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1
IRA et Néphrotoxiques
Hassan IzzedinePitie SalpêtrièreParis
Séminaire National de Néphrologie Février 2013
* C* C’’’’’’’’est fréquent,est fréquent,
* Elève le coût hospitalier,* Elève le coût hospitalier,
* Augmente la mortalité.* Augmente la mortalité.
C’’’’est presque un problème de santé publique
Impact de la néphrotoxicité
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C’’’’est fréquent
* 5 à 25% des patients sous aminosides.
* 15 à 20% des patients sous platine.
* 15 - 50 % des patients insuffisants rénaux recevant un produit de contraste iodé.
* 50 % des patients sous Amphotéricine
* 25 % des IRA hospitalières.
Dépenses hospitalières selon IRA ou pas
NON OUI
COÛT ($) 33 000 63 000
Insuffisance RénaleExple: Ampho B
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3
N PCI et risque de décès
Levy, Jama, 1996
odds ratio du décès : 5.5 %
Pas dPas d ’ ’ IRAIRA IRAIRA
*
*P <0.05 vs IRA
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4
Cas 1
H, 69 ans, IRA en cours d’hospitalisation
HTA, dyslipidémie, IRC (150 µmol/l), AOMI
Statine, Amlodipine, losartan, furosémide
Artériographie pré Revascularisation MI
Periop: CG, SSI, HES pour stabilité hémodynamique
Oligurie résistante aux diurétiques 24-48h après
Hypothèses diagnostiques
Biologie:
Sang:Na: 129, Cl: 96K: 5.1; HCO3-: 18; Créat: 400µmol/l, Hb: 9.8; Pq: 300000
Urines:FENa: 2.2%, Pu+; Hu-; Leuco-
Néphrose osmotique à l’HES
HES:-Colloïde/expansion volémique-IV -Distribution Intravasculaire-Excretion rénale-Réabsorption tubulaire par pinocytose sans enzyme de dégradation -accumulation H2O cellulaire
Filtered
HES
HES
HES
HES
HES
HES
HES
HES
HES
HES
Proximal Tubule
HESHES
HES HES
H2O
K+ATP-
aseNa+
H2O
Apical Basolateral
H2O
HES
HES
Pgp
HES
H2O
H2O
H2OHES
HESH2O
HES HES
HES
H2O
H2O
HES
HES
H2O
HES
HES
HES
HES
H2OHES Na +
H2O
HES
H2O
H2O
K+ATP-ase
H2O
H2O
Apical Basolateral
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Néphrose osmotique:1ére description 1930: « sucrose nephrosis »
Soluté osmotique
Internalisationpar pinocytose
Gonflement etaccumulationdes lysosomes
Vacuolisation épithélialeObstruction luminale
1 - PCI2 - Osmothérapie
*Soluté de remplissage:HES, HEA, Gélatine, Elohes, G10%, …* Mannitol* Autres
3 - IgIV4 - Anticalcineurines5 - Absinthe du désert,6 – Silicone?….
- FDR: MRC, DM, sujet agé, volume HES > 1 à 1.5 l
- Prevention & traitement : Pas ou < 1l HES, optimiser supportive care, parfois dialyse
•• IRA 24 à 72 heures qui suivent lIRA 24 à 72 heures qui suivent l’’injection du PCI.injection du PCI.•• Protéinurie modérée.Protéinurie modérée.•• Pas dPas d’’hématuriehématurie•• En règle dEn règle d’’évolution favorable en 1 à 3 semaines. évolution favorable en 1 à 3 semaines.
TOXICITÉ RÉNALE DES PCITOXICITÉ RÉNALE DES PCI
Nécrose tubulaire aiguëNécrose tubulaire aiguë
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DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
LES EMBOLS DE CHOLESTÉROLLES EMBOLS DE CHOLESTÉROL
* Terrain vasculaire* Terrain vasculaire* Après un geste vasculaire* Après un geste vasculaire* Élévation retardée de la créatininémie * Élévation retardée de la créatininémie
(3 à 4 semaines)(3 à 4 semaines)* S* S’’accompagne : accompagne : * «* « orteils bleusorteils bleus », »,
* * hyperéosinophiliehyperéosinophilie, CRP,, CRP,* arthralgies, * arthralgies, * livedo * livedo
* Évolution défavorable* Évolution défavorable
0
1
2
3
4
5
6
7
0 5 10 15 20 25 30 35
ArteriographieArteriographie Dialyse
jours
NTA
EC
Néphropathie PCI
3éme cause d’IR « hospitalière »
1% population générale
5% chez le patient IR
15 - 40% chez le patient MCVx
50% chez le diabétique IR avancée
ParfreyParfrey PS, et al, NEJM 1989; 320:143PS, et al, NEJM 1989; 320:143--149149
Incidence - Prévalence
0
5
10
15
20
25
30
Inci
denc
e of
CIN
* (%
)
SCr > 0.5 mg/dl SCr > 1.0 mg/dl
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 Iodixanol Ioversol
Inci
denc
e of
CIN
* (%
)
n/N 12/134 17/125 5/63 7/71 11/64
NEPHRIC Aspelin P et al, NEJM, 2003
VALOR:
Iodixanol Iohexol Iodixanol Iohexol
Total Subjects No DM DM
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Prevention de la NPCI
HYDRATATION ++++12h avant et 12h après1 ml/Kg/hDiurésePas de diurétiques
NACIntérêt?Effets secondaires
Dialyse post PCI?
Choix du PCI?
Autres traitements
Facteurs de risques
FDR Patient
� Insuffisance rénale
� DM avec IR� Age
� Depletion volémique
� Hypotension
� Débit cardiaque bas/IC Classe IV
� Autres produits néphrotoxiques� Transplant rénal� Hypoalbuminemie (<35 g/l)
FDR Procédure
� Injections répétées de PCI<72 hrs � Injection intra artérielle� Volume de PCI injécté
� PCI hyperosmolaire
Cas 2
F obese 57 ansMalaise, algies diffuses, stéatorrhée depuis qq joursIRA
ATCD: HTA diltiazem 240 mg, furosemide 40 mg
Obésité orlistat 120 mg
Arthrite colchicine 0.5 mg
MRC (Cr=180 µmol/l) asthme, hypothyroidie
• Examen: 130/80 Apyrétique, traces d’OMI
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• Lab:- Electrolytes: Na+-136 mmol/L, K+-4.8 mmol/L, HCO3--
26 mmol/L, Cl--99 mmol/L- Urée=18 mmol/l Cr=350 µmol/l -> 500 µmol/l– Hb=10.2 g/dl Plt=286 x1000/uL– Urine: pH=6.5, Proteine-trace, Sg -, GB -, glucose -; Na += 65 mEq/L, FENa+=2.4%, Pro/Cr ratio=0.45
Echo rénale• Reins de 10.4 cm, hyperéchogénes
Oxalaturie des 24h• 1.64 mmol → 0.12 mmol• Normal < 0.58 mmol/24 h)
Sediment urinaire
Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate
Singh et al. AJKD, 2006 Courtney et al. NDT, 2007
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Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate
• Orlistat- Xenical™ 120mg 2 à 3 fois/j; Alli™ 60mg x 2/j
- Inhibiteur de la lipase intestinale / Amaigrissement
- Induit une malabsorption des graisses
• Pathogénie- Enseignement de l’Hyperoxalurie entérale
Ca Ox
F
FCaF
FC
F
F CaC F
C F C F
FF OxCa Ox
OxFF
Ca
OxOx
Ox OxFCa Ox
F
FCF CaOx Ox
OxF
Ox
Ox
OxOx Ox Ox
OxOx
Formation de calcul rénaux chez l’ animal
Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007
Crystal Nephropathy
• FDR- MRC, diuretiques,
-↑dose médic (↑malabsorption de graisses),
- Régime High oxalate/low calcium ?
• Prevention/Traitement-↓dose ou arrêt,
- supplémentation Ca++?,
- expansion volémique
Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007
Orlistat- Calcium Oxalate
Aliments riches en oxalateà éviter
rhubarbe, épinards, oseille,cacao, betterave, café soluble,persil, thé très infusé, céleri,chocolat, figues sèches, groseilles,framboises, haricots secs
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Crystal NephropathySolution Orale phosphate sodique
CaPhos deposits within
cytoplasm & tubularlumina
(H & E stain)
CaPhos stains intensely
(Von Kossa stain)
FDR
• MRC
• Vieux
• DEC
• ACE I/ARB
• Diuretiques
• Constipation
• Colite
Markowitz GS et al. JASN, 2005;
Khurana A et al. ASN poster, 2006
Ciprofloxacine
FDR
• MRC
• IEC
• Vieux
• Dose élevée
• Urine alcaline
(pH > 6.0)
Sediment urinaire Biopsie rénaleFogazzi G et al. NDT, 2006 Stratta P et al. AJKD, 2007
Crystal Nephropathy, CrystallurieEt Nephrolithiase
Médicaments• Acyclovir• Indinavir, Ataza• Triamterene• Sulfadiazine• Methotrexate• Vitamine C IV• Methoxyflurane• Ampicilline• Orlistat• Ciprofloxacine• SOPS
Apical
Cortical Collecting Duct
K+ATP-ase
Na+
K+ATP-ase
Na+
Basolateral
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Cas 3• F 69 ans, fatigue et IR
HDM
HTA enalapril, amlodipine
DT2 glyburide
UGD lansoprazole (3 mois)
osteoarthrite, osteoporose,
• Examen: Nal
• Lab:
- Electrolytes: Na+=132, K+=5.1, HCO3=18, Cl-=104
- Urée=25 mmol/l Cr=250 µmol/l
– Hb=11.2 g/dl Plt=335 x1000/uL
– GB=12 per mm3 Eosinophiles=2%
- Urines: pH-5.5, Proteine-1+, Sang-trace positifLeuco-positif
- Na +=55 mEq/L, FENa+=3.2%
Sediment urinaire
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� 2-3 % des biopsies rénales « tout-venant »10 à 15% des biopsies d'IRA
NIA médicamenteuse
Atteinte rénale NON dose-dependente
� Délai ≈ 10-21 j MAIS possible à l’initiation- raccourci si 2ème exposition
� Qq mois à 1 an d’utilisation
� Hématurie macroscopique� IRA brutale� Stigmates de tubulopathie� Protéinurie modérée < 1g/l� Leucocyturie� Hypereosinophilie, ↑ IgE sériques� Eosinophilurie : 30% (GNRP, EC renal, vascularite leucocytoclasique) coloration de Hansel (Se : 40 – 67% Sp : 72 - 85 %)
NIA médicamenteuse
Rash 15%
Fièvre 27%
Eosinophilie 23%
Triade 10%
Arthralgies 45%
NIA / toxicité médicamenteuse
50% 100% 50% 100% 50% 100%
Hem
Pyu
RF
Pro
Eos
Methicilline* Autres* PPIs #§
*Rossert. Kidney Int, 2001; #Geevasinga et al. Clin Gastro Hep, 2006; §Data from other cases
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∆g de certitudePBR
� Réalisée en moy à J+25
� Oedeme interstitiel
� Infiltration tissu interstitiel(eosinophiles, lymphocytes T et plasmocytes svt péri-vasculaire)
� Lésions tubulaires associées
� Qqs dépots IgA ou IgM
Evolution
� Spontanémant favorable
� Récupération FR sem à 1 an
� Mais 40% IR résiduelle
� FDR mauvais pronostic :- sévérité fibrose interstitielle- infiltrat diffus, granulome (50%)- PNN ds l'infiltrat, atrophie tubulaire- durée de l’IR initiale (> 2 à 3 sem)- age avancé au diagnostic
Traitement
� Arrêt du médicament responsable +++
� TTT de suppléance : dialyse (60 %)
� Corticothérapie ?Po: 0.5 à 1 mg/kg/j (max 40-60 mg/j) 2 à 4 sem
puis diminution sur 4 à 6 sem
IV si IRA sévère
� Peu utilisé;
MMF
….Clarkson & Al., Nephrol Dial Transplant 2004
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Médicaments• B-Lactamines• Sulfamidés• Quinolones• Anticonvulsants• H2 Blockers• AINS• Allopurinol• Rifampicine• Diuretiques• Indinavir• Atazanavir• IPPs........
NIA / toxicité médicamenteuse
Cas 4
F, 59 ansCancer ovarien métastasé TA (mmHg) TA (mmHg) 120/70120/70 190/90190/90
Pu (g/24h)Pu (g/24h) 00 16.516.5
Créat (µmol/l)Créat (µmol/l) 7575 100 100
HuHu -- ++++++
1ère 1ère curecure
2ème 2ème curecure
Hb (g/dl)Hb (g/dl) 1212 9.79.7
Pq (/mm3) Pq (/mm3) 200000200000 170000170000
Hapto (g/l) Hapto (g/l) 1.3 x 1.3 x orosooroso
Schizocytes Schizocytes ++
LDH (UI/l) LDH (UI/l) 680 UI/l 680 UI/l
AlbAlb (g/l)(g/l) 4040 2727IV Fluorouracile (5IV Fluorouracile (5--FU)FU)CisplatineCisplatineGemcitabineGemcitabine
IV ZoledronateIV Zoledronate
Irinotecan+5FU+VEGF TrapIrinotecan+5FU+VEGF TrapVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15joursVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15jours
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Cas 4
F, 59 ansCancer ovarien métastasé TA (mmHg) TA (mmHg) 120/70120/70 190/90190/90
Pu (g/24h)Pu (g/24h) 00 16.516.5
Créat (µmol/l)Créat (µmol/l) 7575 100 100
HuHu -- ++++++
1ère 1ère curecure
2ème 2ème curecure
Hb (g/dl)Hb (g/dl) 1212 9.79.7
Pq (/mm3) Pq (/mm3) 200000200000 170000170000
Hapto (g/l) Hapto (g/l) 1.3 x 1.3 x orosooroso
Schizocytes Schizocytes ++
LDH (UI/l) LDH (UI/l) 680 UI/l 680 UI/l
AlbAlb (g/l)(g/l) 4040 2727IV Fluorouracile (5IV Fluorouracile (5--FU)FU)CisplatineCisplatineGemcitabineGemcitabine
IV IV ZoledronateZoledronate
Irinotecan+5FUIrinotecan+5FUVEGF TrapVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15jours: 4.0 mg/Kg/15jours
Cisplatine
Réduction de dose IRA si dose > 20 g/m2IRC si dose > 700 g/m2
Arrêt Cisplatine ≥ 50% créat et/ou diurèse <0.5 ml/Kg/h sur 6 h
Analogues du Cisplatine CarboplatineOxaliplatine
Cisplatine liposomal
Hypomagnésémie précède l’ IRASupplémentation orale ou IVAmiloride
Autres
Stathopoulos GP, Annals of Oncol 2010
NTA
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Médicament Contexte Interférence avec l’effet anticancéreux
Toxicité
Anti apoptotiques
Amifostine Clinique (discuté) Non Hypotension
érythropoïétine Expérimental Vomissements
Anti oxydants
mélatonine
Expérimental Non déterminé Non déterminé sélénium
vitamine E/C
Thiosulfate de sodium (9 gr/m²) et NAC (400 mg/j )
Expérimental et clinique
Diminution de l’efficacité ?
Bien toléré
Mesna gluthatione Expérimental et clinique
Non Bien toléré
Néphrotoxicité
Cisplatine/Vinblastine (n: 180)
87/18049%
Cisplatine/VinblastineAmifostine (n: 185)
49/18528%
p <0.001
Control
AmifostineMedian Survival Events
Amifostine 8.75 mo
Control 9.93 mo
Amifostine si Fdose de cisplatine (> 75 mg/m2)si doses répétées de cisplatineaméliore la ClCr > 40% des patients
Hydratation avant et après Cisplatine Grade 1B
Éviter Cisplatine chez le patient IR Grade 1C
Éviter néphrotoxiques Grade 1C
Amifostine Discuté
Recommandations
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Doses de cisplatine >50mg/m²J-1 : faire boire 2L d’eau de VichyJ0 :
- pré-hydratation sur 6h avec 2L + MgSO4- perfusion de cisplatine (1h)- post-hydratation de 12h avec 3L + MgSO4
J+1 à J+3 : 1L de Vichy
Doses de Cisplatine = 20mg/m² pdt 5 joursJ-1 : 2L de VichyJ0 :
- hydratation sur 24h avec 2,5L + MgSO4- perfusion de cisplatine
J+1 à J+5 : - hydratation sur 24h avec 1L + MgSO4- perfusion de cisplatine
A adapter /état cardiaque initial et la tolérance cardiovasculaire
Proposition d ’’’’hydratation pour le Cisplatine
Pr Deray G.
Pabla N, Dong Z. Kidney Int. 2008
Cisplatine
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Méthotrexate
Cellule tubulaireproximale
OAT1
MRP2
MRP4
MTXMTX(sang)
MTX et métabolites
(urine)
Syndrome de Dubin Jonhson Toxicité rénale du MTX
7 OH MTXMRP1
Warren RB J Invest Dermatol (2008) 128, 1925–1929
Hulot et al Pharmacogénétics 2005
Dose MTX g/m2
n Toxicité rénale
Revue de la littérature 12 1777 0 - 8.5%
Études cliniques 12 2718 0.9 – 3%
Widemann BC Cancer 2004;100:2222–32
Gemcitabine
Incidence 0.015 à 1.4%
Signe annonciateur: HTA (0.5 à 10 sem)
MAT: 7.6 mois
EER: 67%, Mortalité 10-70%
Récupération sous Rituximab
Izzedine et al. NDT 2006
MAT
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Glomérulopathies IFN
AdriamycineNitrourés
Toxicité tubulairePlatinesIfosfamideMethotrexateIgIVStreptozotocineCyclophosphamideNitrourés
SHUMitomycine CGemcitabine5FUIFN…Cysplat, Bléo,...
NICNitrosourésPlatinesIfosfamide
NIA immunoallergiqueCisplatineIFNCytosine arabinoside
Troubles ioniquesPlatinesIfosfamideMTXVincristineCYP
IRA fonctionnelleIL2r
Sd d’’’’obstruction sinusoïdeOxaliplatine, Deticène,Aracytine, Thioguanine,Cyclophosphamide, Busulfan,Carmustine,Melphalan
Néphrotoxicité de la chimiothérapie
Risque de Néphrotoxicité
Risque élevé immédiat Cisplatine (30%)MTX FdStreptozotocine
Risque élevé au long cours Lomustine, SemustineMitomycineIfosfamide (30%)
Risque modéré à léger 5-Azacytidine6-Thioguanine IV FdMTX fd
Azotémie sans risque de NTX DacarbazineL-Asparaginase
Risque faible CarmustineCyclophosphamideDaunorubicineDoxorubicineGemcitabine (0.15°/°° à 1.4 °/°°)
Risque non rapporté Les autres…
Risque de Néphrotoxicité sous chimiothérapie
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ZoledronateZoledronate
Néphrotoxique:Néphrotoxique:
NTANTA25% après 1 dose normale25% après 1 dose normale25% décédés25% décédés
Incidence: 9 à 24%Incidence: 9 à 24%IR antérieure IR antérieure RR 4,6 pour IRARR 4,6 pour IRA
PréventionPrévention
•• Hydratation ? Hydratation ?
•• Perfusion: en 30Perfusion: en 30--40 mn?40 mn?
•• ClCr <ClCr < 60 mL/min60 mL/min ++++++
PamidronatePamidronateNéphrotoxique:Néphrotoxique:
•• TubulointerstitielleTubulointerstitielle
•• Glomérulopathies
•• HSF HSF collapsantecollapsante
IbandronateIbandronate
4,5 (1,3) 4,0 (2,6)
Pas de néphrotoxicité Pas de néphrotoxicité
dans les études cliniquesdans les études cliniques
Aucun cas rapportéAucun cas rapporté
Evaluation en coursEvaluation en cours
Néphrotoxique?Néphrotoxique?
Biphosphonates
Etude du complément: normal
Etude de ADAMTS-13: normalActivité protéolytique du facteur vW: 56%
Recherche Ac anti-VEGF Trap: négative
Izzedine et al. NDT
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VEGFs, recepteurs et anti-VEGF
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3(Flt-4)
VEGFR-2(Flk-1/KDR)
VEGFR-1(Flt-1)
Angiogénèse LymphangiogénèseAngiogénèse
Lymphangiogénèse
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
� VEGF regulates angiogenesis via interaction with receptor tyrosine kinases
� VEGFR-2/KDR and VEGFR-1/Flt-1
EGFRVEGFRPPP
PPPP
P
Cellule endotheliale
Ac anti… BévacizumabAvastin
Recepteur soluble
VEGF Trap
AxitinibSunitinibSorafenib
Les molécules anti-VEGF
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Mécanismes potentiels de l’hypertension artérielle induite par le traitement anti-antiangiogénique
Inhibiteurs du VEGF
Raréfaction vasculaire
Inhibition de la production du NOet prostaglandines
Hypertension
Dysfonction de la cellule endothéliale vasculaire
Augmentationde la production
d’endothéline
Résistances vasculaires périphériques
Flux sg rénalDFGNatriurése
Dérégulation podocytaire et endothéliale du VEGF et VEGFR
Protéinurie Insuffisance rénale
MAT
Izzedine et al AJKD 2006; Izzedine et al Ann Oncol 2009
65.6% IR si mRCC12.4% si GISTRR, 1.32 95% IC 1.20-1.54, p<0.001
Zhu Acta Oncologica 2009Golshayan JCO 2008, abstr 364
IR et anti VEGF
Sunitinib (38%)
Sorafenib(62%)
Grade
Pts avec IRC au début (21pts)
Pts ayant développé IR (18)
1/2 3/4 1/2 3/4
fatigue 71% 10% 83% 6%
Sd main pied 38% 14% 50% 0%
Nausée 38% 0% 39% 0%
HTA 24% 5% 33% 17%
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Pourquoi le rein est vulnérable aux médicaments
Facteurs spécifiques
* au patient
* au rein
* au médicament
Facteurs spécifiques au patient
Hypovolémie efficaceIRA prérénaleDébit urinaire faible
Allergie préexistenteGènes de réponse immune
Pharmacogénétique
Transporteurs rénauxMutations gain/perte de fonctionAltération des kinases régulatrices
Polymorphisme CYP450Altération du métabolisme
Age (« Vieux »)Sexe (F)Race
IRA ou MRCSd néphrotiqueCirrhose
Perturbations métaboliquesTHE et ABpH urinaireInhibiteurs de la cristallisation urinaire
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Facteurs spécifiques au rein
ATP
TALHATP
PCT
Anti-Ox
Ox ROS
2O2→H2O2 + O2→OH•
[Médicament] délivréeFSR: 25% QC
Forte charge métabolique et de travail des cellules
Réabsorption de toxines
Biotransformation rénale des Md:Métabolites toxiques et ROSConcentration médicamenteuse cellulaire
élevée au niveau médullaire et interstitium
Facteurs spécifiques au médicament
ATP ATP
TrTr
[Toxines cellule]Compétition inhibitriceToxicité directe
Insolubilité
Exposition rénale:. Durée. Voie d’admin
Effets immuns:. Haptene. Ac
Combinaison :AINS, IEC/AA2. PCI, Platines, Aminosides. …
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Dysfonction rénale iatrogénique:Multiples sites
TCP TCD
Glomerule
Artériole Artérioleafferente éfferente
Anse de Henlé
ArtéreRenale
Interstitium
Tube BLA collecteur
SystémeCollecteur
Médicaments induisantune lésion glomérulaireHSF
•Pamidronate•Lithium•Interferon•Heroine
GEM•Sels d’or•PCN, BCN•Captopril
LGM•AINS•COXIBs•Lithium•IFN-α
MAT•Gemcitabine•Mitomycine C•CSA, Tacrolimus•Contraceptives•Quinine•IFN-α, antiVEGF,...
•AINS•COXIBs
GNEC
Infliximab
Propriothiouracil
D Peni
Rifampicine
Isoniazide
Minocycline
IFN
Foscarnet …
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Médicaments induisant une pseudo-augmentation de la créatinine et de l’urée
Competition avec la secretion tubulaire de la creatinine
Trimethoprime
Cimetidine Probenecide Triamterene AmilorideSpironolactone
Interference avec le dosage
Ascorbic acid Cephalopsorines Flucytosine LevodopaMethyldopa
Effet hypercatabolique
Stéroides Tetracyclines
Merci