTO ALL’ADRENALINA MA +DURATURE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA 3
EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)
OCCHIOMIDRIASI (SIA LOCALMENTE CHE X VIA GENERALE);
NON DETERMINA EFFETTO CICLOPLEGICO SUL M.CILIARE (EFFETTO β SCARSO).
SNCCOME GLI ALTRI FENILDERIVATI PASSA LA
BARRIERA EMATO-SNC E DETERMINA EFFETTIADRENERGICI (ECCITANTI) CENTRALI DOSE-
DIPENDENTI -> CONVULSIONI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA 4
AMFETAMINELE AZIONI SUL SNA (α E β) SONO ANALOGHE A
QUELLE DELL’EFEDRINA MA POSSIEDONO AZIONI +POTENTI E COMPLESSE SUL SNC -> α, β, D, 5-HT
(endorfine ?).MIGLIORANO LA MEMORIA, AUMENTANO LO STATO
DI VEGLIA, DIMINUISCONO LA SENSIBILITA’ AFATICA E SONNO, STIMOLANO IL CENTRO RESPIRATORIO, DEPRIMONO IL CENTRO
IPOTALAMICO DELLA FAME, POSSONO PROVOCARE DELIRIO X ECCITAZIONE CORTICALE E
SUBCORTICALE, POTENZIANO L’AZIONE DI ANALGESICI MORFINOSIMILI.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 1
AGISCONO SUI RECETTORI CON UN MECCANISMO DIANTAGONISMO COMPETITIVO NEI CONFRONTI
DEGLI ADRENERGICI. BLOCCANO SELETTIVAMENTEI RECETTORI α (α-BLOCCANTI) O β (β-BLOCCANTI).
α-BLOCCANTI 1ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA (Claviceps
purpurea) ERGOTAMINA, ERGONOVINA: no proprietà α-
bloccante spiccataERGOTOSSINA: massima potenza α-bloccante
adrenergicaBROMOCRIPTINA: azione SNC recettori 5-HT, D,
prolattina
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 2
α-BLOCCANTI 2
ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA APPARATO VASCOLARE: NON DETERMINANO IPO_TENSIONE MA IPERTENSIONE X EFFETTO DIRETTO
SU FIBROCELLULE MM VASALI.UTERO: X AZIONE DIRETTA SU MM LISCIA UTERINA
-> EFFETTO CONTRATTURANTE (+ INTENSO NELPERIODO DEL PARTO) E AZIONE ANTIEMORRAGICA
X LO SPASMO MUSCOLARE.INVERTONO L’AZIONE VASALE PERIFERICA DELL’ADRENALINA (blocco α in presenza di stimolo β).
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 3
ALTRI α-BLOCCANTI
IMIDAZOLINICI: FENTOLAMINA, TOLAZOLINAALOALCHILAMINICI: DIBENAMINA, DIBENZIDINA
PIPERAZILCHINAZOLINICI: PRAZOSINA, TERAZOSINAINDOLICI: INDORAMINA, YOHIMBINA (Pausinystalia
yohimbe)
SVOLGONO AZIONE α-BLOCCANTE DURATURA (α1 Eα2); CAUSANO VASODILATAZIONE GENERALIZZATA
(cute, mucose, visceri) E IPOTENSIONE, MA AUMENTANO L’ATTIVITA’ CARDIACA X AZIONE DELLE
CATECOLAMINE ENDOGENE SUI β-RECETTORI DELCUORE.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 4
β-BLOCCANTI
NON SELETTIVI: PROPANOLOLO, PINDOLOLO,TIMOLOLO
SELETTIVI β1: ATENOLOLO, METOPROLOLO, ACEBUTOLOLO
BLOCCANO I β-RECETTORI; GLI EFFETTI SONOPARTICOLARMENTE SPICCATI A LIVELLO CARDIACO
(DEPRESSIONE), MENO A LIVELLO BRONCHIALE(COSTRIZIONE); I SECONDI ESERCITANO EFFETTI
SELETTIVI SUL CUORE. MOLTI POSSIEDONO ANCHECARATTERISTICHE DI ADRENERGICO PARZIALE.
SNCDEPRIMENTI ECCITANTI
• DEPRIMONO ATTIVITA’NEURONI
• STIMOLANO SNC, ECCITANO NEURONI
• BASSE DOSI POSSONODARE ECCITAMENTO XDEPRESSIONE DI NEURONI INIBITORI
• BASSE DOSI POSSONOAVERE EFFETTO DEPRIMENTE X STIMOLONEURONI INIBITORI
• A DEPRESSIONE GRAVEE ACUTA DEL SNC NONSEGUE UN PERIODO DIIPERECCITAZIONE
• AD ECCESSIVA E PROTRATTA STIMOLAZIONE SNC SEGUESEMPRE FASE DEPRESSIVAX ESAURIMENTO FUNZIONALE NEURONI
• A DEPRESSIONE CRONICA PUO’ SEGUIREIPERECCITAZIONE
SNC GRADI DI DEPRESSIONE DEL SNCSONO DI SOLITO DOSE-DIPENDENTI:
SEDAZIONEL’ANIMALE E’ SVEGLIO, RIDOTTA SENSIBILITA’ E
RISPOSTA AGLI STIMOLI ESTERNI.IPNOSI
L’ANIMALE DORME, PUO’ ESSERE SVEGLIATO,LEGGERA ANALGESIA.
NARCOSIL’ANIMALE DORME, PUO’ ESSERE SVEGLIATO MA SI
RIADDORMENTA SUBITO, BUON GRADO DI ANALGESIA.ANESTESIA
L’ANIMALE DORME, NON PUO’ ESSERE SVEGLIATO-> BLOCCO DEI RIFLESSI, SENSORIALE, MOTORIO,
MENTALE.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 1
HANNO COME NUCLEO BASE L’ACIDO BARBITURICODERIVATO X SINTESI DELL’UREA E DELL’ACIDO
MALONICO; I TIOBARBITURICI DELLA TIOUREA +ACIDO MALONICO.
O
O
O
R1
R2
N
N
Acido barbiturico
O
O
O
R1
R2
N
N
A. tiobarbiturico
VENGONO SALIFICATI CON NaOH O KOH X RENDERLIIDROSOLUBILI E SOSTITUITI IN R1 E R2 X
CONFERIRE LORO POTERE IPNOTICO-SEDATIVO.
BARBITURICI 2
(es. Fenobarbital sodico)Na-O
O
OCH2-CH3N
N
A LUNGA DURATA D’AZIONE
AD AZIONE MEDIO-BREVE
Na-O
O
O CH3|CH-CH2-CH2-CH3
N
N CH2-CH3 (es. Pentobarbital sodico)
AD AZIONE ULTRA BREVENa-S
O
O CH3|CH-CH2-CH2-CH3
N
N CH2-CH3 (es. Tiopental sodico)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 3
SONO COMPOSTI LIPOSOLUBILI LA LIPOSOLUBILITA’ VARIA IN BASE ALLE
SOSTITUZIONI (CATENE LATERALI)I TIOBARBITURICI SONO + LIPOSOLUBILI
FARMACOCINETICA 11) ASSORBIMENTO:
buono per tutte le vie (molto liposolubili); sonomolto irritanti iniettati SC o IM (pH>10).
2) DISTRIBUZIONE:elevata in ogni parte dell’organismo soprattuttomuscolo, fegato, rene, grasso; superano labarriera placentare e passano nel latte.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 4
FARMACOCINETICA 23) RIDISTRIBUZIONE:
molto evidente x i tiobarbiturici. 4) BIOTRASFORMAZIONE:
elevata a livello epatico (ossidazione, coniugazione e dealkilazione). Determinanoinduzione enzimatica soprattutto il fenobarbital(P-450) -> si può instaurare BRADIFILASSI.
5) ELIMINAZIONE:x la > parte con le urine sia in forma attiva chemetabolizzata, solo una quota < con la bile.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 5
DIFFERENZE DI SPECIE
1) FELINI:mostrano una depressione + duratura ->difficoltà di biotrasformazione.
2) LEVRIERI (e soggetti magri o con massemuscolari poco pronunciate):sono + sensibili alla depressione del SNC.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 6
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
1) L’effetto si somma con quello degli altri DEPRESSORI del SNC, degli ANALGESICI, dell’ATROPINA, dei β-BLOCCANTI e di tutti i farmaciche inibiscono le MFO.
2) L’effetto diminuisce con tutti i farmaci cheinducono le MFO.
3) Non somministrare in caso di avvelenamento daESTERI FOSFORICI.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 7EFFETTI SUL SNC1) DEPRESSIONE DEL SNC, dalla sedazione alla
eutanasia x depressione bulbare.2) EFFETTO ANTICONVULSIVANTE x depressione
selettiva dei centri motori corticali. Solo ilFENOBARBITAL lo possiede a dosi sedative, glialtri devono essere usati a dosi anestetiche.
3) AZIONE ANALGESICA: ne sono sprovvisti, ma possono potenziare l’azione degli analgesici.
4) AZIONE ANESTETICA LOCALE se applicati direttamente sui nervi periferici (non sfruttata).
5) AUMENTANDO LA DOSE DIMINUISCE LA SELETTIVITA’ DELLA LORO AZIONE che discendeanatomicamente il SNC -> dalla corteccia almidollo spinale.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 8
EFFETTI SULL’APP. CARDIOVASCOLARE1) DOSI SEDATIVE -> effetto modesto2) ALTE DOSI -> ipotensione e tachicardia
compensatoria x effetto deprimente il centrovasomotorio bulbare e vasodilatazione periferica;effetto inotropo negativo
3) TIOBARBITURICI -> aritmie
EFFETTI SULL’APPARATO RESPIRATORIO1) DOSI SEDATIVE -> effetto modesto2) DOSI IPNOTICO-ANESTETICHE -> depressione
centro bulbare -> morte3) STIMOLAZIONE RIFLESSO LARINGEO -> spasmo
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
BARBITURICI 9
ALTRI EFFETTI SISTEMICI1) INIBISCONO LE FUNZIONI
DELL’APPPARATO GASTRO-INTESTINALE -> l’inibizione può essere seguita da un aumento del tono della mm liscia
2) EFFETTO MIORILASSANTE -> trascurabile3) RENE -> diminuzione del flusso urinario
x ipotensione e aumento secrezione di ADIURETINA da parte della neuroipofisi
4) EFFETTO IPOTERMIZZANTE -> x vasodilatazioneperiferica e inibizione del centro termoregolatoreipotalamico
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANESTETICI DISSOCIATIVI 1
CHETAMINA 1
INTRODOTTA NEL 1965 IN UMANA
NEGLI ANNI ‘70 IN VETERINARIA X ANESTESIADEI PICCOLI ANIMALI VIENE COMUNEMENTEUSATA CON ALTRI ANESTETICI EMIORILASSANTI POICHE’ DETERMINAPARALISI CON RIGIDITA’ MUSCOLARE
Cl
NH-CH3
O
CHETAMINA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANESTETICI DISSOCIATIVI 2
CHETAMINA 2MECCANISMO D’AZIONE- DETERMINA DEPRESSIONE DEL SISTEMA TALAMO-
CORTICALE E CONTEMPORANEAMENTE STIMOLAZIONE CORTICALE E ATTIVAZIONE DEL SISTEMA LIMBICO, NON DEPRIME LA S.R.MESENCEFALICA -> ANESTESIA DISSOCIATIVA O CATALETTICA, INDUCE STADI I E II DELL’ANESTESIA MA NON SI RAGGIUNGE LO STADIO III.
- E’ UN POTENTE INIBITORE DEL LEGAME DEL GABAAI PROPRI RECETTORI E DEI RECETTORI X IL NMDA(N-metil-d-aspartato) -> BLOCCO DEI CANALI DELCa2+ NEL SNC.
- L’AZIONE SUI CENTRI BULBARI E’ MODESTA.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANESTETICI DISSOCIATIVI 3
CHETAMINA 3
ALTRI EFFETTI 1- DURANTE L’ANESTESIA L’ANALGESIA E’ BUONA X
AZIONE SUI RECETTORI σ X GLI OPPIOIDI- HA EFFETTI ALLUCINOGENI PRESUMIBILMENTE
ANCHE NEGLI ANIMALI (lamento, delirio, movimento) -> R-σ
- VENGONO CONSERVATI MOLTI RIFLESSI (deglutizione, tosse, podale, corneale)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANESTETICI DISSOCIATIVI 4
CHETAMINA 4
ALTRI EFFETTI 2- COMPAIONO EFFETTI ADRENERGICI -> CARDIO-
VASCOLARI: aumento gittata, frequenza cardiaca epressione sanguigna
- RISVEGLIO PRECOCE (1-2 h max); RECUPERO COMPLETO LENTO (> 24 h) = ridistribuzione
- GLI OCCHI RIMANGONO APERTI, LA CORNEA SI PRESENTA SECCA POICHE’ NON VIENE LUBRIFICATADALLE LACRIME; SALIVAZIONE PROFUSA; LIEVIMOVIMENTI DELLA TESTA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANESTETICI DISSOCIATIVI 5
CHETAMINA 5
FARMACOCINETICA 1- ASSORBIMENTO BUONO E RAPIDO IN SEGUITO A
SOMMINISTRAZIONE IM E SC; X IM PICCO EMATICO DOPO 10’ CIRCA
- EMIVITA PLASMATICA DI 70’ CIRCA NEL GATTO- DISTRIBUZIONE RAPIDA IN TUTTI I TESSUTI DEL
CORPO, MAGGIORMENTE IN SNC, MUSCOLI,TESSUTO ADIPOSO, FEGATO E POLMONI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANESTETICI DISSOCIATIVI 6
CHETAMINA 6
FARMACOCINETICA 2- VA INCONTRO A FENOMENI DI RIDISTRIBUZIONE- BIOTRASFORMAZIONE EPATICA ELEVATA
(microsomale): N-DEMETILATA E IDROSSILATA SULL’ANELLO DEL CICLOESANONE
- CONIUGATA CON ACIDO GLUCURONICO VIENEELIMINATA CON LE URINE (70% nelle 24 h post-trattamento).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANESTETICI DISSOCIATIVI 7
CHETAMINA 7
TOSSICITA’- INDICE TERAPEUTICO ABBASTANZA AMPIO -> LA
TOSSICITA’ A CARICO DEI VARI APPARATI E’SCARSA
- PROVOCA INDUZIONE DEI SISTEMI MICROSOMALIEPATICI (MFO) MA CON AZIONE DECISAMENTE MENO POTENTE DEL FENOBARBITAL
- A DOSI ELEVATE O SOMMINISTRATA X EV E/OSENZA PREMEDICAZIONE PUO’ INDURRE (nel cane)CRISI SIMIL-EPILETTICHE (convulsioni, scialorrea,tachicardia, etc)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 1
FARMACI IN GRADO DI MODIFICARE I PROCESSIMENTALI E/O IL COMPORTAMENTO CIOE’ DI AGIRE
SULL’ATTIVITA’ PSICHICA DELL’ANIMALE.
PSICOLETTICO PSICOANALETTICO
FARMACO IN GRADO DISTIMOLARE IL SNC A VARI
LIVELLI E QUINDI NELLESUE DIVERSE
MANIFESTAZIONI
FARMACO IN GRADO DIINIBIRE O DEPRIMERE ILSNC A VARI LIVELLI EQUINDI NELLE SUE DIVERSEMANIFESTAZIONI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 2
PSICOLETTICI
TRANQUILLANTI MAGGIORI
O NEUROLETTICI
TRANQUILLANTI MINORI
O ANSIOLITICI
FenotiaziniciButirrofenonici
BenzodiazepinePropanedioli
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 3
NEUROLETTICI
MECCANISMO D’AZIONE- EFFETTI MEDIATI DALL’INTERAZIONE CON I
NEURONI CATECOLAMINERGICI: NE AUMENTANOLA SOGLIA DI ECCITABILITA’ -> INIBISCONO LARISPOSTA ALLA DOPAMINA -> ANTAGONISTI DEI
RECETTORI D2 SITUATI NELLE REGIONI STRIATALIE LIMBICHE.
- INTERAGISCONO CON I RECETTORI X L’ISTAMINAE LA SEROTONINA.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 4
DERIVATI FENOTIAZINICI 1
clorpromazinapromazina
acetilpromazinapropionilpromazina
prometazina
R2N
S
R1
MECCANISMO D’AZIONENON BEN CONOSCIUTO, SI RITIENE AGISCANO X
BLOCCO DOPAMINERGICO.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 5DERIVATI FENOTIAZINICI 2EFFETTI SUL SNC
DEPRESSIONE:- ALTERAZIONE DEL COMPORTAMENTO (l’animale è +docile e - aggressivo)
- RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ MOTORIA SPONTANEA- INIBIZIONE RIFLESSI CONDIZIONATI- EFFETTI SEDATIVO-IPNOTICI (possono essere usaticome preanestetici)
- INIBIZIONE CENTRO DEL VOMITO -> antiemetici- DEPRESSIONE DELL’IPOTALAMO -> ipotermia e
alterazioni della secrezione ipofisaria- DEPRESSIONE CENTRO RESPIRATORIO E VASO_
MOTORIO (alte dosi)- NO AZIONE ANALGESICA E ANTICONVULSIVANTE,
MODIFICANO LA RISPOSTA AL DOLORE.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 6
DERIVATI FENOTIAZINICI 3EFFETTI SUL SNA
- BLOCCO α-ADRENERGICO: vasodilatazione -> ipotensione
- INVERSIONE DELLA RISPOSTA ALL’ADRENALINA EPOTENZIAMENTO DI QUELLA DI β-ADRENERGICI
- EFFETTI PARASIMPATICO LITICI (atropino-simili)STIPSI
APPARATO RESPIRATORIO EFFETTI MODESTI A DOSI TERAPEUTICHE,
INIZIALMENTE STIMOLAZIONE, A FORTI DOSIDEPRESSIONE PROGRESSIVA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 7
DERIVATI FENOTIAZINICI 4
APPARATO CARDIOCIRCOLATORIOINIBIZIONE X EFFETTI PERIFERICI (BLOCCO α-
ADRENERGICO) E INIBIZIONE CENTRALE; EFFETTOINOTROPO E CRONOTROPO NEGATIVI.
ALTRI EFFETTI RENE: LEGGERO EFFETTO DIURETICO
MM SCHELETRICI: LEGGERO RILASCIAMENTOEFFETTI ANTIISTAMINICI: X INIBIZIONE DEI
RECETTORI H1
DERIVATI FENOTIAZINICI 5TOSSICITA’
*ABBASTANZA MANEGGEVOLI; *OVERDOSE -> COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO
*NEL CAVALLO -> PROLASSO DEL PENE*OCCASIONALMENTE IPERECCITAZIONE
*EFFETTO SINERGICO CON ALTRI DEPRIMENTI SNC*POTENZIANO EFFETTI TOSSICI DI ORGANO-
FOSFORICI E DI PROCAINAFARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO: BUONO X TUTTA LE VIEBIOTRASFORMAZIONE: EPATICA -> OSSIDAZIONE A
SULFOSSIDI, CONIUGAZIONE CON AC. GLUCURONICOELIMINAZIONE: X VIA URINARIA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 8
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 9
BUTIRROFENONICI 1
MECCANISMO D’AZIONEINIBIZIONE DEL RELEASE DI DOPAMINA E
NORADRENALINA -> MANCA L’ATTIVAZIONE DEIRECETTORI (CONTROVERSO IL BLOCCO DEI
RECETTORI α E D). NEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE MIMANO L’AZIONE DEL GABA.
EFFETTI SUL SNCINIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ MOTORIA; POSSONO
INDURRE EFFETTI CATALETTICI; RIDUZIONE EFFETTISTRESSANTI; ANTAGONIZZANO GLI EFFETTI DELLE
CATECOLAMINE SUL SNC E IL VOMITO INDOTTO CONAPOMORFINA.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 10
BUTIRROFENONICI 2DROPERIDOLO- E’ IL BUTIRROFENONICO A + BREVE DURATA DI
AZIONE. - E’ UN POTENTE DEPRESSORE DEL SNC (400 volte +
della clopromazina e 10 volte + dell’aloperidolo).- E’ UN POTENTE ANTIEMETICO.- E’ UN CATALETTICO-IMMOBILIZZANTE.- INIBISCE LA MEMORIA E I PROCESSI DI
APPRENDIMENTO.- PER LE SUE PROPRIETA’ DI DEPRESSIONE DEL SNC
(catalessi, blocco mentale, rapida azione) VIENEUTILIZZATO NELLA NEUROLEPTOANALGESIA INASSOCIAZIONE CON IL FENTANIL.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 11BUTIRROFENONICI 3ALOPERIDOLO
- MENO POTENTE DEL PRECEDENTE.- E’ DOTATO DI UNA + SPICCATA AZIONE ANTI_
DOPAMINERGICA (piuttosto che antinoradrenergica)E POSSIEDE DURATA D’AZIONE > (x questo motivoin umana viene usato x i disturbi mentali).
- POSSIEDE EFFETTO ANTIEMETICO CENTRALE.- L’EFFETTO COLLATERALE + CARATTERISTICO E’ LA
IPERSECREZIONE DI PROLATTINA DOVUTA ALLAAZIONE ANTIDOPAMINERGICA.
AZAPERONEUTILIZZATO COME TRANQUILLANTE NEL SUINO ECOME NEUROLEPTOANALGESICO IN ASSOCIAZIONECON METOMIDATO.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 12
BENZODIAZEPINE 1
MECCANISMO D’AZIONEATTUALMENTE SI CONSIDERA CHE LA > PARTE SE
NON LA TOTALITA’ DELLE LORO AZIONI SUL SNC SIADOVUTA AL POTENZIAMENTO DELL’INIBIZIONE
NEURONALE OPERATA DALL’ACIDO GAMMA-AMINO-BUTIRRICO (GABA). CONTROVERSA E’ LA PRESUNTAINIBIZIONE DEL TURN-OVER DELLE AMINE BIOGENE
CEREBRALI.
HANNO DURATA D’AZIONE PIUTTOSTO BREVE (DA 2A 6 ORE CIRCA).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 13
BENZODIAZEPINE 2
EFFETTI SUL SNC1) EFFETTI IPNOTICO-SEDATIVI2) EFFETTI TRANQUILLANTI (ANSIOLITICI)3) EFFETTI ANTICONVULSIVANTI4) EFFETTI MIORILASSANTI (MIDOLLARI)5) AZIONE TRASCURABILE SUL CENTRO
RESPIRATORIO, VASOMOTORIO E DEL VOMITO
DIAZEPAM, CLORDIAZEPOSSIDO, FLURAZEPAM,LORAZEPAM, TRIAZOLAM, OXAZEPAM
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 14
DERIVATI DEL PROPANEDIOLO
MEPROBAMATO1) EFFETTO SEDATIVO2) EFFETTO ANSIOLITICO3) EFFETTO MIORILASSANTE MIDOLLARE MOLTO
SPICCATO, VIENE INFATTI DEFINITO PSEUDO_CURARIZZANTE MA NON SVOLGE AZIONE SULLAPLACCA MOTRICE
4) EFFETTO ANTICONVULSIVANTE (meno potente delle benzodiazepine)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 15
PSICOANALETTICI O STIMOLANTI IL SNC 1
VENGONO CHIAMATI ANCHE ANALETTICI.TUTTI GLI STIMOLANTI POSSONO ESTENDERE LA
LORO AZIONE AI VARI LIVELLI DEL SNC (CHE PERO’NON E’ + SPECIFICA) AUMENTANDO LA DOSE.IN VETERINARIA I + INTERESSANTI SONO GLI
ANALETTICI BULBARI CHE AGISCONO SUL CENTRORESPIRATORIO E CIRCOLATORIO.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 16
PSICOANALETTICI O STIMOLANTI IL SNC 2
STIMOLANTI GENERALI O ANTIDEPRESSIVI:inibitori MAO, antidepressivi triciclici, sali di litio
STIMOLANTI CORTICALI:caffeina
STIMOLANTI SOTTOCORTICALI:picrotossina
STIMOLANTI BULBARI:cardiazolo, nichetamideSTIMOLANTI SPINALI:
stricnina
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 17CARDIAZOLO O PENTAMETILENTETRAZOLO 1AZIONI SUL SNC
1) E’ UN TIPICO STIMOLANTE BULBARE, PUO’STIMOLARE ANCHE MESENCEFALO, MIDOLLO ECORTECCIA -> DOSE-DIPENDENTE
2) STIMOLA PRINCIPALMENTE IL CENTRORESPIRATORIO (X AZIONE DIRETTA) MA E’ INGRADO DI AGIRE IN PARTE ANCHE SUL CENTROVASOMOTORE E VAGALE
3) STIMOLA DIRETTAMENTE ANCHE IL CENTRO RESPIRATORIO
SOMMINISTRAZIONE RAPIDA X EV O DOSI ELEVATE-> CONVULSIONI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 18
CARDIAZOLO O PENTAMETILENTETRAZOLO 2
FARMACOCINETICABUON ASSORBIMENTO SIA X OS CHE PARENTERALE,
DIFFONDE RAPIDAMENTE -> SITO D’AZIONE.BIOTRASFORMAZIONE ELEVATA A LIVELLO EPATICO-> ELIMINAZIONE URINARIA IN FORMA INATTIVA.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 19
NICHETAMIDE O CORAMINA 1
AZIONI SUL SNC1) STIMOLA I CHEMOCETTORI DEL GLOMO
CAROTIDEO -> X RIFLESSO PRIMA STIMOLA ILCENTRO RESPIRATORIO POI IL CENTRO VASO_MOTORE = ANALETTICO BULBARE INDIRETTO
2) DOSI ELEVATE POSSONO DARE CONVULSIONI3) SVOLGE AZIONE INSUFFICIENTE IN CASO DI
SOVRADOSAGGIO DI BARBITURICI O ANESTETICI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 20
NICHETAMIDE O CORAMINA 2
FARMACOCINETICAVIENE ASSORBITA BENE X TUTTE LE VIE MA
INEFFICACE SE SOMMINISTRATA X OS POICHE’BIOTRASFORMATA RAPIDAMENTE IN NICOTINAMIDEBIOTRASFORMAZIONE EPATICA -> NICOTINAMIDE
N
CONC2H5
C2H5
nichetamideN
CONH2
nicotinamide
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 21
DOXAPRAM
AGISCE STIMOLANDO I CHEMOCETTORI DEL GLOMOAORTICO E CAROTIDEO ED IL CENTRO BULBARE
(AZIONE INDIRETTA E DIRETTA).E’ UN POTENTE ANALETTICO RESPIRATORIO ->
ANTAGONIZZA VALIDAMENTE L’EFFETTO DEPRESSORE DEI BARBITURICI E DEGLI ANESTETICI.
DOSI ELEVATE POSSONO INDURRE CRISICONVULSIVE MA E’ IL + MANEGGEVOLE TRA GLI
ANALETTICI.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 22
BEMEGRIDE
STIMOLA PRINCIPALMENTE IL CENTRORESPIRATORIO BULBARE X VIA RIFLESSA.
CONTRASTA LA DEPRESSIONE PRODOTTA DAIBARBITURICI.
DOSI ELEVATE -> CONVULSIONI.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 23
PICROTOSSSINA 1
ALCALOIDE ESTRATTO DALLE BACCHE DI Anamirtacocculus.
EFFETTI SUL SNC1) POTENTE STIMOLANTE SOTTOCORTICALE,
BULBARE E AD ALTE DOSI SPINALE E CORTICALE-> CONVULSIONI.
2) E’ UN ANTAGONISTA DEL GABA.3) PUO’ ESSERE UTILIZZATA X ANTAGONIZZARE LA
DEPRESSIONE DA ANESTETICI E NELL’AVVELENAMENTO DA IVERMECTINA (che potenzial’azione del GABA).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 24
PICROTOSSSINA 2
FARMACOCINETICA INSORGENZA DELL’AZIONE CARATTERIZZATA DA UNPERIODO DI LATENZA VARIABILE A SECONDA DELLAVIA DI SOMMINISTRAZIONE USATA (EV = 5-10’ nel
cane).VIENE RAPIDAMENTE METABOLIZZATA E SOLO IL
10% E’ ELIMINATO CON LE URINE.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 25
XANTINICI 1
ALCALOIDI ESTRATTI DAI SEMI DI ALCUNE PIANTE(Coffea arabica, Teobroma cacao, etc) CON
STRUTTURA ANALOGA ALLE PURINE.
N
N
N
N
CH3|
|CH3
CH3O
O
Caffeina
N
N
N
N
H|
|CH3
CH3O
O
Teofillina
N
N
N
N
CH3|
|CH3
HO
O
Teobromina
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 26XANTINICI 2
EFFETTI SUL SNC1) STIMOLANTI CORTICALI (SOPRATTUTTO
CAFFEINA); DOSI ELEVATE STIMOLANO I CENTRI SOTTOCORTICALI E BULBARI
(AZIONE ANALETTICA).
2) AUMENTANDO IL DOSAGGIO SI PUO’AVERE EFFETTO STIMOLANTE IL MIDOLLO SPINALE = CONVULSIONI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
XANTINICI 3ALTRI EFFETTI
1) EFFETTI CARDIOVASCOLARI:- effetti inotropo e cronotropo + (soprattutto caffeina)- vasodilatazione coronarica (soprattutto teofillina)- circolo cerebrale: caffeina -> vasocostrizione
teofillina -> vasodilatazione2) EFFETTI SULLA MM LISCIA:
- azione spasmolitica su mm bronchiale (teofillina e AMINOFILLINA)
3) EFFETTO DIURETICO: soprattutto teobromina eteofillina inibiscono ilriassorbimento tubulare di Na e aumentando la pressione di filtrazione.
FARMACI PSICOTROPI 27
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 28
XANTINICI 4MECCANISMO D’AZIONE1) INIBISCONO LA FOSFODIESTERASI, ENZIMA CHE
IDROLIZZA L’AMPc -> ACCUMULO DI AMPc ->ATTIVAZIONE FOSFORILASI -> AUMENTO DIGLUCOSIO-6-P CON AUMENTO DELL’ATTIVITA’CELLULARE
2) AUMENTANO IL CONTENUTO DI Ca2+
INTRACELLULARE3) ANTAGONISTI DEI RECETTORI X L’ADENOSINA
FARMACOCINETICA- ASSORBIMENTO: buono x tutte le vie - DEMETILAZIONE EPATICA- ELIMINAZIONE URINARIA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 29
STRICNINA 1
ALCALOIDE RICAVATO DAI SEMI DI Stricnox nuxvomica; E’ UNO STIMOLANTE TIPICAMENTE SPINALE
MA PUO’ AVERE ANCHE AZIONI CENTRALI.
MECCANISMO D’AZIONE- ANTAGONISTA DI RECETTORI X LA GLICINA
(mediatore dell’inibizione post-sinaptica) A LIVELLOSPINALE
- A DOSI ELEVATE INIBISCE ANCHE L’AZIONE DELGABA A LIVELLO CEREBRALE
- ABBASSA LA SOGLIA DI ECCITABILITA’ DEINEURONI E INIBISCE LA MEDIAZIONE DI NEURONIINIBITORI POST-SINAPTICI (cellule di Renshaw)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 30
STRICNINA 2
EFFETTI SUL SNCE’ UN POTENTE STIMOLANTE DEL SNC, A DOSI MOLTOBASSE AUMENTA L’ATTIVITA’ RIFLESSA
SPINALE E LA PERCEZIONE DEGLI STIMOLI ESTERNI E DIMINUISCE LA SENSAZIONE DI FATICA.
ALTE DOSI PROVOCANOCRISI CONVULSIVE TIPICHE (tonico-cloniche)
DETERMINATE DALLA PREVALENZA DELLA CONTRAZIONE (ipertono) DEI MM + POTENTI
-> TETANO STRICNICO.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 30
STRICNINA 2EFFETTI SUL SNC
LE CRISI CONVULSIVE SI MANIFESTANO ADACCESSI SUCCESSIVI CHE POSSONO ESSERE CAUSATIDA STIMOLI ESTERNI ANCHE MINIMI (luce, rumore)
GLI ACCESSI STRICNICI SONO INTERVALLATI DAPROFONDE FASI DEPRESSIVE
L’ANIMALE E’ COSCIENTE E PERCEPISCE LUCIDAMENTE CIO’ CHE ACCADE ->
DOLORE E PAURA. LA MORTE AVVIENE RAPIDAMENTE
(max poche ore) X PARALISI DEI MM RESIRATORI.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
FARMACI PSICOTROPI 31
STRICNINA 3
FARMACOCINETICA- RAPIDO ASSORBIMENTO X TUTTE LE VIE - X OS VIENE ASSORBITA GIA’ DALLA MUCOSA DELLE
PRIME VIE DIGERENTI- VIENE RAPIDAMENTE BIOTRASFORMATA A LIVELLO
EPATICO- RAPIDAMENTE ELIMINATA CON LE URINE (quasi
totalmente entro le 24 h) ANCHE IN FORMA NONMETABOLIZZATA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 1
SONO FARMACI IN GRADO DI PROVOCARE NARCOSIOLTRE CHE SEDAZIONE DEL DOLORE, SONO GLI ANALGESICI + POTENTI. SONO DERIVATI DELL’OPPIO CHE CONTIENE + DI 20 ALCALOIDI NON
TUTTI AD AZIONE ANALGESICA.
oppio
Papaversommniferum
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 2
PRINCIPALI ALCALOIDI NATURALI: morfina, codeina,papaverina, noscapina (gli ultimi 2 privi di attivitànarcotica)ALCALOIDI SEMISINTETICI: derivati della morfina ->eroina, ossimorfone (analgesici + potenti della morfina), apomorfina (emetico); derivati della codeina -> idrocodone, ossicodone, idromorfone.COMPOSTI DI SINTESI: meperidina, metadone, fentanilANTAGONISTI E AGONISTI PARZIALI: naloxone,levallorfano, nalorfina
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 3
MECCANISMO D’AZIONEINTERAGISCONO CON DIVERSI RECETTORI ALTAMENTE SPECIFICI X I NEUROPEPTIDI
(ENDORFINE, ENCEFALINE, DINORFINE). ALCUNISONO AGONISTI PIENI X TUTTI I SOTTOTIPI
RECETTORIALI, ALTRI SONO AGONISTI SOLO DIALCUNI SOTTTOTIPI RECETTORIALI (AGONISTI
PARZIALI), ALTRI ANCORA SONO ANTAGONISTI DITUTTI O DI ALCUNI SOTTOTIPI RECETTORIALI.
DETERMINANO ANCHE INTERAZIONI CON RECETTORIX LE AMINE ENDOGENE AD AZIONE CENTRALE (Es.
DOPAMINA -> centro del vomito).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 4
SOTTOTIPI DI RECETTORI X I NEUROPEPTIDI
µ δ κ σ
- DEBOLE AGONISTA: metadone- AGONISTI PARZIALI: pentazocina, butorfanolo- ANTAGONISTI CON DEBOLE ATTIVITA’ AGONISTA:
nalorfina, diprenorfina- ANTAGONISTI PURI: naloxone, naltrexone
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 5
MORFINA 1
AZIONI SUL SNCSONO PRESENTI VARIE AZIONI DOVUTE A
STIMOLAZIONE O DEPRESSIONE DI DIVERSESTRUTTURE DEL SNC, X CUI SI HA UNA DIFFERENTE
RISPOSTA IN BASE ALLA SPECIE ANIMALE.GENERALMENTE PREVALE UN EFFETTO DEPRIMENTE
ACCOMPAGNATO O PRECEDUTO DA STATI DI EUFORIA.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 6
MORFINA 2DIFFERENZE DI SPECIE1) CANIDI, PRIMATI, RODITORI e UCCELLI: breve
stato di euforia seguito da sedazione -> ipnosi ->narcosi.
2) FELINI: effetti eccitativi (comportamento maniacale) x stimolazione di zone di ipotalamocaudale, nucleus accumbens e locus coeruleus (siti dopaminergici e adrenergici). Dosi molto basse hanno azione analgesica.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 6
MORFINA 2DIFFERENZE DI SPECIE3) EQUIDI: effetti eccitatori dose-dipendenti e
variabili da soggetto a soggetto.
4) RUMINANTI: sono - sensibili ma dimostrano unatendenza alla ipereccitabilità.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 7 MORFINA 3
AZIONE ANALGESICAE’ POTENTE, PRESENTE IN TUTTE LE SPECIE ANIMALI
NON COMPLETAMENTE COMPRESA MA PROBABILMENTE ATTRIBUIBILE ALL’AZIONE AGONISTA NEI CONFRONTI DEI RECETTORI µ.
1) Aumenta la soglia del dolore (percezione del dolorecome specifica sensazione).
2) Diminuisce la reazione al dolore -> diminuzionedella sensazione di dolore come sofferenza (paura,stress).
3) Tali azioni sedative ed analgesiche sono presenti intutte le specie animali in soggetti con patologiedolorose; differente il comportamento nei soggettinormali.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 8
MORFINA 4
AZIONE DEPRIMENTE1) SU CORTECCIA CEREBRALE ED IPOTALAMO ->
ANALGESIA, SEDAZIONE, IPNOSI, NARCOSI.2) SU CENTRO RESPIRATORIO, CENTRO DELLA TOSSE,
CENTRO VASOMOTORE (alte dosi), CENTRO DELVOMITO (tardiva).
AZIONE STIMOLANTE1) SU CENTRO DEL VOMITO (iniziale) x stimolazione
della CRTZ. 2) SU X° PAIO (n. vago)3) SU III° PAIO (n. oculomotore)4) SU MIDOLLO SPINALE (convulsivante)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 9MORFINA 5
AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 11) APPARATO RESPIRATORIO
effetto depressivo dose-dipendente; alte dosipossono dare broncocostrizione e aumento dellesecrezioni (x stimolazione vagale); inibizione centrale del riflesso della tosse.
2) APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO dosi analgesiche hanno effetti trascurabili, altedosi danno depressione cardiaca (x stimolazionevagale) e ipotensione (x depressione del centrovasomotore bulbare)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 10MORFINA 6
AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 23) APPARATO GASTRO-ENTERICO
iniziale stimolazione del vomito seguita dainibizione; iniziale stimolazione della motilità ->defecazione seguita da costipazione x effettospastico.
4) APPARATO URINARIO (µ)inibizione dell’eliminazione di urina x stimolazionedel nucleo sopraottico ipotalamico con aumentodell’increzione di ADH; vi è inoltre tendenza allaritenzione urinaria.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 11
MORFINA 7
AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 35) OCCHIO
miosi in uomo, canidi e roditori (x stimolazionedell’oculomotore); midriasi negli altri animali;scarsi effetti negli uccelli.
6) CUTEorticaria dovuta a liberazione di istamina evasodilatazione che provocano pruriti e arrossamenti.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ANALGESICI NARCOTICI 12 MORFINA 8
FARMACOCINETICAASSORBIMENTO:
RAPIDO E COMPLETO X TUTTE LE VIE.DISTRIBUZIONE:
ELEVATA, SI DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI, SUPERA LA BARRIERA MENINGO-ENCEFALICA,
QUELLA PLACENTARE, PASSA NEL LATTE.BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONE:
CONIUGAZIONE EPATICA CON ACIDO GLUCURONICO(scarsa nei felini) -> ELIMINAZIONE X LA > PARTECON LE URINE, LA QUOTA ELIMINATA CON LA BILE
PUO’ ANDARE INCONTRO A CIRCOLO ENTERO-EPATICO.
MEPERIDINA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 13
POSSIEDE AZIONI ANALGESICA E DEPRIMENTE ILSNC INFERIORI A QUELLE DELLA MORFINA; LA SUA
DURATA D’AZIONE E’ DECISAMENTE + RAPIDA.PROVOCA UNA < DEPRESSIONE RESPIRATORIA E <
EFFETTI COSTIPATIVI (spasmolitica e non spasmogenica).
PUO’ ESSERE SOMMINISTRATA AI FELINI E AGLIEQUIDI (x < potenza d’azione e x diversa
metabolizzazione rispetto alla morfina: viene idrolizzata ad acido meperidinico o N-demetilata a
normeperidina e poi idrolizzata ad acido normepiridinico, gli acidi sono poi glucuronati ma sono
privi di attività).
FENTANIL
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 14
COMPOSTO DI SINTESI, POTENTE ANALGESICO, VIENE UTILIZZATO CON UN TRANQUILLANTE > X LA
NEUROLEPTOANALGESIA.
DIFENOSSILATO E LOPERAMIDE
SONO DOTATI DI EFFETTI COSTIPATIVI, ILDIFENOSSILATO AD ALTE DOSI E’ DOTATO DI EFFETTI
MORFINO-SIMILI, MENTRE LA LOPERAMIDE NE E’PRIVA ED E’ SCARSAMENTE ASSORBITA X OS.
UTILIZZATI COME ANTIDIARROICI.
APOMORFINA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 15
OTTENUTA DA MORFINA + HCl, USATA COME POTENTEEMETICO CENTRALE NEI PICCOLI ANIMALI; NEI
GROSSI ANIMALI E’ UN ECCITANTE COSI’ COME NEIFELINI (alte dosi x emesi).
CODEINA
METILMORFINA ALCALOIDE DELL’OPPIO, HA AZIONISUL SNC INFERIORI ALLA MORFINA MA DEPRIME ILCENTRO DELLA TOSSE IN = MISURA -> UTILIZZATA
COME ANTITUSSIGENO.
DESTROMETORFANO
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 16
PRIVO DI ATTIVITA’ MORFINO-SIMILE SUL SNC MADEPRIME IL CENTRO DELLA TOSSE.
NALORFINA E LEVALLORFANOAGONISTI PARZIALI, L’EFFETTO MORFINO-SIMILE E’
COSI’ MODESTO DA PERMETTERNE L’USO COMEANTAGONISTI COMPETITIVI DELLA MORFINA.
NALOXONEE’ UN ANTAGONISTA PURO, INVERTE LE AZIONIDEPRIMENTI DELLA MORFINA SUL SNC. NON E’
ATTIVO CONTRO DEPRESSIONI CAUSATE DA ALTRIDEPRIMENTI, ANZI IN QUESTO CASO SPESSO SI
AGGRAVA IL QUADRO.
ANALGESICI NON NARCOTICI 1
NON INDUCONO IPNOSI O NARCOSI POICHE’AGISCONO A LIVELLO SUBCORTICALE (talamo, centri
del dolore; estendono la loro azione verso il basso,ipotalamo, centro termoregolatore, ma non sono ingrado di agire sulla corteccia). APPARTENGONO A QUESTO GRUPPO DIVERSE FAMIGLIE DI FARMACI
CHE POSSEGGONO IN VARIA MISURA ANCHE AZIONIANTIPIRETICA E ANTIINFIAMMATORIA:
FANS = farmaci antinfiammatorinon steroidei
FARMACI ANTIINFIAMMATORI
ac. arachidonico
PGH2
leucotrieni
fosfolipasi A2
lipoossigenasi
cicloossigenasi
PGG2
STIMOLIes. chimicimeccaniciinfettivi
fosfolipidi membrana cellulare
5-HPETE 12-HPETE
5 12
FANSFANS
Corticosteroidi(lipocortina)
XX
prostaglandine
isomerasi
prostacicline
PGIsintetasi
trombossani
TXssintetasi
MECCANISMO D’AZIONE
ANALGESICI NON NARCOTICI 2
SALICILATI 1
COOH| O-COCH3
Acido acetilsalicilico(aspirina)
COO-Na| OH
Salicilato di sodio
ANALGESICI NON NARCOTICI 3
SALICILATI 2
L’ACIDO ACETILSALICILICO E’ LA PARTE ATTIVADELLA MOLECOLA E SVOLGE LE SEGUENTI AZIONI
FARMACOLOGICHE:1) AZIONE ANALGESICA (efficace contro dolori di
media intensità e superficiali)
ANALGESICI NON NARCOTICI 3
SALICILATI 2
2) AZIONE ANTIINFIAMMATORIA (inibisce la sintesidi prostaglandine x inibizione della ciclossigenasi)
FANS
3) AZIONE ANTIPIRETICA (abbassano la T febbrile)
ANALGESICI NON NARCOTICI 4
SALICILATI 3
FARMACOCINETICASONO BEN ASSORBITI X OS (stomaco e primo tratto
dell’intestino); X IM E SC SONO IRRITANTI (puòessere usato l’acetilsalicilato di lisina). HANNO
ELEVATO LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE.DISTRIBUZIONE RAPIDA E COMPLETA.
BIOTRASFORMAZIONE EPATICA (coniugati con acidoglucuronico; lenta nei felini).
ELIMINAZIONE URINARIA (metabolizzati o in formaattiva; facilitata da pH alcalino).
ANALGESICI NON NARCOTICI 5
SALICILATI 4
TOSSICITA’ 11) SONO ESTREMAMENTE IRRITANTI X LA MUCOSA
GASTRICA -> PROVOCANO VOMITO (soprattutto nei carnivori -> emorragie, ulcerazioni)
2) DETERMINANO SQUILIBRIO ACIDO-BASE (xstimolazione iniziale [alcalosi] e poi depressione[acidosi] della respirazione)
ANALGESICI NON NARCOTICI 6
SALICILATI 5
TOSSICITA’ 23) ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI COAGULAZIONE
EMATICA (x inibizione della aggregazione piastrinica) E’ UN EFFETTO SECONDARIO CHEPUO’ ESSERE SFRUTTATO.
SONO PARTICOLARMENTE TOSSICI X I FELINI POICHE’ VENGONO SCARSAMENTE METABOLIZZATI,HANNO UN t1/2 LUNGO (->50 h).
ANALGESICI NON NARCOTICI 7
DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO 1
COMPRENDONO LA FENACETINA E L’ACETANILIDECHE SONO PRO-FARMACI IN QUANTO X SVOLGERE
ATTIVITA’ DEVONO ESSERE METABOLIZZATI APARACETAMOLO A LIVELLO EPATICO.
NHCOCH3|
|OC2H5
Fenacetina
NHCOCH3|
Acetanilide
NHCOCH3|
|OH
Paracetamolo
ANALGESICI NON NARCOTICI 8
DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO 2
SONO DOTATI DI SPICCATA ATTIVITA’ ANTIPIRETICA(analoga a quella dei salicilati) MINOR AZIONE
ANALGESICA E SCARSA AZIONE ANTIINFIAMMATORIA.
TOSSICITA’SONO MEGLIO TOLLERATI A LIVELLO GASTRICO MA
INDUCONO EPATOTOSSICITA’ X ALTERAZIONE P-450E FOCOLAI DI NECROSI, METEMOGLOBINEMIA E
NEFROTOSSICITA’.
ANALGESICI NON NARCOTICI 9
DERIVATI DEL PIRAZOLONE
ANTIPIRINA-AMINOPIRINA-FENILBUTAZONE(+analgesiche, antipiretiche) (+antiinfiammatorio)
IL FENILBUTAZONE GENERA UN METAMOLITA(OSSIFENAZONE) CHE HA PARI ATTIVITA’ RISPETTOAL COMPOSTO PARENTE. VENGONO GLUCURONIDATI
ED ELIMINATI CON LE URINE.
TOSSICITA’AGRANULOCITOSI (grave x aminopirina) E
DEPRESSIONE MIDOLLARE DOSE E TRATTAMENTODIPENDENTE. INDUZIONE ENZIMI MICROSOMIALI.
DISTURBI GASTRO-ENTERICI.
ANALGESICI NON NARCOTICI 10
NOVALGINA
E’ DOTATA DI AZIONE ANALGESICA E ANTIPIRETICA,MENO ANTIINFIAMMATORIA.
INOLTRE POSSIEDE AZIONE SPASMOLITICA (utile incaso di dolori colici x unione dei 2 effetti). E’ SCARSAMENTE TOLLERATA DAL GATTO.
IL SOVRADOSAGGIO PUO’ CAUSARE FENOMENIECCITATIVI E CONVULSIVI OLTRE AD
AGRANULOCITOSI E DISTURBI DELL’ERITROPOIESI
ANALGESICI NON NARCOTICI 11
INDOMETACINA
E’ FORSE IL + POTENTE FANS ESISTENTE (+ di 80volte rispetto all’aspirina), E’ EFFICACE NEI
CONFRONTI DI VARIE FORME INFIAMMATORIE MALA TOSSICITA’ NE LIMITA L’UTILIZZO. POSSIEDEEFFETTI CENTRALI CHE POSSONO DETERMINAREALTERAZIONI AL SNC, E’ CONTROINDICATA NEISOGGETTI EPILETTICI. PROVOCA ULCERAZIONI
GASTRICHE (x inibizione della sintesi di PG e comemolti altri FANS disaccoppia la fosforilazione ossidativa
deprimendo la sintesi di mucopolisaccaridi). PUO’CAUSARE PANCREATITE, EPATITE, DEPRESSIONE
MIDOLLARE; NON VA SOMMINISTRATA IN GRAVIDANZA).
ANALGESICI NON NARCOTICI 12
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
NAPROSSENE- IBUPROFENE-KETOPROFENECARPROFENE
POSSEGGONO AZIONE ANALGESICA E ANTIPIRETICACORRELATE ALL’AZIONE ANTIINFIAMMATORIA.
SONO PARTICOLARMENTE EFFICACI NEI CONFRONTIDEI PROCESSI INFIAMMATORI DEI TESSUTI MOLLI
(miositi e infiammazioni associate a danno muscolare).IL NAPROSSENE HA UNA DURATA D’AZIONE >
ALL’INTERNO DEL GRUPPO. SONO SCARSAMENTE TOLLERATI A LIVELLO
GASTRO-ENTERICO.
ANALGESICI NON NARCOTICI 13
FLUNIXIN-MEGLUMINA
DERIVATO DELL’ACIDO NICOTINICO PARTICOLARMENTE USATO E EFFICACE NEGLI EQUINI
POSSIEDE AZIONE ANTIINFIAMMATORIA, ANTIPIRETICA E ANALGESICA (particolarmente
efficace nei confronti dei dolori colici). E’ MOLTO BENTOLLERATO.
PIROXICAM
DICLOFENAC
MECLOFENAC
SULINDAC
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 1
SONO FARMACI CHE POSSIEDONO AZIONEANALGESICA E SEDATIVO-IPNOTICA DOVUTA ALLA
LORO AZIONE AGONISTA NEI CONFRONTI DEIRECETTORI α2 PRESINAPTICI DEL SNC.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)MECCANISMO DI
AZIONE 1ALFA 2-AGONISTI 2
FIBRA POSTSINAPTICA
NADRα2-AR
STIMOLO
α-AR
FIBRA PRESINAPTICA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 3 MECCANISMO DIAZIONE 2
FIBRA POSTSINAPTICA
α-AR
STIMOLO
α2-AGONISTA(xilazina, detomidina,
medetomidina)
INIBIZIONE
FIBRA PRESINAPTICA
NADRα2-AR
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 4 MECCANISMO DIAZIONE 3
NADR
α-ARFIBRA POSTSINAPTICA
STIMOLO
FIBRA PRESINAPTICA
α2-AR
α2-ANTAGONISTA(atipamezolo)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 5
XILAZINA
AZIONE SEDATIVA DI DURATA > RISPETTO A QUELLAANALGESICA. ANCHE AZIONE MIORILASSANTE. NON
USATA NEL SUINO (DOSI TROPPO ELEVATE X INDURRE SEDAZIONE). CAUSA IPERTENSIONE TRANSITORIA (SEGUITA DA IPOTENSIONE),
BRADICARDIA E BRADIARITMIE (X STIMOLO VAGALERIFLESSO), VOMITO (+ NEI FELINI), DEPRESSIONE
RESPIRATORIA, CONTRAZIONI UTERINE. PUO’ESSERE ANTAGONIZZATA CON IDAZOXANO (α2-
ANTAGONISTA).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 6
DETOMIDINA
USATA X GLI EQUINI, HA AZIONE SEDATIVO-ANALGESICA DECISAMENTE + POTENTE E DURATURADELLA XILAZINA (X AZIONE + SELETTIVA SU α2-AR).
USATA X SEDAZIONE, ANALGESIA, PREANESTESIA,CONTENIMENTO, BREVI INTERVENTI.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)
ALFA 2-AGONISTI 7
MEDETOMIDINA
USATA X PICCOLI ANIMALI, 20 VOLTE + POTENTEDELLA XILAZINA (ELEVATA AFFINITA’ α2-AR) ->
EFFETTI COLLATERALI ESSENZIALMENTE α2.USATA X SEDAZIONE-IPNOSI LA SUA AZIONE PUO’ESSERE ANTAGONIZZATA CON ATIPAMEZOLO (α2-
ANTAGONISTA SELETTIVO)
ANESTETICI LOCALI 1
FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE REVERSIBILMENTELA CONDUZIONE NERVOSA AFFERENTE ED EFFERENTELUNGO GLI ASSONI E DI INIBIRE NEGLI ORGANI DISENSO LA GENERAZIONE DEGLI IMPULSI X BLOCCO
DEI CANALI DEL Na.Na+
K+
esterno
membrana
interno
depolarizzazione
DETERMINANO UN BLOCCO PRIMARIO (non precedutoda fenomeni eccitativi), REVERSIBILE (la fibra non è
lesa come con alcol, fenolo, xilolo, etc), TEMPORANEO(da qualche decina di min a 1-2 h).
A.L.
X
ANESTETICI LOCALI 2
CARATTERISTICHE CHIMICHE 1R1
R X (CH2)n NR2
porzione lipofila porzione idrofila(di solito aromatica) (aminica, parte attiva)
- DI TIPO ESTEREO (PROCAINA)
H2N -CH2-CH3
- C-O-CH2-CH2-NCH2-CH3O
ANESTETICI LOCALI 3
CARATTERISTICHE CHIMICHE 2
- DI TIPO AMIDICO (LIDOCAINA)
CH3
CH2-CH3- NH-C-CH2-N
CH2-CH3O
CH3
SONO BASI DEBOLI, POCO IDROSOLUBILI EDINSTABILI IN ACQUA, SALIFICATI COME
CLORIDRATI, A pH ALCALINO (tessuti) LIBERANO LABASE ATTIVA.
ANESTETICI LOCALI 4
IL PROTOTIPO E’ LA COCAINA, ALCALOIDE ESTRATTODALLE FOGLIE DI Erithroxylon coca.
PER POTER AGIRE L’ANESTETICO DEVE PENETRARELA MEMBRANA CELLULARE DELLE FIBRE NERVOSE E
PERTANTO DEVE ESSERE SOTTO FORMA DI BASELIPOSOLUBILE. L’ABBASSAMENTO DI pH TISSUTALE
(Es. processi infiammatori) IMPEDISCE LA LIBERAZIONE DELLA BASE RIDUCENDO L’EFFETTO.
ANESTETICI LOCALI 5
PROPRIETA’ DI UN ANESTETICO LOCALE1) IDROSOLUBILITA’ E STABILITA’2) pH NEUTRO E BUONA ISTOTOLLERABILITA’3) AZIONE LOCALE REVERSIBILE E SOLO SU TESSUTI
BERSAGLIO4) SCARSO ASSORBIMENTO 5) MINIMA TOSSICITA’ SISTEMICA6) DURATA D’AZIONE PREVEDIBILE
ANESTETICI LOCALI 6
ANESTESIA TOPICAL’ANESTETICO VIENE APPLICATO LOCALMENTE SU
CUTE O MUCOSE; L’EFFETTO NON SEMPRE E’SODDISFACENTE.
- X INFILTRAZIONEL’ANESTETICO E’ INOCULATO SC O ID X AGIRE SUUNA ZONA DELIMITATA.
- TRONCULAREL’ANESTETICO E’ INOCULATO A CONTATTO DI UNTRONCO NERVOSO X ANESTETIZZARE LA REGIONEINNERVATA DALLE FIBRE A VALLE DEL BLOCCO.
ANESTETICI LOCALI 7
- RACHIDEAL’ANESTETICO E’ INIETTATO NELLO SPAZIOSUBARACNOIDEO O INTRATECALE.
- EPIDURALEL’ANESTETICO E’ INIETTATO NELLO SPAZIOEPIDURALE TRA PERIOSTIO E DURA MADRE.
ANESTETICI LOCALI 8
EFFETTI SISTEMICI
APPARATO CARDIOVASCOLARE: AZIONE DEPRESSIVA -> EFFETTO INOTROPO NEGATIVO, AZIONE ANTIARITMICA (BATMOTROPO NEGATIVO), VASODILATAZIONE -> IPOTENSIONE.
SNC: STIMOLAZIONE INIZIALE (ECCITAZIONE, TREMORI) SEGUITA DA DEPRESSIONE, ALTE DOSI POSSONO CAUSARE FENOMENI CONVULSIVI.
AUTACOIDI
CON QUESTO TERMINE VENGONO DEFINITE SOSTANZE STRUTTURALMENTE ANCHE MOLTODIVERSE TRA LORO (“ORMONI TISSUTALI”)
PRODOTTE IN SITU UBIQUITARIAMENTE OPPUREIN DETERMINATI ORGANI X SVOLGERE AZIONI ±
COMPLESSE.APPARTENGONO A QUESTO GRUPPO SOSTANZE
AD ES COIVOLTE NEI FENOMENI FISIOPATOLOGICIDELL’INFIAMMAZIONE O DELLA LESIONE TISSUTALE
(ISTAMINA, PROSTAGLANDINE, BRADICHININE)OPPURE SOSTANZE AI CONFINI TRA LE PRECEDENTI
E LA TRASMISSIONE NERVOSA (SEROTONINA E ALTRI NEUROTRASMETTITORI).
PROSTAGLANDINESONO ACIDI GRASSI INSATURI A 20 ATOMI DI CSINTETIZZATI IN PARTICOLARI CONDIZIONI A
PARTIRE DALL’ACIDO ARACHIDONICO PRESENTENELLE MEMBRANE CELLULARI.
PG → A, D, E, F, G, H, ILA PGF2α E’ LA + IMPORTANTE DAL PUNTO DI
VISTA VETERINARIO.AGISCONO SU RECETTORI SPECIFICI VARIAMENTE
DISTRIBUITI NEGLI ORGANI BERSAGLIO PROVOCANDO DIVERSI EFFETTI ANCHE
CONTRASTANTI TRA LORO.SONO RESPONSABILI DELLA > PARTE DEI FENOMENIVASOATTIVI DELLA FASE ESSUDATIVA DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO.
PROSTAGLANDINE
EFFETTI 1
1) APPARATO DIGERENTE:STOMACO -> INIBIZIONE SECREZIONE ACIDA
-> AUMENTO SECREZIONE MUCOSA(AZIONE PROTETTIVA -> PGE)
INTESTINO -> CONTRAZIONE MM LISCIA (PGF)-> RILASCIAMENTO (PGE)
2) APPARATO RESPIRATORIO:-> BRONCOCOSTRIZIONE (PGF)-> BRONCODILATAZIONE (PGE)
PROSTAGLANDINE
EFFETTI 2
3) APPARATO CIRCOLATORIO:-> VASOCOSTRIZIONE (PGF)-> VASODILATAZIONE (PGE)
4) SANGUE:-> AGGREGAZIONE PIASTRINICA (PGF -> PAF)-> EFFETTO ANTIAGGREGANTE (PGE)
5) APPARATO GENITALE FEMMINILE:-> AZIONE LUTEOLITICA E STIMOLAZIONE
MOTILITA’ UTERINA (PGF2α).
PROSTAGLANDINEMECCANISMO D’AZIONE DELLA PGF 2α
PROSTAGLANDINE
PGF 2α
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE1) EFFETTO LUTEOLITICO: SINCRONIZZAZIONE
DELL’ESTRO -> FECONDAZIONE ARTIFICIALE-> EMBRIOTRANSFER
2) LISI “CORPI LUTEI PERSISTENTI”3) ENDOMETRITI (terapia adiuvante)4) ESPULSIONE FETI MORTI O INVOGLI5) PARTI DISTOCICI O GEMELLARI (pecora)
RAME
IL RAME E’ UN OLIGOELEMENTO INDISPENSABILEALL’ORGANISMO ANIMALE, PER LA FUNZIONEDI EMOPOIESI E PER LA FORMAZIONE DELLA
MIELINA E DEL TESSUTO OSSEO
E’ INOLTRE CONTENUTO IN ALCUNI IMPORTANTIENZIMI CHE INTERVENGONO NEI PROCESSI DI
OSSIDORIDUZIONE DELL’ORGANISMO(es.citocromoossidasi, monoaminoossidasi ecc..)
RAME FONTI 2
L’AVVELENAMENTO DA Cu NEGLI ANIMALI PUO’ ESSERE CAUSATO DA :
ECCESSIVA SOMMINISTRAZIONE DI INTEGRATORI AUXINICI CONTENENTI Cu (quantita’ max 125 ppm per suini
e 50 ppm per vitelli)
FORAGGI E/O ACQUA DI ABBEVERATA CONTAMINATI DA PESTICIDI A BASE DI Cu. IL Cu VIENE ASSORBITO
IN LARGA MISURA DALL’APPARATO RADICALE DIPIANTE CHE POSSONO RISULTARE PERICOLOSE
CONCIMAZIONI DI PASCOLI CON DEIEZIONI DI POLLI EMAIALI CHE SONO RICCHE DI Cu E DETERMINANO UN
ECCESSIVO ARRICCHIMENTO DEL TERRENNO
L’UTILIZZO DI SOLFATO DI Cu IN AGRICOLTURA.
RAME
TOSSICITA’ 1
IL METABOLISMO DEL Cu E’ STRETTAMENTE COLLEGATO A QUELLO DEL MOLIBDENO
(rapporto ottimale tra Cu e Mo nella dieta deve esseredi 4:3) E RISULTA SPESSO IMPOSSIBILE DISTINGUERE
L’INTOSSICAZIONE DI UNO DALLA CARENZADELL’ALTRO. SE AD ESEMPIO AD UNA PECORA SISOMMINISTRA UNA RAZIONE CONTENENTE UNANORMALE QUANTITA’ DI Cu MA SENZA Mo, PUO’
VERIFICARSI INTOSSICAZIONE DA Cu .
RAME TOSSICITA’ 2
ASSUNZIONI RIPETUTE DI DIETE CONTENENTI LESEGUENTI CONCENTRAZIONI DI Cu POSSONO DARE
LA TOSSICOSI :
50-100 ppm NEL VITELLO
10-15 ppm NELLA PECORA
1000 ppm NEL SUINO
RAME TOSSICITA’ 3
LE CONDIZIONI PREDISPONENTI LA TOSSICOSI SONO :
ETA’ (i soggetti giovani sono i piu’ sensibili);
SPECIE (+ sensibili i ruminanti + sensibile l’ovino);
DIETA (alimentazioni povere di Mo e solfati determinanoaccumulo di Cu a livello epatico );
STRESS DI VARIA NATURA (possono agire come cause scatenanti la sintomatologia acuta) ;
CARENZE DI ANTIOSSIDANTI (es: Se e vit.E), possono aggravare la tossicosi dal momento che il Cu ha di per se’ azione pro-ossidante
RAME
TOSSICOCINETICA 1
A LIVELLO ENTERICO Mo, Fe, Cd E Zn COMPETONO PERL’ASSORBIMENTO DEL Cu. INOLTRE NEI RUMINANTI
LA PRESENZA DI IONI SOLFURO DETERMINA NEL RUMINE E NELL’ INTESTINO LA FORMAZIONE DI SOLFURI DI Cu INSOLUBILI -> NON ASSORBIBILI .
SOLO IL 30% DEL Cu INGERITO VIENE ASSORBITO IN SEDE INTESTINALE DOVE PASSA LA MUCOSA CON UN
MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO ;
IN CIRCOLO SI LEGA ALLE ALBUMINE E FORSE AD UNA GLOBULINA, CERULOPLASMINA, E VIENE TRASPORTATO
NEI TESSUTI;
TOSSICOCINETICA 2RAMELA SEDE DI ACCUMULO E’ IL FEGATO DOVE IL Cu
STIMOLA LA SINTESI DI METALLOTIONEINE RICCHE DIGRUPPI -SH CHE FUNGONO DA DEPOSITO, IN PARTE VIENE
TRASPORTATO AD ALTRI TESSUTI TRAMITE LA CERULOPLASMINA ED IN PARTE VIENE ELIMINATO PER
VIA BILIARE (soprattutto nel pollo e nel suino che quindi sonomeno sensibili)
PICCOLE QUANTITA’ DI Cu POSSONO ESSERE ESCRETE PER VIA RENALE
RAMETOSSICODINAMICA 1
AZIONE IRRITATIVA SULLA MUCOSA GASTROENTERICA (nei monogastrici stimola emesi protettiva)
AZIONE EPATOTOSSICAA CARICO DELL’EPATOCITA SI VERIFICA UNA
DEGENERAZIONE TORBIDA CHE PUO’ EVOLVERE INNECROSI. IL DANNO EPATICO PUO’ DETERMINARE
INNALZAMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI A LIVELLOSIERICO (unico segno precoce di intossicazione)
AZIONE NEFROTOSSICAI VASI GLOMERULARI E TUBULARI SONO OSTRUITI
DALL’Hb. INOLTRE AZIONE LESIVA DIRETTASULL’EPITELIO DEI TUBULI (degenerazione-necrosi)
RAME TOSSICODINAMICA 2
A LIVELLO CIRCOLATORIO IL Cu DETERMINA :
AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASALE (edema ed ipovolemia)
EMOLISI PER PEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANAERITROCITARIA (SI LIBERA Hb CHE A LIVELLO EPATICO
AGGRAVA IL QUADRO --> ITTERO)
NEGLI ERITROCITI NON LISATI DIMINUZIONE DEL G-SH (fondamentale perche’ permette all’Hb di mantenere la suastruttura primaria con i gruppi -SH allo stato ridotto) CON FORMAZIONE DI GS-SG. L’Hb SI OSSIDA E IN PARTE
PRECIPITA SOTTO FORMA DI CORPI DI HEINZ, IN PARTEFORMA META-Hb DETERMINANDO UNA SINDROME DA
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA .
RAME TOSSICODINAMICA 3
NELLA PECORA QUANDO L’ACCUMULO A LIVELLO EPATICO SUPERA 150 ppm SI HA L’IMPROVVISA
IMMISSIONE IN CIRCOLO DI Cu. IN QUESTA SPECIE GLI ERITROCITI CONTENGONO BASSE CONCENTRAZIONI DI G6P-DH RIDOTTA PRODUZIONE DI NADPH CON
SCARSA POSSIBILITA’ DI RIDURRE IL GS-SG .
RAME SINTOMATOLOGIA 1
NEI RUMINANTI SI OSSERVA SOPRATTUTTO LA FORMAAD ANDAMENTO CRONICO
NELLA II FASE SI SCATENA LA SINTOMATOLOGIA ACUTA:CRISI EMOLITICA, ITTERO, EMOGLOBINURIA, DISPNEA, IPOTENSIONE, TACHICARDIA, MORTE NEL GIRO DI 24-48 h
PECORA : IN QUESTA SPECIE I SINTOMI HANNO ANDAMENTO BIFASICO. NELLA FASE DI ACCUMULO, A LIVELLO TISSUTALE, SPESSO ASINTOMATICA, POSSONO COMPARIRE SEGNI DI ANORESSIA, AFFATICABILITA’, ATONIA MUSCOLARE.SI HA INOLTRE L’AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI A LIVELLO SIERICO (circa 6-8 settimane prima della comparsa della crisi emolitica)
RAME SINTOMATOLOGIA 2
BOVINO:PRESENTA UN QUADRO ANALOGO A QUELLO DESCRITTO PER LA PECORA MAL’ACCUMULO A LIVELLO EPATICO PUO’RAGGIUNGERE LIVELLI DI 300-400 ppm
SUINO:L’INTOSSICAZIONE PUO’ DECORRERE INFORMA POCO EVIDENTE (anoressia, dimagramento, anemia) O IN FORMA MANIFESTACON ITTERO EPATOTOSSICO
CARNIVORI :IN CASO DI INTOSSICAZIONE ACUTA SIMANIFESTANO SINTOMI GASTROENTERICI(vomito, diarrea emorragica o verdastra, coliche)
RAME DIAGNOSI
RACCOLTA DI DATI ANAMNESTICI
SINTOMATOLOGIA
LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE-FEGATO: aspetto giallastro, consistenza friabile, bile di colore
verde intenso;-RENE: colore scuro, diminuita consistenza ;-SIEROSE E MUCOSE: colore giallastro; ITTERO-URINE: colore bruno scuro.
LA DIAGNOSI DI INTOSSICAZIONE CRONICA DA RAMEPUO’ ESSERE CONFERMATA DA ANALISI CHIMICHE (cupremia e concentrazione tissutale di Cu ): CUPREMIA: normale fino a 0.7-1.3 ppmFEGATO: BOVINO fino a 300-400 ppm; OVINO fino a 50 ppm
MISURAZIONE DELLE TRANSAMINASI SIERICHE
ECVPTRESIDUI DI XENOBIOTICI NELLERESIDUI DI XENOBIOTICI NELLEDERRATE DI ORIGINE ANIMALEDERRATE DI ORIGINE ANIMALE
RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTERESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTEPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOIPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI
METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI
SVOLGERE AZIONE FARMACOSVOLGERE AZIONE FARMACO--TOSSICOLOGICATOSSICOLOGICA
INTENZIONALI INTENZIONALI
x terapiax terapia
x frodix frodi
PERVENUTIPERVENUTI NEOFORMATINEOFORMATIAGGIUNTIAGGIUNTI
ACCIDENTALIACCIDENTALI
ECVPTRESIDUI DI XENOBIOTICI NELLERESIDUI DI XENOBIOTICI NELLEDERRATE DI ORIGINE ANIMALEDERRATE DI ORIGINE ANIMALE
RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTERESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTEPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOIPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI
METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI
SVOLGERE AZIONE FARMACOSVOLGERE AZIONE FARMACO--TOSSICOLOGICATOSSICOLOGICA
ESTRAIBILIESTRAIBILI NON ESTRAIBILINON ESTRAIBILI((bound residuesbound residues))
ECVPT
MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
Le moderne tecniche di indagine analitica hanno consentitodi passare dal concetto di residuo zero (L. 283 30/4/62) a
quello dell’assenza di residui che implichino un rischio per lasalute del consumatore “TOLLERANZA RESIDUALE”
Reg. CEE 2377/90 “MRL”
Quindi, limitatamente ad alcune molecole, esisterebbe unaquantità di residuo la cui assunzione giornaliera per tutta
la vita è priva di effetti indesiderati per il consumatoreADI = DOSE ACCETTABILE GIORNALIERA
ECVPT
MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
COME VIENE STABILITO IL VALORE DI ADI?
E’ NECESSARIO INNANZITUTTO STABILIRE IL NOELNO OBSERVED EFFECT LEVEL =
Quantità di xenobiotico (farmaco o residuo) che non dà luogoad effetti biologici apprezzabili se somministrato nella dieta
ad animali di laboratorio per lunghi periodi di tempo(intera vita biologica). Unità di misura = ppm ppb ppt
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
GLI ESPERIMENTI VENGONO CONDOTTI SUSPECIE DIVERSE (ALMENO DUE, RODITORI ENON) AL FINE DI CALCOLARE IL NOEL PER
LA SPECIE PIU’ SENSIBILE
IL VALORE DI NOEL DEVE POI ESSERE TRASFORMATOIN “ADI ANIMALE” = QUANTITA’ DI XENOBIOTICO
(x Kg p.v.) CHE PUO’ ESSERE ASSUNTA PER TUTTALA VITA DELL’ANIMALE SENZA LA COMPARSA DI
EFFETTI BIOLOGICI NOEL x CONSUMO MEDIO GIORNALIERO -> ASSUNZIONE GIORNALIERA -> RAPPORTO AL Kg DI PESO = ADI
ECVPT
MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
L’ADI ANIMALE DEVE POI ESSERE TRASFORMATO IN“ADI PER L’UOMO” DIVIDENDO L’ADI ANIMALE
PER UN FATTORE DI ABBATTIMENTO IN GENERE =100 (10, fattore di variabilità interspecifica, x 10, fattore
di variabilità intraspecifica)
IN CASO DI SPERIMENTAZIONE INSUFFICIENTE OPER SOSTANZE CON POSSIBILI EFFETTI TERATOGENI
O CANCEROGENI SI UTILIZZANO FATTORI PIU’ELEVATI (200, 500, 1000, 2000)
ECVPT
MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
No Effect Level(mg/Kg nella dieta)
Consumo cibo/giorno--------------------------Peso corporeo
ADI animale(mg/Kg peso)
Abbattimento confattori di sicurezza
ADI uomo(mg/Kg peso)
MRL NELLE DERRATE ALIMENTARI (mg o µg/Kg)
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
PANIERE ALIMENTARESOGGETTO ADULTO (~ 60 Kg)CONSUMO GIORNALIERO PARIA 1.5 Kg COSTITUITI DA ALMENO-500 g DI CARNE (300 g DI MUSCOLO + 100 g DI FEGATO + 50 g DI GRASSO+ 50 g DI RENE) SI CONSIDERANO INOLTRE 200 g DI UOVA E/O 1.5 L DI LATTE
MRL & RESIDUI DI FARMACI NEGLIMRL & RESIDUI DI FARMACI NEGLIALIMENTIECVPT ALIMENTI
MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale
CONCENTRAZIONE MASSIMA DI RESIDUI DIUN DETERMINATO COMPOSTO E/O DEI SUOI
METABOLITI AMMESSA IN UN TESSUTOANIMALE EDIBILE, NEL LATTE, NELLE UOVA
Le industrie farmaceuticheindicano dei TEMPI DI SOSPENSIONE
stabiliti mediante prove di cinetica ematica e residuale che vengono stimatiADEGUATI dagli organi preposti in modo
che nella derrata i residui presenti nonsuperino gli MRL prescritti dalla legge
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale
ALLEGATO 1: sono incluse sostanze per le quali sono stati fissati valori di MRL DEFINITIVI
ALLEGATO 2: sono incluse sostanze non soggette aMRL
ALLEGATO 3: sono incluse sostanze per le quali sonostati fissati MRL PROVVISORI
ALLEGATO 4: sono incluse sostanze per le quali NONpossono essere fissati valori di MRL
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale
Per ogni farmaco incluso negli ALLEGATI 1 e 3 devono essere indicati:
1) sostanza farmacologicamente attiva2) residuo “marcatore”3) specie animale4) valore di MRL (in µg/Kg o p.p.b.)5) tessuti campione6) altre disposizioni (es: metodica analitica)7) per allegato 3: data di scadenza MRL provvisorio
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale
QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI FARMACO QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI FARMACO NELLA DERRATA SCENDONO AL DI SOTTO NELLA DERRATA SCENDONO AL DI SOTTO
DEL VALORE DI MRL DEL VALORE DI MRL PUO’ PUO’ ESSERE ESSERE STABILITO IL STABILITO IL TEMPO DI SOSPENSIONETEMPO DI SOSPENSIONE
MRLMRL
T.S.T.S.giornigiorni
ppmppm
T.S. = TEMPO CHE DEVE T.S. = TEMPO CHE DEVE INTERCORRERE TRA L’ULTIMOINTERCORRERE TRA L’ULTIMOTRATTAMENTO ED IL TRATTAMENTO ED IL RAGGIUNGIMENTO DI RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI INFERIORICONCENTRAZIONI INFERIORIAL MRL NELLA DERRATAAL MRL NELLA DERRATA
ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI
TEMPO DI SOSPENSIONE
DIPENDE:DIPENDE:
1) DALLE CARATTERISTICHE DEL FARMACO1) DALLE CARATTERISTICHE DEL FARMACO((lipolipo//idrosolubilitàidrosolubilità, legame F, legame F--P, P, biotrasformazionebiotrasformazione))
2) DAL VALORE DI MRL (tollerabilità)2) DAL VALORE DI MRL (tollerabilità)3) DALLA FORMA FARMACEUTICA3) DALLA FORMA FARMACEUTICA
(sospensione, soluzione)(sospensione, soluzione)4) DALLE CARATTERISTICHE DEL VEICOLO4) DALLE CARATTERISTICHE DEL VEICOLO
((idromiscibilitàidromiscibilità, solubilità, , solubilità, lipofilialipofilia))5) DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE5) DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE6) DALLE CARATTERISTICHE DEL TESSUTO O DERRATA6) DALLE CARATTERISTICHE DEL TESSUTO O DERRATA
(vascolarizzazione, (vascolarizzazione, pHpH, contenuto di lipidi o proteine), contenuto di lipidi o proteine)
RUBRATOSSINE
SONO MICOTOSSINE PRODOTTE DA Penicillium rubrum EPenicillium purpurogenum IN CONDIZIONI ANALOGHE A QUELLE IN CUI SI SVILUPPANO LE AFLATOSSINE (che spesso vengono ritrovate contemporaneamente ) SU CEREALI PARASSITATI ( mais, grano, sorgo, avena ).
RUBRATOSSINE
TOSSICODINAMICA
LA TOSSICITA’ E’ DOVUTA ESSENZIALMENTE ALLA RBT B, IL CUI MECCANISMO D’AZIONE E’ ANALOGO A QUELLO DELL’ AFB1 = LEGAME CON IL DNA, BLOCCO
DELLA RNA POLIMERASI -> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA, ALTERAZIONE DEL METABOLISMO E
DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE.PROVOCA INIBIZIONE DEI PROCESSI OSSIDATIVI
DELL’ACIDO CITRICO, MALICO E PIRUVICO X BLOCCO DEL TRASPORTO DI e - DA PARTE DEL CIT. c. ->
ARRESTO DELLA PRODUZIONE DI ATP. NON SVOLGE ATTIVITA’ CANCEROGENA, MA PUO’CAUSARE
EFFETTI TERATOGENI.
RUBRATOSSINE
TOSSICITA’ 1
ANIMALI DA LABORATORIO: DIARREA, EMORRAGIE OCULARI ED AURICOLARI, EPISTASSI, DIMAGRAMENTO, MORTE.SONO PRESENTI EMORRAGIE E LESIONIDEGENERATIVO - NECROTICHE A FEGATO E MILZA.
FELINI: SONO PARTICOLARMENTE SENSIBILI,OLTRE ALLE LESIONI PRECEDENTI MOSTRANO EMORRAGIE LINFONODALI, SUBENDOCARDICHE, EDEMA DELLA CISTIFELLEA, CONGESTIONE DELLA SURRENALE ED ASCITE.
RUBRATOSSINE
TOSSICITA’ 2
SUINI: DEPRESSIONE O AGGRESSIVITA’, SCIALORREA, COLICHE ADDOMINALI, ERITEMA CUTANEO ALL’ ADDOME.
EQUINI: SINTOMI NERVOSI CON INCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI CUIFANNO RISCONTRO LESIONI AL SNC.
RUBRATOSSINE
TOSSICITA’ 3
VOLATILI: CONGESTIONE DEI MUSCOLI DELPETTO E DELLE ZAMPE, ESTESE EMORRAGIE IN FEGATO, POLMONE, MILZA E INTESTINO
CANE: L’INTOSSICAZIONE DA RBT B E AFT B1 CAUSA LA SINDROME DEFINITA “EPATITE X”
ERBICIDIERBICIDI
SONO COMPOSTI ETEROCICLICIAZOTATI, MOLTO DIFFUSI EDUTILIZZATI
TRIAZINETRIAZINE
ClN
N
NNH-C2H5HC-HN
CH3CH3
ClN
N
NNH-C2H5H5C2-HN
ATRAZINAATRAZINA SIMAZINASIMAZINA
ERBICIDIERBICIDI
TOSSICITA’TOSSICITA’
La tossicità di questi composti è bassa negli animalida esperimento mentre è più alta per ruminanti ederbivori. Il meccanismo d’azione non è ben conosciuto.Si ritiene che siano particolarmente pericolosi per la tossicità cronica che possono causare. Alcuni composti(aminotriazolo) possono provocare l’insorgenza di neoplasie.Nell’uomo è stata accreditata l’insorgenza di tumori allesierose per gli operatori agricoli e per i consumatori diderrate contaminate (persistono a lungo in certi tipi di terreno - studio condotto nell’alessandrino).
ERBICIDIERBICIDI
SINTOMI E LESIONISINTOMI E LESIONI
1) Anoressia, dimagrimento, dispnea, depressione delsensorio, contrazioni tonico-cloniche dei mm. Scheletrici
2) Iperemia e congestione del rene e del polmone, piccoleemorragie in rene e miocardio, petecchie diffuse a tuttigli organi e sierose
TRICOTECENI
FONTI
TOSSINE PRODOTTE DA FUNGHI DEI GENERI FUSARIA, CEFALOSPORIA, TRICODERMA E STACHYBOTRIS CHE PARASSITANO CEREALI (mais e grano). TRA LE PIU’IMPORTANTI T2,NIVALENOLO, DESOSSINIVALENOLO, DIACETOSSISCIRPENOLO, VOMITOSSINA.I FUNGHI PRODUTTORI DI TRICOTECENI SONO UBIQUITARI E PREDILIGONO SUBSTRATI MOLTO UMIDI.LA PRODUZIONE DI TOSSINA AVVIENE A TEMPERATURE INFERIORI ( 4- 10° C ) RISPETTO A QUELLE OTTIMALI PER LO SVILUPPO DEI MICETI ( 20- 22° C ).
TRICOTECENI TOSSICODINAMICA 1
1) INIBIZIONE DELL’ INCORPORAZIONE DELLA TIMIDINA NEL DNA E DELLA LEUCINA NELLE PROTEINE
2) INIBIZIONE DELLA PEPTIDIL-TRANSFERASI;
3) BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA EDISAGGREGAZIONE DEI POLIRIBOSOMI.
DANNI CELLULARI: ALTERAZIONI DELLA MITOSI, PICNOSI NUCLEARE, SOPRATTUTTO A CARICO DI TESSUTI A RAPIDO ACCRESCIMENTO COME LINFONODI, TIMO, MIDOLLO OSSEO, MILZA E INTESTINO.
TRICOTECENI TOSSICODINAMICA 2
I TRICOTECENI PROVOCANO INOLTRE DERMATITI DA CONTATTO.
T2 E DIACETOSSISCIRPENOLO SONO TERATOGENI, EMBRIOTOSICI E IMMUNOSOPPRESSIVI.
LA TOSSINA T2 AUMENTA LA PERMEABILITA’ CAPILLARE ED E’ EPATOTOSSICA (NECROSI E DIMINUZIONE DELLA COAGULABILITA’).
TRICOTECENI SINTOMI E LESIONI
ANIMALI PIU’ SENSIBILI:CAVALLO, GATTO, SUINO, TACCHINO E POLLO.
ANIMALI MENO SENSIBILI:BOVINO E OVINO.
TRICOTECENI SINTOMI E LESIONI
AVVELENAMENTO ACUTO:
DEBOLEZZA, TREMORI, PARESI ARTI POSTERIORI, VASODILATAZIONE, TACHICARDIA, SCHOCK.
VOMITO, SCIALORREA, EDEMA DELLA LINGUA, DIARREA EMORRAGICA
DISPNEA, SCOLO NASALE
TRICOTECENI SINTOMI E LESIONI
AVVELENAMENTO CRONICO:CADUTA DELLE PRODUZIONI, ANORESSIA, ABORTO,PANLEUCOPENIA.
LA SINDROME DELLA “NECROSI DELLA CODA DEI VITELLI” E’ TIPICAMENTE ASSOCIATA AI TRICOTECENI.
LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE:
EROSIONI MUCOSA CAVO ORALE E TUBOGASTROENTERICO
EMORRAGIE: SOTTOCUTE, SIEROSE, MIOCARDIO, POLMONE
NECROSI EPATICA E RENALE
APLASIA DEL MIDOLLO OSSEO
TRICOTECENI SINTOMI E LESIONI
LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE:
NEL POLLO SI TROVA MATERIALE CASEOSO SULLA SUPERFICIE DEI VISCERI ADDOMINALI
NELLE OVAIOLE DIMINUZIONE DELL’OVODEPOSIZIONE E DELLO SPESSORE DEL GUSCIO
SPESSO I FORAGGI CONTAMINATI DA FUSARIUM PROVOCANO VOMITO NEGLI ANIMALI DOMESTICI (COSIDDETTO FATTORE DI RIFIUTO)
UREA E SALI D’AMMONIO
AVVELENAMENTO TIPICO DEI RUMINANTI A CUI SONO SOMMINISTRATI UREA O SALI D’AMMONIO COME FONTE DI N2 NON PROTEICO. TALI COMPOSTI POSSONO GENERARE NH3 A LIVELLO RUMINALE AD OPERA DI ENZIMI (ureasi) DELLA FLORA BATTERICA. L’NH3 VIENE FACILMENTE ASSORBITA E PUO’ CAUSARE LA TOSSICOSI
FONTI1)SOMMINISTRATI AI RUMINANTI COME FONTE DI NPN:
UREA, BIURETO, FOSFATO BIAMMONICO, SOLFATO DI AMMONIO.
2)FERTILIZZANTI: UREA, NITRATO D’AMMONIO EDALTRI SALI SONO USATI COME FERTILIZZANTI.
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICOCINETICA
L’UREA VIENE SCISSA IN CO2 E NH3
L’NH3 VIENE ASSORBITA DAI PRESTOMACI
A LIVELLO EPATICO L’NH3 VIENE:a)RICONVERTITA AD UREA (ciclo dell’urea);b)UTILIZZATA PER LA SINTESI DI GLUTAMINA;c)METABOLIZZATA PER MEZZO DELL’AMINAZIONE
RIDUTTIVA DEGLI α -CHETOACIDI (α-chetoglutarato -> glutamato -> glutamina). QUESTO PROCESSORAPPRESENTA LA PRINCIPALE VIA DI DETOSSIFICAZIONE DELL’NH3
L’UREA VIENE ELIMINATA CON URINA E SALIVA
UREA E SALI D’AMMONIO TOSSICITA’ 1
LA TOSSICITA’ DELL’ UREA E’ LEGATA ALL’ENTITA’ DELLA SUA IDROLISI A NH3
L’UREA RISULTA MOLTO PIU’ TOSSICA PER I RUMINANTI EFRA QUESTI L’OVINO RISULTA PIU’ SENSIBILE DEL BOVINO
DL 1-1.5 g/KgDL 0.3-0.5 g/Kg
UREA E SALI D’AMMONIO TOSSICITA’ 2
IL CAVALLO E’ SENSIBILE ALL’INTOSSICAZIONE DA UREAMA MOLTO PIU’ A QUELLA CAUSATA DA SALI D’AMMONIO
DL 3-4 g/Kg
I MONOGASTRICI SONO PRATICAMENTE INSENSIBILI ALL’INTOSSICAZIONE DA UREA, MA SONO MOLTO SENSIBILIALL’AVVELENAMENTO DA SALI D’AMMONIO
praticam. insensibile
DL SALI D’AMMONIO CIRCA 1-3 g/Kg (+ sensibili monogastrici)
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICITA’ 3
CONDIZIONI PREDISPONENTI:LA TOSSICITA’ DELL’UREA E’ CONDIZIONATA DA DIVERSI FATTORI CHE POSSONO TRASFORMARE
GLI EFFETTI PRODOTTI DA UN COMPOSTO DISOLITO TOLLERATO IN UNA GRAVE TOSSICOSI
1) ABITUDINE:BOVINI ABITUATI AD ASSUMERE UREA E DERIVATI
POSSONO TOLLERARE DOSI FINO AD 1 g/Kg, TOSSICHE PER ANIMALI NON ABITUATI. TALE EFFETTO
PROTETTIVO REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICITA’ 4 CONDIZIONI PREDISPONENTI
2) ATTIVITA’ DELL’UREASI:E’ CONDIZIONATA DAL pH (ottimale 7.5-8) E DALLA T°
(OTTIMALE > 38-40°C). LA FORMAZIONE DI NH3 AGGRAVA LA TOSSICOSI -> IL pH TENDE AD AUMENTARE -> SPOSTA
L’ EQUILIBRIO DELLA REAZIONE VERSO LA FORMA INDISSOCIATA -> ASSORBIMENTO
3) ETA’:I VITELLI PRERUMINANTI SONO MENO SENSIBILI, MENTREI GIOVANI RUMINANTI SONO PIU’SENSIBILI DELL’ ADULTO
4) CARENZA DI H2O:H2O DILUISCE L’NH3 FORMATASI NEL RUMINE, LIMITA L’AZIONE DELL’UREASI E AUMENTA L’ELIMINAZIONE
URINARIA DELL’UREA
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICITA’ 5
CONDIZIONI PREDISPONENTI
5) PATOLOGIE EPATICHE:VI PUO’ ESSERE UNA RIDUZIONE DEI PROCESSI METABOLICI DETOSSIFICANTI (vecchiaia, processi
infiammatori, degenerativi, parassitosi)
6) FORAGGI RICCHI DI SOIA E DERIVATI:(farine) CONTENGONO UREASI
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICODINAMICA 1NH2
NH2
O = CUreasiH2O
α-CHETO-GLUTARATOOSSALACETATOPIRUVATO
AMINAZIONE
INIBIZIONE CICLO DI KREBS
STIMOLOGLICOLISIANAEROBIA
ACCUMULOLATTATO
ACIDOSIMETABOLICA
CO2 + NH3
SONO PIU’ COLPITI I TESSUTI AD ALTO FABBISOGNOENERGETICO = CUORE, SNC
UREA E SALI D’AMMONIO
TOSSICODINAMICA 2
CUORE:AZIONE TOSSICA DIRETTA DELLO IONE
AMMONIO +IPERKALEMIA (origine nonchiarita) ->INIZIALE DEPRESSIONE SEGUITA DA TACHIARITMIE (-> fibrillazione) E BLOCCO
TOSSICODINAMICA 3
SNC:AZIONE DIRETTA DELLO IONE AMMONIO SUI
MOTONEURONI (riduzione inibizione postsinaptica alterazione dello scambio ionico) -> EFFETTO STIMOLANTE E
CONVULSIVANTE
UREA E SALI D’AMMONIO
POLMONE:EDEMA POLMONARE (aumento permeabilita’capillare in seguito
a stimoli riflessi autonomi) + POLIPNEA (acidosi ed adema)
UREA E SALI D’AMMONIO
SINTOMATOLOGIA 1
L’INSORGENZA DEI SINTOMI E’ PIUTTOSTO RAPIDA(poche ore dopo l’assunzione) COSI’ COME L’EVOLUZIONE(morte o risoluzione in poche ore -> max 1-3 giorni)
SINTOMI1) NERVOSI:
IPERECCITABILITA’, ECCESSIVA RISPOSTA AGLI STIMOLI ESTERNI, TREMORI MUSCOLARI,
CONVULSIONI (tonico-cloniche, puo’ apparire opistotono ).
2) GASTRO-ENTERICI:SCIALORREA (azione irritante dovuta all’eliminazione salivare),
ATONIA RUMINALE (fenomeni di indigestione), METEORISMO (eccessiva produzione di CO2), DOLORI COLICI.
UREA E SALI D’AMMONIO
SINTOMATOLOGIA 2
3) RESPIRATORI:POLIPNEA, DISPNEA (atteggiamento di “fame d’aria” ) ->
x EDEMA E METEORISMO.
4) CARDIACI:INIZIALE BRADICARDIA -> EXTRASISTOLI ->
TACHICARDIA -> FIBRILLAZIONE, PUO’ COMPARIRE BLOCCO CARDIACO.
5) LA MORTE PUO’ AVVENIRE IN CONCOMITANZA DI UN ACCESSO CONVULSIVO .
UREA E SALI D’AMMONIO
DIAGNOSI
LADDOVE POSSIBILE SI BASA SU DATI ANAMNESTICI (SOMMINISTRAZIONE DI UREA E DERIVATI CON LADIETA, ANIMALI GIOVANI E NON ABITUATI ) E SUI
SINTOMI
POST-MORTEMCLINICA
UREA E SALI D’AMMONIO
CLINICA
1) DIMINUZIONE PH EMATICO (6.9 - 7) CAUSATO DALL’ACIDOSI METABOLICA
2) IPERKALEMIA
3) IPERAMMONIEMIA (>0.2 mg/dl; I PRIMI SEGNI CLINICIPOSSONO INSORGERE CON VALORI PARI A 1 mg/dl, LA MORTE PUÒ AVVENIRE CON VALORI PARI A 3 - 6 mg/dl)
4) INNALZAMENTO DEL PH DEL LIQUIDO RUMINALE (DA 6.4 - 6.5 A 7.5)
UREA E SALI D’AMMONIOPOST-MORTEM
1) CARCASSE RIGONFIE, RAPIDA DECOMPOSIZIONE,FUORIUSCITA DI LIQUIDO SCHIUMOSO MALEODORANTEDAGLI ORIFIZI
2) ALLA NECROSCOPIA FORTE ODORE AMMONIACALE,GASTROENTERITE CATARRALE O EMORRAGICA, EDEMAPOLMONARE, MUCOSE CONGESTE, SCHIUMA IN TRACHEA E BRONCHI, SOFFUSIONI EMORRAGICHE ALLE SIEROSE
3) ISTOLOGIA: DEGENERAZIONE TORBIDA EPATICA E RENALE
4) MISURAZIONE DEL pH RUMINALE (da eseguirsi entro poche ore dopo la morte )
UREA E SALI D’AMMONIO
TERAPIA 1
1) SOMMINISTRARE ACQUA FREDDA (FINO A 20 - 40 L NEL BOVINO, 5 L NELL’ OVINO) PER DILUIRE L’NH3 PRESENTENEL RUMINE ED ABBASSARE LA T° (INIBISCE L’ ATTIVITÀ
DELL’UREASI)
2) SOMMINISTRARE FINO A 4-5 L (BOVINO ) 0.5 - 1 L (OVINO)DI ACIDO ACETICO AL 5% OPPURE ACETO (PER
ACIDIFICARE IL PH RUMINALE -> INIBISCE L’ ATTIVITÀDELL’UREASI )
UREA E SALI D’AMMONIO
TERAPIA 2
3) SOMMINISTRARE TRANQUILLANTI SE NECESSARIOPER CONTRASTARE I SINTOMI NERVOSI (es DIAZEPAM
1-2 mg /Kg IM O EV )
4) SOMMINISTRARE SOLUZIONI REIDRATANTI (Ringerlattato) E DIURETICI PER FAVORIRE L’ ELIMINAZIONE
URINARIA E RISOLVERE L’EDEMA POLMONARE(es. furosemide 0.5 - 1 mg /Kg ogni 6-12 h x EV o IM )
UREA E SALI D’AMMONIO
TERAPIA 3
5) RUMINOTOMIA -> EVACUAZIONE CO2, RIMOZIONEDI PARTE DEL CONTENUTO RUMINALE E/O
RICOSTITUZIONE CON CONTENUTO RUMINALE DI ANIMALI SANI E/O DIETA FRESCA E H2O.
6) AUTORI SUGGERISCONO LA SOMMINISTRAZIONE DI ACIDO GLUTAMMICO 50- 200 g /CAPO (FACILITA
LA DETOSSIFICAZIONE DELL’NH3)
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
FONTI
LO ZEARALENONE E’ UNA TOSSINA PRODOTTA DA MUFFE DEL GENERE FUSARIUM (roseum o Giberella zeae, moniliforme e tricinctum) CHE PARASSITANO MAIS, RISO, AVENA, ORZO, GRANO ECC.
RACCOLTI ED IMMAGAZZINATI IN CONDIZIONI DI UMIDITA’ SUPERIORE AL 20% A T° ANCHE NON ELEVATE (14-20 °C).
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
FONTI
E’ ABBASTANZA STABILE, NON VA INCONTRO A DEGRADAZIONI ANCHE IN SEGUITO A FIENAGIONE, INSILAMENTO O ALTRI PROCESSI UTILIZZATI NELL’INDUSTRIA MANGIMISTICA.
TOSSICOCINETICA
VIENE BEN ASSORBITO A LIVELLO INTESTINALE, SI DISTRIBUISCE A TUTTI I TESSUTI, SI LEGA AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI (a livello di utero, ovaio, ipotalamo, ipofisi, fegato).
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
TOSSICOCINETICA
AL CONTRARIO DEGLI ESTROGENI NATURALI CHE VANNO INCONTRO AD UN MASSICCIO EFFETTO DI I° PASSAGGIO, E’ ATTIVO ANCHE PER OS POICHE’ LA SUA METABOLIZZAZIONE EPATICA (riduttasi microsomiali e citosoliche) GENERA 2 METABOLITI, L’ALFA E IL BETA ZEARALENOLO, DI CUI IL PRIMO E’ DOTATO DI ATTIVITA’ ESTROGENICA MAGGIORE DEL PROGENITORE (reazione di bioattivazione responsabile della diversa sensibilita’ di specie) .
I METABOLITI VENGONO ESCRETI PER VIA URINARIA
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
TOSSICODINAMICA
R.E.R
PROTEINE
mRNA
aminoacidi
Zearalenone Recettore
DNA
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
TOSSICODINAMICA
L’AZIONE DI ZEARALENONE E ALFA-ZERANELOLO E’ ASSIMILABILE A QUELLA DEGLI ESTROGENI --> EFFETTI ANALOGHI A QUELLI DELL’ESTRADIOLO PER INTERAZIONE CON I RECETTORI PER GLI ESTROGENI A LIVELLO DEGLI ORGANI BERSAGLIO
EFFETTI TOSSICI
IL SUINO E’ LA SPECIE PIU’ SENSIBILE --> A LIVELLO EPATICO PRODUCE MAGGIORIQUANTITA’ DI METABOLITA ALFA.
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
EFFETTI TOSSICI
NELLA SCROFA CAUSA EDEMA DELLA VULVA, IPERTROFIA MAMMARIA, DEI CAPEZZOLI, PROLASSO
VAGINALE, IPERSECREZIONE.
IN SEGUITO AD ASSUNZIONI PROTRATTE SI POSSONO VERIFICARE ALTERAZIONI OVARICHE CON COMPARSA
DI NUMEROSI FOLLICOLI O CISTI FOLLICOLINICHE.
NEL MASCHIO --> INGROSSAMENTO DEL PREPUZIO E DEI CAPEZZOLI (ginecomastia) AD ALTE DOSI SI POSSONO
AVERE ALTERAZIONI DELLA SPERMATOGENESI.
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
EFFETTI TOSSICI
L’ESAME ISTOLOGICO EVIDENZIA METAPLASIA SQUAMOSA DELL’EPITELIO VAGINALE E CERVICALE,
IPERTROFIA DELL’ENDOMETRIO E DELLE GHIANDOLE. POSSONO ESSERCI ALTERAZIONI DELLA RIPRODUZIONE
E FENOMENI DI ABORTO
NEL BOVINO I CASI DI INTOSSICAZIONE SONO PIU’
RARI E SONO STATI DESCRITTIEPISODI DI INFERTILITA’,
VAGINITE, PROLUNGAMENTO DELL’ESTRO;
MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)
EFFETTI TOSSICI
NELLE OVAIOLE NON SI E’ OSSERVATA UNA ALTERAZIONE SENSIBILE DELLA
OVODEPOSIZIONE E DELLA QUALITA’ DEL GUSCIO.
NEL CORSO DI TALE MICOTOSSICOSI POSSONO ESSERE OSSERVATI ALTRI EFFETTI ASPECIFICI QUALI
ANORESSIA, VOMITO, MANIFESTAZIONI CUTANEE, NECROSI DELLA CODA CHE SONO STATE IMPUTATE AD
ALTRE MICOTOSSINE PRODOTTE DA MUFFE DEL GENERE FUSARIUM CHE POSSONO CONTAMINARE
CONTEMPORANEAMENTE LE STESSE DERRATE ALIMENTARI.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
SONO PRODOTTE DA VARI GENERI DI Aspergillus SOPRATTUTTO A.flavus E A.parasiticus MA ANCHE DA
A.niger, ruber, wentii E DA ALCUNI Penicilli IN DETERMINATE CONDIZIONI DI TEMPERATURA
E UMIDITA’ SU CEREALI(mais, grano, sorgo e soia) ARACHIDI E SEMI OLEOSI (cotone, mandorle, pistacchi,ecc.) E SOTTOPRODOTTI
DELLA LAVORAZIONE (farine e pannelli).
AFLATOSSINEMICOTOSSINE
LA CRESCITA DEI MICETI AVVIENE A T° DI CIRCA 36-38 °C E UMIDITA’ PARI A CIRCA L’ 85%.
+ COMUNI AFLATOSSINE: B1, B2, G1, G2,B2 E G2 SONO I DIIDRODERIVATI DI B1 E G1
LE TOSSINE SONO PRODOTTE A T° PIU’ BASSE(24-27 °C B1, 29-30 °C G1)
LE M1 E LE M2 SONO PRESENTI NEL LATTE DI ANIMALI CHE HANNO ASSUNTO FORAGGI CONTAMINATI (sono i metaboliti idrossilati di AFB)
AFLATOSSINEMICOTOSSINE
AFLATOSSINEMICOTOSSINE
TOSSICOCINETICA 1
ASSORBIMENTO RAPIDO DOPO ASSUNZIONE ORALE (nel rumine possono persistere inalterate per diversi giorni) -->
--> LEGAME CON LE ALBUMINE SIERICHE --> DISTRIBUZIONE IN TUTTI I TESSUTI (maggiore in fegato e
rene).
SI CONCENTRANO PARTICOLARMENTE NEL FEGATO DOVE INSTAURANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA E LE MACROMOLECOLE PROTEICHE ED ENZIMATICHE (pare siano anche in grado di legarsi ai siti recettoriali per gli
ormoni steroidei).
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
TOSSICOCINETICA 2
VENGONO METABOLIZZATE A LIVELLO EPATICO DOVE VANNO INCONTRO A REAZIONI DI BIOATTIVAZIONE
(epossidazione) E A FORMAZIONE DI METABOLITI (aflatossine Q1, P1, B2, M1, M2, aflatossicolo) CHE VENGONO ESCRETI PER VIA BILIARE, URINARIA E MAMMARIA
(M1, M2).
L’AFLATOSSICOLO VIENE IN PARTE RITRASFORMATO IN AFB1 PER VIA ENZIMATICA
AFLATOSSINE TOSSICITA’MICOTOSSINE
I MONOGASTRICI SONO GENERALMENTE PIU’ SENSIBILI DEI POLIGASTRICI.
I PESCI D’ACQUA DOLCE ED IN PARTICOLARE LA TROTA SONO GLI ANIMALI IN ASSOLUTO PIU’ SENSIBILI (4-5
p.p.b. per alcuni giorni causano l’insorgenza di neoplasie epatiche).
TRA I VOLATILI I PICCOLI DI ANATRA ,TACCHINO E POLLO.
TRA I MAMMIFERI CONIGLO, RATTO, CANE E SUINO.
AFLATOSSINE TOSSICITA’MICOTOSSINE
I PIU’ REFRATTARI SONO I RUMINANTI (la pecora e’praticamenti insensibile -> annix insorgenza di neoplasie epatiche)
IN GENERALE I SOGGETTI GIOVANI EQUELLI CARENTI DI GSH SONOPIU’ SENSIBILI.
SI SA POCO SUGLI ANIMALI SELVATICI SALVO QUALCHE SEGNALAZIONE SPORADICA.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
TOSSICODINAMICA 1
LE AFLATOSSINE INIBISCONO LA SINTESI DEL DNA PER BLOCCO DELLA RNA POLIMERASI-DNA DIPENDENTE -->
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA ALTERAZIONE DELLA CRESCITA, MOLTIPLICAZIONE E METABOLISMO
CELLULARE.
QUESTO EFETTO E’ CONSIDERATO IL MAGGIORE RESPONSABILE DELLE FORME ACUTE DI
INTOSSICAZIONE.
LA AFB1 E’ IL PIU’ POTENTE CARCINOGENO EPATICO CONOSCIUTO (meno la G1, la B2 ha debole attività e la G2 ne e’
praticamente priva).
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
TOSSICODINAMICA 2
L’EFFETTO CITOTOSSICO E CANCEROGENO E’ INDIRETTO POICHE’ LA TOSSINA (E FORSE ALCUNI METABOLITI) DEVE ESSERE METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO DA MFO CIT.P-450 DIPENDENTI (REAZIONE DI EPOSSIDAZIONE --> BIOATTIVAZIONE) E TRASFORMATA IN EPOSSIDI DOTATI DI CARATTERISTICHE NUCLEOFILE CHE FORMANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA (in particolare con l’N in posizione 7 della guanina) GLI ENZIMI E LE PROTEINE. NEI RUMINANTI L’EPOSSIDAZIONE VIENE EFFETTUATA DA MFO 1A (P-448) DIPENDENTI.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
TOSSICODINAMICA 3
LA DETOSSIFICAZIONE AVVIENE PER CONIUGAZIONE CON GSH (per mezzo della GSH-transferasi) E QUESTO SPIEGA LA DIFFERENTE SENSIBILITA’ DI SPECIE NEI CONFRONTI DELLE AFLATOSSINE (i ruminanti sono i meno sensibili)
SONO INOLTRE IN GRADO DI INIBIRE LA RESPIRAZIONECELLULARE PER BLOCCO DEI CITOCROMI b E c.
HANNO ANCHE AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA (per inibizione della sintesi proteica e per legame con i recettori degli steroidi).
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
SINTOMATOLOGIA E LESIONI
TOSSICITA’ ACUTA
DEPRESSIONE DEL SENSORIO, ANORESSIA, ANEMIA, DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE, GASTRO-ENTERITE EMORRAGICA, MELENA, EMATURIA, PRESENZA DI SANGUE NEL LATTE, PETECCHIE SULLE MUCOSE APPARENTI.
NECROSCOPIA = EMORRAGIE A CARICO DEGLI ORGANI INTERNI SOPRATTUTTO FEGATO, STOMACO, INTESTINO, MUSCOLI E SOTTOCUTE.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
SINTOMATOLOGIA E LESIONI
TOSSICITA’CRONICA
I SINTOMI SONO PIU’ SUBDOLI ED ESSENZIALMENTE DOVUTI ALLA GRAVE ALTERAZIONE DELLE FUNZIONI EPATICHE: ANORESSIA, DIMAGRAMENTO, DIFFICOLTA’ DI DIGESTIONE, DIMINUZIONE DELLE PRODUZIONI ZOOTECNICHE.
LE LESIONI ANATOMO PATOLOGICHEPRESENTI SONO RIFERIBILI A FENOMENI DEGENERATIVIDI TIPO CIRROTICO, OCCLUSIONE DEI DOTTI BILIARI, FIBROSI PERIPORTALE, CARCINOMI EPATICI.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
SINTOMATOLOGIA E LESIONI
TOSSICITA’CRONICA
I RUMINANTI SONO DECISAMENTE MENO SENSIBILI RISPETTO ALLE ALTRE SPECIE PER ELEVATA CAPACITA’ GSH CONIUGANTE, PER LA DILUIZIONE E PER LA PARZIALE DEMOLIZIONE RUMINALE.
NEL BOVINO E’ STATA SEGNALATA UNA SINDROME DEFINITA “DA OCCLUSIONE DELLE VENE “ DOVUTA PROBABILMENTE ALLA CONCOMITANTE PRESENZA DI ALTRI AGENTI EZIOLOGICI.
MICOTOSSINE AFLATOSSINE
SINTOMATOLOGIA E LESIONI
TOSSICITA’CRONICA
NELL’OVINO NON SONO STATI DESCRITTI CASI DI INTOSSICAZIONE NATURALE . SPERIMENTALMENTE SONO STATI INDOTTI CARCINOMI CON 1.75 p.p.m. DI AFB1 PER ALCUNI ANNI.
ARSENICOL’As E’ PRESENTE IN NATURA COME SOLFURO (rosso o realgar,giallo o orpimento) O ARSENOPIRITE. NON VIENE ESTRATTO COME TALE MA RECUPERATO NEI PROCESSI INDUSTRIALI DELLA LAVORAZIONE DI VARI METALLI (Fe, Cu, Pb, Zn) COME ANIDRIDE ARSENIOSA (As2O3)L’As E’ DIFFICILE DA CARATTERIZZARE DAL PUNTO DI VISTA TOSSICOLOGICO COME SINGOLO ELEMENTOPOICHE’ LA SUA NATURA CHIMICA E’ MOLTO COMPLESSA ED ESISTONO DIVERSI COMPOSTI DELL’AsL’As POSSIEDE 2 NUMERI DI OX (+3 E +5) E GENERA DIVERSICOMPOSTI INORGANICI E ORGANICI (alifatici e aromatici)
ARSENICO FONTI 1
ARSENICALI INORGANICI TRIVALENTI• ANIDRIDE ARSENIOSA : UTILIZZATA COME
RODENTICIDA E IN ASSOCIAZIONE CON TRISOLFURO DI As NEI DIPPINGS PER GLI OVINI, UNA VOLTA ERA USATA ANCHE COME “PROMOTORE DI CRESCITA” (uso vietato)
• ARSENITI (Na+ e K+): UTILIZZATI COME ERBICIDI,INSETTICIDI, RODENTICIDI, (Cu ++ ) COLORANTE,INSETTICIDA, ANTIELMINTICO
ARSENICALI INORGANICI PENTAVALENTI• ARSENIATI DI Pb, Cu, Na, K TROVAVANO IMPIEGO
COME INSETTICIDI, COLORANTI E PRESERVATIVIDEL LEGNO
ARSENICO FONTI 2
ARSENICALI ORGANICI TRIVALENTI• ALIFATICI: ACIDO CACODILICO E DERIVATI, ERANO
UTILIZZATI COME ANTIELMINTICI E SONO ANCORAUTILIZZATI COME REAGENTI IN LABORATORIO• AROMATICI: TIOACETARSAMIDE USATO COME FILARICIDA
ARSENICALI ORGANICI PENTAVALENTI• ALIFATICI : MONOSODIO E DISODIO METILARSONATO
USATI COME ERBICIDI• AROMATICI : DERIVATI DELL’ ACIDO FENIL E
BENZENARSONICO USATI COME AUXINICI ECHEMIOTERAPICI IN ZOOTECNICA (suini e polli)
SI TRATTA COMUNQUE DI COMPOSTI ORMAI OBSOLETI OVIETATI E LA PRINCIPALE FONTE RESTA
L’ INQUINAMENTO INDUSTRIALE
ARSENICO TOSSICITA’ 1
LA TOSSICITA’ DEGLI ARSENICALI E’ LEGATA ALLA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO E DI ELIMINAZIONE ED ALLA LORO CAPACITA’ DI ACCUMULARE NELLO
ORGANISMO.GLI ARSENICALI ORGANICI RISULTANO MENO TOSSICIDEGLI INORGANICI E FRA QUESTI I TRIVALENTI SONO
PIU’ TOSSICI DEI PENTAVALENTI. LA DL VARIA DA 1 A 25 mg/Kg NELLE DIVERSE SPECIE
ANIMALI IN BASE ALLA NATURA DEI COMPOSTIL’ As E’ DOTATO DI ATTIVITA’ CANCEROGENA
(x assunzioni ripetute di basse dosi)
ARSENICO TOSSICITA’ 2
a
TOSSICOCINETICA 1ARSENICO
ASSORBIMENTO
• L’ As VIENE ASSORBITO X TUTTE LE VIE COMPRESELA POLMONARE E LA CUTANEA
• AS2O3 E’ POCO ASSORBITA X OS (non solubile) MA E’RESPONSABILE DEGLI AVVELENAMENTI x VIA AEROGENA DOVE E’ ASSORBITA IN DIPENDENZA DELLA GRANULOMETRIA
• ARSENITI E ARSENIATI SONO QUASI TOTALMENTEASSORBITI x OS (eliminazione diretta con le feci < 10%)L’ ASSORBIMENTO DEI COMPOSTI ORGANICI E’DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA LOROLIPOSOLUBILITA’
ARSENICO TOSSICOCINETICA 2
NEL SANGUE As SI LEGA ALLE ALBUMINE E IN PARTE ADEMOGLOBINA E LEUCOCITI.LA DISTRIBUZIONE E’ AMPIA E VARIA A SECONDA DELCOMPOSTO: CUTE E ANNESSI>FEGATO>RENE>INTESTINO>OSSA; PASSA LA BARRIERA PLACENTARE.
VIENE BIOTRASFORMATO: x REDOX As+5 VIENE RIDOTTOAD As+3 CHE POI PUO’ VENIRE METILATO.TALVOLTA L’ As+3 PUO’ ESSERE OSSIDATO AD As+5.VIENE POI ELIMINATO CON BILE, URINA, LATTE, SUDORE
LA CINETICA E’ PIU’ RAPIDA NEGLI ANIMALI DOMESTICIRISPETTO ALL’ UOMO DOVE PIU’ DI FREQUENTE SIVERIFICANO FENOMENI DI ACCUMULO
ARSENICO TOSSICODINAMICA
COMPOSTI DELL’ As3+
SI LEGA ALLE MACROMOLECOLE CELLULARI CONTENENTIGRUPPI-SH -> BLOCCO ENZIMI SULFIDRILICI -> BLOCCO DEL METABOLISMO CELLULARE. BERSAGLIO TIPICO E’ L’ACIDO LIPOICO, COFATTORE DELLA PIRUVATO EDα-CHETOGLUTARATO DEIDROGENASI -> BLOCCO DELCICLO DI KREBS -> DEFICIT ENERGETICO.
CH2SHCH2
CHSH(CH2 )4
COOHacido lipoico
+ R - As = O - H2O
CH2SCH2
CHS(CH2 )4
COOHacido lipoico complessato
As - R
ARSENICO TOSSICODINAMICA
COMPOSTI DELL’ As5+
COMPETIZIONE CON I FOSFATI PER LA SINTESI DI ATP= SI FORMANO ESTERI INSTABILI (IDROLISI RAPIDA) NON IN GRADO DI ACCUMULARE ENERGIA -> ULTERIORE AGGRAVAMENTO DEL DEFICIT ENERGETICO.
POTENTE INIBIZIONE, ANCHE SE REVERSIBILE, DELLEREAZIONI DI FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA MITOCONDRIALE (sostituzione competitiva del fosfato conl’arseniato inorganico -> formazione di estere che va incontro a rapida demolizione idrolitica).
ARSENICO TOSSICODINAMICA
AZIONI COMUNI
MARCATO EFFETTO IRRITATIVO SULLA MUCOSAGASTRO-ENTERICA (che unito all’effetto edemigeno a carico della sottomucosa determina l’insorgenza di una grave diarrea )
SPICCATA VASODILATAZIONE CAPILLARE ED ARTE-RIOLARE (maggiore nel distretto splancnico) DOVUTA AD AZIONE LESIVA SULLA MUSCOLATURA E SUGLI ENDO-TELI VASALI -> AUMENTO DELLA PERMEABILITA’VASALE -> FORMAZIONE DI EDEMI (sottomucosi ). PUO’ESSERE PRESENTE COLLASSO E ALTERAZIONE DELLAFUNZIONALITA’ RENALE (PERDITA DI ELETTROLITI)
ARSENICO TOSSICODINAMICA
L’ESPOSIZIONE CRONICA AI COMPOSTI INORGANICIPUO’ CAUSARE EFFETTI NERVOSI SIA CENTRALI CHE PERIFERICI
LESIONI EPATICHE CON ALTERAZIONE DEI LIVELLIDI ENZIMI (SDH, LDH, transaminasi); DEGENERAZIONE (vacuolizzazione, degenerazione torbida, necrosi)
EFFETTO CANCEROGENO (esposizione prolungata a piccole dosi) -> CARCINOMI EPITELIALI, POLMONARI,EMANGIOSARCOMA EPATICO
• L’ESPOSIZIONE ACUTA A VAPORI DI ARSINA PROVOCA VOMITO, DISPNEA, ANEMIA EMOLITICA, EMOGLOBINURIA, INSUFFICIENZA RENALE, MORTE •
ARSENICO SINTOMATOLOGIA 1
COMPOSTI INORGANICI - TOX ACUTA
• INTENSA DOLORABILITA’ ADDOMINALE (coliche), ESTREMA DEBOLEZZA, BARCOLLAMENTI, TREMORIMUSCOLARI VOMITO (cane, gatto, maiale), DIARREA (acquosa->emorragicapossono essere presenti frustoli di mucosa ), ATONIA RUMINALE ED INDIGESTIONE (bovino, ovino)DISIDRATAZIONE, POLSO DEBOLE E FREQUENTE, IPOTERMIA, IPOTENSIONE, COLLASSO CARDIO-CIRCOLATORIO, COMA, MORTE
• IN CASO DI AVVELENAMENTO DA ARSINA SONO PRESENTI ANEMIA ACUTA E GRAVE EMOLISI
ARSENICO
SINTOMATOLOGIA 2
COMPOSTI INORGANICI - TOX SUBACUTA
IN QUESTO CASO GLI ANIMALI POSSONO SOPRAVVIVERE PER ALCUNI GIORNI ED I SINTOMI SONO SIMILI AI PRECEDENTI MAPIU’ ATTENUATI (depressione, vomito, dolori
colici, diarrea, anoressia, stupore, tremori, ipotermia,calo delle produzioni ecc.)
ARSENICO SINTOMATOLOGIA 3
COMPOSTI INORGANICI - TOX CRONICA
+ RARA NEGLI ANIMALI MA BEN DEFINITA NELL’ UOMOCARATTERIZZATA DA NEUROTOSSICITA’ CENTRALE E
PERIFERICA (depressione ed alterazione del sensorio, parestesia,debolezza e paralisi muscolare). LA NEURONOPATIA
PERIFERICA E’ RIFERIBILE A FENOMENI DI DEMIELINIZZAZIONE DEGLI ASSONI DELLE FIBRE
NERVOSE MOTORIE E SENSITIVE.POSSONO ESSERE PRESENTI DEGENERAZIONE EPATICA
-> CIRROSI -> ASCITEALTERAZIONI VASCOLARI PERIFERICHE
ALTERAZIONI CUTANEE -> MELANOSI
ARSENICO COMPOSTI INORGANICI
DIAGNOSI 1
IL SOSPETTO D’ INTOSSICAZIONE DA COMPOSTIINORGANICI O ORGANICI ALIFATICI DELL’ AsINSORGE DI FRONTE A COMPARSA DI GASTRO-ENTERITE (violenti dolori colici, sete intensa, diarrea) ACCOMPAGNATA TALVOLTA DA SINTOMI PIU’LIEVI DI TIPO NERVOSO, COLLASSO, IPOTENSIONE
ARSENICO COMPOSTI INORGANICI
DIAGNOSI 2
LA DIAGNOSI E’ ULTERIORMENTE CONFORTATA DAIREPERTI ANATOMO PATOLOGICI: PRESENZA DI GASTROENTERITE CATARRALE E/O NECROTICA
(INFIAMMAZIONE E/O NECROSI DELLE MUCOSE; puòrisultare utile la ricerca dell’As nel contenuto gastrico, intestinale,
a livello di fegato e rene, nell’ urina e nelle feci;avvelenamento acuto: > 8 ppm; cronico: >2-4 ppm ).
DEGENERAZIONE EPATICA (di tipo vacuolare o torbida)CARATTERISTICO E’ L’EDEMA SOTTOMUCOSO DIFFUSO
(per le lesioni vasali). L’As SI DEPOSITA NEI TESSUTICHERATINIZZATI DOVE PUO’ ESSERE RITROVATO
ANCHE A DISTANZA DI MOLTO TEMPO.
ARSENICO COMPOSTI INORGANICI
DIAGNOSI 3
DIAGNOSI DIFFERENZIALE :ruminanti:
- IPOMAGNESIEMIA (TETANIA DA ERBA);- INTOSSICAZIONE DA UREA;- INTOSSICAZIONE DA INSETTICIDI O.P.;- BVD (BOVINE VIRUS DIARRHEA);- INTOSSICAZIONE DA PIANTE CONTENENTI NITRATI,OSSALATI, SELENIO, ALCALOIDI, CIANURI;
cani e gatti:- INTOSSICAZIONE DA METALLI (mercurio, piombo, tallio) l’ intossicazione da As ha però generalmente andamento più acutoe sintomatologia più complessa rispetto a quella da metalli pesanti- INTOSSICAZIONE DA GLICOLE ETILENICO.
ARSENICO
COMPOSTI ORGANICI
NH2
OH - As - OH
O
Acido arsanilico ofenil arsonico
SI TRATTA ESSENZIALMENTE DI DERIVATIDELL’ACIDO ARSANILICO (o fenilarsonico)(roxarsone, nitarsone, carbarsone) IN CUI IL CATIONE As INCORPORATO E’ IN FORMA PENTAVALENTE.
I DERIVATI TRIVALENTI AROMATICI E ALIFATICI E I PENTAVALENTI ALIFATICI(es. derivati dell’ acido metilarsonico -> MSMA e DSMA ) HANNO LO STESSO MECCANISMO D’AZIONE DESCRITTO PER I COMPOSTI INORGANICI MA TOSSICITA’ MINORE
ARSENICO
COMPOSTI ORGANICI TOSSICODINAMICA
CAUSANO DEMIELINIZZAZIONE E GLIOSIA CARICO DEI NERVI MOTORI PERIFERICI(particolarmente grave a carico di sciatico e brachiale) E DEL NERVO OTTICO CONMECCANISMO NON ANCORA CHIARITO(pare un’interazione con i gruppi SH di enzimi e proteine) CHE RIPRODUCE EFFETTI ANALOGHIAD UNA CARENZA DI Vit. B1 E B6
TOSSICOSI ACUTAINCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI, ATASSIA,DECUBITO, PARALISI (tetraplegia). VI PUO’ ESSERERECUPERO (in seguito a rimozione del cibo avvelenato) SE LASINTOMATOLOGIA NON PROGREDISCE x ALCUNI GG. ELA PARALISI NON E’ TOTALE
COMPOSTI ORGANICIARSENICOSINTOMATOLOGIA
TOSSICOSI CRONICAI SINTOMI SONO ANALOGHI MA PIU’ ATTENUATI,COMPARE CECITA’, L’ ANIMALE ASSUME UNACARATTERISTICA ANDATURA “DA OCA”. IN ENTRAMBIGLI AVVELENAMENTI GLI ANIMALI SONO IN GRADO DIBERE ED ALIMENTARSI
SONO TOSSICOSI + FREQUENTI IN POLLI E SUINI
ARSENICO COMPOSTI ORGANICI
DIAGNOSI 1
NEL SUINO E NEL POLLO COMPARSA DEI SINTOMIDESCRITTI (paralisi alle estremità, incoordinazione, atassia)ASSENZA DI LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHEPATOGNOMONICHELIVELLI TISSUTALI DI As NON CONSIDERATI DAL MOMENTO CHE I COMPOSTI ORGANICI VENGONOESCRETI IMMODIFICATI CON L’URINA (scarso accumulo)IMPORTANTE L’ OSSERVAZIONE MICROSCOPICA DISEZIONI DEI NERVI PERIFERICI E CRANIALI (le lesionicompaiono dopo almeno 10 giorni dall’esposizione)
ARSENICO
DIAGNOSI 2COMPOSTI ORGANICI
DIAGNOSI DIFFERENZIALE:- CARENZA VITAMINE DEL GRUPPO B;- TOSSICOSI DA COMPOSTI MERCURIALI ORGANICI;- SQUILIBRIO CALCIO- FOSFORO;- “WATER DEPRIVATION SYNDROME”
FARMACI β-AGONISTI
VENGONO ANCHE DEFINITI AGENTI DIRIPARTIZIONE
TALE DENOMINAZIONE E’ LEGATA ALLACAPACITA’ DI RIPARTIRE L’ENERGIAPROVENIENTE DALLA DIETA TRA ILMETABOLISMO LIPIDICO, GLICIDICO E PROTEICO, A FAVORE DI QUESTOULTIMO
FARMACI β-AGONISTI
COMPLETANO GLI EFFETTI METABOLICI:
IL MIGLIORAMENTO DELL’INDICE DICONVERSIONE ALIMENTARE
L’ASSENZA DI EFFETTI SUL METABOLISMOIDRO-ELETTROLITICO
FARMACI β-AGONISTIEFFETTI DI RIPARTIZIONE
TESSUTOADIPOSO
MUSCOLO
AMINOACIDI
ALIMENTO
ACIDI GRASSI+ GLICEROLO
sintesi
PROTEINE
sintesisintesi
TRIGLICERIDI
lipolisicatabolismo
β-A
β-A
+?
+ _
energia
+
β-AGLICOLISI
UTILIZZAZIONE TISSUTALE
FARMACI β-AGONISTIRECETTORI β-ADRENERGICI: MEDIANO EFFETTIDI TIPO INIBITORIO
RECETTORI β-1: MEDIANO EFFETTI STIMOLATORIA LIVELLO CARDIACO
RECETTORI β-2: MEDIANO EFFETTI INIBITORIA LIVELLO DI MM. LISCIA
E STIMOLATORI A LIVELLODI TESSUTO ADIPOSO (lipolisi)
RECETTORI β-3: MEDIANO EFFETTI LIPOLITICI& TERMOGENICI
FARMACI β-AGONISTI
adenilciclasi
GTP
GDPATP
cAMP
G-P
Protein-Kinasiinattiva
Protein-Kinasiattivata
Lipasiinattiva
Lipasiattiva
Trigliceridi
membrana
β-recettore
CLENBUTEROLO
EFFETTOLIPOLITICO
citoplasma
GliceroloA. Grassi
FARMACI β-AGONISTIEFFETTI SUL CONSUMO DI CIBO
SONO MEDIATI DAI β-2 RECETTORI (effettoinibitorio) A LIVELLO DI SNC SUL CENTROIPOTALAMICO DELLA FAME (diretto) E SULCENTRO DELLA SAZIETA’ (indiretto)
CENTRO DELLAFAMEβ-2-RECETTORI
CENTRO DELLASAZIETA’
(glicemia)
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
SONO FARMACI GENERALMENTE BEN ASSORBITIx OS ANCHE SE ESISTONO SIGNIFICATIVE
DIFFERENZE TRA I VARI COMPOSTI
BIODISPONIBILITA’ x VIA ORALEXAMOTEROLO ∼5%TERBUTALINA 10-20%RITODRINA ∼30%SALBUTAMOLO 40-50%CLENBUTEROLO 80-90%MABUTEROLO ∼90%
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
- SONO FARMACI GENERALMENTE LIPOSOLUBILIPER CUI DISTRIBUISCONO BENE IN TUTTI I TESSUTI
- LA LIPOSOLUBILITA’ VARIA DA COMPOSTO A COMPOSTO es: CLENBUTEROLO + LIPOSOLUBILE DEL SALBUTAMOLO -> CLENBUTEROLO RAGGIUNGEIL SNC IN CONCENTRAZIONE MAGGIORE
- IL Vd E’ GENERALMENTE ELEVATO >1 L/Kg MAVARIA DA COMPOSTO A COMPOSTO
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
VOLUME DI DISTRIBUZIONE:
CLENBUTEROLO ∼2 L/KgSALBUTAMOLO 2-3 L/KgTERBUTALINA 1-4 L/Kg
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
TEMPO DI DIMEZZAMENTO (T½β):
CLENBUTEROLO 34 h uomo35 h bovino11 h cavallo
PERSISTENZA RELATIVAMENTE LUNGA ANCHEIN SEGUITO A SOMMINISTRAZIONE SINGOLA
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
IL CLENBUTEROLO SI DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI TUTTAVIA ESISTONO SEDI DI ACCUMULOPREFERENZIALE COME L’OCCHIO, POI ->FEGATO, POLMONE, RENE, MILZA, MUSCOLO
IL CLENBUTEROLO SI CONCENTRA NELLE URINE= LIVELLI ∼ 40 VOLTE + ELEVATI RISPETTO ALPLASMA E VIENE ELIMINATO MOLTO + LENTAMENTERISPETTO AD ALTRI β-AGONISTI (es salbutamolo)
FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA
LE PRINCIPALI VIE DI METABOLIZZAZIONE DEI β-AGONISTI SINTETICI SONO LA O-METILAZIONEVIA COMT E LA CONIUGAZIONE CON SOLFATI.LA CONIUGAZIONE GLUCURONICA SEMBRA
ESSERE UNA VIA DI MINORE IMPORTANZA
FARMACI β-AGONISTITRATTAMENTO ILLEGALE
1 ppm NEL MANGIME, NELLA POLVERE DI LATTEPIU’ RARO NELL’H2O DI BEVANDA
VIENE EFFETTUATO NEL PERIODO DI “FINISSAGGIO”ALLA FINE DEL PERIODO DI ALLEVAMENTO SENZARISPETTARE NESSUNA SOSPENSIONE
1) MANTENERE L’EFFETTO “ANABOLIZZANTE”
2) SFRUTTARE L’INDICE DI CONVERSIONE ALIMENTARE FAVOREVOLE
FARMACI β-AGONISTITRATTAMENTO ILLEGALE
ES: NEL VITELLO A CARNE BIANCA1 ppm NELLA POLVERE DILATTE (20-30 µ g/Kg) 1 VOLTA AL GIORNOPER 40-45 GG OPPURE2 VOLTE AL GIORNOX 20-22 GGDOSE TERAPEUTICA0.8 µ g/Kg (TEMPO DI SOSPENSIONE 7 GG)
FARMACI β-AGONISTITRATTAMENTO ILLEGALE
ES: NEL BROILER1 ppm NEL MANGIMEPER 3 SETTIMANECONSENTE DI GUADAGNAREUNA SETTIMANA AD OGNICICLO PRODUTTIVOOSSIA 1 CICLO OGNI5-6 CICLI PRODUTTIVI
BIOTRASFORMAZIONICOMPLESSO DI REAZIONI CHIMICHE XCUI MOLECOLE LIPOSOLUBILI ESOGENE
O ENDOGENE VENGONO BIOTRASFORMATE IN COMPOSTI PIU’ POLARI E IDROSOLUBILI
E QUINDI PIU’ FACILMENTE ELIMINABILIPER VIA RENALE O BILIARE
MOLECOLALIPOSOLUBILE
MOLECOLAIDROSOLUBILE
ELIMINAZIONE
BIOTRASFORMAZIONICONSEGUENZE
MOLECOLALIPOSOLUBILE
MOLECOLAIDROSOLUBILE
METABOLITAATTIVO
METABOLITAINATTIVO
METABOLITAPIU’ ATTIVO
MOLECOLALIPOSOLUBILE
BIOTRASFORMAZIONISPECIFICITA’
GLI ENZIMI DEPUTATI ALLE REAZIONIDI BIOTRASFORMAZIONE SONO
CARATTERIZZATI (es. rispetto agli enzimidella biosintesi; dei processi energetici o
della riproduzione) DA RELATIVABASSA SPECIFICITA’ DI SUBSTRATO
I LORO SITI CATALITICI SEMBRANO INGRADO DI ACCOMODARE MOLTE STRUTTURE
E CARICHE SIMILI TRA LORO
BIOTRASFORMAZIONI
LIPOSOLUBILE
LIPOSOLUBILE
SPECIFICITA’
CYP-4501A (1A1; 1A2;1A3)
ESEMPIO:
BIOTRASFORMAZIONI
LA CAPACITA’ DI BIOTRASFORMARE LESOSTANZE ESOGENE SEMBRA ESSERSI PERFEZIONATA CON L’EVOLUZIONE E
L’ADATTAMENTO ALLA VITA TERRESTREDEGLI ORGANISMI SUPERIORI
BIOTRASFORMAZIONI
PESCI MOLLUSCHI EORGANISMI UNICEL-LURARI POSSONOELIMINARE SOSTANZEESOGENE PER DIF-FUSIONE. NON POS-SIEDONO I COMPLESSISISTEMI DI BIOTRA-SFORMAZIONE DEIMAMMIFERI
BIOTRASFORMAZIONI
SITI DI BIOTRASFORMAZIONE
B. EPATICA
IL FEGATO E’ IL PRINCIPALE SITO DI BIOTRASFORMAZIONE CHE AVVIENE:1) nel R.E.L. (sistemi enzimatici microsomiali - MFO) 2) nel CITOPLASMA DEGLI EPATOCITI
BIOTRASFORMAZIONISITI DI BIOTRASFORMAZIONE
B. EXTRA-EPATICA
E’ QUANTITATIVAMENTE MENO IMPORTANTENON E’ DETTO CHE LO SIA QUALITATIVAMENTE (es attivazione delle amine simpaticomimetiche) PUO’ AVVENIRE IN:- RENE, INTESTINO, POLMONE, GONADI, PLASMA ecc
BIOTRASFORMAZIONISITI DI BIOTRASFORMAZIONE
B. PRE-SISTEMICALE REAZIONI AVVENGONO PRIMA CHE LO XENOBIOTICO SIA ASSORBITO A LIVELLO CUTANEO, DI MUCOSA NASALE, GASTROENTERICA O AD OPERA DELLA FLORA BATTERICAB. POST-SISTEMICAAD OPERA DEGLI ENZIME DELLA FLORA INTESTINALE DOPO ELIMINAZIONE BILIARE(idrolisi di coniugati → circolo entero-epatico)
BIOTRASFORMAZIONIEFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
DEFINITO ANCHE ELIMINAZIONE O BIOTRASFORMAZIONE PRESISTEMICA.
UNA FRAZIONE DI FARMACO PUO’ VENIRE BIOTRASFORMATA IN UN PRODOTTO INATTIVO,
PRIMA DI RAGGIUNGERE LA CIRCOLAZIONE SISTEMICA ED IL SUO SITO D’AZIONE, AD OPERA
DEGLI ENZIMI DEL LUME E DELLA PARETE GASTRO-INTESTINALE E DEGLI ENZIMI EPATICI
BIOTRASFORMAZIONIEFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
INTERESSA UN BUON NUMERO DI FARMACI E SOLO ALCUNI SONO METABOLIZZATI SIGNIFICATIVAMENTE DALLA MUCOSA
INTESTINALE MENTRE LA MAGGIOR PARTE E’ BIOTRASFORMATA DAL FEGATO
BIOTRASFORMAZIONIEFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
ESEMPIO DI FARMACI METABOLIZZATI NEL TUBO GASTRO-ENTERICO: Estrogeni, Flurazepam, Isoproterenolo, Metildigossina, Clorpromazina, Penicillina G
ESEMPIO DI FARMACI METABOLIZZATI NEL FEGATO:Ac. Acetilsalicilico, Lidocaina, Morfina, Nitroglicerina, Propranololo, Fenacetina
BIOTRASFORMAZIONILE REAZIONI DI BIOTASFORMAZIONE
SONO COMUNEMENTE DIVISE IN ALMENO 2 FASI CUI RECENTEMENTE E’
STATA AGGIUNTA UNA TERZA:
FASE I FASE II FASE III
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE I
LE REAZIONI DI FASE I MODIFICANO IL SUBSTRATO PER MEZZO DI OSSIDAZIONI,
RIDUZIONI, IDROLISI INTRODUCENDO UNO O PIU’ GRUPPI POLARI IDROFILI
I METABOLITI PRODOTTI POSSONO ESSERE ATTIVI O INATTIVI ED I SUBSTRATI POSSONO
SUBIRE UNA O PIU’ DI QUESTE MODIFICAZIONI CONTEMPORANEAMENTE O SEQUENZIALMENTE
(es. la clorpromazina può subire reazioni di idrossilazione, s-ossidazione, demetilazione)
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE I
I PRODOTTI DELLE REAZIONI DI FASE I POSSONO POI ANDARE INCONTRO A REAZIONI DI FASE II E VENIRE ULTERIORMENTE MODIFICATI[es. fenacetina → dealchilazione (fase I) →paracetamolo → glucuronazione (fase II) →glucuronide → eliminazione]
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE II
TRASFERISCONO SUBSTRATI ENDOGENI SUGLI XENOBIOTICI O SUI LORO METABOLITI FUNZIONALIZZATI IN FASE II DIVERSI GRUPPI FUNZIONALI TRASFERITI SONO PRINCIPALMENTE:GLUCURONATO, ACETATO, SOLFATO, FOSFATO, GLICINA, GLUTATIONE, METILE ecc.
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE II
LE REAZIONI DI FASE II GENERANO COMPOSTI
PIU’ POLARI E DI SOLITO MENO ATTIVI O INATTIVI
MA ESISTONO ECCEZIONI (soprattutto tra i derivati acetilati e metilati). SPESSO
SEGUONO LE REAZIONI DI FASE I, MA POSSONO ANCHE AVVENIRE
CONTEMPORANEAMENTE (es. acido salicilico)
BIOTRASFORMAZIONI
dealchilazione coniugazione
fenacetina paracetamolo glucuronide
del paracetamolo
BIOTRASFORMAZIONI
idrossilazione
ac. gentisicoac. salicilico
coniugazione
con glicina
ac. salicilurico coniugato etereo
biotrasformazione del salicilato
coniugazionecon acido
glucuronico
BIOTRASFORMAZIONIMETABOLIZZAZIONE
POST-SISTEMICA O FASE III
SONO REAZIONI CHE AVVENGONO NELL’INTESTINO AD OPERA DELLA FLORA (di
solito dopo escrezione biliare) E COMPRENDONO:IDROLISI DI GLUCURONIDI (es. CAF), GLUCOSIDI
(liberazione dell’aglicone) E DI ACIDI MERCAPTURICI (coniugati con GSH), RIDUZIONI (composti ossidati in fase I), AROMATIZZAZIONI,
DEALCHILAZIONI
BIOTRASFORMAZIONI
METABOLIZZAZIONE POST-SISTEMICA O FASE III
DA METABOLITI INATTIVI E POLARI, POSSONO GENERARE METABOLITI UGUALMENTE INATTIVI O
POLARI O LIBERARE I COMPOSTI DI PARTENZA (attivi) PIU’ LIPOSOLUBILI. IN QUESTO CASO SI PUO’ INSTAURARE CIRCOLO ENTERO-EPATICO →AUMENTO DELLA DURATA DELL’EFFETTO (es. CAF)
BIOTRASFORMAZIONIMETABOLIZZAZIONE
POST-SISTEMICA O FASE III
BIOTRASFORMAZIONICONSEGUENZE
ELIMINAZIONE
IDROFILO
PRO-FARMACO
↓
FARMACOATTIVO
↓
FARMACOATTIVO
↓
METABOLITA
ATTIVO
↑↓ →
METABOLITA
ATTIVO
METABOLITA
INATTIVO
← ↓↑ELIMINAZIONECONIUGATO CONIUGATO
L FI IP LO O
↓
CONIUGATO↓
↓
FASE I
FASE II
FASE III
BIOTRASFORMAZIONICONSEGUENZE
IN PASSATO LE BIOTRASFORMAZIONI ERANO GENERALMENTE CONSIDERATE REAZIONI A
CARATTERE DETOSSIFICANTE ED INATTIVANTE L’EFFETTO FARMACOLOGICO. ATTUALMENTE SI DA
GIUSTA RILEVANZA ALLE REAZIONI DIBIOATTIVAZIONE
TRASFORMAZIONE DI UN COMPOSTO INATTIVO O MENO ATTIVO IN UNO PIU’ ATTIVO, SOPRATTUTTO IN SEGUITO A REAZIONI DI OSSIDAZIONE (FASE I)
es.: PARACETAMOLO, CCl4, AFLATOSSINA B1, PARATHION
BIOTRASFORMAZIONIOSSIDASI A FUNZIONE MISTA
(M.F.O.) FASE ISISTEMI DI ENZIMI MICROSOMIALI
(IDENTIFICATE DIVERSE ISOFORME), UBIQUITARIO, A SPECIFICITA’ LIMITATA,
OSSIGENA NUMEROSI SUBSTRATI LIPOFILI ESOGENI ED ENDOGENI OPERANDO OSSIDAZIONI
(IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI ALIFATICI E AROMATICI, DEALKILAZIONE, EPOSSIDAZIONE,
DESULFURAZIONE ecc.) E RIDUZIONI (AZO E NITRO RIDUZIONE DI ALDEIDI E CHETONI ecc.)
BIOTRASFORMAZIONIOSSIDASI A FUNZIONE MISTA
(M.F.O.) FASE I
NECESSITA DI 2 SUBSTRATI: O2 E COMPOSTO → UN ATOMO DI O2 VIENE RIDOTTO AD H2O E L’ALTRO VIENE INSERITO SUL SUBSTRATO
NADPH + H+ + O2 + RH NADP+ + H2O + ROHcit P450
↑substrato
↑substratoossidato
BIOTRASFORMAZIONIOSSIDASI A FUNZIONE MISTA
(M.F.O.) FASE ICOMPONENTI:
- FLAVOPROTEINA NADPH-DIPENDENTE (NADPH-cit.P450 RIDUTTASI O NADPH-cit c RIDUTTASI): FAVORISCE LA CESSIONE DI e- DAL NADPH AL COMPLESSO cit.P450-SUBSTRATO- FOSFATIDILCOLINA: ACCOPPIA GLI e-
- CITOCROMO P450: OSSIDA IL SUBSTRATO E RIDUCE UN ATOMO DI O2 AD H2O
BIOTRASFORMAZIONIFARMACO
FARMACO[Fe++]
FARMACO[Fe+++]
[Fe+++] NADP+
NADPH
FLAVOPROT.RIDOTTA
FLAVOPROT.OSSIDATA
FOSFATIDILCOLINA
e-
FARMACO[Fe++] O2
O2
FARMACOossidato+ H2O Cit. P-450 Cit. P-450
RIDUTTASI
BIOTRASFORMAZIONISCHEMA DEL FUNZIONAMENTO E PRINCIPALI
COSTITUENTI DEL SISTEMA MFO EPATICO
CITOCROMI: FAMIGLIA DI EMOPROTEINE
P-450 (es: A, B, C, D, E)
FENOBARBITAL INDUCIBILI
OSSIGENANO DI PREFERENZA I COMPOSTI IN POSIZIONI STERICAMENTE NON IMPEDITE
BIOTRASFORMAZIONISCHEMA DEL FUNZIONAMENTO E PRINCIPALI
COSTITUENTI DEL SISTEMA MFO EPATICO
CITOCROMI FAMIGLIA DI EMOPROTEINE
P-450 1A (c.d. P-448)
3-METILCOLANTRENE INDUCIBILI
IDROSSILAZIONE DI IDROCARBURI AROMATICI → MUTAGENI E CANCEROGENI.
SONO IN GRADO DI OSSIGENARE I COMPOSTI IN POSIZIONI STERICAMENTE IMPEDITE →
EPOSSIDI (instabili e altamente reattivi)
BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE
(FMO o amina ossidasi) FAMIGLIA DI ENZIMI MICROSOMIALI PRESENTI IN
FEGATO, RENE E POLMONEISOLATI INIZIALMENTE NEL SUINO, MA SONO
PRESENTI IN MOLTI ALTRI MAMMIFERI
MONOOSSIGENASI FLAVOPROTEICHE: (OGNI MOLE CONTIENE 6 MOLI DI FAD)
UTILIZZANO IL NADPH COME FONTE ULTIMA DI e-
PER L’ATTIVAZIONE DELL’O2
BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE
(FMO o amina ossidasi)
NON SONO INIBITE DA CO
NON SONO INDOTTE DAL FENOBARBITAL E DAL3-METILCOLANTRENE
POSSONO ESSERE INDOTTE DAGLI ORMONI STEROIDEI
BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE
(FMO o amina ossidasi)
MECCANISMO DELLA REAZIONE:LE FMO ACCETTANO L’e-
LEGANO LA MOLECOLA DI O2UNO DEI DUE ATOMI DI O2 VIENE INSERITO SULSUBSTRATO, MENTRE L’ALTRO FORMA UNA MOLECOLA DI ACQUA
BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE
(FMO o ammina ossidasi) I SUBSTRATI:GENERALMENTE COMPOSTI AZOTATI (AMINESECONDARIE E TERZIARIE) E SOLFORATI CONSPECIFICITA’ DIVERSA DAL P-450
S-OSSIDAZIONI: COMPETIZIONE CON IL P-450- FMO (+)SULFOSSIDI- P-450 (-)SULFOSSIDI
BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE
(FMO o ammina ossidasi)
I SUBSTRATI:VENGONO METABOLIZZATI DALLE FMO MOLTIFARMACI E PESTICIDI:ALBENDAZOLOFEBANTELFENOTIAZINICIALDICARBFENTHION
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI OSSIDAZIONE
LE REAZIONI DI OSSIDAZIONE SONO IN GRAN PARTECATALIZZATE DA ENZIMI MICROSOMIALI A BASSA
SPECIFICITA’
ALCUNE REAZIONI SONO CATALIZZATE DA ENZIMI CITOPLASMATICI A SPECIFICITA’ PIU’ ELEVATA
POSSONO AVVENIRE IN REAZIONI ACCOPPIATEALL’OSSIDAZIONE DI COMPONENTI CELLULARI
ENDOGENI
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI OSSIDAZIONE
REAZIONI
- IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI AROMATICI- IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI ALIFATICI- EPOSSIDAZIONE DI ALCHENI- O-, S-, N-DEALKILAZIONE- DEAMINAZIONE OSSIDATIVA- N- E S-OSSIDAZIONE- DESULFURAZIONE OSSIDATIVA- DEALOGENAZIONE OSSIDATIVA- OSSIDAZIONE DI ALCOLI E ALDEIDI- OSSIDAZIONE DELLE PURINE
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI CONIUGAZIONE
NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI GENERANOCOMPOSTI PIU’ POLARI E INATTIVI E
NECESSITANO DEL CONSUMO DI ENERGIA (ATP o UTP)
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI CONIUGAZIONE
SCHEMA GENERALE DELLA REAZIONE
ENERGIA
ATP-UTP
AGENTECONIUGANTEATTIVATO
1) AGENTECONIUGANTE
2) AGENTECONIUGANTEATTIVATO
+XENOBIOTICO
CONIUGATO
TRANSFERASI
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI CONIUGAZIONE
QUANDO L’AGENTE CONIUGANTE E’RAPPRESENTATO DA ALCUNI AMINOACIDI
(es. glicina) VIENE ATTIVATO LO XENOBIOTICOANZICHE’ L’AGENTE CONIUGANTE
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
SONO LE REAZIONI DI CONIUGAZIONE PIU’IMPORTANTI ATTRAVERSO CUI AVVIENE
L’ELIMINAZIONE DI XENOBIOTICI E COMPOSTI ENDOGENI
L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’L’URIDIN-DIFOSFO-GLUCURONATO O UDPG
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
UDPG E’ IN GRADO DI LEGARE I SEGUENTIGRUPPI FUNZIONALI:
- OH (fenoli e alcoli alifatici)
- COOH (di composti aromatici e alifatici)
- NH2 (amine, ++ aromatiche)
- SH
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
LA FUNZIONE CONIUGANTE E’ QUELLA CARBOSSILICA E A SECONDA DELL’ATOMO LEGATO
SI FORMANO O-, N-, S-GLUCURONIDI CHEVENGONO ELIMINATI PER VIA URINARIA O
BILIARE (in base al pH) NELL’INTESTINO IDROLISI AD OPERA DELLA FLORA CIRCOLO
ENTERO-EPATICO
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
ENZIMI CATALIZZATORI
LA FORMAZIONE DEL LEGAME GLUCOSIDICO TRASUBSTRATO NUCLEOFILO E ACIDO GLUCURONICOE’ CATALIZZATA DA TRANSFERASI DENOMINATE
URIDIN-DIFOSFO-GLUCURONIL TRANSFERASI (UDPG)
SONO STATE ISOLATE DIVERSE FAMIGLIE DI UDPGNELL’UOMO, NEGLI ANIMALI DOMESTICI E DA
LABORATORIO (il gatto è carente in alcune di esse,soprattutto quelle che coniugano alcuni composti
aromatici
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
LOCALIZZAZIONE E FUNZIONI
SI TROVANO IN STRETTA CONTIGUITA’ CON ILcit.P-450 A LIVELLO MICROSOMIALE
IL cit.p-450 SPESSO INSERISCE GRUPPI -OH SULSUBSTRATO (fase I) CHE POI VIENE
FACILMENTE CONIUGATO CON UDPG DALLE UDPGT
BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE
SI RITIENE CHE LE UDGPT FOSSERO ENZIMIDEPUTATI ALLA CONIUGAZIONE DEI COMPOSTIENDOGENI (funzione che svolgono tuttorafisiologicamente es. steroidi, vit D, bilirubina ederivati, tiroxina, catecolamine ecc.) E ADATTATENEL CORSO DELL’EVOLUZIONE ALLAMETABOLIZZAZIONE DEI SUBSTRATI ESOGENI CHEPRESENTANO GRUPPI REATTIVI SIMILI:- FANS (salicilati, paracetamolo)- CHEMIOANTIBIOTICI (CAF, sulfamidici)- INSETTICIDI , ERBICIDI ecc.
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON SOLFATO
L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’ IL 3’-FOSFOADENOSIN-5’-FOSFOSOLFATO (PAPS)PRODOTTO DI ATTIVAZIONE DEL SOLFATO CHE
RICHIEDE L’UTILIZZO DI DUE MOLECOLE DI ATP
E’ UNA CONIUGAZIONE CHE AVVIENE MENOFREQUENTEMENTE RISPETTO A QUELLA
GLUCURONICA POICHE’ IL PAPS E’ MENO DISPONIBILE (è sintetizzato in quantità minorerispetto all’UDPG) E VA INCONTRO A RAPIDO
ESAURIMENTO
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON SOLFATO
GRUPPI FUNZIONALI CONIUGATI
-OH (fenoli e alcoli alifatici)-NH2 (amine aromatiche)-SH
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON SOLFATO
LOCALIZZAZIONE
ENZIMI CITOSOLICI PRESENTI IN PREVALENZA INFEGATO, RENE, MUCOSA INTESTINALE DEI
MAMMIFERI.
I SUIDI SINTETIZZANO POCO IL PAPS RAPIDOESAURIMENTO RIDOTTE CAPACITA’ DI
SOLFATAZIONE
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’ LA S-ADENOSIL-METIONINA (SAM)
OTTENUTO DALL’ATTIVAZIONE ENERGETICA DELLAL-METIONINA.
OCCASIONALMENTE ILCOENZIMA B12 E LA BETAINA
POSSONO FUNGERE DA DONATORI DI CH3-
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
ENZIMI CATALIZZATORI
METIL-TRANSFERASI (MT) SONO DELLE TRANSFERASI (es. catecol-O-MT,istamina-N-MT, feniletanolamina-N-MT, S-MT)
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
LOCALIZZAZIONE
SONO ENZIMI UBIQUITARI LOCALIZZATINEL CITOSOL E NEI MICROSOMI
DELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
FUNZIONI
GENERALMENTE I METABOLITI SONO INATTIVIO MENO ATTIVI (IN ALCUNI CASI POSSONOESSERE PIU’ ATTIVI).
E’ UNA CONIUGAZIONE CHE FA ECCEZIONE POICHE’SPESSO CONFERISCE UNA
MAGGIORE LIPOSOLUBILITA’ AL SUBSTRATO
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
MT MTCH3Hg+
metil-Hg(CH3)2 Hgdimetil-Hg
Hg++
REAZIONE DI BIOATTIVAZIONE (svolta da zoo efitoplancton).I COMPOSTI GENERATI RISULTANO PIU’LIPOSOLUBILI E PIU’ TOSSICI
BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE
MT MT(CH3)2Se
1) dimetilseleniuro
Se (CH3)3 Se2) trimetil
selenonio
ENTRAMBI I METABOLITI SONO PIU’ IDROSOLUBILI E MENO TOSSICI:1) volatile eliminato per via respiratoria2) più idrosolubile eliminato con le urine
BIOTRASFORMAZIONIACETILAZIONE
L’AGENTE CONIUGANTE E’L’ ACETIL-CoA
CHE FUNZIONA DA DONATORE DI ACETILI
BIOTRASFORMAZIONIACETILAZIONE
ENZIMI CATALIZZATORI
ACETIL-TRANSFERASI (AT) LA REAZIONE AVVIENEIN DUE TAPPE:DAPPRIMA L’ENZIMA VIENE ACETILATO DALL’ACETIL-CoA
IN SEGUITO IL GRUPPO NUCLEOFILO (generalmenteaminico) VIENE ATTACCATO DALL’ACETIL-ENZIMA
BIOTRASFORMAZIONIACETILAZIONE
LOCALIZZAZIONE E FUNZIONI
NEL CITOSOL DELLE CELLULE EPATICHE EDEXTRAEPATICHE
VENGONO SOLITAMENTE ACETILATI 5 TIPI DICOMPOSTI CON NOTEVOLE DIFFERENZA DI
CAPACITA’ BIOTRASFORMATIVA TRA LE VARIESPECIE ANIMALI:
ARILAMINE, AMINE ALIFATICHE, AMINOACIDI,IDRAZINE, SULFONAMIDE
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON AMINOACIDI
NEL CORSO DI QUESTA CONIUGAZIONEIL SUBSTRATO DEVE PRIMA ESSERE ATTIVATO
DA UN DONATORE DI ACILI (Es. il CoA)CON CONSUMO DI ENERGIA (ATP) ED
IN SEGUITO CONIUGATO DA UN AMINOACIDO(glicina, glutamina, taurina, ecc)
NON E’ QUINDI L’AGENTE CONIUGANTE AD ESSEREATTIVATO MA IL SUBSTRATO IL CUI GRUPPOCARBOSSILICO VIENE ACILATO PER POTER
REAGIRE CON I GRUPPI AMINICI DEGLI AMINOACIDI
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON AMINOACIDI
ENZIMI CATALIZZATORI
SONO DELLE TRANSFERASI (ACIL-CoA-LIGASI)DEFINITE ANCHE AMINOACIDO TRANSFERASI (AAT)es. glicina-transferasi
LOCALIZZAZIONE E FUNZIONI
NELLA FRAZIONE MICROSOMIALEI PRODOTTI GENERATI SONO DI SOLITO MENOATTIVI O INATTIVI
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON GLUTATIONE
(gammaglutamil-cisteinil-glicina o GSH)
LA CONIUGAZIONE CON GSH (al contrario delleprecedenti) PREVEDE LA REAZIONE TRA
XENOBIOTICI ELETTROFILI E SUBSTRATO NUCLEOFILO(gruppo -SH)
I SUBSTRATI TENDONO AD ACQUISIRE e-
NATURALMENTE E LA NUCLEOFILIA DEL GSH FA Sì CHELA REAZIONE (oltre che in presenza dell’enzima)
POSSA AVVENIRE ANCHE SPONTANEAMENTE (più lenta)
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON GLUTATIONE
SUBSTRATI METABOLIZZATI
EPOSSIDI (provenienti dalla fase I)ALCHENI (attivati)ARIL-ALCHIL-DERIVATIALOGENURI ALCHILICISUSTRATI ENDOGENI (es. steroidi)REATTIVI INTERMEDI DI ALTRE REAZIONI
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON GLUTATIONE
ENZIMI CATALIZZATORI
GSH-TRANSFERASI o GSH-T(identificate circa 10 famiglie)LIGANDINE SONO FORME DI GSH-T IN GRADO DI LEGARE IN MANIERA ± STABILE LO XENOBIOTICO INATTIVANDOLO
LOCALIZZAZIONE E FUNZIONIA LIVELLO CITOSOLICO SONO DOTATE DI 2 SITIDI LEGAME: 1 PER IL GSH E 1 PER IL SUBSTRATO
BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON GLUTATIONE
I CONIUGATI RISULTANO DI SOLITO INATTIVIE VENGONO ESCRETI CON LE URINE SOTTO
FORMA DI ACIDI MERCAPTURICI
QUESTO TIPO DI CONIUGAZIONE E’ PARTICOLARMENTE IMPORTANTE NELLA
NEUTRALIZZAZIONE DI COMPOSTI INTERMEDI REATTIVI IN GRADO DI INTERAGIRE CON STRUTTURE
CELLULARI (DNA, RNA, membrane) E CAUSARE GRAVI DANNI ACUTI O A LUNGO TERMINE ALLE
CELLULE STESSE
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONIPOSSONO INFLUENZARE SIA LE REAZIONI DI FASE ISIA LE REZIONI DI FASE IIFATTORI RELATIVI ALL’ANIMALE:
ETA’SPECIERAZZASESSODIETASTATI FISIO-PATOLOGICI
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
FATTORI RELATIVI ALLO XENOBIOTICO:
INDUZIONE ENZIMATICA
INIBIZIONE ENZIMATICA
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
ETA’
NEL FETO LE CAPACITA’ BIOTRASFORMATIVE SONOSCARSE (es. enzimi ossidativi).AUMENTANO NEL NEONATO, MA OCCORRONOSETTIMANE O MESIRAGGIUNGONO LIVELLI DEFINITIVI CON LA PUBERTA’SONO MASSIME NELL’ADULTO SANONEL SOGGETTO ANZIANO REGRESSIONE ATTIVITA’BIOTRASFORMATIVA
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONISPECIE E RAZZA
IN ALCUNI CASI LE DIFFERENZE SONO SOLO QUANTITATIVELEGATE AL FATTO CHE (nei mammiferi) PIU’ PICCOLOE’ L’ANIMALE MAGGIORE E’ LA CONCENTRAZIONE DIO2 TISSUTALE ( metabolismo basale) DISPONIBILEPER LE REAZIONI CATALIZZATE DAL cit.P-450
Es. 100mg/Kg di barbiturico nel ratto effetto ipnotico di pochi minuti; qualche ora nell’uomo,valori intermedi in coniglio, gatto e cane
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
SPECIE E RAZZA
LE DIFFERENZE SONO MENO EVIDENTI PER LE REAZIONI DI FASE I, MENTRE PER QUELLE DI FASE II POSSONO ESSERCICARENZE ENZIMATICHE SPECIE-SPECIFICHE
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI SPECIE E RAZZA
REAZIONE SPECIE CARENTI• N-idrossilazione di amine
alifatiche RATTO
• N-idrossilazione di aminearilacetamidi
CAVIA
• N-idrossilazione di aminearil amine
CANE - VOLPE
• N-idrossilazione di coniugati cisteinici
CAVIA
• glucuronidazione (aromatici) GATTO, LEONE, LINCE
• solfatazione (fenolo,paracetamolo)
SUIDI
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
SPECIE E RAZZA
IL CONIGLIOPOSSIEDE UNA ELEVATA VELOCITA’ DI
ACETILAZIONE
I BOVINI DI RAZZA CHAROLAIS E I LEVRIERISONO PIU’ SENSIBILI ALL’AZIONE
ANTICOLINESTERASICA DEGLI ORGANOFOSFORICI
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONISESSO
LA PRODUZIONE DI ANDROGENI, ESTROGENI EPROGESTINICI INFLUENZA SIGNIFICATIVAMENTE LEBIOTRASFORMAZIONI.QUADRO EVIDENTE NEL RATTO il maschio ha unacapacità biotrasformativa (fase I e fase II) maggiorerispetto alla femmina con una variabilità che va dal20 al 100%
NELLA CAPRA E’ STATO OSSERVATO UN ANDAMENTO CONTRARIO
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONISESSO
LA GRAVIDANZA PUO’ INFLUENZARE LAMETABOLIZZAZIONE DEI FARMACI(es. il T½ della caffeina può triplicare)
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONIDIETA
DIGIUNO, DIETE CARENTI DI AMINOACIDIESSENZIALI, OLIGOELEMENTI, LIPIDI E RICCHEDI CARBOIDRATI RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’BIOTRASFORMATIVA
DIETE RICCHE DI BRASSICACEE AUMENTOCAPACITA’ OSSIDATIVA E DELLA GSH-T
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONISTATI PATOLOGICI
PATOLOGIE ACUTE E CRONICHE (fegato, rene) RIDUZIONE ATTIVITA’ BIOTRASFORMATIVE
MOLTO IMPORTANTI LE PARASSITOSI (fascioliasi,coccidiosi, ascaridosi epatiche)
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
ALCUNI XENOBIOTICI SONO IN GRADO DI INIBIREL’AZIONE DEGLI ENZIMI BIOTRASFORMATIVI L’INSORGENZA DOPO ESPOSIZIONE AD UN INIBITORE E’ PIU’ RAPIDA RISPETTO A QUELLA DELL’INDUZIONE E SI PUO’ VERIFICARE, NEL CASODI POTENTI INIBITORI (es C-Cl4) GIA’ DOPOCIRCA 30 MINUTI
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
MECCANISMI
1) COMPETIZIONE PER LA STESSA FAMIGLIA DIENZIMI
SI TRATTA DI UN MECCANISMO DO COMPETIZIONEPER CUI IL COMPOSTO CON MAGGIORE AFFINITA’PER L’ENZIMA O IN MAGGIORE CONCENTRAZIONESPIAZZA L’ALTRO COMPOSTO (es. etanolo-glicole,etanolo-paracetamolo, monensin-macrolidi)
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
MECCANISMI
2) INIBIZIONE SUICIDA
LO XENOBIOTICO SI LEGA ALL’ENZIMA CHE LO BIOTRASFORMA ED IL METABOLITA REATTIVO CHESI FORMA DANNEGGIA IL CITOCROMO STESSOPUO’ ESTENDERSI A FAMIGLIE DI CITOCROMI AFFINI (es: C-Cl4, CS2, parathion)
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
MECCANISMI
3) FORMAZIONE DI COMPLESSI
IL SUBSTRATO SI LEGA ALL’ENZIMA ED IL COMPOSTOCHE SI GENERA E’ IN GRADO DI COMPLESSARE CONLEGAME ± STABILE L’ENZIMA STESSO INIBENDONEL’ATTIVITA’ (es: CAF, griseofulvina, triacetiloleandomicina)
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
MECCANISMI
4) AUMENTO DEL CATABOLISMO DEI CITOCROMI
MECCANISMO ASSOLUTAMENTE ASPECIFICO. ADESEMPIO COBALTO E STAGNO DETERMINANO UNAUMENTO DELL’ATTIVITA’ DELL’EME-OSSIGENASIRESPONSABILE DEL CATABOLISMO DELLE EME-PROTEINE CON CONSEGUENTE DIMINUZIONEDELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA DEI CITOCROMI
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
MECCANISMI
5) INIBIZIONE DEGLI ENZIMI DI FASE II
MECCANISMO POCO CONOSCIUTO, MA SI RITIENE,LADDOVE OSSERVATA CAUSATA DA FENOMENI DIBLOCCO O COMPETIZIONE
BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA
CONSEGUENZE
A) MODIFICAZIONE DELLA DURATA E DELL’INTENSITA’DELL’AZIONE DEI FARMACI (es: anestetici, ormoni)B) ACQUISIZIONE O POTENZIAMENTO DELLE PROPRIETA’ TOSSICHE DA PARTE DI XENOBIOTICI(es: monensin)C) RIDUZIONE DELLE PROPRIETA’ FARMACOLOGICHEO TOSSICOLOGICHE SE IL COMPOSTO DEVE ESSEREBIOATTIVATO PER POTER AGIRE (es: paracetamolo,febantel, fluoroacetamide, aflatossinaB1)
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
INDUZIONE ENZIMATICA
AUMENTO DEL NUMERO DI MOLECOLE DI UN ENZIMA PER INCREMENTO DELLA SUA SINTESI
(+ frequente) O PER DIMINUZIONE DEL SUOCATABOLISMO (- frequente)
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
ENZIMI INDUCIBILI
IN MAGGIOR MISURA LE VARIE FAMIGLIE DEL cit.P-450 (esistono induttori aspecifici in grado diindurre tutte le famiglie ed induttori solo di alcunedi esse)
NADPH cit.P-450 RIDUTTASI E CARBOSSIL ESTERASI
SONO MENO FACILMENTE INDUCIBILI GLI ENZIMIDI FASE II CON ECCEZIONE DI UDPG-T E GSH-T
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
XENOBIOTICI INDUTTORI
CARATTERISTICHE COMUNI:
- ELEVATA LIPOSOLUBILITA’- ELEVATA PERMANENZA NELL’ORGANISMO- IN GENERE VENGONO METABOLIZZATI DA
ALMENO UNO DEGLI ENZIMI CHE INDUCONO
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
TEMPO DI LATENZA
L’INDUZIONE SI VERIFICA IS SEGUITO AESPOSIZIONI CONTINUE O RIPETUTE AD UNO
XENOBIOTICO INDUTTORE DOPO UN TEMPO DILATENZA VARIABILE (a seconda del tipo di induttore
e del tipo di enzima indotto) DA CIRCA 12 ORE FINO A 2-3 SETTIMANE
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
MECCANISMO DELL’INDUZIONE
NON ANCORA CHIARITO, MA PARE DOVUTOALL’INNESCO DI UNA SERIE DI MECCANISMISUBCELLULARI IN GRADO DI CAUSARE UNA
DEPRESSIONE GENICACON UN AUMENTO DELLA TRASCRIZIONE DEL DNA
E TRADUZIONE DEL mRNA AUMENTO DELLASINTESI O DIMINUIZIONE DEL CATABOLISMO DI
DETERMINATE PROTEINE (enzimi)
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
REVERSIBILITA’
AL CESSARE DELL’ESPOSIZIONE ALLO XENOBIOTICOIL FENOMENO INDUTTIVO REGREDISCE PIU’ O
MENO LENTAMENTE ANCHE IN QUESTO CASO IN UNTEMPO VARIABILE TRA LE POCHE ORE E ALCUNE
SETTIMANE
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
CONSEGUENZE FARMACO TOSSICOLOGICHE
MODIFICAZIONE DELL’AZIONE FARMACOLOGICA OTOSSICOLOGICA A SECONDA DELLE
CARATTERISTICHE DEL METABOLITA:BIOATTIVAZIONE - INATTIVAZIONE
NE CONSEGUE UN AUMENTO O UNA DIMINUZIONEDELLA INTENSITA’ E DELLA DURATA D’AZIONE
BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO
LE BIOTRASFORMAZIONI
CONSEGUENZE FISIOLOGICHE
UNA CONDIZIONE ANALOGA ALLA PRECEDENTEPUO’ VERIFICARSI A CARICO DEI SUBSTRATI
ENDOGENI (a seconda della maggiore o minorespecificità dell’induzione) QUALI
ORMONI STEROIDEI, VITAMINE, AMINOACIDI,PROTEINE ecc.
CHEMIOANTIBIOTICI
ANTIBIOTICI
ORIGINE NATURALE: SOSTANZE ELABORATE DAACTINOMICETI, MUFFE, BATTERI
SEMISINTETICI: OTTENUTI ELABORANDO NUCLEI DIORIGINE NATURALE
CHEMIOTERAPICI
SOSTANZE MINERALI: ARSENICALI, ETC.
SOSTANZE DI SINTESI: SULFAMIDICI
CHEMIOANTIBIOTICI
CLASSIFICAZIONE
PUO’ SEGUIRE DIVERSI CRITERI:
- SPETTRO D’AZIONE BATTERIOSTATICI
- MECCANISMO D’AZIONEBATTERICIDI
- ORIGINE
- CARATTERISTICHE CHIMICHE
- pH: CARATTERE ACIDO O BASICO
CHEMIOANTIBIOTICI
FAMIGLIE DI CHEMIOANTIBIOTICI 1
RAGGRUPPAMENTI DI SOSTANZE CONTRADDISTINTEDA CARATTERISTICHE COMUNI:
- COMPOSIZIONE CHIMICA O ORIGINE SIMILE
- SPETTRO D’AZIONE
- FARMACODINAMICA
- RESISTENZA CROCIATA
CHEMIOANTIBIOTICI
FAMIGLIE DI CHEMIOANTIBIOTICI 2
1) BETA-LATTAMINE: PENICILLINE NATURALI ESEMISINTETICHE, CEFALOSPORINE
2) AMINOGLICOSIDI3) TETRACICLINE4) CLORAMFENICOLO5) MACROLIDI6) POLIPEPTIDI: POLIMIXINE, BACITRACINA7) RIFAMICINE8) SULFAMIDICI E DIAMINOPIRIMIDINE9) NITROFURANI10) CHINOLONI11) ANTIFUNGINI
CHEMIOANTIBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE 1
1. AZIONI DI TIPO BATTERICIDA
A) INIBIZIONE DELLA SINTESI DEI MUCOPEPTIDIDELLA PARETE CELLULARE BATTERICA (Es. beta-lattamine): PARETE MENO RESISTENTE ALLEVARIAZIONI DI PRESSIONE OSMOTICA; SU GERMI IN FASE DI ATTIVA MOLTIPLICAZIONE.
B) ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA E DELLAFUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE BATTERICA (Es. polipeptidi): ALTERAZIONE PERMEABILITA’; ANCHE SU GERMI IN FASE DI RIPOSO.
CHEMIOANTIBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE 2
C) BLOCCO DELL’ATTIVITA’ DELLA RNA-POLIMERASIDNA-DIPENDENTE (Es. rifamicine): BLOCCO DELLASINTESI DI mRNA SOLO SU GERMI IN FASE DI ATTIVA MOLTIPLICAZIONE.
D) INIBIZIONE DELLA DUPLICAZIONE DEL DNA (Es.chinoloni): SOLO SU GERMI IN FASE DI ATTIVAMOLTIPLICAZIONE.
E) ALTERAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEL MESSAGGIO GENETICO (Es. aminoglicosidi): ALIVELLO DI tRNA, SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S;SIA SU BATTERI A RIPOSO CHE IN ATTIVAMOLTIPLICAZIONE.
CHEMIOANTIBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE 3
2. AZIONI DI TIPO BATTERIOSTATICO
A) BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA (Es. tetracicline, CAF, macrolidi): SUBUNITA’ RIBOSOMIALI 30S O 50S.
B) ANTAGONISMO COMPETITIVO (Es. sulfamidici,diaminopirimidine): INTERFERENZA NELLA SINTESI DELL’ACIDO FOLICO.
CHEMIOANTIBIOTICI
RESISTENZA BATTERICA 1
1. RESISTENZA NATURALE
ESISTONO BATTERI NATURALMENTE RESISTENTI ADETERMINATI ANTIBIOTICI (Es. STAFILOCOCCHI
PENICILLINASI PRODUTTORI).
CHEMIOANTIBIOTICIRESISTENZA BATTERICA 2
2. RESISTENZA ACQUISITA
A. RESISTENZA CROMOSOMICA• DOVUTA A SELEZIONE DI CEPPI MUTANTI
RESISTENTI• RARA, 1: 1MILIARDO (O PIU’)
• SPONTANEA, L’ANTIBIOTICO SELEZIONA SOLO IRESISTENTI
• RISTRETTA ALL’ANTIBIOTICO USATO E/O ALLAFAMIGLIA
• DI SOLITO SUPERABILE AUMENTANDO IL DOSAGGIO• PRATICAMENTE NON TRASMISSIBILE DA BATTERIO
A BATTERIO
CHEMIOANTIBIOTICI
RESISTENZA BATTERICA 3
B. RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA)• RIGUARDA DI SOLITO ANTIBIOTICI A LARGO
SPETTRO D’AZIONE• 90% CIRCA DELLE FORME DI RESISTENZA
ACQUISITA• TRASMESSA ATTRAVERSO I PLASMIDI
• TRASMISSIONE DA BATTERIO A BATTERIO E DASPECIE A SPECIE CON ALTA FREQUENZA E
RAPIDAMENTE• PUO’ ESSERE MULTIPLA E FAVORITA DALL’USO DI
ANTIBIOTICI.
CHEMIOANTIBIOTICI
RESISTENZA BATTERICA 4
MECCANISMI DI RESISTENZA
1) INATTIVAZIONE DELL’ANTIBIOTICO DA PARTE DIENZIMI PRODOTTI DAL BATTERIO (Es. EXTRA_CELLULARI=BETA-LATTAMASI; INTRACELLULARI= ENZIMI INATTIVANTI AMINOGLICOSIDI E CAF)
2) ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI O DELLE STRUTTURE BATTERICHE COLPITE DALL’ANTIBIOTICO
3) DIMINUITA PENETRAZIONE DELL’ANTIBIOTICONELLE CELLULE BATTERICHE
CHEMIOANTIBIOTICI
BETALATTAMINE
-C C-| |C N-
O
NUCLEO BETA-LATTAMICO
1) PENICILLINE (prodotte da Penicillum)
2) CEFALOSPORINE (prodotte da Cephalosporium)
HANNO IN COMUNE: - MECCANISMO D’AZIONE- BASSA TOSSICITA’
CHEMIOANTIBIOTICIPENICILLINE 1
CARATTERISTICHE CHIMICHE 1
S
NB A
H2N
O
CH3
CH3
COOH
R2
R1
acido 6-aminopenicillanico
A = NUCLEO TIAZOLIDINICO
B = NUCLEO BETA-LATTAMICO
CHEMIOANTIBIOTICIPENICILLINE 2
CARATTERISTICHE CHIMICHE 2
R1 = -CH2 PENICILLINA G
R1 = -CH-|NH2
R1 =
Cl
Cl ON
CH3
AMPICILLINA
DICLOXACILLINA
CHEMIOANTIBIOTICIPENICILLINE 3
CLASSIFICAZIONE
1- PENICILLINA NATURALE2- PENICILLINE SEMISINTETICHE
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 11- MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DI ENZIMI (TRANSPEPTIDASI) CHE HANNO LA FUNZIONE DI LEGARE LE CATENE CHEFORMANO LA RETE (PEPTIDOGLICANI) CHE RENDELA PARETE BATTERICA RESISTENTE. LA SENSIBILITA’ DEI BATTERI DIPENDE DALLA QUANTITA’ DI PEPTIDOGLICANO PRESENTE.
CHEMIOANTIBIOTICIPENICILLINE 4
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 2
2- SPETTRO D’AZIONEPENICILLINA NATURALE: COCCHI GRAM+ EGRAM-, BACILLI GRAM+ E ALCUNI GRAM-.AMPICILLINA: ANALOGO + TUTTI I BACILLIGRAM-, E.COLI, SALMONELLE.OXACILLINA: COME LA NATURALE +PENICILLINASI PRODUTTORI.
3- RESISTENZAGERMI CON PARETE IMPERMEABILE ALLE PENICILLINE, PENICILLINASI, MODIFICAZIONETRANSPEPTIDASI.
CHEMIOANTIBIOTICI PENICILLINE 5
FARMACOCINETICA 1
1- ASSORBIMENTOVELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DECRESCENTE: SALIDI Na E K - PENIC.PROCAINA - PENIC.BENZATINAPENICILLINE NATURALI DISTRUTTTE X OSPENICILLINE SEMISINTETICHE ASSORBITE X VIAORALE.
2- DISTRIBUZIONELEGAME FARMACO-PROTEICO VARIABILE (20-80%) DIFFUSIONE BUONA; ELEVATECONCENTRAZIONI IN RENE, POLMONE, FEGATO, CUTE, INTESTINO, < IN ALTRI ORGANI; NELLATTE DAL 12 AL 40% DELLE CONCENTRAZIONISIERICHE; Vd VARIABILE MA NON MOLTO ELEVATO.
CHEMIOANTIBIOTICI
PENICILLINE 6
FARMACOCINETICA 2
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONEELIMINATA CON LE URINE IN FORMA ATTIVA X IL75%, X SECREZIONE TUBULARE (80-90%) E XFILTRAZIONE GLOMERULARE (10-20%)PENICILLINE SEMISINTETICHE ANCHE X VIABILIARE -> CIRCOLO ENTERO-EPATICO.
4- TOSSICITA’OTTIMA TOLLERABILITA’ALLERGIE, DISMICROBISMI, NEUROTOSSICITA’ (X VIA EV).
CHEMIOANTIBIOTICI
CEFALOSPORINE 1
CLASSIFICAZIONE
1- CEFALOSPORINE DI I E II GENERAZIONE- NON ASSORBITE X VIA ORALE: cafalotina,
cefaloridina, cefapirina, cefalozina -> GRUPPO 1- ASSORBITE X VIA ORALE: cefalexina,
cefaloglicina, cefradina -> GRUPPO 2- NON ASSORBITE X OS, RESISTENTI ALLE BETA-
LATTAMASI: cefuroxime, cefamandolo ->GRUPPO 3
2- CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONEcefsulodina, cefoperazone, ceftazidime, cefatrixina -> GRUPPO 4
CHEMIOANTIBIOTICI
CEFALOSPORINE 2
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
1- MECCANISMO D’AZIONESOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLE PENICILLINE
2- SPETTRO D’AZIONE- GRUPPI 1 E 2 COME LE PENICILLINE SEMI_
SINTETICHE DEL GRUPPO DELL’AMPICILLINA(GRAM+ E GRAM-)
- GRUPPO 3 ANALOGO AI PRECEDENTI ESTESO AIGERMI BETA-LATTAMASI PRODUTTORI (Proteus)
- GRUPPO 4: SPETTRO ESTESO A GERMI PARTICOLARMENTE RESISTENTI (Pseudomonas)
CHEMIOANTIBIOTICI
CEFALOSPORINE 3
FARMACOCINETICA
ASSORBITE X OS SOLO GRUPPO 2, X VIAPARENTERALE TUTTE.
DIFFONDONO BENE E VENGONO ELIMINATE CONURINA E BILE.
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 1
CLASSIFICAZIONE
1- NATURALIDA FUNGHI DEL GENERE Streptomices E Micromonospora -> streptomicina, kanamicina,amminosidina, gentamicina, neomicina, tobramicina
2- SEMISINTETICIamikacina, kanendomicina, dibekacina, netilmicina
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 1
CARATTERISTICHE CHIMICHE
SOSTANZE CRISTALLINE, MOLTOIDROSOLUBILI
CARATTERE BASICO (pKa = 8) IONIZZATEA TUTTI I pH FISIOLOGICI
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 2ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 1
1- MECCANISMO D’AZIONEBATTERICIDA
2- SPETTRO D’AZIONEBACILLI AEROBI GRAM- E STAFILOCOCCHI - STREPTOMICINA: MICOBATTERI, PASTEURELLE- KANAMICINA, NEOMICINA, AMMINOSIDINA:
GRAM-- GENTAMICINA, AMIKACINA: GRAM-,
STAFILOCOCCHI, PSEUDOMONAS- AMMINOSIDINA: ANCHE ALCUNI PROTOZOI
(BALANTIDIUM, AMEBA)
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 4
MECCANISMO D’AZIONE 1
SI FISSANO A LIVELLO DELLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S IMPEDENDO LA REGOLARE
TRADUZIONE DEL CODICE. NE DERIVA UN ERROREDI LETTURA CON SINTESI DI PROTEINE DIFETTOSE
LETALI X IL BATTERIO (ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA’ E DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE)
CHEMIOANTIBIOTICIAMINOGLICOSIDI 5
MECCANISMO D’AZIONE 2
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 3
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 2
3- RESISTENZA- CROMOSOMICA RAPIDA: MODIFICAZIONE
SUBUNITA’ 30S- CROMOSOMICA PROGRESSIVA: INATTIVAZIONE
ENZIMATICA- EXTRACROMOSOMICA: INATTIVAZIONE
ENZIMATICA AD OPERA DI ACETILTRANSFERASI,NUCLEOTIDILTRANSFERASI, FOSFOTRANSFERASI
- NATURALE: LA PENETRAZIONE ATTRAVERSO LEPORINE E’ OSSIGENO-DIPENDENTE NO ANAEROBI
CHEMIOANTIBIOTICIAMINOGLICOSIDI 6FARMACOCINETICA 1
1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA IM E SC; SCARSAMENTE ASSORBITIDALL’APPARATO GASTRO-ENTERICO.
2- DISTRIBUZIONEIN GENERE POCO LEGATI ALLE PROTEINEPLASMATICHE (10%); MOLTO IDROSOLUBILI;ATTRAVERSANO POCO LE MEMBRANE E DIFFONDONO SOLO IN SEDE EXTRACELLULARE; >CONCENTRAZIONE IN RENE, MUSCOLI, BILE, LIQUIDO PERITONEALE; CONCENTRAZIONI + BASSE IN LIQUIDO PLEURICO, SINOVIALE EPERICARDICO E NEL LATTE.
CHEMIOANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI 8
FARMACOCINETICA 2
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONELA > PARTE ESCRETA IN FORMA NON METABOLIZZATA; ELIMINAZIONE X VIA URINARIA(FILTRAZIONE GLOMERULARE), CON LA BILECIRCA IL 2%
4- TOSSICITA’NEUROTOSSICITA’, NEFROTOSSICITA’, BLOCCONEUROMUSCOLARE, EFFETTO IPOCALCEMIZZANTE,EFFETTO CARDIODEPRESSORE, DISMICROBISMO,ALLERGIE
CHEMIOANTIBIOTICI
MACROLIDI 1
CLASSIFICAZIONE
DA FUNGHI DEL GENERE Streptomices: ERITROMICINA
TILOSINASPIRAMICINA
OLEANDOMICINA
CHEMIOANTIBIOTICIMACROLIDI 2
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERIOSTATICO: SI FISSANO ALLASUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S BLOCCANDO LATRASLOCAZIONE DEL PEPTIDE NEOFORMATO
2- SPETTRO D’AZIONEBATTERI GRAM+, MICOPLASMI (TILOSINA),RICKETTSIE, PROTOZOI (AMEBE, TOXOPLASMI),PASTEURELLE
3- RESISTENZACROMOSOMICA RAPIDA (OLEANDOMICINA,ERITROMICINA); EXTRACROMOSOMICA: IMPOSSIBILE FISSAZIONE AL SITO ATTIVO
CHEMIOANTIBIOTICI
MACROLIDI 3
MECCANISMO D’AZIONE 1
I MACROLIDI SONO ANTIBIOTICI BATTERIOSTATICICHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA LEGANDOSI
IN MODO REVERSIBILE ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S. TALE LEGAME IMPEDISCE LA
TRASLOCAZIONE DEL PEPTIDIL-RNAt DALLAMOLECOLA DI RNAt SUL SITO A (ACCETTORE)
RIBOSOMIALE AL SITO P (DONATORE) DOVE AVVIENELA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA.
CHEMIOANTIBIOTICIMACROLIDI 4
MECCANISMOD’AZIONE 2
CHEMIOANTIBIOTICI MACROLIDI 3FARMACOCINETICA
1- ASSORBIMENTORAPIDAMENTE ASSORBITI X OS, X VIA IM E SC
2- DISTRIBUZIONEPOCO LEGATI A PROTEINE EMATICHE (20-40%),DIFFONDONO BENE NEI TESSUTI (NO LIQUOR) ENEL LATTE; FORTE LEGAME A PROTEINE TISSUTALI (RITENZIONE)
SONO IN GENERE BEN TOLLERATI
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEIN PARTE A LIVELLO EPATICO; ESCRETI IN FORMAATTIVA NELLA BILE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO),NELLE URINE (FILTRAZIONE GLOMERULARE);ELIMINATI TRAMITE LE GHIANDOLE SALIVARI(SPIRAMICINA)
CHEMIOANTIBIOTICITETRACICLINE 1
CLASSIFICAZIONE
1- NATURALIDA FUNGHI DEL GENERE Streptomices:CLORTETRACICLINA (AUREOMICINA),OSSITETRACICLINA (TERRAMICINA), TETRACICLINA, DEMETILCLORTETRACICLINA
2- SEMISINTETICHEMETACICLINA, MECLOCICLINA, DOXICICLINA,MINOCICLINA
CHEMIOANTIBIOTICI
TETRACICLINE 3
R1
OH
R2 R3R4
OHO O
OH
CONH2
N
CH3CH3
R1 R2 R3 R4TC H CH3 OH HOTC H CH3 OH OHCTC Cl CH3 OH H
CHEMIOANTIBIOTICI TETRACICLINE 2ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
1- MECCANISMO D’AZIONE -> BATTERIOSTATICO- SI FISSANO ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S
BLOCCANDO LA SINTESI PROTEICA- CHELANO GLI ANIONI DEI METALLI BIVALENTI
INIBENDO MOLTI SISTEMI ENZIMATICI2- SPETTRO D’AZIONE
- LARGO SPETTRO: gram+ e gram-, rickettsie,micoplasmi, spirochete, leptospire, actinomiceti, alcuni protozoi (amebe)
- RESISTENTI: proteus, pseudomonas, enterococchi,alcuni ceppi di stafilococchi
3- RESISTENZANATURALE, CROMOSOMICA PROGRESSIVA, EXTRA-CROMOSOMICA
CHEMIOANTIBIOTICITETRACICLINE 4
MECCANISMO D’AZIONE
CHEMIOANTIBIOTICITETRACICLINE 5
FARMACOCINETICA 1
1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA ORALE; BUONO X VIA IM E SC
2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO: OSSITETRACICLINA ETETRACICLINA 20-50%, CLORTETRACICLINA 40-70%, MINOCICLINA E DOXICICLINA 65-95%DIFFUSIONE BUONA E RAPIDA, ANCHE A LIVELLOINTRACELLULAREELEVATE CONCENTRAZIONI IN FEGATO, BILE, RENE, URINA, TESSUTO OSSEO, POLMONE, LATTE
CHEMIOANTIBIOTICITETRACICLINE 6
FARMACOCINETICA 2
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONESCARSAMENTE METABOLIZZATE TRANNE CLORTETRACICLINA, DOXICICLINA, MINOCICLINAMETABOLITI INATTIVIELIMINAZIONE URINARIA (FILTRAZIONEGLOMERULARE), IN < MISURA CON LA BILE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO)
4- TOSSICITA’EPATO E NEFROTOSSICITA’, AZIONE ANTI-ANABOLICA, DEPOSIZIONE IN OSSA E DENTI,DISMICROBISMO, ALLERGIE
CHEMIOANTIBIOTICIPOLIPEPTIDI 1
DA BACILLI AEROBI SPORIGENI
POLIMIXINA B - COLIMICINA 1ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERICIDA: ALTERANO LA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA MODIFICANDONEUN FOSFOLIPIDE
2- SPETTRO D’AZIONEGERMI GRAM-
3- RESISTENZACROMOSOMICA MOLTO RARA E LENTA
CHEMIOANTIBIOTICIPOLIPEPTIDI 2
POLIMIXINA B - COLIMICINA 2FARMACOCINETICA
1- ASSORBIMENTOPRATICAMENTE NULLO X OS, RAPIDO X IM E SC
2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO MEDIO (CIRCA 55%), DEBOLEDIFFUSIONE TISSUTALE E NEL LATTE
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEPARZIALE METABOLIZZAZIONE, ELIMINATI XFILTRAZIONE GLOMERULARE
4- TOSSICITA’NEFROTOSSICITA’ (NECROSI TUBULARE); BLOCCONEUROMUSCOLARE; POLINEURITI
CHEMIOANTIBIOTICI
POLIPEPTIDI 3
BACITRACINA - TIROTRICINA
AZIONE SUI GRAM+ (INIBIZIONE SINTESI PARETECELLULARE), ANCHE SU TRICHOMONAS
(TIROTRICINA). ELEVATA TOSSICITA’ RENALE; NONASSORBITE X OS.
CHEMIOANTIBIOTICI
SO2NH2(1)
H2N(4)
SULFAMIDICI 1
SONO COMPOSTI DI SINTESI, ANFOTERI CONPREVALENZA DELLA FUNZIONE ACIDA.
SONO INSOLUBILI IN H2O; I SALI SONO MOLTOIDROSOLUBILI -> SOLUZIONI ALCALINE pH 9-11.
LA SOSTITUZIONE IN N1 DETERMINAMODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE; E’ LUOGO DI
SALIFICAZIONE CON BASI FORTI, AUMENTA LASOLUBILITA’.
LA SOSTITUZIONE IN N4 DA’ GENERALMENTECOMPOSTI INATTIVI O SCARSAMENTE ASSORBIBILI
X OS.
CHEMIOANTIBIOTICISULFAMIDICI 5
1- CLASSIFICAZIONEA) SULFAMIDICI ENTERICI A BASSO
ASSORBIMENTO INTESTINALE (sulfaguanidina,succinilsulfatiazolo, ftalilsulfatiazolo)
B) SULFAMIDICI X USO SISTEMICO A BREVEDURATA D’AZIONE (sulfatiazolo, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametazina)
C) SULFAMIDICI SISTEMICI A LUNGA DURATA DIAZIONE (sulfadi e monometossina, sulfametossi_piridazina, sulfacloropirazina, sulfametossazolo)
CHEMIOANTIBIOTICI
SULFAMIDICI 2
COOHH2NPABA
SO2NH2H2NSULFAMIDICO
COMPETIZIONE CON IL PABA X L’INSERIMENTONELLA SINTESI DELL’ACIDO FOLICO -> INIBITO IL
PASSAGGIO AD ACIDO TETRAIDROFOLICO COFATTORE DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI
-> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA.BATTERIOSTATICO
CHEMIOANTIBIOTICI
SULFAMIDICI 3ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 1
1- SPETTRO D’AZIONEVASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+ E GRAM-(NON TUTTI) E PROTOZOI (COCCIDI, TOXOPLASMI)
2- RESISTENZABASATA SULLA CAPACITA’ DEL GERME DI MUTARELE PROPRIE ESIGENZE X QUANTO RIGUARDA ILFABBISOGNO DI PABA:- ADATTAMENTO ALLA SUA ASSENZA- COMPARSA DELLA CAPACITA’ DI SINTETIZZARLO- SVILUPPO DI SISTEMI METABOLICI CHE
IMPIEGHINO AL POSTO DEL PABA IL SULFAMIDICO
CHEMIOANTIBIOTICI
SULFAMIDICI 4
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 2
UN SULFAMIDICO E’ TANTO + ATTIVO QUANTO +ELEVATO E’ IL SUO COEFFICIENTE DI SOSTITUZIONE
DEL PABA.
I SULFAMIDICI MODERNI (Es. SULFADI E MONOMETOSSINA) SONO + ATTIVI RISPETTO A
QUELLI DI UN TEMPO.
CHEMIOANTIBIOTICISULFAMIDICI 6
FARMACOCINETICA 11- ASSORBIMENTO
VELOCE X VIA ORALE (NO ENTERICI); IRRITANTI XVIA IM E SC
2- DISTRIBUZIONEELEVATO LEGAME FARMACO-PROTEICO(ALBUMINE)DIFFONDONO NELLO SPAZIO EXTRACELLULARE(SULFADIAZINA ANCHE NELLE CELLULE)PASSAGGIO NEL LATTE DIPENDE DAL pKa DELFARMACO E DAL pH DEL LATTE, AUMENTA NEL LATTE MASTITICO (INTRAPPOLAMENTO IONICO)
CHEMIOANTIBIOTICI
SULFAMIDICI 7
FARMACOCINETICA 2
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEIN PARTE METABOLIZZATI E IN PARTE ELIMINATITAL QUALI CONIUGAZIONE EPATICA: ACETILAZIONE,GLUCURONAZIONE, CONIUGAZIONE CON SOLFATI;CONIUGATI INATTIVI ELIMINAZIONE URINARIA (FILTRAZIONE GLOMERULARE, ESCREZIONE TUBULARE) DIPENDENTE DA METABOLIZZAZIONE, pKa, pHURINA.
CHEMIOANTIBIOTICI
SULFAMIDICI 8
TOSSICITA’
- CRISTALLURIA: PRECIPITAZIONE A LIVELLOTUBULARE
- DISMICROBISMO: RIDUZIONE FLORA CHE SINTETIZZA VITAMINA K
- EFFETTO MIELOTOSSICO (NON GRAVE): ANEMIAAGRANULOCITOSI
- REAZIONI ALLERGICHE
CHEMIOANTIBIOTICIDIAMINOPIRIMIDINE 1
N
N
NH2
H2N CH3R3R2
R1
TRIMETOPRIM - PRIMETAMINA
CHEMIOANTIBIOTICI
DIAMINOPIRIMIDINE 2
MECCANISMO D’AZIONE 1
INIBIZIONE DELLA DIIDROFOLICO-RIDUTTASIBATTERICA CHE TRASFORMA L’ACIDO FOLICO IN
FOLINICOAZIONE BATTERIOSTATICA
ASSOCIAZIONE CON SULFAMIDICI (5:1) ->BATTERICIDA
CHEMIOANTIBIOTICIMECCANISMO
D’AZIONE 2DIAMINOPIRIMIDINE 3
Acido folinico
Acido folico
PABAfolico-sintetasi
SULFAMIDICIdiidrofolico-riduttasi
DIAMINOPIRIMIDINA
Timina
DNA RNA
CHEMIOANTIBIOTICI
DIAMINOPIRIMIDINE 4
ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
1- SPETTRO D’AZIONE- TRIMETOPRIM: BATTERI E PROTOZOI,
RESISTENTI, TREPONEMI, MICOBATTERI,ANAEROBI, PSEUDOMONAS, MICOPLASMI,CLAMIDIE
- PIRIMETAMINA: PREVALENTEMENTE PROTOZOI
2- RESISTENZACROMOSOMICA FREQUENTE E A RAPIDO SVILUPPO
CHEMIOANTIBIOTICIDIAMINOPIRIMIDINE 5
FARMACOCINETICA
1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA ORALE E PARENTERALE
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEPARZIALE METABOLIZZAZIONE; ELIMINATI XFILTRAZIONE GLOMERULARE E SECREZIONETUBULARE
2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO MEDIO (∼50%), BUONADIFFUSIONE ANCHE INTRACELLULARE; LIVELLISUPERIORI AL SIERO IN SALIVA, SECREZIONIBRONCHIALI, LIQUOR; BUONA NEL LATTE NORMALE, SCARSA NEL LATTE MASTITICO
CHEMIOANTIBIOTICI
DIAMINOPIRIMIDINE 6
TOSSICITA’
BUONA TOLLERABILITA’FENOMENI ALLERGICI
CARENZA DI ACIDO FOLICO
FENICOLI 1
2ON-
O
NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-OH
|OH
3HC-2OS-
O
NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-OH
|OH O
CHEMIOANTIBIOTICIDERIVATI DEL
PROPANEDIOLO
cloramfenicolo
tiamfenicolo
3HC-2OS-
NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-F
|OH
florfenicolo
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 2
MECCANISMO D’AZIONE 1
I FENICOLI SONO ANTIBIOTICI BATTERIOSTATICICHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA LEGANDOSI
IN MODO REVERSIBILE ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S IN UN SITO ADIACENTE A QUELLO
UTILIZZATO DAI MACROLIDI. TALE LEGAME IMPEDISCE LA TRASLOCAZIONE DEL COMPLESSOPEPTIDIL-RNAt-TRANSFERASI SUL SITO P DOVE
AVVIENE LA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA.
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 3
MECCANISMOD’AZIONE 2
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 4
CLORAMFENICOLO 1PRODOTTO DA Streptomyces venezuelae.
E’ OTTENUTO ANCHE X VIA SINTETICA, DERIVATODALL’ACIDO DICLOROACETICO E DEL NITROBENZENE.
2ON-
O
NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-OH
|OH
E’ UN COMPOSTOLIPOFILICO, MOLTO
LIPOSOLUBILE E MOLTOPOCO IDROSOLUBILE.
A pH FISIOLOGICI NON PRESENTAGRUPPI FUNZIONALI IONIZZABILI
nitrogruppo
CLORAMFENICOLO 2
CHEMIOANTIBIOTICI FENICOLI 5ATTIVITA’ ANTIBATTERICA
3- RESISTENZANATURALE; CROMOSOMICA PROGRESSIVA:DIVENTANO IMPERMEABILI AL CAF; EXTRA-CROMOSOMICA: INATTIVAZIONE AD OPERA DI ENZIMI.
1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERIOSTATICO; SI FISSANO ALLASUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S BLOCCANDO L’ATTIVITA’ DELLA PEPTIDILTRANSFERASI (NON SIFORMA IL LEGAME PEPTIDICO TRA GLI AA)
2- SPETTRO D’AZIONECOCCHI E BACILLI GRAM+ E GRAM-, SPIROCHETE,LEPTOSPIRE, RICKETTSIE, MICOPLASMI E CLAMIDIE, ACTINOMICETI
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 6
CLORAMFENICOLO 3
FARMACOCINETICA 1
1- ASSORBIMENTORAPIDO X OS E X VIA PARENTERALE
2- DISTRIBUZIONESCARSO LEGAME A PROTEINE PLASMATICHE,PENETRA FACILMENTE NELLE CELLULE, BUONADIFFUSIONE TISSUTALE (LIQUOR, CAVITA’MUCOSE, UMOR ACQUEO, LATTE)
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 7
CLORAMFENICOLO 4
FARMACOCINETICA 2
3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEA LIVELLO EPATICO (GLUCURONAZIONE),ELIMINAZIONE BILIARE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO); ESCRETO NELLE URINE IN FORMAMETABOLIZZATA (SECREZIONE TUBULARE EDATTIVA (FILTRAZIONE GLOMERULARE)
4- TOSSICITA’DEPRESSIONE MIDOLLARE REVERSIBILE, EFFETTO IMMUNODEPRESSORE, DISMICROBISMO
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 8
CLORAMFENICOLO 5
TOSSICITA’ 1
MIELODEPRESSIONE 11) EFFETTO DOSE-DIPENDENTE REVERSIBILE (èquello che si manifesta negli animali): ANEMIA,
LEUCOPENIA O TROMBOCITOPENIA.2) EFFETTO IDIOSINCRASICO DIPENDENTE (anche
se spesso si manifesta x assunzioni ripetute),INCIDENZA BASSA 1: 30000 (20000-50000) MA
NON PREVEDIBILE CAUSA ANEMIA APLASTICA ->PANCITOPENIA LETALE.
CHEMIOANTIBIOTICI FENICOLI 9CLORAMFENICOLO 6 TOSSICITA’ 2
MIELODEPRESSIONE 2PIU’ TARDIVAMENTE COMPARE RISPETTO ALLA ASSUNZIONE DI CAF PIU’ GRAVI SONO I SUOI
EFFETTI -> MORTE DOVUTA AL NITROGRUPPO IN POSIZIONE PARA DELL’ ANELLO AROMATICO, +
FREQUENTE X ASSUNZIONE ORALE ->BIOTRASFORMAZIONE DA PARTE DELLA FLORA ENTERICA IN UN INTERMEDIO MIELOTOSSICO.
TAF E FFC NON POSSIEDONO UNA TOSSICITA’ COSI’ELEVATA (assenza di NO2) MA TUTTI I FENICOLI
SONO RESPONSABILI DI FORME DI MIELO_DEPRESSIONE X INIBIZIONE DELLA SINTESI
PROTEICA MITOCONDRIALE.
CHEMIOANTIBIOTICI
FENICOLI 10 CLORAMFENICOLO 7
TOSSICITA’ 3
AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVACORRELATA ALL’AZIONE MIELODEPRESSIVA E DI
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA.
DISMICROBISMOABBASTANZA GRAVE X L’AMPIO SPETTRO D’AZIONE.
FENOMENI GASTRO-ENTERICIVOMITO, DIARREA (IN PARTE LEGATI ALLA
IRRITAZIONE LOCALE, IN PARTE AL DISMICROBISMO).
CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 11 CLORAMFENICOLO 8
TOSSICITA’ 4
REAZIONI ALLERGICHE E DI IPERSENSIBILIZZAZIONESI MANIFESTANO GENERALMENTE CON IRRITAZIONECUTANEA, ARROSSAMENTI, PRURITO, + RARAMENTE
FEBBRE.
INIBIZIONE ENZIMATICACAF INIBISCE GLI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI
IN SEGUITO A FORMAZIONE DI COMPLESSI STABILI.
SINDROME GRIGIA DEL NEONATONEL GATTO APPARE UNA MANIFESTAZIONE SIMILE
X SCARSA BIOTRASFORMAZIONE.
CHEMIOANTIBIOTICI
CHINOLONI 1CHINOLONI DI I GENERAZIONE
N N
COOH
CH2-CH3
CH3
O
acido nalidixico
H-N
N
N
N N
O
CH2-CH3
COOH
acido pipemidico
CHEMIOANTIBIOTICI
CHINOLONI 2CHINOLONI DI II GENERAZIONE
flumechina
N
O
COOHF
CH3cinoxacin
N
COOH
CH2-CH3
O
N
O
O
CHINOLONI DI IIIGENERAZIONE
ofloxacin
N
O
COOHF
CH3
O
NH3C-N
N
O
COOHF
NH5C2-N
enrofloxacin
CHEMIOANTIBIOTICI CHINOLONI 3
CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 4
I COMPOSTI + VECCHI (Es. ac. nalidixico) TROVONOINDICAZIONI SOLAMENTE X INFEZIONI DEL TRATTO
URINARIO E RIVESTONO QUINDI UN RUOLO < XLIMITI DI APPLICAZIONE E X RAPIDA INSORGENZA
DI RESISTENZE.
I NUOVI CHINOLONI FLUORURATI (Enrofloxacin,Danofloxacin) RAPPRESENTANO UN MIGLIORAMENTO
DAL PUNTO DI VISTA CINETICO E TERAPEUTICO(AMPLIAMENTO DELLO SPETTRO D’AZIONE,
EFFICACIA X SOMMINISTRAZIONE ORALE, EFFETTISISTEMICI CONTRO MOLTEPLICI INFEZIONI, SCARSI
EFFETTI COLLATERALI, < INDUZIONE DI RESISTENZA).
CHEMIOANTIBIOTICI
CHINOLONI 5
CARATTERISTICHE CHIMICHE
ACIDI, POCO IDROSOLUBILI, LIPOSOLUBILITA’VARIABILE, I FLUORATI CONTENGONO 1 ATOMO DI
F IN POSIZIONE 6.
MECCANISMO D’AZIONE 1
BLOCCO DELLA REPLICAZIONE DEL DNA BATTERICOX INIBIZIONE DELLA DNA-GIRASI BATTERICA =
ALTERAZIONE DELLA CONFORMAZIONE SPAZIALEDEL DNA -> EFFETTO BATTERICIDA.
CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 6
MECCANISMO D’AZIONE 2
DNA-GIRASIdi E.coli:
2 subunità A(105 kD)
2 subunità B(95 kD)
CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 7
MECCANISMO D’AZIONE 3
LE DOPPIE ELICHE DI DNA DEVONO ESSERESEPARATE XCHE’ AVVENGA LA REPLICAZIONE,QUALSIASI EVENTO CHE SEPARI I FILAMENTI
DETERMINA SUPERSPIRALIZZAZIONE +, LA DNA-GIRASI INTRODUCE DI CONTINUO SUPERSPIRALI -
X COMBATTERE QUESTO EFFETTO.
CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 8
FARMACOCINETICA 1
1- ASSORBIMENTO INTESTINALE: RAPIDO E COMPLETO; FLUOROCHINOLONI = BUONO ANCHEX VIA PARENTERALE.
2- LEGAME FARMACO-PROTEICO: VARIABILE CHINOLONI -> AC. NALIDIXICO E OXOLINICO 70-75%, AC. PIROMIDICO E PIPEMIDICO 15-30%FLUOROCHINOLONI -> 20-90%
3- DISTRIBUZIONE: CHINOLONI -> SCARSA E VARIABILE AD ECCEZIONE DEL RENE (Vd medio-basso); FLUOROCHINOLONI -> BUONA (Vd elevato)
CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 9
FARMACOCINETICA 2
4- METABOLISMO- IDROSSILAZIONE -> METABOLITI ATTIVI- CONIUGAZIONE GLUCURONICA -> METABOLITI
INATTIVI
5- ELIMINAZIONE: COME TALI O METABOLITI ATTIVIVENGONO ESCRETI PRINCIPALMENTE X VIA RENALE; ALCUNI COME TALI E I GLUCURONIDIELIMINATI CON LA BILE.
CHEMIOANTIBIOTICI
CHINOLONI 10
TOSSICITA’
DI SOLITO BEN TOLLERATI, POSSONO CAUSAREDISTURBI DIGESTIVI (VOMITO, DIARREA), NERVOSI
(IRREQUIETEZZA, STIMOLAZIONE), FOTOSENSIBILIZZAZIONE, REAZIONI ALLERGICHE,
DISMICROBISMO (FLUOROCHINOLONI), PIU’ RARAMENTE ALTERAZIONI EMATICHE (ANEMIA,
TROMBOCITOPENIA, LEUCOPENIA).
CHEMIOANTIBIOTICI
FLUOROCHINOLONI 1
ENROFLOXACIN - DANOFLOXACIN
SPETTRO D’AZIONE
AMPIO, ESTESO A MOLTI GRAM +, STAFILOCOCCHI,MICOPLASMI, MENO EFFICACI CONTRO
PSEUDOMONAS ED ENTEROBACTERIACEAE.
CHEMIOANTIBIOTICIFLUOROCHINOLONI 2
FARMACOCINETICA
1- ASSORBIMENTO: BUONO X TUTTE LE VIE, CmaxCIRCA 1 ORA X IM (0.9 µg/ml)
2- DISTRIBUZIONE: LIVELLI TISSUTALI + ALTI (1.4µg/g IN POLMONE, CUORE, FEGATO)
3- LEGAME FARMACO-PROTEICO: ELEVATO, FINO AL90%.
4- METABOLISMO: CONIUGAZIONE EPATICA ->METABOLITI INATTIVI
5- ELIMINAZIONE: T1/2 CIRCA 3 ORE, CON LE URINE AL 30-35% IN FORMA ATTIVA.
CHEMIOANTIBIOTICI
FLUOROCHINOLONI 3PREPARAZIONI FARMACEUTICHE
- COMPRESSE: da 10 cpr da 15-50-150 mg (x cane egatto)
- SOLUZIONE INIETTABILE 2.5%: flacone da 50 ml(x cane e gatto)
- SOLUZIONE INIETTABILE 5%: flacone 50 ml (x cane e gatto); 100 ml (x animali da reddito)
- SOLUZIONE ORALE 2.5%: flacone 100-500 ml e 5lt; 0.5% flacone da 100 ml (x animali da reddito)
- PREMIX 10% (x conigli e volatili): 1 e 5 lt- PREMIX 2.5% (x polli e vitelli): 500 ml e 5 lt
ERBICIDI CLOROFENOSSIDERIVATI
Cl
ClOCH2COOH
2, 4, 5 - T
ClCl
ClOCH2COOH
2, 4 - D
SI TRATTA DI POLVERI BIANCHE CON FORTE ODORE DI FENOLO E DOTATE DI NOTEVOLE CAUSTICITA’. SONO ACIDIDEBOLI E LA SOLUBILITA’ VARIA IN FUNZIONE DEL MEZZO IN CUI SONO DISCIOLTE. DURANTE LA LORO SINTESI SI POSSONO FORMARE NOTEVOLI QUANTITA’ DI UN CONTAMINANTE PARTICOLARMENTE TOSSICO LA DIOSSINA,RESPONSABILE DI EFFETTI TOSSICI MOLTO GRAVI (MUTAGENI, TERATOGENI, CANCEROGENI, INDUZIONEENZIMATICA, IRRITANTI)
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
Cl
Cl
Cl
O-
+ClCl
ClO-2Cl-∆.T
2,4,5 TRICLOROFENOLO 2,4,5 TRICLOROFENOLO
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
2,3,7,8 TETRACLORODIBENZODIOSSINA
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
L’AZIONE ERBICIDA E’ DOVUTA AD UNA STIMOLAZIONE ESAGERATA ALLA CRESCITA VEGETALE (AZIONE SIMIL ORMONALE = ACIDO INDOL-3-ACETICO).
SONO DOTATI DI NOTEVOLE TOSSICITA’ INDIRETTA=RENDONO APPETIBILI PIANTE DI SOLITO NON MANGIATEDAGLI ERBIVORI (senecio, ranuncolo, solanacee) E NE MODIFICANO IL METABOLISMO AUMENTANDO IL CONTENUTO IN PRINCIPI TOSSICI (piante CN-genetiche -> glicosidi; solanacee -> alcaloidi; barbabietole -> nitrati).
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
TOSSICOCINETICA
LA VIA DI ASSUNZIONE PIU’ FREQUENTE E’ LA ORALE
ASSORBIMENTO RAPIDO (90%)
ELEVATO LEGAME CON LE PROTEINE DEL PLASMA (cane)
DISTRIBUISCONO IN TUTTI I TESSUTI
CUMULANO MAGGIORMENTE IN FEGATO E RENI
SONO ELIMINATI CON LE URINE PER FILTRAZIONE GLOMERULARE IN FORMA IMMODIFICATA O POSSONO ESSERE RIASSORBITI A LIVELLO TUBULARE.
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
AZIONI DIRETTE:TOSSICODINAMICA 1
1) IL MECCANISMO DELL’AZIONE TOSSICA DI QUESTI COMPOSTI NON E’ BEN CONOSCIUTO. DETERMINANO FENOMENI IRRITATIVI SU CUTE E MUCOSE, ED UNA
VOLTA ASSORBITI PROVOCANO LESIONI RENALI, EPATICHE, MIOCARDICHE E AL SNC.
2) POSSEGGONO AZIONE TERATOGENA, CANCEROGENA, IMMUNOSOPPRESSIVA, DI INDUZIONE ENZIMATICA
LEGATA ALLA PRESENZA DI IMPUREZZE (diossine e dibenzofurani).
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
TOSSICODINAMICA 2 AZIONI INDIRETTE:
1) AGENDO COME FITORMONI POSSONO DETERMINARE ACCUMULO DI SOSTANZE TOSSICHE NELLE PIANTE
(nitrati, glucosidi, alcaloidi).
2) ALTERANO LE CARATTERISTICHE ORGANOLETTICHE DELLA PIANTA CHE NORMALMENTE NON APPETITA
PUO’ DIVENTARLO.
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
SINTOMI 1
SINTOMI SONO ASPECIFICI E RIFERITI ALLE LESIONI GASTRO-INTESTINALI, RENALI, EPATICHE E NERVOSE.
CARNIVORI:SINTOMI GASTROENTERICI (scialorrea, vomito, diarrea sanguinolenta, coliche) SINTOMI NERVOSI (atassia, barcollamenti, convulsioni, paralisi)SINTOMI CARDIACI (fibrillazione ventricolare) SINTOMI MUSCOLARI (contrazioni crampiformi -> glicogenolisi -> acido lattico )
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
SINTOMI 2
BOVINO: SINTOMI ASPECIFICI (atonia ruminale, indigestione, debolezza, diarrea,dimagramento e aborto)
SUINO: SINTOMI NERVOSI E GASTROENTERICI(simili a quelli del cane)
LA MORTE DI SOLITO AVVIENE DOPO UN LUNGO PERIODO DI PROSTRAZIONE E SOFFERENZA
ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI
LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE
ASPECIFICHE -> RIFERIBILI A LESIONI DEGENERATIVE O NECROTICHE ED EMORRAGIE A CARICO DEI PARENCHIMI
AGENTI DI BLOCCO NEUROMUSCOLARE- CURARICI -
CURARICI NON DEPOLARIZZANTI O COMPETITIVI - PACHICURARI
SONO ANTAGONISTI NEI CONFRONTI DEI RECETTORINICOTINICI DI PLACCA MOTRICE; SI LEGANO,
BLOCCANO IL RECETTORE (antagonisti)E COMPETONO CON L’Ach X IL SITO.
CURARICI DEPOLARIZZANTI LEPTOCURARI
SONO AGONISTI NEI CONFRONTI DEI RECETTORINICOTINICI DI PLACCA MOTRICE; SI LEGANODEPOLARIZZANDOLI MA IMPEDISCONO LA RIPOLARIZZAZIONE ->PERSISTONO SUL RECETTOREPOICHE’ L’Ach-ESTERASI LI METABOLIZZA LENTAMENTE. SONO IDROLIZZATIRAPIDAMENTE DALLECH-ESTERASI PLASMATICHE X CUILA DURATA E’PROPORZIONALE ALLAQUANTITA’ DI ENZIMA DISPONIBILE
CURARICI
SONO SOSTANZE IN GRADO DI PARALIZZARE LAMM SCHELETRICA AGENDO A LIVELLO DI RECETTORI
NICOTINICI DI PLACCA MOTRICE.
CURARICI NON DEPOLARIZZANTI O COMPETITIVI- PACHICURARI -
MOLECOLE A STRUTTURA MASSICCIA E RIGIDA ILCUI PROTOTIPO E’ d-TUBOCURARINA, ALCALOIDE
ESTRATTO DAL CURARO LATTICE OTTENUTO DAPIANTE DEI GENERI Strychnos E Chondodendron.NE ESISTONO ANCHE DI SINTESI: PANCURONIO E
GALLAMINA.
CURARICI
d-TUBOCURARINA 1
FARMACOCINETICAASSORBIMENTO LENTO E SCARSO X OS; NON
RAGGIUNGE LIVELLI TOSSICI XCHE’ ELIMINATARAPIDAMENTE X VIA RENALE.
ASSORBIMENTO RAPIDO E COMPLETO X IM E SC.NON SUPERA LE BARRIERE MENINGO-ENCEFALICA
E PLACENTARE.BIOTRASFORMAZIONE EPATICA -> ELIMINATA CON
BILE E URINA.
CURARICI
d-TUBOCURARINA 2
LA PARALISI FLACCIDA DELLA MM STRIATA AVVIENECON TALE ORDINE: MM ESTRINSECI OCCHIO,
ORBICOLARE LABBRA, MM TESTA E COLLO -> MMARTI -> MM RESPIRATORI.
MORTE X ASFISSIA; L’ANIMALE PUO’ ESSERE TENUTOIN VITA CON LA RESPIRAZIONE ARTIFICIALE, SE LE
DOSI SONO ELEVATE QUESTA PUO’ NON BASTARE-> MORTE X COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO
NON POSSIEDE AZIONE SUL SNC PUO’ DETERMINAREIPOTENSIONE DOVUTA A UN BLOCCO DEI RECETTORI
NICOTINICI GANGLIARI.
CURARICI
GALLAMINA
MENO POTENTE DELLA TUBOCURARINA, PRESENTAANCHE UNA CERTA AZIONE VAGOLITICA (ANTI_
MUSCARINICA).VIENE SCARSAMENTE METABOLIZZATA -> ESCRETA
COME TALE CON LE URINE.
PANCURONIO
E’ MOLTO PIU’ POTENTE DELLA TUBOCURARINA, NONPRESENTA EFFETTI A LIVELLO GANGLIARE
(GANGLIOPLEGICI).
CURARICI DEPOLARIZZANTI LEPTOCURARISUCCINILCOLINA 1
DI SINTESI, CONDENSAZIONE DI 2 MOLECOLE DIAch, POCO STABILE.FARMACOCINETICA
E’ METABOLIZZATA ABBASTANZA RAPIDAMENTEDALLA PSEUDO-CH-ESTERASI, PRESENTA PERTANTODURATA D’AZIONE DI NORMA + BREVE DELLA TUBO_
CURARINA MA COMUNQUE VARIABILE NELLEDIVERSE SPECIE ANIMALI IN BASE AL PATRIMONIO
DI PSEUDO-CH-ESTERASI: EQUIDI SONO I MENOSENSIBILI (ELEVATE CONCENTRAZIONI DI ENZIMA)
-> DURATA D’AZIONE POCHI MIN; CARNIVORI E SUIDI -> DURATA D’AZIONE INTERMEDIA;
RUMINANTI (+ SENSIBILI) -> AZIONE PROLUNGATA (FINO A QUALCHE ORA)
CURARICI SUCCINILCOLINA 2
AZONI FARMACOLOGICHE 1
MM SCHELETRICA: INIZIALMENTE STIMOLAZIONESEGUITA DA PARALISI FLACCIDA CHE DI SOLITOINTERESSA PRIMA I MM DEGLI ARTI E POI I MMRESPIRATORI (INTERCOSTALI, DIAFRAMMA)
SNC: NON SUPERA LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA -> L’ANIMALE E’ COSCIENTE
CURARICISUCCINILCOLINA 3
AZONI FARMACOLOGICHE 2
APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO: EFFETTIADRENERGICI (AUMENTO FREQUENZA E PRESSIONE)INDIRETTI DOVUTI A: SECREZIONE DI ADRENALINA
PROVOCATA DALLA PAURA, COMPENSAZIONE DI IPOSSIA E IPERCAPNIA E STIMOLAZIONE DEI
RECETTORI NICOTINICI GANGLIARI
EFFETTI MUSCARINICI: POSSONO ESSERE PRESENTIIN SEGUITO AD ELEVATO DOSAGGIO (SALIVAZIONE,
IPERMOTILITA’ INTESTINALE, BRADICARDIA, IPOTENSIONE INIZIALI CUI SEGUE TACHICARDIA E
IPERTENSIONE -> NICOTINICI)
DIOSSINA
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
2,3,7,8 TETRACLORO-DIBENZOPARADIOSSINA(O TCDD)
SI TRATTA DI DIVERSI COMPOSTI VARIAMENTE CLORURATI (la TCDD e’ il più tossico e studiato) CHE SI GENERANO DURANTE LA SINTESI DEGLI ORGANOCLORURATI (sintesi ad elevata temperatura e pressione in ambiente alcalino), OPPURE DURANTE LA COMBUSTIONE DI RIFIUTI URBANI ED INDUSTRIALI CONTENENTI COMPOSTI ORGANOCLORURATI.
DIOSSINA
LA TCDD E’ INSOLUBILE IN ACQUA, LIPOSOLUBILE, RESI-STENTE AGLI ACIDI ED AGLI ALCALI, POCO BIODEGRA-DABILE, RESISTE A TEMPERATURE PROSSIME A 600-800°C
SONO INOLTRE FONTE DI AVVELENAMENTO I PESTICIDI CONTAMINATI
PERSISTE A LUNGO NELL’AMBIENTE IN CUI PUO’ ESSERE DEGRADATA DALL’AZIONE DEI RAGGI UV (solari) INPRESENZA DI DONATORI DI H2 OPPURE RESISTERE PERMESI IN SEGUITO A LEGAMI CHE INSTAURA CON GLI ACIDI UMICI DEL SUOLO E CON LA FRAZIONE ORGANICA.
DIOSSINA
TOSSICITA’
SI TRATTA DEL PIU’ TOSSICO COMPOSTO MAI SINTETIZ-ZATO (circa 10000 volte piu’ potente del cianuro di sodio)
1- NOTEVOLE TOSSICITA’ ACUTA
2- EFFETTO MUTAGENO
3- EFFETTO CANCEROGENO
4- EFFETTO TERATOGENO
5- GRAVI EFFETTI SULLA FERTILITA’
6- EPATOTOSSICITA’ (potente inducente 1A; degenerazione)
DIOSSINA TOSSICODINAMICA 1
E’ UM POTENTE INDUCENTE 3-METILCOLANTRENESIMILE ->INDUZIONE DEL CIT.P-450(1A) CHE
CATALIZZA LE REAZIONI DI IDROSSILAZIONE DEGLIIDROCARBURI AROMATICI TRA CUI MOLTE SOSTANZE
CANCEROGENE (benzopirene, metilcolantrene ecc.)
L’INDUZIONE AVVIENE IN SEGUITO ALL’INTERAZIONE CON UN RECETTORE SPECIFICO INTRACELLULARE
(Ah-R) CHE AVREBBE UN COMPORTAMENTO ANALOGOA QUELLO PER GLI ORMONI STEROIDEI -> AUMENTO
DELLA SINTESI PROTEICA TRA CUI I CITOCROMI INDOTTI.
DIOSSINA TOSSICODINAMICA 2
Ah
DIOSSINA TOSSICODINAMICA 3
ANALOGAMENTE VENGONO INDOTTI ANCHE ALTRI ENZIMI QUALI LA GLUTATIONE-TRANSFERASI E LA
NADPH-DEIDROGENASI (citosoliche) L’ALDEIDE DEIDROGENASI E LA 5-AMINOLEVULINATOSINTETASI
(mitocondriali).
L’INCREMENTO DELL’ATTIVITA’ DI QUEST’ULTIMA E’ RESPONSABILE DI IPERPRODUZIONE ED ESCREZIONE DI
PORFIRINE, PIGMENTAZIONE CUTANEA, FOTOSENSIBILIZZAZIONE, ALTERAZIONI
GASTROENTERICHE E NERVOSE.
TUTTI I MECCANISMI CHE PRESIEDONO ALLEMOLTEPLICI AZIONI TOSSICHE DELLA DIOSSINA NON
SONO ANCORA STATI CHIARITI.
DIOSSINA TOSSICOCINETICA
ASSORBIMENTO: BUONO PER VIA ORALE ED INALATORIA
DISTRIBUZIONE: DIFFONDE IN TUTTO L’ORGANISMO E SI CONCENTRA NEL FEGATO E NEL TESSUTO ADIPOSO, MENO IN MUSCOLI E RENI
BIOTRASFORMAZIONE: EPATICA, MOLTO LENTA PERIDROSSILAZIONE E CONIUGAZIONE CON ACIDO GLUCURONICO
ELIMINAZIONE: PERSISTE A LUNGO NELL’ORGANISMO (T 1/2 variabile da specie a specie da 15 ad oltre 50 gg) VIENE LENTAMENTE ELIMINATA CON LA BILE, LATTE, GHIANDOLE SEBACEE (responsabili di cloracne e dermatiti) E URINA (scarsa)
DIOSSINA SINTOMATOLOGIA
PROGRESSIVO DIMAGRAMENTO ASSOCIATO AD ADINAMIA, ANORESSIA, RIDUZIONE DELL’ASSUNZIONE DI H2O --> DISIDRATAZIONE PILOEREZIONE DIFFUSA.
ATROFIA O IPOTROFIA DEGLI ORGANI LINFOIDI --> RIDUZIONE DIFESE IMMUNITARIE.
EPATOMEGALIA, IPERPROLIFERAZIONE DUTTALE, STEATOSI E NECROSI CENTROLOBULARE.
DANNI EMATICIATROFIA E NECROSI TESTICOLARE
CHICK EDEMA DISEASE RIDUZIONE DELLA FERTILITA’
DANNI A CARICO DELL’APPARATO TEGUMENTARIO (uomo) --> CLORACNE
DIOSSINA
REPERTI ANATOMO PATOLOGICI
PERDITA DEL GRASSO CORPOREO, AUMENTO PESO E VOLUME DEL FEGATO, ATROFIA TIMICA, AUMENTO DI
VOLUME DELLA TIROIDE, ATROFIA DEI TUBULI SEMINIFERI, ABNORME SVILUPPO DEGLI SPERMATOCITI,
RIDUZIONE NUMERO SPERMATIDI.
PRESENZA DI NEOPLASIE
ERBICIDI: DNP - DNOC
DINITROORTOCRESOLI DINITROFENOLI
NO2
OH
NO2
CH3
DNOC
NO2
OH
NO2
DNP
POCO SOLUBILI IN H2O,CAUSTICI, ESPLOSIVIDL50 x os ( mg/Kg ):CONIGLIO: 200CANE: 20 - 30
ERBICIDI: DNP - DNOC
FONTI
*SONO USATI COME ERBICIDI DA SOLI O INASSOCIAZIONE CON ALTRI PRODOTTI.
*SONO RELATIVAMENTE POCO PERSISTENTI NELL’ AMBIENTE, MA POSSONO INQUINARE PASCOLI, FORAGGI E ACQUE.
ERBICIDI: DNP - DNOC
TOSSICOCINETICA 1
ASSORBIMENTO: X OS -> INCOMPLETO (max 50%). NEI RUMINANTI NITROGRUPPI RIDOTTI A GRUPPI AMINICI-> DIMINUISCE TOSSICITA’ METABOLICA MA AUMENTAEFETTO METAEMOGLOBINIZZANTE.
VIA INALATORIA ->DISCRETO, DETERMINA MAGGIORIEFFETTI SISTEMICI.
X VIA CUTANEA ->UNA CERTA QUOTA PUO’ ESSERE ASSORBITA ATTRAVERSO CUTE E MUCOSE.
NEI PESCI: ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LE BRANCHIE.
ERBICIDI: DNP - DNOC
TOSSICOCINETICA 2
DISTRIBUZIONE: SI LEGANO CON PROTEINEPLASMATICHE E G.R., DISTRIBUISCONO IN TUTTI ITESSUTI, SI LEGANO CON PROTEINE TISSUTALINEL MIDOLLO OSSEO (agranulocitosi).
BIOTRASFORMAZIONE: EPATICA -> RIDUZIONE EGLUCURONIDAZIONE
ELIMINAZIONE: URINARIA RAPIDA (24 h) E FECALE (quotanon assorbita)
ERBICIDI: DNP - DNOC
TOSSICOCODINAMICA 1
1) E’ ANALOGA ALLA LORO AZIONE ERBICIDA -> DISACCOPPIANO LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVADELLA CATENA MITOCONDRIALE. TALE EFFETTOPROVOCA INIBIZIONE DELLA FORMAZIONE DI ATP E INCREMENTO DELLE REAZIONI OSSIDATIVE (METABOLISMOGLICIDICO) CON AUMENTO DELLA PRODUZIONE ENERGIACHE VIENE ELIMINATA SOTTO FORMA DI CALORE(IPERTERMIA) O DI MOVIMENTO (IPERMOTILITA’,TACHICARDIA, TACHIPNEA)
2) INIBIZIONE DELLA CREATININ- FOSFOKINASI (CPK) CHE NORMALMENTE RICOSTITUISCE ATP DA
ADP + FOSFOCREATINA
ERBICIDI: DNP - DNOC
TOSSICOCODINAMICA 2
ERBICIDI: DNP - DNOC
TOSSICOCODINAMICA 3
DISACCOPPIANO LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA XMEZZO DELLA DISSOCIAZIONE DEI PROTONI FENOLICICHE DETERMINANO DISSIPAZIONE DEL GRADIENTEPROTONICO CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI ATP A LIVELLO MITOCONDRIALE
3) SONO METAEMOGLOBINIZZANTI -> LA RIDUZIONE DEINITROGRUPPI AD AMINOGRUPPI CHE SI VERIFICA NEIRUMINANTI A LIVELLO DI RUMINE E NEI MONOGASTRICIA LIVELLO EPATICO (DETOSSIFICAZIONE) LIBERA O2CHE PUO’ OSSIDARE L’EMOGLOBINA
ERBICIDI: DNP - DNOC SINTOMI
LA SINTOMATOLOGIA E’ ESSENZIALMENTE RIFERIBILEAD EPISODI DI TOSSICITA’ ACUTA:
IPERTERMIA, POLIDIPSIA, ANORESSIA, SUDORAZIONEPROFUSA, POLIPNEA, OLIGURIA, DISIDRATAZIONE,DEBOLEZZA, COLICHE, PSEUDO-ITTERO (colorazione
giallastra delle mucose apparenti), URINE E FECI GIALLASTRE(anneriscono all’aria), COMA E MORTE.
LA SINTOMATOLOGIA IN CORSO DI AVVELENAMENTICRONICI E’ PIU’ ATTENUATA ED ASPECIFICA:
DEBOLEZZA, ANORESSIA, DIMINUZIONE DELLEPRODUZIONI E DEL PESO CORPOREO.
I RUMINANTI (bovino) SONO MENO SENSIBILI PER L’AZIONE DETOSSIFICANTE (riduzione -NO2 ruminale),
PREVALGONO SINTOMI LEGATI ALL’ AZIONEMETEMOGLOBINIZZANTE
ERBICIDI: DNP - DNOC
LESIONI ANATOMO PATOLOGICHE
RIGOR MORTIS IMMEDIATO -> ELEVATO CONSUMO DI O2 E GLICOGENO
SANGUE DI COLORE SCURO
COLORAZIONE GIALLASTRA DI ORGANI E MUCOSE(pseudo-ittero) E CIANOSI (più evidente nei ruminanti x l’ effetto metaemoglbinizzante).
FOCOLAI DI DEGENERAZIONE EPATICA E RENALE
FERROOLIGOELEMENTO ESSENZIALE COMPONENTE DELLEEMOPROTEINE DEI MAMMIFERI (emoglobina , mioglobina citocromi , ecc). LA CARENZA DI Fe DETERMINA SCARSO ACCRESCIMENTO , DIMINUZIONI DELLE PRODUZIONIANEMIA IN TUTTE LE SPECIE-> VIENE QUINDI CONSIDERATA FATTORE NEGATIVO NELLOALLEVAMENTO INTENSIVO (ad esclusione del vitello da latte) ED EVITATA RICORRENDO AD INTEGRAZIONE.
FERRO
FONTI DI INTOSSICAZIONE
ESSENZIALMENTE INTERESSA L’INTOSSICAZIONECHE SI VERIFICA NEL SUINETTO IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE ROUTINARIA DI SALI ORGANICI DI Fe (Fe-destrano, Fe-maltosio Fe-saccarato) 100-150 mg x I.M. AL 2-3° GG DI VITA .POSSONO VERIFICARSI CASI DI INTOSSICAZIONE IN SEGUITO AD ASSUNZIONI x OS IN ALTRE SPECIE x ERRATA INTEGRAZIONE ALIMENTARE O ASSUNZIONE ACCIDENTALE DI ELEVATE DOSI DI SALI DI Fe .
FERRO
FATTORI PREDISPONENTI LA TOSSICOSI
* CARENZA DEI SISTEMI ANTIOSSIDANTI (Se-Vit.E-Vit.C) CUI LA SCROFA E’ GIA’ NATURALMENTE PREDISPOSTA
* TALE CARENZA PUO’ ESSERE AGGRAVATA DA DIETE PRIVE DI TOCOFEROLI E Se OPPURE RICCHE DI ACIDI GRASSI POLINSATURI (che possono irrancidire x non adeguata conservazione) DETERMINANDO UN CONSUMO MASSIVO DI ANTI-OSSIDANTI NELLA SCROFA (carenza secondaria che si trasmette al suinetto ).
* IN QUESTE CONDIZIONI I SALI ORGANICI DI Fe DI SOLITO TOLLERATI PROVOCANO L’INSORGENZA DI FENOMENI TOSSICI DI ENTITA’ VARIABILE (tox subacuta-> tox iperacuta-> morte x shock simil-anafilattico)
FERRO TOSSICITA’ 1
TOSSICOSI IPERACUTA 1
LA SOMMINISTRAZIONE DI Fe IN FORMA ORGANICATAPUO’, IN PRESENZA DELLE CONDIZIONIPREDISPONENTI,DETERMINARE L’ INSORGENZA DI UNA TOSSICOSI IPERACUTA CARATTERIZZATA DA UNA SINDROME DITIPO “SIMIL-ANAFILATTICO” CON GRAVE IPOTENSIONE, COLLASSO CARDIOVASCOLARE E AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ CAPILLARE.
FERRO TOSSICITA’ 2
TOSSICOSI IPERACUTA 2
IL MECCANISMO D’ AZIONE NON E’ ANCORA BEN CHIARITO, MA LA LIBERAZIONE MASSIVA DI ISTAMINA E SEROTONINA CHE SI VERIFICA PARE ESSERE ATTRIBUIBILE ALL’AZIONE PRO-OSSIDANTE DEL FERRO (Fe +++ => Fe ++ ) CHE DETERMINA AZIONE LESIVA SULLO ENDOTELIO VASALE E FORSE A LIVELLO CARDIACO
L’ ANIMALE PUO’ MORIRE RAPIDAMENTE ANCHE SENZAMOSTRARE SINTOMI EVIDENTI AD ESCLUSIONE DI UNGRAVE COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO
FERRO TOSSICITA’ 3
TOSSICOSI ACUTA
IL SUINETTO MANIFESTA ABBATTIMENTO DEL SENSORIO, DECUBITO, MOVIMENTI DI PEDALAMENTO, VOMITO. TALI SINTOMI POSSONO ESSERE SEGUITI DA UN LIEVE MIGLIORAMENTO CUI FA SEGUITO LA INSORGENZA DEL COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO E LA POSSIBILE PRESENZA DI EDEMI NELLE PARTI DECLIVI DEL CORPO (es. arti). LA MORTALITA’ E’ MENO FREQUENTE
FERRO TOSSICITA’ 4
TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA
EFFETTI A LIVELLO GASTROENTERICO:AZIONE IRRITATIVA -> VOMITO, DIARREA. LA GASTROENTERITE PUO’ ESSERE CATARRALE-EMORRAGICA O ADDIRITTURA DI TIPO NECROTICO
EFFETTI A LIVELLO EPATICO:FENOMENI DEGENERATIVO-NECROTICI vi può essereaumento dei valori plasmatici di SDH (citolisi epatica) ALT E GPT
INIBIZIONE ENZIMATICA:G-6-P-DEIDROGENASI E SDH -> INIBIZIONE DEL CICLO DIKREBS -> ATTIVAZIONE GLICOLISI ANAEROBIA -> ACIDOSI METABOLICA. AGGRAVATA DA:
Fe +++ + 3H2O -> Fe(OH)3 + 3H+
FERRO TOSSICITA’ 5
TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA
INIBIZIONE DELLE REAZIONI REDOX DELLA CATENARESPIRATORIA CON ULTERIORE DIMINUZIONE DELLAPRODUZIONE DI ENERGIA
AZIONE IPOTENSIVA A LIVELLO VASALE (causata forse da ferritina e istamina meno marcata di quella presente nella tossicità iperacuta)
AUMENTO DEL TEMPO DI COAGULAZIONE DEL SANGUE(secondaria alle lesioni epatiche e forse legata alla competizionetra Fe ++ e Ca ++)
FERRO TOSSICOCINETICA 1
L’ORGANISMO DEI MAMMIFERI E’ DOTATO DI UNEFFICACE SISTEMA OMEOSTATICO NEI CONFRONTIDEL Fe (oligoelemento essenziale)
INTRODOTTO X OS IL Fe VIENE SOLO PARZIALMENTEASSORBITO A LIVELLO DEL PICCOLO INTESTINO (non + del 5- 10% in condizioni normali, fino al 50% circa in condizionidi carenza)
A LIVELLO INTESTINALE SI VERIFICA COMPETIZIONEX L’ASSORBIMENTO TRA Fe E CATIONI BIVALENTI, MENTRE LA PRESENZA DI FOSFATI E FITATI DETERMINALA FORMAZIONE DI SALI INSOLUBILI
FERRO TOSSICOCINETICA 2
Fe ++ E’ MAGGIORMENTE ASSORBITO RISPETTO A Fe +++, ENTRAMBI ASSORBITI IN FORMA IONIZZATA
IL Fe ASSORBITO DAGLI ENTEROCITI E’ QUI“DEPOSITATO” E SOLO IN PICCOLA % TRASPORTATO INCIRCOLO DALLA TRANSFERRINA (Fe +++ ). IL Fe SIDEPOSITA NEL RETICOLO ENDOTELIALE DEI TESSUTI(fegato, milza, rene, linfonodi, midollo osseo) SOTTO FORMA DIFERRITINA O EMOSIDERINA.
NELL’ ORGANISMO IL Fe E’ COSI’ DISTRIBUITO:70% EMOGLOBINA, 24% FERRITINA- EMOSIDERINA, 5% MIOGLOBINA, 1% EME-ENZIMI E TRANSFERRINA
FERRO TOSSICOCINETICA 3
I MAMMIFERI NON DISPONGONO DI UN MECCANISMOCHE REGOLI L ESCREZIONE DEL Fe XCUI ESSO TENDE A CUMULARE. L’ELIMINAZIONE AVVIENE PRINCIPALMENTE CON LE FECI
IN CASO DI INGESTIONE MASSIVA VI PUO’ ESSEREINSUFFICIENZA DEL MECCANISMO DI CONTROLLO,DELL’ASSORBIMENTO E DEL TRASPORTO (transerrina)CON CONEGUENTE AUMENTO DELL’ ASSORBIMENTO E GRAVE TOSSICOSI
FERRO SINTOMATOLOGIA
♣ TOSSICOSI IPERACUTA ♣MORTE IMPROVVISA PER GRAVE COLLASSOCARDIOCIRCOLATORIO, IPOTENSIONE, POLSO DEBOLEE FREQUENTE, POLIPNEA, DISPNEA, PROSTRAZIONE,MOVIMENTI DI PEDALAMENTO, DEPRESSIONE
♣ TOSSICOSI ACUTA ♣VOMITO, DIARREA, DOLORI COLICI, ACIDOSI,EMORRAGIE, IPOTENSIONE, DEPRESSIONE, COMA
♣ TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA ♣AUMENTO DEL TEMPO DI COAGULAZIONE, ACIDOSIMETABOLICA, GASTRO- ENTERITE, EDEMI, IPOTENSIONEALTERAZIONE ENZIMI EPATICI
FERRO
DIAGNOSI
BASATA, LADDOVE POSSIBILE, SUI DATI ANAMNESTICI.NON DOVREBBERO ESISTERE DUBBINELL’ AVVELENAMENTO IPERACUTO E ACUTO DELSUINETTO (intossicazione iatrogena)NELL’ INTOSSICAZIONE IPERACUTA NON SONO PRESENTI LESIONI ANATOMO- PATOLOGICHECARATTERISTICHE, MENTRE NELL’ACUTASI POSSONO RISCONTRARE FOCOLAI DI NECROSI ALIVELLO EPATICO, EDEMI E GASTROENTERITEEMORRAGICO-NECOTICA
FUMONISINE FONTI
SONO PRODOTTE DA Fusarium moniliforme E DA ALTRI MICETI DEL GENERE FUSARIUM: F. proliferatum, antophilum CHE PARASSITANO IL MAIS ED ALTRI CEREALI ( grano, sorgo, riso, miglio ) TRA 5 - 40°C E OLTRE 20% DI UMIDITA’ -> UBIQUITARI. NE SONO STATE ISOLATE ALMENO 6: A1, A2, B1, B2, B3, B4.
FUMONISINE TOSSICOCINETICA
L’ASSORBIMENTO GASTROENTERICO DELLE FUMONISINE E’ SCARSO, NON PIU’ DEL 10% DELLA QUANTITA’ INGERITA, IL RESTO -> ESPULSO CON LE FECI ± MODIFICATO (erbivori = idrolisi) NELLE 24 h LA QUOTA ASSORBITA SI DISTRIBUISCE IN FEGATO, RENI, POLMONE, SNC, MUSCOLI (assunzione ripetuta = accumulo in fegato e rene) VENGONO METABOLIZZATE IN MINIMA PARTE X IDROLISI: NON SONO SUBSTRATO X LE REAZIONI Cit. P450 DIPENDENTI. L’ESCREZIONEAVVIENE CON LE URINE (monogastrici) E CON LA BILE (ruminanti e pollo). LA FORMA + ESCRETA E’LA FB1
FUMONISINE TOSSICODINAMICA
HANNO STRUTTURA SIMILE ALLA SFINGOSINA PER CUI SI COMPORTANO DA POTENTI INIBITORI DELLA CERAMIDE SINTASI (N-acil-transferasi) ENZIMA CHIAVE NELLA SINTESI DEGLI SFINGOLIPIDI, MOLECOLE FONDAMENTALI X STRUTTURA, CRESCITA, DIFFERENZIAZIONE E TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA
TOSSICITA’FUMONISINESONO COLPITE TUTTE LE SPECIE ANIMALI, NEL CAVALLO ( LEUCOENCEFALOMALACIA ) E NEL SUINO ( EDEMA POLMONARE ) CAUSANO SINDROMI CARATTERISTICHE, NELLE ALTRE SPECIE DEGENERAZIONE EPATICA, RENALE E CARCINOMA EPATICO
SINTOMATOLOGIA 1
EQUINO: LEUCOENCEFALOMALACIA(LEM) -> IPERESTESIA,IPERECITABILITA’,MOVIMENTI DI MANEGGIO, ATASSIA, DECUBITO, PEDALAMENTO, CONVULSIONI, COMA E MORTE. DURANTE LA TOSSICOSI SONO SEGNALATI COLICHE, ANORESSIA, ITTERO.
FUMONISINESINTOMATOLOGIA 2
SUINO: EDEMA POLMONARE CHE INSORGE DOPO UN TEMPO DI LATENZA DI 2- 10 GG. CARATTERIZZATO DA ANORESSIA, ABBATTIMENTO, LETARGIA E DISTURBI RESPIRATORI DI ENTITA’ CRESCENTE, SCHIUMA ALLA BOCCA E ALLE NARICI, DISPNEA, MORTE
VOLATILI: MANIFESTANO SINTOMI ASPECIFICI: DIMINUZIONE DELLE PRODUZIONI, ANORESSIA, DIARREA, MORTE, OLTRE A CASI DIEMBRIOTOSSICITA’E EMBRIOLETALITA’, E ALTERATO ACCRESCIMENTO NEI PULCINI
FUMONISINE
SINTOMATOLOGIA 3
TUTTE LE SPECIE MANIFESTANO INOLTREEPATOTOSSICITA’ E NEFROTOSSICITA’ DI ENTITA’ VARIABILE E LA POSSIBILITA’ DI
SVILUPPARE CARCINOMI EPATICI.I RUMINANTI (bovino adulto) SONO I MENO
SENSIBILI
CICLO BIOGEOCHIMICO DEL MERCURIO
CONTAMINAZIONE ATMOSFERICA
SEDIMENTO MICRORGANISMIBENTONICI
Hg°↔ Hg++↔ CH3Hg↔ (CH3)2 Hg
FITOPLANCTON ZOOPLANCTON
MERCURIO
FONTI 1
L’IMMISSIONE DI Hg NELL’AMBIENTE E’ ESSENZIALMENTE LEGATA ALL’INQUINAMENTO INDUSTRIALE. DAGLI INIZI DEL ‘700 ( preservativo del legno) AI GIORNI NOSTRI IL Hg E’
STATO IMPIEGATO IN:
-PRODOTTI ELETTRICI (batterie, luci fluorescenti, interruttori)-AGRICOLTURA (fungicidi)-MEDICINA E FARMACIA (disinfettanti, diuretici, amalgama)-COLORI E VERNICI (conservante)-INDUSTRIA CARTIERA (antimuffa)-INDUSTRIA CHIMICA (catalizzatore)-METALLURGIA E STRUMENTISTICA (leghe)
MERCURIO
FONTI 2
IL Hg ( sotto qualsiasi forma ) E’ POTENZIALMENTE IN GRADO DI ESSERE SCAMBIATO TRA: ARIA, ACQUA, TERRENO E ALTRE FASI ORGANICHE ( vedi ciclo del Hg ).UN AMBIENTE ALCALINO PROMUOVE LA LIBERAZIONE DEL Hg DAI SISTEMI ACQUATICI AL RESTODELL’ AMBIENTE ( ->dimetilHg )
TUTTE LE FASI ORGANICHE E GLI ORGANISMI VIVENTITENDONO AD ACCUMULARE Hg SOTTO DIVERSEFORME ( + organiche )
MERCURIO
FONTI 3
COMPOSTIORGANICI
COMPOSTIINORGANICI
- HgCl (calomelano)
HgCl (sublimato corrosivo)
HgO (ossido di Hg)
ALKILMERCURIALI (metilHg,etilHg)
ARILMERCURIALI (fenilHg)
MERCURIOTOSSICOCINETICA 1
Hg° ALLO STATO DI VAPORE VIENE + FACILMENTE ERAPIDAMENTE ASSORBITO X VIA INALATORIA
Hg ++ E’ ASSORBITO IN MODO VARIABILE A LIVELLO GASTROENTERICO
MERCURIALI ORGANICI SONO ASSORBITI RAPIDAMENTEE COMPLETAMENTE PER TUTTE LE VIE COMPRESE CUTE E MUCOSE
Hg° IN CIRCOLO VIENE OSSIDATO A Hg++ DA CATALASI MENTRE A LIVELLO EPATICO ALCUNI COMPOSTIORGANICI (es. fenil-Hg) SONO METABOLIZZATI A Hg++
IN CIRCOLO Hg E’ LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE ED AGLI ERITROCITI (+ composti organici)
MERCURIO
TOSSICOCINETICA 2
SI DISTRIBUISCE IN TUTTO L’ ORGANISMO CONTRAENDOLEGAMI CON LE PROTEINE TISSUTALI.
SI ACCUMULA PREFERENZIALMENTE NEL RENE EPARTE NEL FEGATO.
I COMPOSTI ORGANICI PASSANO LA BARRIERAMENINGO- ENCEFALICA E SI ACCUMULANO NEL SNC.
MERCURIO
TOSSICOCINETICA 3
Hg++ LIBERO VIENE ELIMINATO ABBASTANZARAPIDAMENTE X VIA RENALE MENTRE I COMPOSTI ORGANICI SONO ELIMINATI PREVALENTEMENTE PERVIA BILIARE (circolo entero- epatico)
LA QUOTA NON ASSORBITA VIENE ESPULSA CON LEFECI (10- 80% A SECONDA DEL COMPOSTO)
MERCURIO
TOSSICODINAMICA 1
Hg SI LEGA CON I GRUPPI -SH -> INATTIVAZIONE DI DIVERSI SISTEMI ENZIMATICI ( lega inoltre i radicali fosforici,
carbossilici, aminici, amidici )
AZIONE PEROSSIDATIVA ( Hg+ <--> Hg++ )
INTERAZIONE CON LE MACROMOLECOLE PROTEICHE -> DENATURAZIONE E PRECIPITAZIONE -> AZIONE
LESIVA DIRETTA SULLE CELLULE ( evidente a carico dellemucose )
MERCURIOTOSSICODINAMICA 2
MERCURIALI INORGANICI
HANNO PREVALENTEMENTE AZIONE NEFROTOSSICA (necrosi dell’epitelio tubulare) E IRRITANTE A CARICO DELLE
MUCOSE (gastro-enterica, oculare, respiratoria)
MERCURIALI ORGANICI
ESERCITANO PRINCIPALMENTE AZIONE A CARICO DEL SNC (neuroni cerebrali e cerebellari). CAUSANOALTERZIONI A
CARICO DELLA BARRIERAEMATOENCEFALICA( lesioni vascolari). PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE E
POSSONO CAUSARE LESIONI NERVOSE ANCHE AL FETO.POSSONO ANCHE ESSERE PRESENTI EFFETTI SIMILI A
QUELLI DEICOMPOSTI INORGANICI ( ma + attenuati )
MERCURIO
TOSSICITA’ 1
Hg° E’ IL MENO TOSSICO SE INGERITO PERCHE’ POCOREATTIVO ( deve essere trasformato in Hg+ o Hg++ ) ->
DEBOLI EFFETTI GASTROENTERICI, SCARSI EFFETTISISTEMICI
I VAPORI DI Hg POSSONO CAUSARE LESIONI LOCALI( irritazione, edema ,bronchite catarrale, polmonite ) E LESIONI
SISTEMICHE TIPICHE DEGLI ALTRI MERCURIALI
MERCURIO
TOSSICITA’ 2
Hg INORGANICO CAUSA:
SINDROME GASTROENTERICA -> IRRITAZIONE, VOMITO,DIARREA,ULCERAZIONI, EMORRAGIE
SINDROME RENALE ->NECROSI TUBULARE,INSUFFICIENZA RENALE, BLOCCO, ( sindrome uremica ).
I DERIVATI ORGANICI CAUSANO PREVALENTEMENTE LESIONI DEGENERATIVO NECROTICHE A CARICO DEL
SNC MENTRE LE LESIONI RENALI E GASTRO-ENTERICHESONO + LIEVI
MERCURIO
LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE
GASTRO- ENTERITE ACUTA, EMORRAGICA O NECROTICA
BRONCHITE, POLMONITE, EDEMA POLMONARE
EMORRAGIE SIEROSE ( epicardio, endocardio, pleure )
FEGATO: LESIONI DEGENERATIVO- NECROTICHE
RENE: NECROSI TUBULARE
SNC: DEGENERAZIONE, MALACIA, NECROSI,DEMIELINIZZAZIONE
MERCURIO
SINTOMATOLOGIA 1
NEGLI ANIMALI DOMESTICI LA SINTOMATOLOGIA E’ESSENZIALMENTE RIFERIBILE A CASI DI
INTOSSICAZIONE CRONICA CON SINTOMI GASTROENTERICI O NERVOSI.
I CASI DI INTOSSICAZIONE ACUTA SONO DOVUTI QUASI ESCLUSIVAMENTE AI COMPOSTI ORGANICI ERIFERISCONO SINTOMI DIVERSI A SECONDA DELLA
SPECIE.
MERCURIO
SINTOMATOLOGIA 2
SINTOMI NERVOSI ECCITATIVI, INCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI, DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE,
CONVULSIONI, OPISTOTONO.
MERCURIO
SINTOMATOLOGIA 3
SINTOMI NERVOSI DEPRESSIVI, ABBATTIMENTO DEL SENSORIO, APATIA, ASSOCIATI A DIMINUITO
INCREMENTO PONDERALE, TOSSE, SCOLO NASALE, DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE
MERCURIO
SINTOMATOLOGIA 4
SINTOMI GASTROENTERICI, ANORESSIA, COLICHE, ATONIA RUMINALE, DIARREA, DIMAGRAMENTO,
BARCOLLAMENTI
MICOTOSSINE
OCRATOSSINE
LE OCRATOSSINE SONO PRODOTTE DA(1)Aspergillus ocraceus E(2)Penicillium viridicatum.
Aspergillus ocraceus VIVE UBIQUITARIAMENTE NEL TERRENO, SUI VEGETALI (grano,orzo,riso,segale,mais,ecc.) E SU PESCE ESICCATO E SALATO, PRODUCE L’OCT A 20<T°<30 °C CON UMIDITA’ DEL 18-30%.
Aspergillus ocraceus PRODUCE L’OCT GIA’ A T° PIU’BASSE (5-24°C)
MICOTOSSINE OCRATOSSINE
TOSSICODINAMICA
E’ UN INIBITORE DELLA CARBOSSILPEPTIDASI --> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA --> INIBIZIONEDEI PROCESSI DI DIVISIONE, METABOLISMO E STRUTTURA CELLULARI.
ALLA SUA AZIONE SONO PARTICOLARMENTE SENSIBILI GLI EPITELI E LA TOSSICITA’ E’ PIU’ MARCATA A CARICODELL’EPITELIO DEI TUBULI RENALI (nefropatia) DEI DOTTI BILIARI (colestasi) E DEL FEGATO.
SVOLGE AZIONE EBRIOTOSSICA E TERATOGENA NEI RODITORI EMBRIOTOSSICA NEL BOVINO, NELLA PECORA E NEL SUINO (-).
MICOTOSSINE OCRATOSSINE
SINTOMI E LESIONI
INTOSSICAZIONE ACUTA:
SINTOMI: ANORESSIA, POLIDIPSIA, COLICHE ADDOMINALI, DIARREA, EDEMI SOTTOCUTANEI;
LESIONI: GASTROENTERITE NECROTICA, FOCOLAI DIDEGENERAZIONE E NECROSI LINFONODALE, EPATICAE RENALE.
PIU’ SENSIBILE IL SUINO CHE MANIFESTA UNA SINDROME DEFINITA “NEFROPATIA MICOTOSSICA”,PIU’ RARA NEI RUMINANTI (parziale degradazione ruminale della OCT).
MICOTOSSINE OCRATOSSINE
SINTOMI E LESIONI
TRA I VOLATILI PIU’ SENSIBILI SONO L’ANATROCCOLO MENOIL POLLO, IL TACCHINO.
SINTOMI: DEPRESSIONE, DIARREA, DISIDRATAZIONE,ARRESTO DELLA CRESCITA, ANEMIA, DEPRESSIONEDELL’EMOPOIESI, E DEPLEZIONE DEGLI ELEMENTILINFOIDI (dosi alte).
LA NEFROPATIA E’ PRESENTE SOLO PER ESPOSIZIONI MOLTO PROLUNGATE
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
POTENTI INSETTICIDI CARATTERIZZATI DALLAPRESENZA DI 1 O + ATOMI DI Cl.
SONO CARATTERIZZATI DA ELEVATA LIPOSOLUBILITA’,PRATICAMENTE NULLA IDROSOLUBILITA’,
NOTEVOLE STABILITA’ CHIMICA, BASSISSIMA DEGRADABILITA’ E DI CONSEGUENZA ESTREMA
PERSISTENZA ED ACCUMULO NELL’AMBIENTE
PRIMI COMPOSTI ORGANICI DI SINTESI UTILIZZATI COME INSETTICIDI AMBIENTALI E PER USO TOPICO A
PARTIRE DALLA SECONDA META’ DEGLI ANNI ‘40.
ORGANO CLORURATI
UN PO’ DI STORIA
IL DDT HA CONTRIBUITO IN MANIERA SIGNIFICATIVA AL DEBELLAMENTO DELLA MALARIA PER
ELIMINAZIONE DEL VETTORE.
A PARTIRE DAGLI ANNI ‘60 SI SONO INDIVIDUATI GLIASPETTI NEGATIVI DEL LORO UTILIZZO DOVUTI
SOPRATTUTTO ALLA LORO ELEVATISSIMAPERSISTENZA NELL’AMBIENTE ---> MESSA AL BANDO
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
I COMPOSTI CICLICI SONO PIU’ TOSSICI DEL DDT ---> INTOSSICAZIONE ACUTA.
ORGANO CLORURATI
TOSSICITA’
IL LORO UTILIZZO E’ VIETATO IN EUROPA(in Francia ancora usati come ectoparassiticidi);
RESTA IL PROBLEMADELLA TOSSICITA’ CRONICA LEGATA AL LORO
ACCUMULO E ALLA PRESENZA DI RESIDUI IN LATTE,BURRO E FORMAGGI.
LE SPECIE AVIARIE SONO LE PIU’ SENSIBILI.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
PERSISTENZA NELL’ AMBIENTE 1
A CAUSA DELLA LORO LIPOSOLUBILITA’ SONOSTABILI E LENTAMENTE DEGRADABILI DANDO
ACCUMULO NON SOLO NELL’ORGANISMO ANIMALE MA ANCHE NELL’AMBIENTE.
CONCENTRAZIONE BIOLOGICA ---> L’INQUINAMENTO CON 0,02 ppm DELLE H2O DI UN PICCOLO LAGO
COMPORTA IN POCHI ANNI LA PRESENZA DI 10 ppm NEL PLANCTON, 800 ppm NEI PESCI DI PICCOLE DIMENSIONI, 2000 ppm NEI PESCI PREDATORI E
NEGLI UCCELLI .
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
PERSISTENZA NELL’ AMBIENTE 2
TEMPI DI EMIVITA NEL TERRENO:- ALDRIN 1- 4 AA- DIELDRIN 1- 7 AA- LINDANO 2 AA- CLORDANO 2- 4 AA- DDT 3- 10 AA - ENDRIN 4- 8 AA- EPTACLOR 7-12 AA- TOXAFENE 10 AA
Dipende dalgrado di degra-dazione e dalla presenza di atomi di Cl
La resistenza alladegradazione chimica è > quando venganoprotetti da uno stratodi terra, mentre è <quando esposti agliagenti atmosferici.
VENGONO FACILMENTE ASSORBITI DALLE RADICI DELLE PIANTE E PERSISTONO PER PARECCHI ANNI DOPO
L’ULTIMO TRATTAMENTO ANTIPARASSITARIO.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
1) SOMMINISTRAZIONI ACCIDENTALI
FONTI DI INTOSSICAZIONE
2) ASSUNZIONE DI ALIMENTI E H2O INQUINATI
3) TRATTAMENTI ANTIPARASSITARI
4) UTILIZZAZIONE DI CONTENITORI DEI FORMULATI IN AGRICOLTURA O IN ZOOTECNIA
ORGANO CLORURATI
CONDIZIONI PREDISPONENTI
Dipendono generalmente dalle capacità di detosifficazione
ETA’ : GIOVANI (soprattutto ruminanti) PIU’ SENSIBILI ;
SESSO: FEMMINE DI RATTO PIU’ SENSIBILI AI PRODOTTI CICLICI (deficit metabolismo ossidativo);
STATO DI NUTRIZIONE: MAGRI ED EMACIATI PIU’SENSIBILI;
STRESS E GRAVIDANZA: MOBILIZZAZIONE LIPIDI --->IMMISSIONE IN CIRCOLO DI SOSTANZE TOSSICHE.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
• VENGONO ASSORBITI COMPLETAMENTE E RAPIDAMENTE PER TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE E TRASPORTATI IN CIRCOLO LEGATI ALLE LIPOPROTEINE SIERICHE.
TOSSICOCINETICA 1
• DISTRIBUISCONO BENE IN TUTTI I TESSUTI (Vd > 1) E SI ACCUMULANO IN TESSUTO ADIPOSO, SNC,FEGATO, RENE E MUSCOLO (condiziona il t 1/2 che e’ estremamente lungo, da 20 a 250 gg a seconda del composto e della specie animale).
• METABOLIZZAZIONE EPATICA LENTA CATALIZZATADA DDT-DEIDROCLORINASI --> DETOSSIFICAZIONE
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICOCINETICA 2• L’ELIMINAZIONE PER VIA BILIARE, URINARIA,
MAMMARIA E CUTANEA SEGUE UN ANDAMENTO BIFASICO :1a FASE --> 40-50% VIENE ELIMINATO IN 3-4 gg2a FASE --> MOLTO PIU’ LUNGA PUO’ DURARE MESI
O ANNI ED E’ RESPONSABILE DELLAPRESENZA DI RESIDUI IN UOVA, LATTE ECARNE.
• ALIMENTO CONTAMINATO CON 7-8 ppm DI DDT NELLA VACCA DETERMINA LA RAPIDA COMPARSA DI 2-3 ppm NEL LATTE E CONCENTRAZIONE NEL BURRO DERIVATO FINO A 65 ppm.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICODINAMICA
POSSONO ESSERE CONSIDERATI DEGLI STIMOLANTI ASPECIFICI DEL SNC (benchè vi siano molte differenze tra i vari composti es. gamma e alfaBHC sono convulsivanti mentrebeta e delta BHC sono deprimenti).
IL DDT DETERMINA ALTERAZIONE DEGLI SCAMBI IONICI A LIVELLO DI MEMBRANA DELLE FIBRE SENSITIVE E MOTORIE DELLA CORTECCIA CON DIMINUZIONE DEL POTENZIALE DI RIPOSO ED AUMENTO DELL’ ECCITABILITA’. VIENE INOLTRE INIBITA LA ATPasi DELLA MEMBRANA DELLE CELLULE NERVOSE.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICODINAMICA 2
E’ STATO INOLTRE OSSERVATO UN AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI IONI AMMONIO A LIVELLO
CEREBRALE. POICHE’ GLI IONI AMMONIO VENGONO SMALTITI GRAZIE AGLI ALFA-KETOACIDI (da alfa-
ketoglutarato -> glutamato -> glutamina) QUESTI VENGONO ESAURITI NEL CORSO DELLA DETOSSIFICAZIONE
DETERMINANDO UN BLOCCO DEL CICLO DI KREBS CON INIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI ENERGIA
IN SEGUITO ALLA PROLUNGATA ECCITAZIONE LA MEMBRANA ASSONALE PUO’ ANDARE INCONTRO A
FENOMENI DI DEPOLARIZZAZIONE PROTRATTA CHECAUSANO BLOCCO DEL PASSAGGIO DELL’IMPULSO ->
EFFETTO DEPRESSIVO CENTRALE E PARALITICO PERIFERICO.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICODINAMICA 3
DEPRESSIONE DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE PER ALTERAZIONE DEL FLUSSO DI K+ ATTRAVERSO LA
MEMBRANA MITOCONDRIALE
DISACCOPPIAMENTO DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA, BLOCCO DEL TRASPORTO DI e - NELLA
CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE.
INDUZIONE ENZIMATICA (DIELDRIN, EPTACOLOR, DDT) A CARICO DELLE MFO CON ALTERAZIONE DEL
METABOLISMO DEI COMPOSTI LIPOSOLUBILI ENDOGENI ED ESOGENI (ormoni sessuali steroidei, vit.D, barbiturici,
insetticidi, ecc.).
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICODINAMICA 4
L’AZIONE SUGLI ORMONI SESSUALI DETERMINA UNAALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA E DELLA OVODEPOSIZIONE (particolarmente grave per le
specie aviarie selvatiche che sono più sensibili di quelle domestiche a tale effetto).
EFFETTI CANCEROGENI, MUTAGENI E TERATOGENI .
1) GLI OC SI LEGANO AD UN SITO ALLOSTERICO PRESENTE SUI GABA-Rs INIBENDO L’EFFETTOPRODOTTO DAL COMPLESSO GABA-RECETTORE ---> INIBIZIONE DEL PASSAGGIO DI IONI Cl- ---> MANCA ILCONTROLLO INIBITORIO.
ORGANO CLORURATI TOSSICODIN.1
ORGANO CLORURATI TOSSICODIN. 2
2) SI LEGANO AI CANALI DEL Na DETERMINANDO UN AUMENTO DEL TEMPO DIAPERTURA DEI CANALI STIMOLO
3) INIBISCONO L’ATPasi DI MEMBRANA Na+/ K+
DIPENDENTE ---> IL POTASSIO SI ACCUMULA ALLOESTERNO DELLA MEMBRANA ---> AUMENTO DELPOTENZIALE ---> STIMOLO
ORGANO CLORURATI TOSSICODIN.3
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICITA’ ACUTA ( meno frequente )
LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DA AVVELENAMENTO POSSONO COMPARIRE DA ALCUNI MINUTI AD ALCUNE
ORE DOPO L’INGESTIONE.
SINTOMI NERVOSI CENTRALI (irrequietezza, aggressività,tremori e fascicolazioni muscolari, difficoltà di locomozione,alterazione del comportamento; di solito i sintomi si aggravano
--> convulsioni, ipertermia, seguite da fasi depressive).
SINTOMI NERVOSI VEGETATIVI (SNA) (vomito, scialorrea, midriasi, diarrea, urinazione, tachiaritmie, ipersecrezionebronchiale). LA MORTE AVVIENE PER PARALISI RESPIRATORIA (paralisi dei muscoli o depressione bulbare) e COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO.
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
TOSSICITA’ CRONICA
LA SINTOMATOLOGIA ANCHE SE SIMILE E’ DECISAMENTE PIU’ ATTENUATA E ASPECIFICA: dimagramento, inappetenza, diminuzione delle produzioni zootecniche (latte, uova, ecc...), alterazione del comportamentoabituale, del ciclo estrale e delle funzioni riproduttive.PUO’ ESSERE PRESENTE IL FENOMENO TIPICODELL’AVVELENAMENTO NELL’UOMO: LA CLORACNE(eliminazione tramite le ghiandole sebacee --> accumulo -->fenomeni infiammatori)
INSETTICIDI ORGANO CLORURATI
LESIONI ANAT. PAT.
SONO ASPECIFICHE POICHE’ LE ALTERAZIONI PROVOCATE SONO ESSENZIALMENTE FUNZIONALI PIU’
CHE STRUTTURALI. POSSONO ESSERE PRESENTI EMORRAGIE ALLE SIEROSE, CONGESTIONE ED EDEMA
POLMONARE. ISTOLOGICAMENTE: FENOMENI DEGENERATIVI A CARICO DEI PARENCHIMI
(soprattutto fegato).
BIOSINTESI ORMONI STEROIDEI
androstenedione
TESTOSTERONEdesossicortisolo
CORSTISOLO
desossicorticosterone
corticosterone
idrossicorticosterone ALDOSTERONE
AROMATASI
ESTRADIOLO
estrone
estriolo
colesterolo pregnenolone OH-pregnenolone deidroepiandrosterone
PROGESTERONE OH-progesterone
= mineralcorticoidi= precursori= progestinici = estrogeni
= androgeni = glicocorticoidi
ORMONISONO COMPOSTI ORGANICI DOTATI DI
CARATTERISTICHE CHIMICHE DIVERSE (Es. aminoacidi, polipeptidi, proteine, steroidi) PRODOTTEDA SPECIFICI TESSUTI (ghiandole endocrine) E CHE
VERSATE IN CIRCOLO ESERCITANO IL LORO EFFETTOA DISTANZA SU SPECIFICI TESSUTI (organi bersaglio)
1) GHIANDOLE ENDOCRINE2) ORGANI BERSAGLIO3) SITI RECETTORIALI4) MECCANISMO D’AZIONE5) REGOLAZIONE DELL’INCREZIONE
FEEDBACK NEGATIVODIRETTO (insulina)
FEEDBACK NEGATIVOINDIRETTO (steroidi)
ORMONI
ANALOGHICOMPOSTI SINTETICI CON STRUTTURA SIMILE AGLIORMONI NATURALI, POSSONO DIFFERIRE X ALCUNI
ASPETTI IMPORTANTI.
ANTAGONISTI E ANTIORMONIINIBISCONO L’EFFETTO IN MODO DIRETTO AGENDOAD ES SULLO STESSO RECETTORE OPPURE IN MODO
INDIRETTO CONTRASTANDO L’AZIONE DELL’ORMONE CON UN MECCANISMO D’AZIONE DIVERSO.
ORMONIMECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI
SESSUALI STEROIDEI
R.E.R
PROTEINE
mRNA
aminoacidi
Ormone Recettore
DNA
MECCANISMO DI REGOLAZIONEDELLA INCREZIONE ORMONALE 1
ORMONI
ORMONI SESSUALI
FEMMINILI
MECCANISMO DI REGOLAZIONEDELLA INCREZIONE ORMONALE 2
ORMONI
ORMONI SESSUALIMASCHILI
ORMONI
DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI X GLI ORMONISESSUALI STEROIDEI 1
ESTROGENIUTEROVAGINAOVAIO
APPARATO GENITALE FEMMINILE
MAMMELLA
SNC IPOFISI-IPOTALAMO
FEGATO-RENE
PROGESTERONE
IDEM
ORMONI
DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI X GLI ORMONISESSUALI STEROIDEI 2
TESTOSTERONE
APPARATO GENITALE MASCHILE
TESTICOLOEPIDIDIMODOTTO DEFERENTEPROSTATA VESCICOLE
SEMINALI
SNC IPOFISI-IPOTALAMO
FEGATO-RENE
VE NE SONO ANCHE NEI MUSCOLI
ORMONI
ANDROGENI 1
NEL MASCHIO TESTICOLO (cell.Leydig)PRODOTTI CORTECCIA SURR.
NELLA FEMMINA OVAIO-PLACENTACORTECCIA SURR.
EFFETTI ANDROGENI O MASCOLINIZZANTI1) SPERMATOGENESI2) SVILUPPO ORGANI SESSUALI ACCESSORI:
epididimo,dotti deferenti, prostata, vescicoleseminali
3) SVILUPPO CARATTERI SESSUALI SECONDARI:conformazione corporea maschile, timbro voce, etc.
4) IMPULSO SESSUALE
ORMONI
ANDROGENI 2
EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO ANABOLISMO PROTEICO (bilancio
azotato positivo)2) RITENZIONE IDRO-ELETTROLITICA (Na+, H2O) 3) AZIONE FAVORENTE LA MINERALIZZAZIONE OSSEA4) AUMENTO MASSE MUSCOLARI (increzione proteica)5) STIMOLAZIONE ERITROPOIESI
METABOLISMO ED ESCREZIONEASSORBIMENTO: BUONO X TUTTE LE VIE, X OS
METABOLIZZAZIONE RAPIDA A LIVELLO EPATICO ELIMINAZIONE: URINARIA COME 17-KETOSTEROIDI,
BILIARE + NEI RUMINANTI (FORMA CONIUGATA)
ORMONI
ANDROGENI 3
ANDROGENI SINTETICIDI MIGLIORE IMPIEGO X MAGGIOR DURATA
D’AZIONE (METABOLISMO + LENTO) DOTATI DI MAGGIORI EFFETTI ANABOLIZZANTI
E DI EFFETTI IDROELETTROLITICI.
STANOZOLOLO - NORETANDROLONE -METILTESTOSTERONE - METILANDROSTENEDIOLO -
OXANDROLONE - TESTOLATTONE
ORMONI
ESTROGENI 1
PRODOTTI NELLA FEMMINA DA OVAIO, CORTECCIASURRENALE, CORPO LUTEO E PLACENTA.
NEL MASCHIO SONO PRODOTTI DEL CATABOLISMODEGLI ANDROGENI (Es l’urina dello stallone contiene
elevate concentrazioni di EE).
NELLA FEMMINA X AROMATIZZAZIONE DEGLIANDROGENI: 17-β-ESTRADIOLO -> ESTRONE ->
ESTRIOLO (x metabolismo epatico).
ORMONI
ESTROGENI 2
ESTROGENI VEGETALIMOLTI VEGETALI (FELCI, LEGUMINOSE, MUFFE)
CONTENGONO COMPOSTI ± CONOSCIUTI AD ATTIVITA’ ESTROGENICA (ZERANOLO) -> ERBIVORI.
ESTROGENI SINTETICIAZIONE ANALOGA AI NATURALI, DIVERSE POTENZA
E DURATA D’AZIONE.
STEROIDEI: ESTERI DELL’ESTRADIOLONON STEROIDEI: DES, DIENESTROLO, ESESTROLO
ORMONI
ESTROGENI 3
EFFETTI ESTROGENI O FEMMINILIZZANTI1) SVILUPPO APPARATO RIPRODUTTORE E ATTIVITA’
OVARICA 2) SVILUPPO DOTTI MAMMARI, ENDOMETRIO,
VASCOLARIZZAZIONE UTERO, MOTILITA’ ESENSIBILITA’ ALL’OSSITOCINA
3) SVILUPPO CARATTERI SESSUALI SECONDARI ECONFORMAZIONE CORPOREA FEMMINILE
4) DETERMINISMO FASE FOLLICOLARE DELL’ESTRO5) GRAVIDANZA: DILATAZIONE CERVICE,
IMBIBIZIONE LEGAMENTI6) COMPORTAMENTO SESSUALE
ORMONIESTROGENI 4
EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO ANABOLISMO PROTEICO (bilancio
azotato positivo)2) RITENZIONE IDRO-ELETTROLITICA (Na+,H2O) 3) AZIONE NEGATIVA SUL METABOLISMO DEL
TESSUTO OSSEO4) AUMENTO Ca2+, Na+, PO4
2-, N EMATICI; LIPEMIAE DEPOSITO GRASSI NEI TESSUTI; DIMINUZIONECOLESTEROLEMIA
5) AZIONE EPITELIOTROFA
METABOLISMO E ESCREZIONESOVRAPPONIBILI A QUELLI DEGLI ANDROGENI.
ORMONIPROGESTINICI 1
PROGESTERONE
PRODOTTO NELLA FEMMINA DA CORPO LUTEO,CORTECCIA SURRENALE E PLACENTA; NEL MASCHIO
DAL TESTICOLO.DERIVA DAL COLESTEROLO E NELLA SINTESI DEGLI
ORMONI STEROIDEI E’ UN PRECURSORE DI ANDROGENI E CORTICOSTEROIDI (reazioni P-450
dipendenti).
ORMONE RESPONSABILE DELL’ANNIDAMENTO DELL’OVULO E DEL MANTENIMENTO DELLA GRAVIDANZA.
ORMONI PROGESTINICI 2
PROGESTINICI DI SINTESIMEDROSSIPROGESTERONE ACETATO, MEGESTROLO
ACETATO, IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO,ETINODIOLO ACETATO.
EFFETTI PROGESTINICI O GESTAGENI1) AZIONI SULL’UTERO: IPERTROFIA MIOMETRIO E
GHIANDOLE AUMENTO SECREZIONI, DIMINUZIONEMOTILITA’ E SENSIBILITA’ ALL’OSSITOCINA,CHIUSURA CERVICE -> ANNIDAMENTO
2) AZIONI SULLA MAMMELLA: SVILUPPOPARENCHIMA MAMMARIO, GHIANDOLE E PREPARAZIONE ALLA SECREZIONE, AUMENTO DELLA SENSIBILITA’ A PROLATTINA E OSSITOCINA
3) MANTENIMENTO DELLA GRAVIDANZA E DELLAFASE LUTEINICA
ORMONI
PROGESTINICI 3
EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO CATABOLISMO PROTEICO (bilancio
azotato negativo)2) RITENZIONE IDROELETTROLITICA (Na+,H2O) ->
EFFETTO EDEMIGENO3) AUMENTO DELL’ESCREZIONE RENALE DI Ca2+ E
K+
METABOLISMO E ESCREZIONESOVRAPPONIBILI A QUELLI DI ANDROGENI E
ESTROGENI E COME QUESTI SONO INDUTTORI DELLEMFO (P-450).
CORTICOSTEROIDI
SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLACORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL
COLESTEROLO E REGOLANO IL METABOLISMO GLICIDICO, PROTEICO, LIPIDICO E IDROMINERALE.
SERVONO X MANTENERE L’OMEOSTASI DELL’ORGANISMO E VENGONO SECRETI IN CONDIZIONIDI STRESS (ESOGENE E ENDOGENE). SI DIVIDONO
IN:
MINERALCORTICOIDI GLICOCORTICOIDI
CORTICOSTEROIDI
MINERALCORTICOIDI 1
IL COMPOSTO NATURALE PRINCIPALE E’:
O
HOOHC
CH2-OH|C=O|
ALDOSTERONE
CORTICOSTEROIDI
MINERALCORTICOIDI 2
SONO INDISPENSABILI X LA VITA DELL’ANIMALEMENTRE L’ASSENZA DI GLICOCORTICOIDI PUO’
ESSERE TOLLERATA MA CON NOTEVOLI ALTERAZIONI.
AZIONI METABOLICHE 1AGISCONO SUI TUBULI RENALI PROMUOVENDO IL
RIASSORBIMENTO DI Na+ E H2O DAL LIQUIDOTUBULARE AL PLASMA E L’ELIMINAZIONE DI K+, H+
E Ca2+. DIMINUZIONE DELL’ASSORBIMENTOINTESTINALE DI Ca2+ -> IPOCALCEMIA.
CORTICOSTEROIDI
MINERALCORTICOIDI 3
AZIONI METABOLICHE 2SE QUESTE AZIONI SONO PROTRATTE POSSONOCAUSARE:a) STIMOLAZIONE PARATIROIDEA CON SECREZIONE
DI PARATORMONE -> MOBILIZZAZIONE DI Ca2+DAL TESSUTO OSSEO
b) POLIDIPSIA (X AUMENTO Na-EMIA)c) POLIURIA (X EFFETTO DELLA POLIDIPSIA ED
AZIONE ANTAGONISTA CON ADH A LIVELLO RENALE)
d) IPOKALEMIAe) ALCALOSI
CORTICOSTEROIDI
GLICOCORTICOIDI 1
IL COMPOSTO NATURALE PRINCIPALE E’:
IDROCORTISONE
O
HO
CH2-OH|C=O| OH
ORMONIMECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI
GLICOCORTICOIDI
R.E.R
PROTEINE
mRNA
aminoacidi
Ormone Recettore
DNA
(sintesi enz. proteolitici;lipocortina -> azioneantiinfiammatoria)
CORTICOSTEROIDIGLICOCORTICOIDI 2
AZIONI METABOLICHE1) DEPLEZIONE PROTEICA TISSUTALE (X AUMENTO
DEL CATABOLISMO -> PROTEOLISI -> AMINO_ACIDI E DIMINUZIONE DELLA SINTESI)
2) DIMINUITA UTILIZZAZIONE TISSUTALE (EXTRA_EPATICA) DEL GLUCOSIO + NEOGLUCOGENESIEPATICA A PARTIRE DA AMINOACIDI -> AZIONEIPERGLICEMIZZANTE; GLICOGENOSINTESI EPATICA
3) AUMENTO CATABOLISMO LIPIDICO -> LIBERAZ.GLICEROLO E AC. GRASSI
4) POSSIEDONO ANCHE EFFETTI MINERAL_CORTICOIDI
CORTICOSTEROIDI
GLICOCORTICOIDI 3
MODIFICAZIONI DELLA MOLECOLA DI IDROCORTISONE (AGGIUNTA DI GRUPPI OH, CH3 O
DI F) HANNO PERMESSO DI AUMENTARE LA POTENZADEGLI EFFETTI METABOLICI E ANTIINFIAMMATORI
E DIMINUIRE GLI EFFETTI IDROMINERALI.
MECCANISMO D’AZIONE DEGLIANTIINFIAMMATORIORMONI
ac. arachidonico
PGH2
leukotrieni
fosfolipasi A2
lipoossigenasi
cicloossigenasi
PGG2
STIMOLIes. chimicimeccaniciinfezioni
fosfolipidi membrana cellulare
5-HPETE 12-HPETE
5 12
FANSFANS
Corticosteroidi(lipocortina)
XX
prostaglandine
isomerasi
prostacicline
PGIsintetasi
trombossani
TXssintetasi
CORTICOSTEROIDI GLICOCORTICOIDI 4
AZIONE ANTIINFIAMMATORIA1) INIBIZIONE SINTESI PROSTAGLANDINE (X
AUMENTO DELLA SINTESI DI LIPOCORTINA, PROTEINA INIBITRICE DELLA FOSFOLIPASI A2)-> INIBIZIONE DEI PROCESSI VASOMOTORI,ISTOLESIVI E DOLORIFICI PRESENTI NELLA FASEACUTA (ESSUDATIVA) DELL’INFIAMMAZIONE. NONSONO DOTATI DI ATTIVITA’ ANALGESICA, LASCOMPARSA DEL DOLORE E’ DOVUTA ALL’ATTENUAZIONE DEI FENOMENI INFIAMMATORI.
2) INIBIZIONE ATTIVITA’ DEI FIBROBLASTI DURANTE LA FASE RIPARATIVA DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (X DEPRESSIONE METABOLISMOPROTEICO) -> MANCATA FORMAZIONE DELTESSUTO DI GRANULAZIONE
CORTICOSTEROIDI
GLICOCORTICOIDI 5
EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO1) DEPLEZIONE LINFOCITARIA ASSOCIATA A
DIMINUZIONE DEL POTERE FAGOCITANTE DELLECELLULE RETICOLOENDOTELIALI
2) DEPRESSIONE PRODUZIONE DI ANTICORPI (XEFFETTO NEGATIVO SUL METABOLISMO PROTEICO)
3) INIBIZIONE PRODUZIONE DI INTERFERONE (XDEPRESSIONE METABOLISMO PROTEICO)
CORTICOSTEROIDI
GLICOCORTICOIDI 6
EFFETTI CARDIOVASCOLARISONO SFRUTTABILI NEL TRATTAMENTO DELLOSHOCK:- AUMENTO FORZA CONTRATTILE E PRESSIONE
EMATICA- < PERMEABILITA’ CAPILLARE- MIGLIORAMENTO PERFUSIONE TISSUTALE (SI
OPPONE ALLA STASI)-> QUESTI EFFETTI SI VERIFICANO X ALTI DOSAGGI
CORTICOSTEROIDI
GLICOCORTICOIDI 7
ALTRI EFFETTI SISTEMICI1) EFFETTO STIMOLANTE (EUFORIZZANTE) SUL SNC2) DEPRESSIONE PRODUZIONE LATTEA (bovino)3) INDUZIONE DEL PARTO A FINE GRAVIDANZA
(bovino, ovino, coniglio)4) INDUZIONE ENZIMATICA A LIVELLO EPATICO5) X TRATTAMENTI PROLUNGATI: IPOFUNZIONALITA’
DELLA CORTECCIA SURRENALICA X FEEDBACKNEGATIVO
6) RIACUTIZZAZIONE DEI PROCESSI CRONICI
AUTACOIDI
CON QUESTO TERMINE VENGONO DEFINITE SOSTANZE STRUTTURALMENTE ANCHE MOLTODIVERSE TRA LORO (“ORMONI TISSUTALI”)
PRODOTTE IN SITU UBIQUITARIAMENTE OPPUREIN DETERMINATI ORGANI X SVOLGERE AZIONI ±
COMPLESSE.APPARTENGONO A QUESTO GRUPPO SOSTANZE
AD ES COIVOLTE NEI FENOMENI FISIOPATOLOGICIDELL’INFIAMMAZIONE O DELLA LESIONE TISSUTALE
(ISTAMINA, PROSTAGLANDINE, BRADICHININE)OPPURE SOSTANZE AI CONFINI TRA LE PRECEDENTI
E LA TRASMISSIONE NERVOSA (SEROTONINA E ALTRI NEUROTRASMETTITORI).
PROSTAGLANDINESONO ACIDI GRASSI INSATURI A 20 ATOMI DI CSINTETIZZATI IN PARTICOLARI CONDIZIONI A
PARTIRE DALL’ACIDO ARACHIDONICO PRESENTENELLE MEMBRANE CELLULARI.
PG → A, D, E, F, G, H, ILA PGF2α E’ LA + IMPORTANTE DAL PUNTO DI
VISTA VETERINARIO.AGISCONO SU RECETTORI SPECIFICI VARIAMENTE
DISTRIBUITI NEGLI ORGANI BERSAGLIO PROVOCANDO DIVERSI EFFETTI ANCHE
CONTRASTANTI TRA LORO.SONO RESPONSABILI DELLA > PARTE DEI FENOMENIVASOATTIVI DELLA FASE ESSUDATIVA DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO.
PROSTAGLANDINE
EFFETTI 1
1) APPARATO DIGERENTE:STOMACO -> INIBIZIONE SECREZIONE ACIDA
-> AUMENTO SECREZIONE MUCOSA(AZIONE PROTETTIVA -> PGE)
INTESTINO -> CONTRAZIONE MM LISCIA (PGF)-> RILASCIAMENTO (PGE)
2) APPARATO RESPIRATORIO:-> BRONCOCOSTRIZIONE (PGF)-> BRONCODILATAZIONE (PGE)
PROSTAGLANDINE
EFFETTI 2
3) APPARATO CIRCOLATORIO:-> VASOCOSTRIZIONE (PGF)-> VASODILATAZIONE (PGE)
4) SANGUE:-> AGGREGAZIONE PIASTRINICA (PGF -> PAF)-> EFFETTO ANTIAGGREGANTE (PGE)
5) APPARATO GENITALE FEMMINILE:-> AZIONE LUTEOLITICA E STIMOLAZIONE
MOTILITA’ UTERINA (PGF2α).
PROSTAGLANDINEMECCANISMO D’AZIONE DELLA PGF 2α
PROSTAGLANDINE
PGF 2α
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE1) EFFETTO LUTEOLITICO: SINCRONIZZAZIONE
DELL’ESTRO -> FECONDAZIONE ARTIFICIALE-> EMBRIOTRANSFER
2) LISI “CORPI LUTEI PERSISTENTI”3) ENDOMETRITI (terapia adiuvante)4) ESPULSIONE FETI MORTI O INVOGLI5) PARTI DISTOCICI O GEMELLARI (pecora)
ERBICIDIDIPIRIDILICI
SONO DERIVATI DELLA PIRIDINA CHE PRESENTANO UNA FUNZIONE AMMONICA QUATERNARIA.
ES. DIQUAT, MORFAMQUAT, PARAQUAT.
SONO DEI POTENTI ACCETTORI DI e-, SOTTOSTANNO FACILMENTE A REAZIONI DI RIDUZIONE, CHE GENERANO RADICALI LIBERI RESPONSABILI
DELL’AZIONE ERBICIDA E DEGLI EFFETTI TOSSICI MOLTO GRAVI SOPRATTUTTO A LIVELLO POLMONARE.
PARAQUATPARAQUAT +N-CHCH3-N+ +3
ERBICIDI
TOSSICOCINETICA 1
ASSORBIMENTO: +COMPLETO PER VIA INALATORIA, SCARSO PER OS (MAX 30%) E PER VIA
CUTANEA. BENCHE’ ESTREMAMENTE IDROSOLUBILEVIENE PARZIALMENTE ASSORBITO GRAZIE A SISTEMI
CARRIERS ED ALLE GRAVI LESIONI CHE PROVOCAALLA MUCOSA. PER TUTTE LE VIE DETERMINA
GRAVI EFFETTI CAUSTICI.
PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
ERBICIDI
TOSSICOCINETICA 2
PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
DISTRIBUZIONE: SCARSA NEI VARI TESSUTI SI ACCUMULA IN RENE (PER CONCENTRAZIONE DOVUTA
ALLA RAPIDA FILTRAZIONE GLOMERULARE) E POLMONE (PER TRASPORTO ATTIVO E LEGAME CONPROTEINE TISSUTALI) (10 VOLTE PIÙ DEL SANGUE)
ELIMINAZIONE: URINARIA RAPIDA (24-48 h)IN FORMA IMMODIFICATA,O FECALE PER
LA QUOTA NON ASSORBITA.
1)SONO ESTREMAMENTE IRRITANTI ( CAUSTICI ) PER LE MUCOSE.
2) DIQUAT E MORFAMQUAT determinano tossicita’sistemica modesta PARAQUAT CAUSA AVVELENAMENTIMORTALI PER UOMO E ANIMALI. LA TOSSICITA’E’ LEGATA AL FATTO CHE IL P. SI COMPORTA DA ACCETTORE DI e- PRODOTTI DALLA OSSIDAZIONE DELNADPH. IL P. RIDOTTO CHE SI FORMA VIENE POI OSSIDATO NEI TESSUTI E PRODUCE RADICALI REATTIVI CHE CAUSANO LESIONI PEROSSIDATIVE A LIVELLO DEI LIPIDI DI MEMBRANA.GLI EFFETTI SONO MOLTO + GRAVI A LIVELLO DI POLMONE (percarenza di SOD) E RENE (accumulo per escrezione)
TOSSICODINAMICA 1
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
TOSSICODINAMICA 2PARAQUATPARAQUAT
ERBICIDI
3) LA TOSSICITA’ A LIVELLO POLMONARE SAREBBEAGGRAVATA DAL FATTO CHEGLI O2
*- NON INATTIVATI POSSONO RIOSSIDARSI RIDUCENDO IONI CU++ E FE+++ A CU+ E FE++ CHE A LORO VOLTASI RIOSSIDANO SCINDENDO H2O2 IN OH- E OH*.OH* E’ ESTREMAMENTE REATTIVO ED HA EMIVITABREVISSIMA ->GRAVE PEROSSIDAZIONE A CARICO DEI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA -> AGGRAVAMENTO DELLA TOSSICITA’.
O2*
O2
H2O2
OH + OH*
Cu++ o Fe +++
Cu+ o Fe ++
TOSSICODINAMICA 3
PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
ERBICIDI
4 ) LA TOSSICITA’ POLMONARE AGGRAVATADAL FATTO CHE IL PARAQUAT DETERMINA UNA CARENZA DI SURFACTANTE PERCHE’ COMPETECON LA COLINA (COSTITUENTE FONDAMENTALE) E DANNEGGIA I PNEUMOCITI CHE LO PRODUCONO.
TOSSICODINAMICA 4
PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
SPECIE PIU’SENSIBILI: CARNIVORI(DOMESTICI E SELVATICI) ->ESCHE.
MENTRE NEI RUMINANTI ILPARAQUAT VIENE DILUITO NEL CONTENUTO RUMINALE EDIFFICILMENTE LA QUANTITA’PRESENTESUI VEGETALI PUO’ ESSERE SUFFICIENTE XSCATENARE LA TOSSICOSI( POCO ASSORBITO )
AVVIENE IN SEGUITO AD INGESTIONE O INALAZIONE ED E’CAUSATA DALLE PROPRIETA’ CAUSTICHE ED IRRITATIVE DEL COMPOSTO ACARICO DELL’ APPARATO DIGERENTE(STOMATITE, GASTRITE, ENTERITE, COLICHEADDOMINALI, VOMITO, DIARREA) ERESPIRATORIO (FARINGITE, TRACHEITE,BRONCHITE, DOLORABILITA’ TORACICA, ESSUDAZIONE -> EDEMA EMORRAGICO)
FASE ACUTA
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
SINTOMATOLOGIA 1
NELL’ UOMO, RATTO, CANE E SUINO, SE IL SOGGETTO SUPERA LA FASE ACUTADELL’INTOS.E’ STATA OSSERVATA UNA FORMA DI FIBROSI POLMONARE IRREVERSIBILE CHE PORTA A MORTEX ASFISSIA IN UN LASSO DI TEMPO VARIABILE (DAALCUNI GIORNI FINO A QUALCHE SETTIMANA DOPO). TALE FORMA NON E’ STATA OSSERVATANEI RUMINANTI, PROBABILMENTE X LE DIFFERENZE DI METABOLISMO GIA’ ACCENNATE.NELL’ UOMO E’ INOLTRE PRESENTE UNA GRAVE FORMA DI INSUFFICIENZA RENALE POCO OSSERVATA NEGLI ANIMALI (cane).
FASE TARDIVA
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
SINTOMATOLOGIA 2
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
LESIONI ANATOMO PATOLOGICHE
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
LESIONI ANATOMO PATOLOGICHE
ERBICIDI PARAQUATPARAQUATDIPIRIDILICI
LESIONI ANATOMO PATOLOGICHE
X
X
X
X
X
XXX
XX
X = H o ClPOLICLOROBIFENILI
PCB
POSSONO ORIGINARE PIU’ DI 200 ISOMERI DI CUI SOLO UN CENTINAIO SONO STATI SINTETIZZATI ED IMMESSI IN COMMERCIO IN DIVERSE MISCELE E FORMULAZIONI(Aroclor, Phenoclor, Kaneclor, ecc).
PCBSONO TUTTI ESTREMAMENTE LIPOSOLUBILI (aumenta
col grado di alogenazione), RESISTENTI ALLE ELEVATE TEMPERATURE (fino a oltre 600 °C), AGLI ALCALI E AGLI
ACIDI, INSOLUBILI IN ACQUA, NON VOLATILI , SI STRATIFICANO SU TUTTE LE SUPERFICI FORMANDO
FILM PERSISTENTI.
GRAZIE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICHE, IGNIFUGHE ED AL BASSO COSTO SONO STATI
UTILIZZATI LARGAMENTE NELL’INDUSTRIA IN SISTEMI APERTI (lubrificanti, elasticizzanti, plasticizzanti, trattamento
della carta e del legno, vernici, antiossidanti, additivi) E CHIUSI (isolanti per trasformatori e condensatori, cavi elettrici,
conduttori di calore e raffreddamento) E NELL’AGRICOLTURA (additivi per fertilizzanti e pesticidi).
PCB TOSSICITA’
E’ CORRELATA AL GRADO DI CLORURAZIONE DELCOMPOSTO, ALLA DOSE, ALLA DURATA DI ESPOSIZIONEED ALLA SPECIE ANIMALE NONCHE’ ALLA QUANTITA’
DI IMPUREZZE PRESENTI (diossine e dibenzofurani).
BASSA X VOLATILI (100 < CL50 < 400 ppm) ERODITORI (30 < DL50 < 300 ppm)
TOSSICITA’ ACUTA
PCB TOSSICITA’
TOSSICITA’ CRONICA
AL CONTRARIO I MAMMIFERI SONO + RESISTENTIALL’ESPOSIZIONE CRONICA (i + sensibili sono i visoni), MENTRE SONO + SENSIBILI PESCI E VOLATILI. GLI EFFETTI SONO ESSENZIALMENTE A CARICO DELLA SFERA RIPRODUTTIVA E DELLA PROLE, SONO SEGNALATI EFFETTI CANCEROGENI (fegato), TERATOGENI E MUTAGENI (premutageni).
PCB TOSSICOCINETICA 1
ASSORBIMENTO: RAPIDO ED ELEVATO ATTRAVERSO TUTTE LE VIE DI ASSUNZIONE
DISTRIBUZIONE: SI CONCENTRANO IN TUTTI I TESSUTI CON IL SEGUENTE ORDINE DECRESCENTE DI %: GRASSO, SNC, CUTE E SOTTOCUTE, FEGATO, MUSCOLI, RENE, POLMONE. PIU’ SONO ALOGENATI E PIU’ SI DISTRIBUISCONO E SI CONCENTRANO NEL GRASSO (30- 70%).
PCBTOSSICOCINETICA 1
METABOLISMO: EPATICO AD OPERA DI MFO P-450 DIPENDENTI CON VELOCITA’ INVERSAMENTE
PROPORZIONALE AL N° DI ATOMI DI Cl (i monoCl sono metabolizzati 200 volte più rapidamente degli esaCl IN
COMPOSTI MONO E DI-IDROSSILATI (fase I) che vengono poi coniugati con acido glucuronico (fase II).
ESCREZIONE: BILIARE, MAMMARIA (nel bovino fino al 20%)E RENALE (trascurabile); NEI VOLATILI UNA QUOTANOTEVOLE VIENE ELIMINATA CON LE UOVA;PERSISTONO A LUNGO NELL’ORGANISMO (oltre 50 gg dopo l’assunzione). LE SPECIE PIU’ SENSIBILI SONO QUELLE A VELOCITA’ DI METABOLIZZAZIONE PIU’ BASSA.
PCB TOSSICODINAMICA
1) SONO INDUTTORI MISTI: sia 3-metilcolantrene simili -->P-450 1A (= DIOSSINA) che fenobarbital simili --> P-450 (=DDT).
2) HANNO AZIONE TOSSICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA DIOSSINA SEBBENE MENO INTENSA (CIRCA 100
VOLTE INFERIORE).
3) SONO IN GRADO DI LEGARSI AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI CON EFFETTI SIMIL-ORMONALI ED ALTERA-
ZIONE DI CICLO ESTRALE E RIPRODUZIONE.
PCB TOSSICODINAMICA
4) SONO MIELOSOPPRESORI ED IMMUNOSOPPRESSORI DIRETTI E INDIRETTI.
5) E’ STATA SOSPETTATA UN’INTERFERENZA CON LA SINTESI DI DNA E SULLA REPLICAZIONE CELLULARE
COME PER LA DIOSSINA ANCHE SE NON ANCORA COMPLETAMENTE CHIARITA.
PCB SINTOMI E LESIONI
SI TRATTA ESSENZIALMENTE DI INTOSSICAZIONI CRONICHE CON SINTOMI ATTENUATI A LENTA INSORGENZA:dimagramento, anoressia, diminuzione della fecondità e della fertilità, riduzione del ovodeposizione, degenerazioni ovariche e testicolari, immunosoppressione,anemia, ridotta vitalità dei neonati, effetti teratogeni e cancerogeni.
Nel pollo è stata descritta l’insorgenza della sindrome “CHICK-EDEMA-DISEASE” con gravi edemi generalizzati, ascite, idrotorace e idropericardio anche se paiono responsabili di questa malattia le impurezze (diossine e dibenzofurani).
PCBSINTOMI E LESIONI 2
LE LESIONI PIU’ GRAVI APPAIONO A CARICO DEL FEGATO: aumento di dimensioni e volume, degenerazione,
steatosi, fibrosi e necrosi
ALTERAZIONI A LIVELLO DI RENE (occlusione tubulare) DELLA MILZA E TIMO (atrofia) associate
ad emorragie e raccolte di liquido in cavita’ addominale.
PIOMBO
FONTI 1
GLI ANIMALI POSSONO INTRODURRE Pb NEL LORO ORGANISMO ATTRAVERSO LA VIA ORALE O, MENO FREQUENTEMENTE, TRAMITE LAVIA INALATORIA E,NEL CASO DEI COMPOSTI ORGANICI, x VIA CUTANEA
*VERNICI E COLORANTI IMPIEGATI x PRESERVAZIONEDELLE INFRASTRUTTURE DEGLI ALLEVAMENTI (Pb nellevernici può essere sotto forma di Pb rosso, Pb bianco, Pb solfato ocromato) (SOPRATTUTTO BOVINI)
*RIFIUTI INDUSTRIALI (ACCUMULATORI, MATERIEPLASTICHE, CANTIERI EDILI) SCARICATI SUI PASCOLI(SOPRATTUTTO BOVINI E TALVOLTA CANE E GATTO)
PIOMBO FONTI 2
*INQUINAMENTO DELLE FALDE USATE x L’ACQUA DI ABBEVERATA, LIMITATAMENTE A SALI SOLUBILI DIPb (Pb ACETATO) (soprattutto volatili, selvaggina aviforme e animali in allevamento)
*INQUINAMENTO DEI PASCOLI O DELLE FORAGGERE x“FALL OUT“ PROVENIENTE DA SCARICHI INDUSTRIALI
(fonderie, colorifici) O DA SCARICHI DI AUTOVEICOLI CON MOTORE A SCOPPIO (Pb tetraetile usato come additivoantidetonante) (SOPRATTUTTO BOVINI ED EQUINI).
*INQUINAMENTO PROVENIENTE DA ABUSO DIINSETTICIDI CONTENENTI ARSENIATO DI Pb
(utilizzo illegale)
PIOMBO TOSSICITA’ 1
IL Pb SI ACCUMULA NELL’ORGANISMO E L’ESPOSIZIONE RIPETUTA A PICCOLE QUANTITA’ PUO’ INDURRE TOSSICOSI
NON ESISTONO DIFFERENZE SOSTANZIALI DI SENSIBILITA’ FRA LE SPECIE, MA L’INCIDENZA DELLE INTOSSICAZIONIVARIA A SECONDA DELLE ABITUDINI ALIMENTARI. GLI ANIMALI PIU’ FACILMENTE COLPITI SONO NELL’ ORDINE:
MENO COLPITI SUINI CAPRINI E VOLATILI DA CORTILE (pollo) I SOGGETTI GIOVANI SONO PIU’ SENSIBILI DEGLI ADULTI
PIOMBO TOSSICITA’ 2
CONDIZIONI DI STRESS, GRAVIDANZA, CATTIVANUTRIZIONE, PARASSITOSI POSSONO AGIRE COME CAUSE PREDISPONENTI E/O AGGRAVANTI LA TOSSICOSI I DERIVATI ORGANICI DEL Pb (Pb tetraetile, tetrametile)SONO RAPIDAMENTE ASSORBITI ANCHE DALLA CUTE INTEGRA.
DL: 50- 600 mg/Kg nel vitello
DL: 600- 800 mg/Kg nel bovino adulto (50-100 g totali)
DL: 10- 25 g totali nel cane
PIOMBO TOSSICOCINETICA 1
*GENERALMENTE I SALI DI Pb SONO POCO SOLUBILI E QUINDI POCO ASSORBIBILIL’ACETATO BASICO E L’ACETATO DI Pb SONO I COMPOSTI PIU’ SOLUBILI E MAGGIORMENTE ASSORBIBILIL’ACETATO DI Pb PUO’FORMARE PERO’ NEL TUBO DIGERENTE DEI COMPOSTI INSOLUBILI (SOLFATO DI Pb)
*I COMPOSTI ORGANICI (Pb TETRAETILE, TETRAMETILE)SONO ASSORBITI RAPIDAMENTE DA TUTTE LE VIE COMPRESA LA CUTE.
*L’AMBIENTE GASTRICO FAVORISCE L’ASSORBIMENTO DI Pb DETERMINANDO LA FORMAZIONE DI CLORURI DIPb MOLTO SOLUBILI.
PIOMBO TOSSICOCINETICA 2
*IN AMBIENTE ENTERICO LA PRESENZA H2S PROVOCA LA FORMAZIONE DI SOLFURI DI Pb, POCO SOLUBILIQUINDI SCARSAMENTE ASSORBIBILISOLO L’1-2% DI TUTTO IL Pb INTRODOTTO PER OS(SIA Pb ACETATO (solubile), CHE Pb CARBONATO (pocosolubile) CHE Pb METALLICO) VIENE ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTESTERICO; LA QUOTA RESTANTE E’ DI SOLITO ELIMINATA PER VIA FECALE
*IN CIRCOLO IL Pb SI LEGA AGLI ERITROCITI, IN PARTEALLE ALBUMINE ED IN MINIMA PARTE RIMANE LIBERO
PIOMBO TOSSICOCINETICA 3
* IL Pb NON E’ SOGGETTO A MECCANISMI DI REGOLAZIONE OMEOSTATICA, QUINDI TENDE AD ACCUMULARSI A LIVELLO DI:- FEGATO: stimola la sintesi di proteine ricche di gruppi sulfidrilici, METALLOTIONEINE, dalle quali viene legato (legame labile di tipo protettivo)- RENE: si lega alle cellule della corticale e dell’endotelio vasale- OSSA: circa il 98% del Pb assorbito si deposita sotto forma di trifosfato di Pb. In caso di stress, gravidanza ecc… puo’ verificarsi mobilizzazione massiva
* IL Pb ATTRAVERSA TUTTE LE BARRIERE(placentare, ematoencefalica ecc)
PIOMBO TOSSICODINAMICA 1
1) INIBIZIONE SINTESI DELL’EMEAZIONI TOSSICHE
δAMINOLEVULINATO+
δAMINOLEVULINATO
SUCCINILCoA + GLICINA δALASINTASI
STIMOLO
PORFOBILINOGENO + 2H2O
δALADEIDRATASIINIBIZIONEUROPORFOBILINOGENO III
UROGENASI
COPROPORFOBILINOGENO III COPROGENASI
PROTOPORFIRINA IX
INIBIZIONE EMESINTETASI
EME
INIBIZIONE
Fe GlobinaCOMPETIZIONE
SI VERIFICA ACCUMULO DIδALA, COPROPORFOBILINOGENOE PROTOPORFIRINA IX >AZIONE ANEMIZZANTE
EMOGLOBINA
PIOMBO TOSSICODINAMICA 2
AZIONI TOSSICHE
2) AZIONE TIOLOPRIVAIL Pb TENDE A LEGARSI CON GRUPPI -SH, DETERMINANDO
IN MOLTI CASI L’INIBIZIONE DI ENZIMI TIOLICI, INPARTICOLARE QUELLI RESPONSABILI DELLA SINTESI
DELL’ EME
3) INTERFERENZA CON ALTRI CATIONI BIVALENTISOPRATTUTTO Cu ++, Fe ++, Zn ++ CHE RISULTANO
ESSERE GRUPPI PROSTETICI DI ALCUNI ENZIMI DELLAFOSFORILAZIONE OSSIDATIVA E DELLA RESPIRAZIONE
CELLULARE
PIOMBO TOSSICODINAMICA 3
AZIONI TOSSICHE
4) INTERFERENZA DELLA PERMEABILITA’ DELLAMEMBRANA CELLULARE
MECCANISMO NON BEN CONOSCIUTO, FORSE PERINTERAZIONE CON LE PROTEINE O I FOSFOLIPIDI DI
MEMBRANA.
5) AZIONE A CARICO DEL SNCa) LA ROTTURA DELLE MEMBRANE LISOSOMIALI DETERMINA L’AUMENTO DELLA FOSFATASI ACIDA ALIVELLO CITOPLASMATICO DANNO CELLULAREb) VASCULOPATIA FOCOLAI DI MALACIA A CARICODELLA CORTECCIAc) DEMIELINIZZAZIONE DEI NERVI PERIFERICI, SOPRATTUTTO MOTORI
LEONES PIOMBO TOSSICODINAMICA 4
AZIONI TOSSICHE
6) AZIONE IMMUNO- DEPRESSIVA
DI NON GRAVE ENTITA’; MECCANISMO NON BEN CONOSCIUTO.
PIOMBO SINTOMATOLOGIA 1
I PRIMI SINTOMI DI INTOSSICAZIONE DA Pb SONO SPESSORAPPRESENTATI DA DEPRESSIONE ED ANORESSIA. IN GENERALE COMUNQUE I SINTOMI VARIANO A SECONDADELLA SPECIE:
PREVALENZA DI SINTOMI NERVOSICON NISTAGMO ROTATORIO,BARCOLLAMENTI ED ANDATURA INCOORDINATA, CECITA APPARENTE CRISI DEPRESSIVE DOLORABILITA’ADDOMINALE. LA MORTE SEGUE UNACRISI ECCITATIVAFORMA CRONICA: DEPRESSIONE DELSENSORIO, ASTENIA,ANORESSIA,ATONIA RUMINALE, GRAVE ANEMIA.
PIOMBO SINTOMATOLOGIA 2
L’INTOSSICAZIONE DA Pb NEL CANESI MANIFESTA INIZIALMENTE CON ANORESSIA, VOMITO, DOLORI COLICI, DIARREA ALTERNATA A STIPSI.
PREVALGONO SINTOMI A CARICO DEI NERVI PERIFERICI CONDEBOLEZZA MUSCOLARE E CORNEGGIO LARINGEO. INOLTREDIMAGRAMENTO, CACHESSIA,DOLORI COLICI E DIARREA.
PIOMBO SINTOMATOLOGIA 3
TUTTAVIA L’ATTENZIONE DEI PROPRIETARI VIENERIVOLTA PRINCIPALMENTE AI SINTOMI NERVOSI CHECOMPAIONO IN UN SECONDO TEMPO: DEPRESSIONE DELSNC, IPERECCITABILITA’, CONVULSIONI, OPISTOTONO, PARAPLEGIA, SPASMI MUSCOLARI, IPERESTESIA, SALIVAZIONE.LA MORTE COMPARE SPESSO AL TERMINE DI UNACRISI ECCITATIVA. LA FORMA CRONICA (ANORESSIA, DIMAGRAMENTO, ANEMIA, IPOTROFIA MUSCOLARE) E’ MENO FREQUENTE.DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL CIMURRO
PIOMBO DIAGNOSI 1
ESEGUIRE QUALORA POSSIBILE UN’ ACCURATA INDAGINE ANAMNESTICA
PRESENZA DI LESIONI ANATOMO- PATOLOGICHEASPECIFICHE: EDEMA CEREBRALE, CONGESTIONE,
PETECCHIE, FOCOLAI MALACICI.
LA PRESENZA DI NUMEROSI ERITROCITI IMMATURICIRCOLANTI E’ SINTOMO PATOGNOMONICO DI
INTOSSICAZIONE SUB- ACUTA / CRONICA.
EVENTUALE VALUTAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICIED URINARI DI DELTA- ALA (DIAGNOSI INDIRETTA E
ASPECIFICA)
PIOMBO DIAGNOSI 2
MISURAZIONE DEI LIVELLI DI Pb:
- SANGUE: NORMALE FINO A 0.25 ppm;- FECI : NORMALE FINO A 35 ppm;- FEGATO : NORMALE FINO A 3 ppm;- RENE : NORMALE FINO A 10 ppm;
I LIVELLI DI Pb NON SONO PERO’ INDICATIVI DELLAGRAVITA’DELLA TOSSICOSI.
REPERTO ISTOLOGICO: CORPI INCLUSI INTRANUCLEARIACIDOFILI NELLE CELLULE EPATICHE E RENALI