Klinisch-Arzneitherapeutische Konferenz:
Infektionen bei immunsupprimierten Patienten
PJ-FortbildungClaudia Binder
Abt. Hämatologie/Onkologie
• Fever of unknown origin (FUO)
• Pilzinfektionen
• Cytomegalie-Virus-Infektion bzw. -Reaktivierung
Immunsuppression
• durch die Erkrankung Antikörpermangel bei B-Zell-Lymphomen T-Zell-Defekt bei T-NHL bzw. AIDS
• durch die Therapie chemo- oder strahlentherapie-bedingte NeutropenieB/T-Zell-Depletion durch Antikörper immunsuppressive Therapie nach AlloTxoder OrganTx
Definitionen I
• Fieber: Temp >38,5°C Temp > 38°C mind. zwei Mal in 12 h
• Neutropenie: Leuko < 1000/µl oder Granulo < 500/µl • “Niedrigrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 5 Tage, bei
Fieber unter bestimmten Voraussetzungenambulante Therapie p.o möglich
• “Standardrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 10 Tage• “Hochrisiko”: zu erwartende Neutropenie > 10 Tage
Risiko für Auftreten von Fieber > 40% • “Höchstrisiko”: Granulopenie plus prolongierter T-Zell-
Defekt z.B. bei AlloTx-Patienten
Definitionen II
• FUO: Fieber unbekannter Ursache in Neutro-penie ohne Hinweis auf nicht-infektiöse Genese
• Klinisch dokumentierte Infektion: Klinische Befunde einer Infektion wie Pneumonie, Abszess o.ä.
• Mikrobiologisch gesicherte Infektion: z.B. BakteriämieHSV im Rachenabstrich Aspergillus spp in BAL o.ä.
Generelles Vorgehen
• Bei Fieber in Neutropenie muss mit sofortiger antimikrobieller Therapie begonnen werden
• Untersuchungen vor Beginn: Klinische Untersuchung, Rö-Thorax, Urin-Blutkultur, evtl Sputumkultur und Abstriche von möglichen Infektionsherden
• Bei klinisch dokumentierter Infektion Therapie entsprechend Fokus
• Bei FUO Breitbandantibiose mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas
Initialtherapie - Standardrisiko• Dritt-Generations-Cephalosporin + Aminoglykosid:
Cefotaxim 3 x 2 g i.v. + Gentamycin 5 mg/kg/KG aufgeteilt auf 2 Dosen (Achtung Spiegelkontrolle!)
• Alternativ Monotherapie mit Piperacillin/Combactam, Ceftazidim oder Meropenem
• Bei fehlender Entfieberung nach 3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 2
Stufe 2 - Standardrisiko• Wenn pulmonales Infiltrat ausgeschlossen:
Meropenem 3 x 1 g i.v. + Vancomycin 2 x 1 g i.v. (Achtung Spiegelkontrolle!)
• Bei pulmonalem Infiltrat:
Meropenem + Vancomycin+ Antimykotikum(z.B. Azol, AmphoB, Cancidas)
• Bei fehlender Entfieberung nach 2-3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 3
Stufe 3 - Standardrisiko
• Zusätzliche Gabe eines Antimykotikums (falls nicht schon vorher angesetzt):
Azol, AmphoB, Cancidas
• Umstellung der Antibiose unter Berücksichtigung der Vortherapie:
z.B. Clindamycin 3 x 600 mg i.v. + Ciprofloxacin 2 x 400 mg i.v.
Hoch- und Höchstrisiko
• Patienten mit akuten Leukämien, autologer oder allogener Stammzelltransplantation
• Diagnostik vor Beginn wie gehabt
• Antibiose in der Initialtherapie wie unter Standardrisiko ausser
• bei Nachweis eines pulmonalen Infiltrates: sofortiger Einsatz eines Antimykotikumswegen schlechter Prognose !
Therapieoptimierung
• Spiegelbestimmungen für Aminoglykoside und Vancomycin obligat
• Kontrolle von Kreatinin und Elektrolyten (Nephrotoxizität!)
• Möglichst keine Kombinationen nephrotoxischerSubstanzen
• Interaktionen beachten (z.B. Cyclosporin, Azole)
Spiegelbestimmungen• Aminoglykoside: Minimumspiegel (vor Gabe)
Kurzinfusion über 30 min Maximumspiegel (30 min nach Ende)
Einhaltung der Zeiten extrem wichtig!!! Generell angegebene therapeutische Bereiche:
Min < 2 mg/L Max 5 – 10 mg/L
• Vancomycin: Minimumspiegel (vor Gabe) Kurzinfusion über 1 h Maximumspiegel (1 h nach Ende)
Therapeutische Bereiche: Min 5 - 10 mg/L Max 20 - 40 mg/L
Aminoglykoside
• Minspiegel – wichtig für ToxizitätZielwert < 1mg/l
• Maxspiegel – wichtig für WirksamkeitZielwert > 8 mg/l
• Postantibiotischer Effekt!!! Dauer abhängig von der Höhe des Maxspiegels
• Einmalgabe möglich bei Neutropenikern Zweimalgabe besser wegen evtl. zu kurzer Dauer des postantibiotischen Effekts
• Wichtig: nach Entfieberung erneute Kontrolle, da bei verändertem Verteilungsvolumen Kumulation zu befürchten
Beispiel
1.0
2.0
3.0
4.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage
Kre
atin
inm
g/dl
2.0
4.0
6.0
8.0
Gen
tam
ycin
mg/
L
Beginn Claforan + Genta 2 x 200 mg
Dosiserhöhung auf 2 x 240 mg
Abbruch, Beginn Dialyse
Fieber Entfieberung
Krea Genta off. therap. Bereich angestrebter Bereich
Pilze – typische Klinik
• Candida spp. (Hefen) hepatolienale CandidiasisCandidämie/-sepsis
• Aspergillus spp. (Schimmelpilze) AspergillomPneumonie
• Mucor (Zygomyceten) NNH-Befall mit entsprechenden Komplikationen
Invasive Pilzinfektion – Definition (EORTC)
• Provenhisto/zytopathologischer Nachweis von Pilzen in Geweben positive Kultur aus steril gewonnenen Geweben positive Blutkultur (Fungämie) typisches Röntgenbild typische Klinik
• Probablemindestens 1 mikrobiologisches Kriterium + 1 klinisches Kriterium (z.B. Pilze im Sputum + Immunsupression nach AlloTx)
• Possiblemindestens 1 dieser Kriterien
Pilzinfektion – Vorgehen
• Bei klinischem Hinweis auf oder mykologischem Nachweis von Candida spp.
Fluconazol• Bei Pneumonie oder unklarer Situation
aspergilluswirksames AntimykotikumVoriconazollipos. AmphoCancidasje nach Vortherapie, Organfunktion, Begleitmedikation
Cytomegalie• Infektion häufig symptomlos,
Latenz des Virus in Geweben• Abgelaufene Infektion erkennbar an Anti-
CMV-IgG, AK schützen nicht vor Infektion!• Entscheidend für Latenz: T-Zell-Funktion!
Reaktivierung bei Immundefekt durch Aplasie, AlloTx !
• Klinik: Pneumonie, Colitis, Enteritis, Retinitis, Hepatitis, Encephalitis, Fieber hohe Letalität!
Cytomegalie - Maßnahmen
• Möglichst seronegativer Spender• Monitoring:
wöchentlich pp65 und PCR im Blut, • Bei V.a. Infektion:
Histologie/PCR aus verdächtigem Gewebe
• Präemptive Therapie: bei positivem Monitoring Beginn der Therapie auch ohne Infektnachweis
Cytomegalie - Therapie• Ganzyklovir
5 mg/kg alle 12 h mind. 2 Wochen, dann halbe Dosis weiter, evtl. Umstellung auf orale Varianten Nebenwirkungen (Hämatotoxizität) !!!
• Foscarnet i.v. Nebenwirkungen (Nephrotoxizität) !!!
• Cidofovir i.v.
Klinische Arzneimittelkonferenz
Abteilung Klinische Pharmakologie
Daniel Sehrt
AntimykotikaGruppe Substanzen Mechanismus
Polyene(fungizid)
Amphotericin BNystatinNatamycin
Porenbildner
Imidazole(fungistatisch)
ClotrimazolKetokonazol
Ergosterol-Synthesehemmer(Lanosterol-14-alpha-Demethylase)
TriazoleFluconazolItraconazolVoriconazol
Ergosterol-Synthesehemmer(Untergruppe der Imidazole)
AllylamineTerbinafinNaftifin
Ergosterol-Synthesehemmer(Squalen Epoxidase)
Echinokandine Caspofungin Beta-(1,3)-D-Glykansynthesehemmung
Pyrimidin FlucytosinNucleinsäure-Synthesehemmung
WeitereAmorolfinCiclopiroxTolnaftat
Kosten antimykotischer TherapiePräparat Einzelpreis
inkl. MwSt. (€)
Dosierung Tagestherapie Pat. 75 kg (€)
Wochentherapie Pat. 75 kg (€)
AmphotericinB®50 mg
23,15 € 1-1,5 mg / kg 46,30 € 324,10 €
Caspofungin®70 mg
545,20 € Tag 1: 70 mg 545,20 €
Itraconazol(i.v. 200 mg)
176,73 €
i.v. Tag 1 + Tag 22 x 200 mgTag 3 – Tag 71 x 200 mg
Tag 1+2 353,46 €Tag 3-7 176,73 €
1590,57 €
AntibiotikaGruppe Wichtige Derivate
Betalaktam Antibiotika Penicilline, Cephalosporine, Peneme
Gyrase-Hemmer (Flurchinolone) Norfloxacin, Levofloxacin, Ciprofloxacin
Tetracycline Doxicyclin
Cloramphenicol Chloramphenicol
Aminoglycoside (älter) Streptomycin, Neomycin, Kanamycin
Aminoglycoside (neuer) Gentamycin, Tobramycin, Amikacin
Makrolide Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin
Lincosamine Clindamycin
Glycopeptide Vancomycin, Teicoplanin
Streptogranine Quinupristin/Dalfopristin
Oxazolidinone Linezolid
Polymyxine Polymyxin B, Colistin
Sulfonamide Sulfadiazin, Sulmethoxazol, Sulfalen
Sulfonamid-Diaminopyrimidin-Kombinationen Co-trimoxazol, Co-tetroxacin
Nitrofurane Nitrofurantoin, Nitrofurazon
Nitroimidazole Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol
Cephalosporine
Genaration mit Beispielsubstanz
Gram positiv Gram negativ Cefalosporinase-Bildner(ß-Laktamase aus Gram neg. Bakterien)Generation 1
Cefazolin ++ (+)
Generation 2Cefuroxim + + (+)
Generation 3 aCefotaxim (Claforan®)
(+)gegen Staphylokokken
nicht ausreichend++ +
Generation 3 bCefoperazon
(+)gegen Staphylokokken
nicht ausreichend
++Auch gegen
Pseudomonas wirksam+
Generation 4Cefsulodim
Nur gegen Pseudomonas wirksam
Cefotaxim
• Handelsname: Claforan®• Weitere Substanzen der gleichen Gruppe: Ceftriaxon (Rocephin®)• Bakterizid wirksam• Gegenüber anderen Cephalosporinen deutlich verbreitertes
Wirkspektrum• Unterschiedliche Wirksamkeit gegen Pseudomonas• Sehr gut gegen Klebsiella pneumoniae• Unwirksam gegen MRSA• I.v. Gabe (keine orale Resorption)• UAW: bei hoher Dosierung Ablagerung von Ceftriaxon-Kalksalzen in
der Gallenblase; allergische Reaktionen• Gute Nierenverträglichkeit
Meropenem• Handelsname: Meronem®• Wirksamkeit: gegen fast alle gram positiven und negativen Erreger
und Pseudomonas• Resistent: MRSA, Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen,
Mycobakterien• Stabil gegen fast alle Betalaktamasen• UAW: allgemein gut verträglich, GI-störungen, Hautreaktionen, ZNS-
Nebenwirkungen, störungen der Nierenfunktion, selten Hämatologische NW
• Krampfanfälle bei gleichzeitiger Gabe mit Ganciclovir möglich
Gentamicin• Handelsname: Refobacin• Bakterizid wirksam• Kumulation möglich: Spiegelbestimmung!• Gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeroginosa,
Staphylokokken, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae• Resistenzen gegen: MRSA, Serratia, zunehmend auch
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Enterokokken• Kaum orale Resorption -> i.v. Gabe• UAW: Nephrotoxisch, Vestibularis- und Akustikusschädigung
(Ohrsausen, Schwindel, Nystagmus) bei hoher Dosierung, allergische Reaktionen, bei rascher Injektion neuromuskuläreBlockade mit Atemstillstand (!)
• Anwendung in der Regel in Kombination mit weiterem Antibiotikum
Vancomycin• Bakterizid wirksam• Wirkspektrum: Staphylokokken, auch MRSA (!), Streptokokken, Clostridium
difficile, Diphterie, gram positive Erreger• Resistent: gram negative Erreger, vereinzelt Enterokokken,
Staphylokokken, • Kaum Resorption nach oraler Gabe• HWZ: 6 h (Kumulation möglich)• Spiegelbestimmung! • Thrombophlebitis, Allergie mit Fieber, Urtikaria und andere
Hauterscheinungen, anaphylaktische Reaktionen, ototoxisch, Neutropenieund Thrombopenie (BB-Kontrolle), RR-Abfall biszum Herzstillstand bei zu rascher Infusion möglich, selten Nierenversagen
• KI: Nierenversagen, Schwerhörigkeit• I.v.-Gabe über 60 Minuten (kaum orale Resorption)
Herpesviren
Herpesviren Erkrankungen
Varizella Zoster Virus (VZV) Varizellen (Windpocken)Zoster (Gürtelrose)
Herpes Simplex Virus (HSV1) Gingivostomatitis herpetica, Herpes labialis
Herpes Simplex Virus (HSV2) Herpessepsis d. Neugeborenen, H. genitalis
Epstein-Barr-Virus Infektiöse Mononukleose
Cytomegalievirus (HHV5) CMV Lymphadenopathie, Hepatitis, Enzephalitis, Pneumonie
Humanes Herpe Virus 6 (HHV6) Exanthema subitum (Dreitagefieber)
Kaposisarkom Herpesvirus (HHV8) Kaposi Sarkom
Anti-Herpes Medikation
Arzneimittel Indikation Wesentliche UAW
Valaciclovir, Aciclovir, Penciclovir, Famciclovir
HSV1HSV2VCV
Allgemein gut verträglichSelten NierenschädenGgf. Dosianpassung bei Níerenfunktionsstörungen
Brivudin HSV1VCV
Ganciclovir CMV Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, (Leber, ZNS, Niere)
Foscarnet CMVHSV1+2VCV
Nephrotoxisch, hämatotoxisch, 30% reversible Nierenfunktionsstörungen
Ganciclovir• Nucleosid-Analogon• Hemmt Nucleinsäuresynthese von CMV• Bindet dauerhaft an virale Polymerase• Wirkung: 8-20 fach stärkere Wirkung gegen CMV als Aciclovir• Resistenz: selten gegen CMV – dann Gabe von Foscarnet• Gabe i.v. (kaum orale Resorption)• HWZ 3-4 h (bis zu 28 bei eing. Nierenfunktion• UAW: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Exantheme,
Fieber, Übelkeit, Erbrechen• Nicht in Kombination mit nephrotoxischen Medikamenten
Foscarnet• Handelsname: Foscavir• Analogon von Pyrophosphat• Hemmt DNS-Polymerase von CMV• Wirkspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VCV, EBV• Einsatz gegen Ganciclovir resistente CMV und Aciclovir resistente
HSV, VCV• Geringe orale Resorption• Gut Liquorgängig (z.B. bei HIV Pat. wichtig)• UAW: stärker nephrotoxisch als Ganciclovir, weniger hämatotoxisch• Chemische unverträglichkeit mit unterschiedlichen i.v.-Präparaten
(Ringer, AmphotericinB,…) daher nicht mischen!