Kongenitalna citomegalovirusna infekcija - problem o kojem se
malo govori Snježana Mehanid
Mart 2018.godine
2
CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA
TORCH infekcije
• Toxoplasma gondii
• Ostali uzročnici
• Rubela virus
• C I T O M E G A L O V I R U S
• Herpes simplex virus (tip 1 i 2)
Virusi: parvovirus B19, varicella-zoster virus, coxsackie virusi, HIV, HBV, HCV, virus limfocitnog koriomeningitisa
Bakterije: L. monocytogenes, T. pallidum, streptokoki grupe B, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, genitalna tuberkuloza
Paraziti: P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum
3
CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA
• Najčešda intrauterina virusna infekcija.
• Širom svijeta 0,2% do 2,5% živorođene djece rađa se sa kongenitalnom CMV infekcijom (cCMV).
• U manje razvijenim zemljama (seroprevalenca majki >90%) 1%-5% (Goderis, 2014)
cCMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA
4
• EVROPA 20 000 cCMV slučajeva godišnje
• Njemačka
• 6500 novorođenčadi s cCMV godišnje
• 1200 djece sa trajnim sekvelama
• 40 dojenčadi umre zbog teških formi cCMV
• UK
1000 djece sa CMV/godinu
• US STATISTIKA www.cdc.gov/cmv
• 30 000-40 000 novorođenčadi godišnje
~svakih 15 MINUTA rađa se jedno novorođende sa cCMVI
• 8000 novorođenčadi s trajnim sekvelama
~svaki SAT jednom djetetu cCMV trajno naruši zdravlje
• 400 umrle djece
~ svaki DAN jedno novorođenče umre od posljedica cCMV
• 3 biliona $ godišnje za liječenje djece sa sekvelama bolesti
5
CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA
• Najčešdi pojedinačni uzrok urođenih negenetskih anomalija
-neurorazvojni poremedaji
-senzorineuralna nagluhost .
6
CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA
• DNA-beta-herpesvirusa - Herpesviridae
• najvedi je i najkompleksniji od svih herpesvirusa.
• Ubikvitaran
• Humano-patogen.
• Najveda koncentracija virusa je u salivi, urinu, cervikalnom sekretu, sjemenoj tečnosti i majčinom mlijeku.
• sluznica orofarinksa, seksualsni kontakt, TS krvnih derivata i vertikalna infekcija
• Za opštu populaciju izvor infekcije su zaražena dojenčad, mala djeca i trudnice.
CMV infekcija – OPŠTA POPULACIJA
7
• Primoinfekcija
rano djetinjstvo
početak seksualne aktivnosti.
• asimptomatska
• flu-like sindrom
• sindrom infektivne mononukleoze
• produženo febrilno stanje.
• ADULTNA DOB
50% do 85% populacije je ELISA IgG+.
• Hronična latentna infekcija .
--PMN leukociti, T- limfociti
--endotel, bubrežni epitel
--epitel pljuvačnih žlijezda.
• Reaktivacija
• Reinfekcija
SMFM. Congenital CMV diagnosis and antenatal management. Am J Obstet Gynecol 2016.
CMV infekcija - TRUDNICE
Maternal and neonatal risks for cytomegalovirus (CMV) infection
CMVI infekcija - TRUDNICA
9
• TRUDNICA
• Samo 10% simptomatskih CMV primoinfekcija (febrilna epizoda, sindrom umora, faringitis, cervikalna limfadenopatija...)
• Ly, ALT /ili i ALT
• Detkcija IgM , IgG antitijela
• Test aviditeta
• Dokaz genskog materijala PCR-om.
Zin W. NAING,Gillian M. SCOTT,Antonia SHAND,Stuart T. HAMILTON,Wendy J. van ZUYLEN,James BASHA,Beverly HALL,Maria E.
CRAIG and William D.RAWLINSON.-Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2016; 56: 9–18
CMVI infekcija - TRUDNICA
10
• Primoinfekcija
• IgM + ; IgG -/+
• Test aviditeta • PCR urina +/-
• Reinfekcija/Reaktivacija
• IgM +/-; IgG +
• Test avditeta • PCR urina +/-
Fetalni EHO nalaz Amniocenteza (nakon 21 sedmice trudnode ili
sedam sedmica nakon pretpostavljene primoinfekcije trudnice)
PCR amnionske tečnosti + je potvrda kongenitalne infekcije. CMV load >10/3 infekcija...>10/5 bolest fetusa
CMVI infekcija - TRUDNICA
11
TERAPIJA ????
TERAPIJA Doze
Hiperimuni CMV globulin 1x100-200mg/kg
Valaciclovir 8,0 gr /dan
CMVI infekcija – FETUS/NOVOREĐENČE
12
Cntralni nervni sustav
• Glavni patogeni učinak virusa u neuralnim matičnim stanicama (eng. neural stem cells, NSC)
- ukupni broj neurona u mozgu
- poremedaj migracije (polimikrogirija, shizencefalija)
• Endotelne stanice moždane mikrovaskulature - talamostrijatna vaskulopatija
Unutrašnje uho
• Infekcija putem strije vaskularis zahvata endolimfatične strukture, uzrokujudi labirintitis.
15% novorođenčadi ima simptome cCMV bolesti ved na rođenju - dominiraju CNS simptomi (70%). Kliničk slika cCMV bolesti određena je izrazitim NEUROTROPIZMOM virusa
Cheeran MCJ, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: Disease mechanisms and prospects for intervention. Clin
Microbiol Rev 2009;22:99-126.
Shinmura Y, Kosugi I, Aiba-Masago S i sur. Disordered migration and loss of virus-infected neuronal cells in developing mouse brains infected with murina
cytomegalovirus. Acta Nauropathol 1997;93:551-7.
13
cCMV bolest - KLINIČKA SLIKA
F i n d i n g Infants With Abnormality, %
Clinical findings
Petechiae 76
Jaundice 67
Hepatosplenomegaly 60
Microcephaly 53
Intrauterine growth
retardation 50
Chorioretinitis/optic
atrophy 20
Purpura 13
Seizures 7
Laboratory findings
Elevated AST (>80 U/L) 83
Conjugated
hyperbilirubinemia (direct
bilirubin >4 mg/dL) 81
Thrombocytopenia
(<100 000/mm3) 77
Elevated CSF protein
(>120 mg/dL) 46
Table 1. Clinical and Laboratory Findings in Infants With Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infectiona •Abbreviations: AST, aspartate aminotransferase; CSF, cerebrospinal fluid. •a Data from Boppana et al [5].
cCMV bolest – KLINIČKA SLIKA
• Trombocitopenija može biti izolirana klinička manifestacija kongenitalne CMV bolesti!
• I do 70% djece sa simptomatskom konatalnom CMV infekcijom CNS-a bit de mikrocefalično!
• Cerebralne kalcifikacije, najčešde smještene periventrikularno i u području lentikulostrijatalnih krvnih žila na mjestima prethodnog encefalitisa i periependimitisa te vaskulitisa ima 30% djece.
Sanchez PJ, Demmler-Harrison GJ. Viral infections of the fetus and neonate. U: Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison J, Kaplan SL (ur.)
Feigin and Cherry´s Textbook of pediatric infectious diseases. 6. Izd. Philadelphia: Saunders, 2009:895-941.
15
cCMV bolest – KLINIČKA SLIKA
Ljubaznošdu Doc dr F.Ćatibušid
cCMV bolest – SEKVELE
16
• Stopa smrtnosti u simptomatske novorođenčadi je 30%.
• 40-58% simptomatske ali i 13,5% na rođenju asimptomne novorođenčadi imade trajne sekvele
• cerebralna paraliza,
• EPI
• usporen psihički razvoj i sporo razvijanje govornih sposobnosti
• problemi ponašanja, poteškode u učenju)
• gluhoda
cCMV bolest – SENZORINEURALNA GLUHOĆA
17
• CMV infekcija vodedi je uzrok senzorineuralne gluhode.
• Češda je u slučajevima u kojih je fetalna infekcija nastala u prvom ili drugom trimestru trudnode.
• Može biti odsutna na rođenju ali de se manifestirati u kasnijem razvoju djeteta.
• Uvijek ima progresivan tok , bilo da je uni- ili bilateralna.
• 21% gluhode novorođenčadi i 25% u četverogodišnjaka uzrokovano je kongenitalnom CMV infekcijom.
Zin W. NAING,Gillian M. SCOTT,Antonia SHAND,Stuart T. HAMILTON,Wendy J. van ZUYLEN,James BASHA,Beverly HALL,Maria E. CRAIG
and William D.RAWLINSON.-Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2016; 56: 9–18
cCMV infekcija/bolest - DIJAGNOSTIKA
• Standard etiološke dijagnostike je određivanje prisutnosti genskog materijala virusa u biološkim tekudinama novorođenčeta.
• Za dokaz infekcije najčešde je dovoljan dokaz virurije (100% SS) ili prisutnosti virusa u salivi.
• Intrauterina se infekcija potvrđuje dokazom genskog materijala virusa u novorođenčeta mlađega od tri sedmice, dok je za postavljanje dijegnoze u starijega novorođenčeta i dojenčeta, uz pozitivan nalaz virusnog genoma, ključna klinička slika.
• Ostale dijagnostičke procedure: EHO/MRI kranijuma, pregled FUNDUSA-a, skining sluha (svakih 6 mjeseci-godinu dana), ehokardiografija, hemogram, hepatogram, EHO-abdomena......
ps. U ekstracelularnom se prostoru virusi zadržavaju vrlo kratko, tako da ih je u krvi (plazmi) moguće detektirati samo u slučaju vrlo aktivne virusne replikacije .
18
c CMV bolest - TERAPIJA
Drug Regimen Monitoring Comments
Ganciclovir
Valganciclovir
6 mg/kg twice daily
intravenous, per 6 weeks.
15 mg/kg twice daily per os, per 6 weeks.
Full blood count, liver
function tests, creatinine,
absolute neutrophil urea and electrolytes
Suspend treatment if
absolute neutrophil
count < 500 cells ⁄μL
or platelet count < 25 000 cells ⁄μL
19
Terapijski pristup cCMV je individualan.
Mandatorno se liječi novorođenče u prvom mjesecu života sa
znacima IUGR, mikrocefalijom i jasnim neruološkim manifestacijama bolesti , uključujući i SNHL.
GANDHI RS, FERNANDEZ-ALVAREZ JR, RABE H. Management of congenital cytomegalovirus infection: an evidence-based approach. Acta Paediatr
2010; 99: 509-515.
cCMV bolest - TERAPIJA
20 Acta Pædiatrica Volume 99, Issue 4, pages 509-515, 24 DEC 2009 DOI: 10.1111/j.1651-2227.2009.01655.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1651-2227.2009.01655.x/full#f1
cCMV bolest - PREVENCIJA
21
JOHNSON J., ANDERSON; ROBERT F. PASS. Prevention of Maternal and Congenital Cytomegalovirus Infection. Clin Obstet Gynecol. 2012 Jun; 55(2): 521–530. doi: 10.1097/GRF.0b013e3182510b7b
Perite često ruke sapunom i vodom tokom 15–20
secundi, osobito nakon mijenjanja pelena,
hranjenja , ispuhivanja nosića i rukovanja
igračkama vaših mališana.
Ne dijelite hranu, piće ili pribor za jelo s vašim
mališanom.
Ne stavljajte dječiju cuclu u usta.
Ne koristite istu četkicu za zube s mališanom.
Izbjegavajte kontakt sa salivom tokom ljubljena
mališana.
Redovno čistite igračke i druge površine koje
dolaze u kontakt sa dječijim urinom i salivom.
vakcinacija
22
cCMV infekcija – SVJESNOST u OPŠTOJ POPULACIJI
cCMV bolest – SVJESNOST MEĐU ZDRAVSTVENIM RADNICIMA
23
• 246 zdravstvena radnika
(pedijatri, infektolozi, ORL, ginekolozi,liječnici porodične medicine)
• Samo 1/5 ispitanika znala je da su dječiji poljubac i mijenjanje bebi-pelena glavni rizici zaražavanja CMV.
• Samo ½ ispitanika (2/3 svih pedijatara) znalo je da su IUGR, mikrocefalija i SNHL posljedice cCMV infekcije.
cCMV bolest – PODIZANJE SVJESNOSTI O OVOM OZBILJNOM PROBLEMU
24
25
cCMV bolest - KCUS
• „ Tiha epidemijacCMV i CMV infekcije trudnica”.
• Tek jedna od 15 anketiranih majki/trudnica „čula je za CMV” prije nego sto je dobila pozitivan nalaz.
• Problemi dijagnostike
• „...test aviditeta je ved planiran novim ugovorom koji na žalost, zbog žalbi, nije do sada realizovan...” (februar 2018.god.)
• „...uvođenje CMVDNAPCR testa iz urina....Trenutno nema dostupnog validiranog IVD testa za CMV u urinu....Realizaciju ovog eseja možemo planirati samo kad se nabavi oprema, jer od nje ovisi vrsta tehnologije koja de se koristiti...”(februar 2018.god.)
cCMV bolest - KCUS
26
16.03.2018.god.
• Muško novorođenče
• Porod 13.03.2018.god.u XXXIV gestacijskoj sedmici
• IUGR
• TT 1320 gr
• Agenezija/Hipoplazija corpus calosuma
• Tr 127 000
• CMVDNA PCR URINA 7,04x 10/4 kopija/ml
• Terapija: ganciclovir i.v.
9.03.2018.
• ON, 1989.god. Nastavnica u osnovnoj školi
• Prva trudnoda, XXI sedmica
• Krajem decembra bila „prehlađena” (febricirala 14 dana, kašljala).
• ELISA CMV (parni serumi)
IgM 0.198...0,570,
IgG 1:31042...1:8710
• Odbila uraditi test aviditeta
• PCR CMVDNA nedostupan
• Ultrazvučno se prati status ploda
• Odbila amniocentezu
27
cCMV bolest - KCUS
28
cCMV bolest - KCUS
• cCMV bolest je globalni, ali i naš ozbiljan problem.
• Iskustva potvrđuju da se na preživljenje najteže bolesne novorođenčadi, kao i na stupanj neurološkog morbiditeta, može uticati primjenom antivirusnog liječenja.
• Zbog toga je važno rano posumnjati na cCMV bolest i primijeniti liječenje u one djece u koje je to indicirano.
• PCR CMV urina je dijagnostički standard za konatalnu CMV infekciju
29
cCMV infekcija - ZAKLJUČAK
• Obzirom da ne postoji imunoprofilaksa, higijenske mjere ostaju jedina, ali efikasna metoda prevencije CMV infekcije u trudnica, a time i cCMV bolesti.
• Podizanje svjesnosti o cCMV infekciji u opštoj populaciji, ali i među zdravstvenim profesionalcima (razgovori, debate, paneli, promocije, edukacije, prezentacije) ključ je prevencije cCMV.
30
cCMV infekcija - zaključak