JH
Entzündung und Immunität im Alter
J. HermannKlinische Abteilung für Rheumatologie
und ImmunologieMedizinische Universität Graz
JH
Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter
• 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR-Protokoll)
• Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA
Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28:47
• 249 gesunde Senioren (68±2J)
• Verlauf über 10 Jahre
Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912
JH
Altersabhängiges Entzündungsmilieu:Inflamm-aging
Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244
JH
Inflamm-aging führt zu Anti-Inflamm-aging
LipoxineCortisol
TNFaIL-6
CRP
Ger.-Fakt.
IL-1b
IL-10TGFb
PG HSP
Die Aktivierung von pro-inflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol
Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1
Infektionen ↓
Inflamm-aging
Infektionen ↑
Anti-Inflamm-aging
Langes Überleben
JH
Ätiologie des Inflamm-agings
Physiologische Adaptation auf:• Genetische Faktoren• Umweltfaktoren
- Physikalischo UV-Licht...
- Chemischo O2-Radikale, DAMPs
- Biologischo Immunseneszenz
Erkrankungen:
• Kardiovaskulär
• Diabetes mellitus
• Rheumatoide Arthritis
• Etc.
Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294
JH
Immunseneszenz
Definition:„Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter“
Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8
JH
Die Organe des Immunsystems
Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg
JH
Zellen des Immunsystems
Unspezifisch(angeboren)
Spezifisch(adaptiv, erworben)
PhagozytenMonozyten/MakrophagenGranulozyten
Dendritische ZellenNK-Zellen
T-LymphozytenB-Lymphozyten
JH
Immunsenezenz: Abnahme an naivenT-Lymphozyten im Alter
Ursachen:• Thymusinvolution• Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
FettgewebeThymusgewebe
Alter
% T
hym
usge
web
e
George et al. Immunol Today 1996; 17:267Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137
Thymusinvolution
Reduktion des naiven T-Zell Output: 80%
JH
Immunseneszenz derT-Lymphozyten
• Abnahme naiver T-Zellen• Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen• Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen
(CD8/4+CD28- T-Zellen)
Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp175-200, Springer-Verlag
JH
Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter
• Stärkere Reduktion der CD8+ vs. CD4+ T-Zellen
• Eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire
• Verminderte IL-2 Produktion
• Verminderte Proliferation und Differenzierung
Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400
CD4+ T-Ly CD8+ T-Ly
Verminderte Immunantwort
JH
Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen
Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation Memory Phänotyp
IL-7/IL-4
Homöostatische Proliferation
Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469
JH
Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter
• Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter
• Vermehrtes Auftreten von „erschöpften“ CD8+CD28- T-Zellen
• Verminderte Telomerenlänge• Verstärkte Produktion pro-
inflammatorischer ZytokineRaffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412
Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging)
JH
Folgen der Immunseneszenz:Immunologisches Risikoprofil
• Vermehrt CD4/CD8+CD28- T-Zellen• Verminderte CD4+/CD8+-Ratio (<1)• CMV-Seropositivität
Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187Peters, T. Hautarzt 2011; 598
JH
Faktoren der T-Zell Alterung
• Infektionen– Herpesviren
• CMV• EBV• HSV
– HIV• Tumorantigene• Autoantigene
Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041
JH
Immunseneszenz derB-Lymphozyten
• Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark• In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten):
– Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen– Homöostatische Proliferation– Klonale Expansion
Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131
Tierversuch/Maus
JH
Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter
Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383
Abnahme naiver B-Zellen im Alter Verminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter
JH
Immunseneszenz der Granulozyten
• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis
• Keine Reduktion– Zahl der Granulozyten– Adhäsion
Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Immunseneszenz derMonozyten
• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis– MHC II Expression– TLR Expression– Apoptose
• Keine Reduktion– Zahl der Monozyten
Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Immunseneszenz derdendritischen Zellen
• Professionelle Antigen-präsentierende Zellen• Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen• Im Alter:
– Phagozytose – Chemotaxis – IL-12 Produktion – IFN I Produktion – IL-6-, TNFa-Produktion ↑
Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Folgen der Immunseneszenz:
• Inflamm-aging• Erhöhte Neigung zu Pathologien
Infektionen Tumore Autoimmunerkrankungen Verminderte Impfantwort Atherosklerose
JH
Folgen der Immunseneszenz:vermehrt Infektionen
47000 Personen in FinnlandBeobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie
Häufigkeit/1000 EW
<5 Jahre 36,05-14 Jahre 16,015-59 Jahre 6,060-74 Jahre 15,4≥75 Jahre 34,2
Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter
Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977 Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723
JH
Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion
• Gute Immunantwort:– DTP
• Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf– Influenza– Pneumokokken– Herpes Zoster
Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721
Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter
JH
Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion
• 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME-Immun® 0.5 ml, Baxter (Alter <30 = 21, Alter >50 = 87)
• Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA)• Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und
Harnstoff
Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung
Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter
Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e34145
JH
Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549
Folgen der Immunseneszenz:Vermehrt Autoimmunität
Riesenzellarteritis– Alter bei
Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44)
RA:größere Häufigkeit im Alter Alter Punktprävalenz
des SS40 Jahre 0,22 (CI 0,15-0,32)70 Jahre 1,40 (CI 1,02-1,92)Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30
Sjögren-Syndrom
JH
Folgen des Inflamm-agings:erhöhte Mortalitätsrate
• 1293 gesunde Senioren >65 Jahre• Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre• Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn
Harris et al. Am J Med 1999; 106:506
JH
Zusammenfassung:Inflamm-aging
• Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus
• Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFa, IL-1) und des CRP
• Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging)
• Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren
• Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging
JH
Zusammenfassung - Immunseneszenz
• Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz)
• Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems
• Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit:– Zunahme von CD4/CD8+CD28- T-Lymphozyten– Abnahme der CD4/CD8-Ratio– CMV-Positivität
• Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert.
JH
Literatur
• Inflamm-agingFranceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244
• Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humansFranceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92
• Understanding how we age: insights into inflammagingBaylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8
• Changes in the aging immune systemGrubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205
• Hallmarks of human “immunosenescence”: adaptation or dysregulationPawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15
• Persistent viral infections and immune ageingBrunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362
• Understanding immunosenescence to improve responses to vaccinesGoronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428