Fibrogenesis hatiHirlan
SubBagian Gastroenterologi
Bagian Penyakit Dalam FK UNDIP/RSUP dr Kariadi
Semarang.
Fibrosis : • Respons parenkim hati, berupa wound healing terhadap injury akut / kronik
Akumulasi matriks ekstraselular baru
menggantikan matriks lama Membentuk scar, menyelimuti daerah injury
Fibrogenesis hati,
Pada dasarnya sama dengan fibrogenesis di tempat lain : Artherosklerosis Rhematoidartritis Glumerulosklerosis Fibrosis pankreas
Reaksi inflamatorik
Etiologi fibrosis hati
• Infeksi kronik VHB• Infeksi kronik VHC• Alkoholisme• NASH• Obat
Tahap-tahap fibrosis hati ( metavir)
• Tahap 1 (F1) : zone 3 perivenulae, perisinusoid perisellular. Fokal /ekstensif• Tahap 2 (F2) : F1, diikuti fibrosis porta. Fokal/ekstensif• Tahap 3 (F3) : F2, diikuti bridging fibrosis• Tahap 4 (F4) : Sirosis hati (diikuti atau tidak dengan fibrosis residual peri- sinusoid
Fibrogenesis hati,
• Dimulai dari aktivasi HSC• Aktivasi : transdifferentiasi 3 tahap Inisiasi
Perpetuasi Resolusi
Inisiasi
• Ditandai dengan perubahan ekspresi gen dan fenotip (transdeferensiasi) HSC• Fenotip baru menjadi lebih sensitif thd :
- Sitokin - stimuli
injury
Lekosit
hepatosit
platelet
endotel
Sel Kupffer
TGF 1IGF1PDGF EDFTNFFree radical
Act HSC
Q HSC
Proses inisiasi
Perpetuasi• Mempertahankan efek stimuli yang mengaktifkan HSC • HSC mengalami perubahan biologik
Proliferasi HSCFibrogenesisChemotaksisKontraktilityKemoatraktan Produksi sitokinRetinoid menghilangDegradasi matriks
Akumulasi ECMfibrosis
Proliferasi• Dipacu terutama oleh : - PDGF - Thrombin - EDGF - TGF - Angiotensin II - IGF 1 - Discoidin domain receptor (DDR2)• Selama injury proliferasi mengalahkan apoptosis
Proliferasi berakibat jumlah HSC didaerahInjury dan proses selanjutnya menjadi lebihbermakna
Fibrogenesis menjadiLebih hebat dan cepat
Contractility
• Pemacu - Thrombin - Angiotensi II - Vasopresin - Prostaglandin - ET ( paracrin dan autocrin)• HSC aktif mempunyai sifat seperti myofibroblast, dapat berkontraksi.
HSC mempunyai sifat dapat berkontraksi seperti myofibroblast mula-mula kontraksi disekitar sinusoid
Resistensi sistem porta meningkat
Hipertensi porta
Fibrogenesis
• Pemacu paling kuat TGF
• TGF• Peroksidasi lipid
Ekspresi gen kolagen
Sintesis ECM
Kemotaksis dan penglepasan sitokin
• SC aktif menghasilkan - Monocyte chemotactic protein I - Chemoattractant - ICAM - NCAM lekosit ke daerah injury• Terjadi perubahan distribusi Th1/Th2 - Th2 memacu fibrogenesis
Lekosit bergerak kearah injury
menghasilkan ROS >> menghasilkan sitokin limfosit helper (Th) berdeferensiasi
Th1 : Inf , TNF, Il 2 Th2 : Il4, Il6 dan Il13
M-csfMCP-1 ICAMNCAM
imunnosit
Sitokinros
injury
Degradasi matriks
• HSC aktif menghasilkan : - MMPs (metalloproteinase) degradasi - TIMPs (Spesific tissue inhibitor) >< MMPs merupakan alat pengatur fibrotisasi
TIMP > MMPs fibrosis >> TIMP < MMPs fibrosis << • Hasil akhir Fibrotisasi adalah syntesis - degradasi
Resolusi aktivitas HSC
• Apoptosis • Dari aktif berubah menjadi quiscens jarang• Bila injury reda, pemacu aktifitas reda, apoptosis• Apoptosis dipacu : - soluble factor - komponen matriks
Diagnosis fibrosis hati
• Biopsi hati, invasif, dinilai dengan score metavir dan Knodell• Sulit dilaksanakan : penolakan besar sampling error perbedaan inter osever
Seromarker
• seromarker yang baik : spesifik untuk fibrosis hati dapat menerangkan tahap-tahap fibrosis• Yang dapat diperiksa : Mengukur produk break down ECM Mengukur enzim regulator produksi• Pada saat ini belum ada dipasaran
Fibrosis ditentukan secara klinik/laboratorium
Infeksi VHC :• 2 macroglobulin• Haptoglobin• GGT• globulin• Bilirubin total• Apolipoprotein.
Faktor peramal fibrosis Nash
• Usia > 50 tahun• Ast > Alt• Resistensi insulin• DM• Obesitas• Hipertensi• hipertrigliserida
Implikasi klinik
Etiologi dieradikasi
Mencegah inflamasi
Mencegah HSC menjadi aktifMenetralisasi pengaruh aktivasi HSCMemacu apoptosis
Anti fibrosis/meningkatkan degradasi
Injury
HSC aktif
Fibrosis
Terima kasih