Hipolipemiantes. Obesidad
Carmine Pascuzzo Lima
Las dislipidemias son trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, con aumento o disminución de
de la concentración de las mismas. Básicamente, estos trastornos implican la elevación del colesterol
sérico total, así como del LDL-colesterol; igualmente, pueden cursar con aumento de las
concentraciones de triglicéridos y disminución de los niveles de HDL-colesterol. Aunque no siempre,
usualmente hay un predominio de algún tipo de trastorno, así que los pacientes suelen ser básicamente
hipercolesterolémicos (aumento del colesterol total con aumento predominante del LDL-colesterol) o
hipertrigliceridémicos.
Aunque el manejo no farmacológico en ambos casos es prácticamente el mismo, la terapia
farmacológica no lo es. El punto más importante que lleva al tratamiento farmacológico de la
dislipidemia, sobre todo de la hipercolesterolemia, es la evidencia, epidemiológica, angiográfica y post-
mortem que documentan la asociación de este tipo de entidad con la genesis de la enfermedad
coronaria.
Para comenzar el tratamiento del tema, conviene una breve introducción al metabolismo habitual de los
lípidos.
METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
Los lípidos son básicamente insolubles en el medio acuoso que es el plasma, por lo que deben ser
transportados de una manera especial. Esta manera particular de transporte se logra gracias a la
conformación de complejos de lípidos con ciertas sustancias, que como los fosfolípidos y las proteínas,
pueden conferirles cierta “hidrosolubilidad”. E general, estos agregados cuentan con un centro
hidrofóbico con ésteres de colesterol y triglicéridos, mientras que el colesterol libre, los fosfolípidos y
las lipoproteínas rodean el centro. Los principales complejos conformados de esta manera son los
siguientes:
Lipoproteínas Densidad Colesterol Triglicéridos Proteína Lipoproteína
básica
Quilomicrones 0,94 5 % 85-90 % 1-2 % B-48, E.C-II
VLDL 0,94-1,006 20 % 60-70 % 5-10 % B-48, E.C-II
Remanentes de
quilomicrones 1,006-1,019 30 % 30 % 15-20 % B-48, E
Remanentes de
LDL 1,019-1,063 30 % 30 % 15-20 % B-100, E
LDL 1,019-1,063 50-60 % 4-8 % 20 % B-100
HDL 1,063-1,21 15-20 % 2-7 % 45-55 % A-1, A-II
Desde el punto de vista de la obtención exógena de lípidos (“vías exógena”), el proceso da inicio con la
absorción intestinal tanto de colesterol como de ácidos grasos libres en el intestino, los cuales para
poder ser transportados a través de la sangre deben llegar a formar parte de los quilomicrones. Los
ácidos grasos de los quilomicrones no son fácilmente capturados por las células, por lo que deben ser
degradados por medio de la acción de las enzimas lipoprotein lipasas que pueden generar mono y
diglicéridos que entran a la célula. Esto va a generar restos de quilomicrones cuyo contenido puede
permanecer como tale (“remanentes de quilomicrones”) o también pasar a formar parte de las llamadas
lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los quilomicrones son fácilmente captados por el tejido
hepático.
Aparte de la consecución exógena de lípidos, también se cuenta con vías endógenas de síntesis, aparte
de transporte de colesterol y triglicéridos a los tejidos, un hecho que debería ocurrir solamente en
estado de ayuno. Usualmente comienza la síntesis/secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), que son ricas en triglicéridos y luego son afectadas por la lipoprotein lipasa en el tejido
adiposo y muscular, el remanente es transferido a fracciones de HDL.
Los restos de las lipoproteínas de muy baja densidad (lipoproteínas densidad intermedia o IDL), tienen
importante potencial aterogénico alrededor de la mitad de las mismas se capta por el hígado a través de
receptores LDL (que también es altamente aterogénico, por su contenido de colesterol y su capacidad
de transportarlo a los tejidos)
CLASIFICACIÓN DE LAS DISLIPIDEMIAS
Las dislipidemias han sido clasificadas de diversas maneras, incluyendo las relacionadas con su origen
(primarias y secundarias, por ejemplo), pero el National Cholesterol Education Program (NCEP) ha
preferido basarse en puntos de corte que se relacionen con el riesgo coronario, haciéndolas más
estrictas, si cabe, como puede observarse en las siguientes categorías de riesgo según niveles de LDL:
Categoría de Riesgo Adult Treatment Panel II (ATP II)
Adult Treatment Panel II (ATP II)*
Bajo (deseable/óptimo) < 130 (mg/dl) < 100 (mg/dl)
Cerca del óptimo - 100-129 (mg/dl)
Limítrofe (“borderline”) 130-159 (mg/dl) 130-159 (mg/dl)
Alto 160-189 (mg/dl) 160-189 (mg/dl)
Muy Alto ≥ 190 (mg/dl) ≥ 190 (mg/dl)
* Estas son las más actuales
Aunque habitualmente, todos estos valores están incluidos en cualquier reporte común de Laboratorio,
el nivel de LDL-colesterol puede aproximarse por medio de la fórmula de Friedwald:
Nivel de LDL-Colesterol = Total Colesterol -HD-Colesterol - (nivel de triglicéridos/5) (en mg/dl)
Aunque hay clasificaciones para optimizar los niveles de HDL-Colesterol, las
decisiones para tratar las dislipidemias se basan más fundamentalmente en los
valores de LDL-Colesterol, así como en otros factores de riesgo para enfermedad
coronaria.
TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS
Así como ocurre para otras enfermedades, como la Hipertensión Arterial; la terapia
de las Dislipidemias puede incluir cambios en el estilo de vida, así como el uso
de drogas. Normalmente, si los niveles de LDL-Colesterol no exceden de 100
mg/dl, conviene comenzar solamente con medidas no farmacológicas,
agregándolas solamente si la respuesta terapéutica no es satisfactoria.
Puesto que aumenta el riesgo de ateromatosis (ver figura), el tratamiento de las
dislipidemias per se no busca sino reducir la ulterior morbi-mortalidad que a ellas se asocia, en cierto
modo el mismo fin de la terapia de la hipertensión.
Normalmente, se busca que los niveles de lípidos a obtener con un tratamiento exitoso sean los
siguientes:
- Colesterol Total < 4 mmol/l
- LDL colesterol < 2,5 mmol/l
- HDL colesterol >1,0 mmol/l, y
- Triglicéridos <2.0 mmol/l
MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA
Al igual que ocurre para las terapias no farmacológicas de ciertas entidades relacionadas con la s
dislipidemias como la obesidad y la hipertensión, las medidas no farmacológicas propias de tratamiento
de las dislipidemias no son otras que el control del sobrepeso por modificaciones en la dieta, ejercicio
regular y otras modificaciones considerables como saludables en general para el individuo (dejar de
fumar o reducir el consumo del alcohol, por ejemplo).
El sobrepeso y la obesidad en particular están estrechamente relacionados con cambios negativos en
todos los parámetros lipídicos, con aumento del colesterol en sus fracciones VLDL Y LDL (así como
descenso de la fracción HDL); adicionalmente, estos pacientes tienen a mostrar aumento de los niveles
de triglicéridos y una importante resistencia a la insulina. Dependiendo del grado de
sobrepeso/obesidad del paciente se considera en uso de dos tipos de dieta, usualmente e manera
secuencial para reducir paulatinamente el consumo de grasas saturadas, colesterol y el contenido
calórico total, usando alto contenido de fibra y de carbohidratos complejos en lugar de azúcares
simples. En algunos casos, se considera la inclusión de aceites de pescado y de suplementos de lípidos
omega-3.
Aunque podrían considerarse como parte del tratamiento farmacológico, también se ha propulsado el
uso de agentes, buscando evitar la oxidación y glicosilación del LDL-colesterol; esto, en teoría podría
lograrse con el uso de diversas vitaminas, incluyendo las C y E, así como diversos carotenos. Desde el
punto de vista de la dieta, las frutas “verde oscuro” y “amarillo fuerte” son ricas fuentes de
antioxidantes.
Con un cumplimiento perfecto, las medidas no farmacológicas pueden llegar a generar mejorías
notables en la mayoría de las personas con dislipidemias (reducciones de hasta 20-30 % de los niveles
de HDL Colesterol), pero muy raras veces las mismas resultan suficientes para puede alcanzar la meta
terapéutica.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Cuando las medidas no farmacológicas son insuficientes para lograr una reducción de los niveles de
LDL colesterol en al menos 10-20 %, el NCEP recomienda el comienzo del tratamiento farmacológico
con agentes que disminuyan los niveles de colesterol; sin embargo, puede haber también trastornos
aislados del metabolismo de los triglicéridos.
A continuación, se exponen los grupos farmacológicos más importantes para el tratamiento de los
trastornos del metabolismo del colesterol y los triglicéridos. Muchas veces, si el éxito terapéutico no es
completo o si la dislipidemia es compleja, pueden usarse dos o más agentes combinados.
INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA
En un paciente con niveles importantes LDL colesterol, la terapia farmacológica debe ser precoz,
porque es improbable que responda solo a medidas no farmacológicas, aunque las mismas no deben ser
descartadas. El tratamiento farmacológico de elección de la hipercolesterolemia es el uso de inhibidores
de la HMG-CoA reductasa, que es una enzima clave en el metabolismo del colesterol y, en segunda
instancia, las resinas; otras drogas, como el gemfibrozilo o el ácido nicotínico pueden ser elegidos en
pacientes con hipertrigliceridemia.
Los inhibidores de la Reductasa de 3-Hidroxi-3-metil-glutaril- coenzima A (HMG-CoA) o “estatinas”
son las drogas de elección para el tratamiento de pacientes con niveles no óptimos de LDL-Colesterol.
Esto se debe a que interfieren con el paso limitante de la síntesis, gracias a su acción competitiva
reversible con el mevalonato, que es el precursor no solo del colesterol, sino de otras sustancias de
importancia biológica y de allí que se las estatinas tengan efectos peliotrópicos. Aunque en grados
diferentes, todas las estatinas limitan la tasa de síntesis de colesterol,
disminuyen su concentración intracelular, aumentan la síntesis del receptor de
superficie de LDL y aumentan la eliminación de LDL-Colesterol y de
lipoproteínas ricas en triglicérido (esto puede reducir la hipertrigliceridemia del
paciente hasta en 22-45 %); además, hay aumentos discretos de HDL-
Colesterol (5-10 %).
Entre los representantes más importantes de las estatinas
se encuentran la lovastatina (ver figura), la pravastatina,
la simvastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la
rosuvastatina y la cerivastatina; aparentemente, la
atorvastatina es la más potente de todas, pero se pueden lograr efectos comparables con dosis mayores
de casi cualquier agente (hasta 40 % de reducción en los niveles de LDL-Colesterol). En general, los
niveles de LDL-Colesterol pueden reducirse cerca de un 7% adicional al duplicar la dosis de la estatina
original, por lo que estos agentes usualmente requieren de titulación.
Los estudios hasta ahora han llevado a que el uso de agentes reduce la morbi-mortalidad cardiovascular
en una notable proporción, además de los gastos económicos asociados. En general, las estatinas
pueden usarse solo una vez al día y tienen efecto dosis dependiente. Las estatinas pueden combinarse
con otros agentes modificadores del perfil lipídico, como las resinas, la niacina y los fibratos.
Farmacocinética: Estos agentes se absorben bien por vía oral y usualmente se toman antes de acostarse.
Puesto que todas las estatinas tienen al hígado como blanco, no sorprende que su eliminación sea dada
básicamente por metabolismo por ese órgano, normalmente gracias a la vía del citocromo P450 (esto
implica una notable eliminación presistémica). Dado su afinidad variable pero alta por el tejido
hepático, suele haber solo un modesto porcentaje circulante de estatinas, lo que lleva a moderados-altos
volúmenes de distribución.
Reacciones Adversas: Una de las razones por las cuales las estatinas son de amplia elección es su
excelente perfil de toxicidad. Un muy pequeño porcentaje de los pacientes puede llegar a elevar las
transaminasas hepáticas al punto que deba descontinuarse la droga. Entre otros posibles efectos se
encuentran los trastornos gastrointestinales y la miopatía, caracterizada básicamente por debilidad
muscular con elevados niveles de creatinin-cinasa (aunque la frecuencia es < 1:1000, a veces se
presenta como Enfermedad de Steinert). La cerivastatina ha sido retirada del mercado por casos de
rabdomiólisis. En teoría al menos, el uso concomitante de ciertas drogas como los fibratos, la
eritromicina, el itraconazol, y la ciclosporina podrían aumentar los niveles plamáticos de las estatinas y
de ese manera aumentar también el riesgo de miopatía.
Se cree que la miopatía ocurre por la depleción del colesterol muscular.
Efectos Pleiotrópicos: hay considerable controversia en relación con los posibles efectos “colesterol-
independientes o “pleiotrópicos” de las estatinas. Como ya se indicó, las estatinas inhiben la formación
de otras sustancias de importancia biológica, incluyendo la de isoprenoides. Estos derivados pueden
participar en la modificación post-translacional de muchas proteínas, incluyendo las heterrotriméricas
de tipo G y otras ligadoras de GTP como las proteínas Ras y Rho. Estos efectos pleiotrópicos no son
necesariamente deseables y ente ellos se han reportado los siguientes (muchas veces interrelacionados):
- Mejoramiento de la función endotelial
- Aumento de la disponibilidad de óxido nítrico
- Inhibición de respuestas inflamatorias
- Estabilización de las placas de ateroma
- Efectos antioxidantes diversos
- Reducción de las moléculas de adhesión
- Inmunomodulación
- Acción antiplaquetaria y antitrombótica
- Inhibición de la miocardiopatía hipertrófica
Una prueba indirecta de que estos efectos pleiotrópicos dependen del metabolismo intermediario del
mevalonato es que cuando esta sustancia se administra exógenamente la mayor parte estas acciones se
revierten o disminuyen. Estos efectos, en especial aquellos que afectan el estrés oxidativo, pueden ser
parte del efecto beneficioso que tienen las estatinas sobre la morbi-mortalidad cardiovascular general y
específica.
RESINAS FIJADORAS DE ÁCIDOS BILIARES
La colestiramina, el colestipol y el colesevelam son resinas de intercambio aniónico capaces de unirse a
ácidos biliares derivados de colesterol en el intestino, generando de esta manera un complejo que no
puede ser reabsorbido (no pueden ser reutilizados). Esto hace que aumente la oxidación del colesterol
en el hígado hacia ácidos biliares, aumentando la excreción fecal del mismo y aumentando la actividad
del receptor de LDL. Pueden reducir los niveles de LDL colesterol hasta en 15-25% y aumentar la de la
HDL colesterol, pero sus efectos adversos “antisociales” previenen el uso de altas dosis. Como su
efecto depende de su no-absorción, son de elección en pacientes con trastornos hepáticos, en pacientes
jóvenes y en embarazadas.
Las reacciones adversas gastrointestinales pueden ser marcadas, incluyen constipación, malestar
abdominal, distensión, flatulencia, náuseas y ardor epigástrico; además, las formulaciones no son
particularmente atractivas para el paciente.
Las resinas pueden aumentar los niveles de triglicéridos plasmáticos y pueden alterar la absorción de
diversos agentes, como la warfarina, los digitálicos, la tiroxina, las tiazidas, la furosemida, la
tetraciclina, la penicilina G, el fenobarbital, el hierro, el propranolol, suplementos de fosfato,
hidrocortisona y diversos AiNEs; la administración de estos agentes debe realizarse preferiblemente no
antes de 4-6 horas después de la administración de la resina.
ÁCIDO NICOTÍNICO
El ácido nicotínico (“niacina”) inhibe la lipólisis del tejido adiposo aumentando la actividad lipasa.
Esto causa una reducción de la síntesis de LDL colesterol al reducir la síntesis de VLDL colesterol,
aumentando además la síntesis de HDL colesterol. El ácido
nicotínico es capaz de aumentar los niveles de HDL Colesterol en
15-35 %, reducir los de LDL colesterol en 10-25 % y adicionalmente disminuye
los niveles de triglicéridos en 20-50 %. Parte de los efectos terapéuticos
beneficiosos del ácido nicotínico se atribuyen a que puede reducir notablemente
los niveles de Lipoproteína a, que estaría particularmente involucrada en el inicio
temprano de la enfermedad coronaria en hombres. Tanto el ácido nicotínico como los fibratos serían
capaces de cambiar la distribución de partículas de LDL Colesterol a un fenotipo menos aterogénico.
Las reacciones adversas del ácido nicotínico incluyen rubor y prurito (suelen desaparecer o disminuir
con el uso continuo), trastornos gastrointestinales (menores si se consume con las comidas), trastornos
hiperuricémicos incluyendo gota franca, intolerancia a la glucosa (contraindicación en diabéticos) y
cambios en los niveles de enzimas hepáticas (más comunes con formulaciones de liberación
prolongada, puede producirse un síndrome parecido a la hepatitis). Mucho más raramente, pueden
ocurrir arritmias, hipotensión y empeoramiento de las úlceras gástricas.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL (EZETIMIB)
El ezetimib es la droga básica de este grupo, aunque hay varios agentes actualmente más en desarrollo.
El ezetimib interfiere con la absorción del colesterol a partir del intestino delgado y además es capaz de
reducir la reabsorción del que ha sido secretado como parte de la secreción biliar. Aunque no se ha
dilucidado del todo su mecanismo, lo cierto es que no parece afectar la absorción de otras sustancias
lipídicas, como por ejemplo las vitaminas liposolubles, triglicéridos o ácidos biliares.
La mayor parte del ezetimib que se administra permanece en el intestino tras su glucrunidación
hepática y se absorbe muy pobremente; tiene poco efecto en la farmacocinética de las estatinas.
Usando este agente por sí solo, se han logrado reducciones de la fracción LDL del colesterol de
aproximadamente 15-20%. Produce muy pocos efectos en los niveles de triglicéridos y HDL
Colesterol. En general, debe considerársele aún como un agente adyuvante en los casos en los que la
meta terapéutica no ha sido alcanzada aún (su uso conjunto con estatinas produce reducciones de LDL
colesterol superiores a la simple adición de la producida por cada tipo de agente).
El ezetimib es eliminado fundamentalmente a través glucuronidación y no por el citocromo P450, lo que
reduce el tipo de interacciones que es propia de las estatinas.
FIBRATOS
Los fibratos son agentes particularmente efectivos en reducir los niveles de triglicéridos, logrando
además aumentar los de HDL colesterol. Esto lo logran gracias a que aumentan la depuración de VLDL
colesterol (aumento de la lipólisis) y reducen la síntesis hepática de colesterol. Los fibratos pueden
disminuir los niveles de triglicéridos 20-50 %, reducir los de HDL Colesterol hasta en 20 % y disminuir
los de LDL Colesterol en 5-15 % (aunque algunos pacientes presentan un pequeño aumento). Las
reacciones adversas más relevantes incluyen náusea, distensión, flatulencia, malestar abdominal y
trastornos hepáticos menores; también se han reportado miositis y litiasis vesicular. El gemfibrozil es el
agente de elección y el clofibrato solo suele ser usado en casos muy seleccionados El fenofibrato y el
bezafibrato son menos utilizados que el clofibrato. Normalmente, la combinación de fibratos y estatinas
debe evitarse por el riesgo aditivo de trastornos musculares.
ACEITE DE PESCADO
Los aceites de pescado son ricos en ácido grasos omega-3 poli-insaturados, por lo que su uso puede ser
un agregado importante a la terapia con estatinas. Aún si el consumo es importante, los suplementos,
generalmente en forma de cápsulas blandas, pueden ser indicados.
TERAPIA ESTROGÉNICA DE REEMPLAZO
Aunque no está indicado su uso propiamente dicho en casos de dislipidemias, las pautas NCEP
recomiendan considerar esta posibilidad en mujeres post-menopáusicas, pues puede lograrse la
disminución de hasta 15 % del LDL-colesterol y un aumento de hasta 22 % del HDL colesterol. Esta
medida es controversial, porque algunos estudios señalan que la morbi-mortalidad por otras causas se
pudiera afectar, pero drogas de efectos más selectivos como el Raloxifeno, podrían ser de utilidad.
OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS
Aunque deberían ser implicadas en las “terapias no farmacológicas”, conviene mencionar los distintos
tipos de cirugía de reducción de grasa corporal que existen hoy en día, lamentablemente muchas veces
sin el cuidado necesario; también pueden realizarse otras intervenciones, como el bypass ileal y el
cortocircuito porto-cava. También es posible realizar plasmaféresis en casos de hipercolesterolemia
muy severa, pudiendo realizarse con albúmina libre de sal, una acción que reduciría el riesgo agudo de
pancreatitis), en pacientes con casos de hipercolesterolemia familiar refractaria, u sistema específico de
absorción de LDL-colesterol puede ser usado crónicamente. Dentro de considerable tiempo, y solo en
casos muy seleccionados, la terapia génica puede ser de gran utilidad.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA OBESIDAD
Aunque no necesariamente las dislipidemias dependen de la obesidad en el paciente, sí que están
asociadas con la suficiente frecuencia como para que haya ciertos aspectos comunes de conducta
terapéutica. El manejo de la obesidad es, y debe ser siempre, multidisciplinario, pero a la vez debe ser
individualizado para cada paciente; en general, las estrategias básicas, que pueden usarse en
combinación, son la dieta, el ejercicio y la terapia conductual; en pacientes bien seleccionados puede
estar indicado el uso de farmacoterapia y/o de técnicas quirúrgicas.
Desde el punto de vista farmacológico, pocas son las alternativas disponibles, pudiendo clasificarse a
las mismas en dos grandes grupos según su efecto sobre los depósitos lipídicos del organismo:
- Inhibidores de la deposición de grasas, de los cuales existen tres tipos: Las drogas anorexígenas, los
inhibidores de la absorción de alimentos y los inhibidores de la síntesis de grasas. En este sentido,
algunos de los fármacos mencionados con respecto a la reducción de la absorción de lípidos han
sido utilizados con algún éxito. El orlistat es un inhibidor de las lipasas pancreáticas, por lo que
inhibe la absorción de ácidos grasos libres de la dieta.
- Estimuladores de la utilización de grasas, también llamados drogas termogénicas o lipolíticas.
Gran parte de los anorexígenos (y en realidad los más eficaces) son drogas de alto potencial adictivo,
como lo son la anfetamina y sus análogos. Sin duda alguna, los fármacos de mayor promesa para el
tratamiento farmacológico de la obesidad son los lipolíticos, de los cuales los representantes básicos
serían los agonistas de los receptores Beta 3 adrenérgicos, cuya estimulación fue descubierta en los 80s
como capaz de producir notables efectos anti-obesidad (por termogénesis, ¡sin decremento del
insumo!) y antidiabéticos en animales de experimentación; lamentablemente, los esfuerzos por obtener
una droga eficaz en humanos no han sido fructíferos hasta ahora. En casos seleccionados de obesidad
que cursan con hiperinsulinemia, la reducción de los niveles de insulina pueden ser útiles, pudiendo
lograrse el objetivo con inductores de la apertura de los canales de K+[ATP] como el diazóxido.
En general, las técnicas más recomendables por su menor impacto negativo en la salud son la dieta, el
ejercicio y la terapia conductual, pero las mismas requieren de una participación notable del paciente,
por lo que la motivación del mismo será siempre la clave para el éxito terapéutico.
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El corazón tiene sus razones, que la razón no conoce Pascal
Nadie ama a su país porque este sea grande, sino porque es suyo
Séneca
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