La Farmacologia Clinica degliLa Farmacologia Clinica degliAntiretroviraliAntiretrovirali
GeneralitGeneralitàà ed Applicazioni ed Applicazioni
Gianni Di Perri
Clinica di Malattie Infettive
Università degli Studi di Torino
La Farmacologia Clinica puLa Farmacologia Clinica puòò essere definita essere definitacome il settore della Farmacologia checome il settore della Farmacologia chedirettamente si occupa degli aspetti in pidirettamente si occupa degli aspetti in piùùstretta correlazione all'impiego del farmacostretta correlazione all'impiego del farmaconell'uomo.nell'uomo.
Nella maggior parte dei casi quando un farmacoNella maggior parte dei casi quando un farmacoraggiunge il mercato, le raccomandazioni di impiegoraggiunge il mercato, le raccomandazioni di impiego
(dose, frequenza, (dose, frequenza, duratadurata……) sono tali da) sono tali dacomprendere, in un ideale intervallo di valori, lacomprendere, in un ideale intervallo di valori, la
maggior parte delle possibili variabili chemaggior parte delle possibili variabili checaratterizzano una popolazionecaratterizzano una popolazione
Minima Concentrazione Efficace
Minima Concentrazione Tossica
0
In alcuni casi vengono riconosciute alcune eccezioni,In alcuni casi vengono riconosciute alcune eccezioni,che possono condizionare delle raccomandazioniche possono condizionare delle raccomandazionidiverse in particolari circostanze, es. in caso didiverse in particolari circostanze, es. in caso di
malassorbimentomalassorbimento (ricorso alla terapia parenterale) (ricorso alla terapia parenterale)oppure in presenza di insufficienza renale (riduzioneoppure in presenza di insufficienza renale (riduzione
proporzionale dei dosaggi)proporzionale dei dosaggi)
Minima Concentrazione Efficace
Minima Concentrazione Tossica
0
Minima Concentrazione Efficace
Minima Concentrazione Tossica
0
Per alcuni farmaci le cosiddette eccezioni non sonostandardizzabili e si deve ricorrere al monitoraggio delle
concentrazioni allo scopo di acquisire quelle informazioniche ci consentano di correggere (aumentare o diminuire) ildosaggio e/o la frequenza di somministrazione nel singolo
paziente
In terapia medica ci sono alcuni utili esempi di ciòe vale a dire:
• Anticonvulsivanti (fenobarbitale, carbamazepina,valproato, ecc..)
• Digitale
• Aminoglicosidici
• Vancomicina
I principi applicativi del TDM prevedono lamisurazione di opportuni parametri
farmacocinetici quale riferimento per l’eventualecorrezione della posologia, al fine di ottenere nel
paziente livelli di farmaco all’interno di un intervallodi valori nel quale risulta ideale il rapporto
rischio/beneficio
TherapeuticTherapeutic DrugDrug MonitoringMonitoring (TDM) (TDM)
Monitoraggio Monitoraggio FarmacocineticoFarmacocinetico
The Optimal Drug
Plasma / tissue drug concentrations:• as high as needed to ensure maximal efficacy• as low as possible to avoid toxicities• low intra- and inter-patient variability
Drug Concentrations
Toxicity
Lack of Efficacy
Therapeutic Window
Perché e quando la farmacologia clinica rivesteun ruolo significativo nella gestione della
terapia antiretrovirale ?
• L'infezione da HIV richiede una terapia a durataindefinita, al momento approssimabile alla duratadella vita
• In numerose circostanze i valori delleconcentrazioni dei diversi farmaci possono nonessere adeguati al fine di perseguire gli obiettiviterapeutici ottenibili
Duration of anti-infective treatmentDuration of anti-infective treatment
Leprosy
Tuberculosis
HCV
Chronic osteomyelitis
Endocarditis
Sepsis
LRTI
URTI
UTI
1 - 10 yrs
6 - 9 m
6 m
6 m
6 wks
2 wks
7 - 10 d
5 d
1 - 3 d
HIV Lifelong
The “long-term” perspective
HIV-RNA / mL
50 / mL
CD4+ / µL
200 / µL
IMMUNECOMPETENCE
VIRALINHIBITION
Terapia Antiretrovirale: gli Obiettivi daRaggiungere (o Raggiungibili….)
I.I. RipristinoRipristino o mantenimentomantenimento di un livello di competenzacompetenzaimmunitariaimmunitaria che sia protettivoprotettivo nei riguardi dello sviluppo dipatologie opportunistiche - la “storica” soglia dei 200 linfocitiCD4+/µl è tuttora un accettabile riferimento
II. Soppressione della replicazione viralereplicazione virale - valori di HIV-RNA <400 copie/mL, <50 copie/mL, < 20 copie/mL, < 5 copie/mL,<…../mL, assenza di replicazione in sede linfonodale…….
III.III. MantenimentoMantenimento dei risultati - 48 sett., 96 sett., anni…, decenni
Terapia Antiretrovirale: gli Obiettivi da Raggiungere(o Raggiungibili….)
ParametriParametri GeneraliGenerali didi RiferimentoRiferimento
EFFICACIAIMMUNOVIROLOGICA TOLLERABILITA’
SICUREZZA
… e .devono essere assunti
ADERENZA
SELEZIONE DIRESISTENZE
Problemi aperti nella definizione delleProblemi aperti nella definizione dellecoordinate cliniche della farmacologia deglicoordinate cliniche della farmacologia degli
antiretroviraliantiretrovirali
• Scarsissimo background dottrinale sulla terapiaantivirale in generale
• End-points clinici ancora incerti
…sul solo Acycloviresisteva unadocumentazione GCPnegli anni 80….
…qual è il migliorrisultatoraggiungibile?….
Antibiotic classification based onthe pattern of bactericidal activity
A) Concentration-dependent killing effect
B) Time-dependent killing effect
Pharmacodynamic parameters(in vivo potency)
0
AUC:MIC
T>MIC
Cmax:MIC
Concentration
Time (hours)
MIC
AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration
CFU CFU
control
CFU
0.5 MIC
1 MIC
2 MIC
4 MIC
tempo tempo tempo
controlcontrol
0.5 MIC
1 MIC
2 MIC
4 MIC
0.5 MIC
1 MIC2 MIC
4 MIC
Aminoglicosidi Chinoloni β-lattamici
ECEC5050
REPLICATIONWINDOW
VIRALINHIBITION
VIRALINHIBITION
TOXICITY
CCtroughtrough
DRU
G C
ON
CEN
TRAT
ION
DRU
G C
ON
CEN
TRAT
ION
Perché facciamo prioritario riferimento allamisurazione del valore della concentrazione altermine dell'intervallo di dosaggio (Ctrough)?
12 h 12 h 12 h 12 h
..perché sappiamo che è virtualmente la piùbassa concentrazione raggiunta, e se questa èsufficiente evidentemente anche le altre [c] lo
sono…
[c]
The i The inhibitory quotient characterizes thenhibitory quotient characterizes therelationship between relationship between drug exposuredrug exposure and and drugdrugsusceptibilitysusceptibility of a pathogen of a pathogen
IQ is a parameter useful to estimate IQ is a parameter useful to estimate in vivoin vivopotency of potency of ARVsARVs
It gives an index of how far the concentration of It gives an index of how far the concentration ofa drug in vivo is excess of the viral ICa drug in vivo is excess of the viral IC5050
INHIBITORY QUOTIENTINHIBITORY QUOTIENT
CCtroughtrough
ICIC5050
IQ =IQ =
Plasma Concentrations: Efficacy/ToxicityP
lasm
a C
once
ntra
tion
Time (h)
Incr
easi
ng IC
50
Mutations0 2 4 6IC50 WT
Caratteristiche Farmacologiche PrioritarieI farmaci componenti un regimeI farmaci componenti un regimeHAART, idealmente dovrebberoHAART, idealmente dovrebberopossedere alcune caratteristichepossedere alcune caratteristicheprioritarie:prioritarie:
• profilo PK/PD con ampi margini ditolleranza (elevato IQ) secondo gliintervalli di dosaggio indicati
• elevata barriera genetica
• elevata attività antivirale intrinseca (abreve, medio e LUNGO tempo)
HIV-RNAc/mL
Tempo
EC50 R2EC50 R1EC50 WT
EC50 WT
IncreasingEC50
Pharmacokinetics and the Barrier to Resistance
Increasing number of mutations
EC50
Lowtrough
EC50
Hightrough
Hightrough
Single PISmall change permutation
BUT
Low drug levels
NNRTIHigh drug levels
BUTLarge change permutation
Enhanced PISmall change permutation
AND
High drug levels
Current Antiretroviral Medications
NRTINRTI• Abacavir ABC• Didanosine DDI• Emtricitabine FTC• Lamivudine 3TC• Stavudine D4T• Zidovudine ZDV• Zalcitabine DDC• Tenofovir TDF
NNRTINNRTI• Delavirdine DLV• Efavirenz EFV• Nevirapine NVP
PIPI• Amprenavir APV• Atazamavir ATV• Indinavir IDV• Lopinavir LPV• Nelfinavir NFV• Ritonavir RTV• Saquinavir SQV
– soft gel SGC– hard gel HGC• Atazanavir ATV• FosAmprenavir FosAPV
Fusion InhibitorFusion Inhibitor• Enfuvirtide T-20
Tabella 1
Circostanze di applicazione del TDM nella pratica clinica
• Interazioni farmacologiche ointerazioni con l’assorbimentointestinale di potenziale rilevanzaclinica
• Condizioni di alterata funzionalitàd’organo (fegato, rene, intestino)potenzialmente interferenti sui processidi assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione
• Terapia di soggetti già esposti adantiretrovirali in precedenza, conelevate probabilità di infezione correnteda isolati a ridotta sensibilità ai farmaciantiretrovirali
• Impiego di regimi e/o dosaggi nonstandardizzati (es. associazione fra PIs eNNRTIs)
• Probabilità di tossicità correlata alleconcentrazioni massime del farmaco(es. indinavir)
• Mancata risposta virologica in pazientinaive alla terapia antiretrovirale
• Stato di gravidanza (associato allariduzione delle concentrazioni difarmaco)
N. OF MUTATIONS
LPV
PLAS
MA
CON
CEN
TRAT
ION
(µg.
mL-
1 )
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9123456789
10111213
= = RESPONDERSRESPONDERS
= = NON-RESPONDERSNON-RESPONDERS
DISTRIBUTION OF LPV TROUGH PLASMA CONCENTRATIONS, NUMBER OFDISTRIBUTION OF LPV TROUGH PLASMA CONCENTRATIONS, NUMBER OFBASELINE MUTATIONS AND VIROLOGIC OUTCOME IN 35 PI MULTI-BASELINE MUTATIONS AND VIROLOGIC OUTCOME IN 35 PI MULTI-
EXPERIENCED HIV SUBJECTSEXPERIENCED HIV SUBJECTS
Boffito et al. 2002
100 1000 10000
Efavirenz concentration (ng.mL-1)
Prob
abili
ty (%
)100
80
0
60
40
20
Viral suppression
CNSadverseeffects
Optimal range
EFV: EFFICACY AND CNS EFFECTSEFV: EFFICACY AND CNS EFFECTS
MarzoliniMarzolini et al. AIDS 2001 et al. AIDS 2001
Circostanze di applicazione del TDM nella pratica clinica
• Interazioni farmacologiche ointerazioni con l’assorbimentointestinale di potenziale rilevanzaclinica
• Condizioni di alterata funzionalitàd’organo (fegato, rene, intestino)potenzialmente interferenti sui processidi assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione
• Terapia di soggetti già esposti adantiretrovirali in precedenza, conelevate probabilità di infezione correnteda isolati a ridotta sensibilità ai farmaciantiretrovirali
• Impiego di regimi e/o dosaggi nonstandardizzati (es. associazione fra PIs eNNRTIs)
• Probabilità di tossicità correlata alleconcentrazioni massime del farmaco(es. indinavir)
• Mancata risposta virologica in pazientinaive alla terapia antiretrovirale
• Stato di gravidanza (associato allariduzione delle concentrazioni difarmaco)
PROTEIN
INTESTINEINTESTINECYP3A4CYP3A4P-P-gpgp
BLOOD CIRCULATIONBLOOD CIRCULATIONLIVERLIVER
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9/10 CYP1A2 CYP2A1CYP2C1
CYP2E1
NH2
COOHATPATP
Plasmamembrane
P-gp
Cyt. P450
RELATIVE IMPORTANCE OF CYP 450s IN DRUGMETABOLISM
3A4
2C19 2D6 2C9
1A2 2E1 2A6 2B6 2C8
Induced by: RTV, NFV,EFV, NVP
Inhibited by: RTV, NFV, IDV,APV, SQV, DLV
Induced by: RTV, NFV
Inhibited by: DLV
Induced by: EFV,NVP
Inhibited by: RTV
Induced by: RTV, NFV
Inhibited by: EFV, DLV
Induced by: RTV,NFV ?
Activation of Nucleoside AnaloguesAdenosine
ddAddA-TP-TP
ddI - MP
ddA-MP
ddA-DP
ddI55’’ NucleotidaseNucleotidase
Adenylate Adenylate SynthetaseSynthetase& Adenylate & Adenylate LyaseLyase
Adenylate Kinase &Adenylate Kinase &PRPP PRPP SynthetaseSynthetase
Adenylate Kinase &Adenylate Kinase &PRPP PRPP SynthetaseSynthetase
Guanosine
ABC- MP
CBV-MP
CBV-DP
CBV-TPCBV-TP
ABCAdenosine Adenosine
PhosphotransferasePhosphotransferase
CytosolicCytosolic Enzyme Enzyme
KinaseKinase
KinaseKinase
Thymidine
ZDV-MP
ZDV
ZDV-DP
ZDV-TPZDV-TP
d4T
d4T-MP
d4T-DP
d4T-TPd4T-TP
ThymidylateThymidylate Kinase Kinase
NDP KinaseNDP Kinase
Thymidine KinaseThymidine Kinase
Cytidine
ddC 3TC
ddC-MP
ddC-DP
ddC-TPddC-TP
3TC-MP
3TC-DP
3TC-TP3TC-TP
NDP KinaseNDP Kinase
CMP/CMP/dCMPdCMP Kinase Kinase
Deoxycytidine KinaseDeoxycytidine Kinase
TDF-MP
TDF-DP
TDF-TPNucleotide analogue
ZDVZDVZDV3tC3tC3tCZDVZDVZDV
ZDV-MPZDV-MPZDV-MPZDV-DPZDV-DPZDV-DP
ZDV-TPZDV-TPZDV-TP
diffusionepassiva
diffusionediffusionepassivapassiva
deossitimidinakinasi
deossitimidinadeossitimidinakinasikinasi timidilato
kinasitimidilatotimidilato
kinasikinasi nucleosidedifosfato
kinasi
nucleosidenucleosidedifosfatodifosfato
kinasikinasi
Attivazione degli analoghi nucleosidiciAttivazione degli analoghi nucleosidiciAttivazione degli analoghi nucleosidici3 tappe di3 tappe di
fosforilazionefosforilazione
Attivazione degli analoghiAttivazione degli analoghinucleonucleottidiciidici
TDF-DFTDF-DFTDF-DF
TDFTDFTDF
TDF-MPTDF-MPTDF-MPTDF-DPTDF-DPTDF-DP
diffusionepassiva
diffusionediffusionepassivapassiva
adenilatokinasi
adenilatoadenilatokinasikinasi
adenilatokinasi
adenilatoadenilatokinasikinasi
2 tappe di 2 tappe di fosforilazionefosforilazione
CORRELATION BETWEEN 3TC-TP AND 3TCCORRELATION BETWEEN 3TC-TP AND 3TC
y = 24,897x + 673,35R2 = 0,0032
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
0 2 4 6 8
3TC-TP (pmol/106
cells)
3TC
(n
g.m
L-1
)
HoggardHoggard et al. AAC 2000 et al. AAC 2000
DRUG INTERACTIONS OF NRTIDRUG INTERACTIONS OF NRTIUSED IN COMBINATIONUSED IN COMBINATION
DrugDrug combinationcombination PK PK effecteffect
d4T and AZTd4T and AZT ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of d4T of d4T
3TC and 3TC and ddCddC ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of 3TC of 3TC
ddIddI and and hydroxyureahydroxyurea ↑↑ phosphorylationphosphorylation of of dideoxyadenosinedideoxyadenosine
AZT and AZT and ribavirineribavirine ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of AZT of AZT
ddIddI/ABV and /ABV and ribavirineribavirine ↑↑ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of of ddIddI/ABV/ABV
PK BOOSTING OF PIsPK BOOSTING OF PIs
νν ↑↑ Antiviral potency / durability Antiviral potency / durability
νν ↑↑ Effect on resistant strains Effect on resistant strains
νν ↓↓ Pill count / number of doses Pill count / number of doses
Liberalize the regimenLiberalize the regimen
νν ↓↓ Cost Cost
0.01
0.1
10
1
µg.
mL
-1
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h)
0.01
0.1
10
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h)
µg.
mL
-1
+ RTV
SQVSQVIDVIDVNFVNFVAPVAPV
KempfKempf etet al.al. 1997 1997
CONCENTRATION-TIME PROFILE:CONCENTRATION-TIME PROFILE:PK ENHANCEMENTPK ENHANCEMENT
Time
Dosing interval
IC95
IC50Dru
g co
nce
ntr
ati
o n
Area of potential replication
Regimen 2
Regimen 1
PK benefit
Ctrough/EC50 ratio (inhibitory quotient)for Pls given alone or with RTV*
80
60
40
20
Ctr
ough
/EC
50 ra
tio PIs given alonePIs with RTV
0
*Contribution of RTV to antiviral activity not included; regimens shown are those where data in HIV-infected patients are available; EC50 values determined in the presence of human serum
LPV400RTV100
IDV800RTV100
IDV400RTV400
APV1200RTV200
NFV750RTV400
SQV400RTV400
NFV1250BID
RTV600BID
IDV800TID
NFV750TID
APV1200BID
SQV1200TID
0 1 2 3 4 5 6 70
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
Cmin (µg.mL-1)
N m
uta
tion
s/w
eek
Molla Molla etet al.al. 1996 1996
r2 = 0.58
RATE OF ACCUMULATION OFRATE OF ACCUMULATION OFRESISTANCE MUTATIONS TO RTVRESISTANCE MUTATIONS TO RTV
CORRELATES WITH RTVCORRELATES WITH RTVCONCENTRATIONCONCENTRATION
0
20
40
60
80
100
120
Dosaggio AUC
%
0
20
40
60
80
100
120
%
Rifabutina SQV
0
20
40
60
80
100
120
Dosaggio AUC
%
0
20
40
60
80
100
120
%
Rifampicina SQV
Esempio: SAQUINAVIR E RIFAMICINEEsempio: SAQUINAVIR E RIFAMICINE
CYP3A
CYP3A
Esempio: INDINAVIR E RIFAMICINEEsempio: INDINAVIR E RIFAMICINE
0
20
40
60
80
100
120
Dosaggio AUC
%
0
20
40
60
80
100
120
%
Indinavir Rifampicina
CYP3A
0
50
100
150
200
250
Dosaggio AUC
%
0
50
100
150
200
250
%
IDV RifabutinaIDV mod Rifabutina mod
CYP3A
1200 x3
300/die
800 x3
300 x3/week
ASSOCIAZIONE IMPOSSIBILE
ASSOCIAZIONE POSSIBILEse dosaggi modificati
NNRTI INDUCTION
CONTROL + NNRTI
METHADONE metabolism is ↑(AUC ↓ > 50%)
CYP3A4
INDUCEDCYP3A4
NNRTI
METHADONE
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
Pla
sma m
eth
adon
e (m
g/L)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
70 mg methadone daily150 mg methadone + 600 mg rifampicin daily
PLASMA METHADONE CONCENTRATIONSPLASMA METHADONE CONCENTRATIONSIN A PATIENT RECEIVINGIN A PATIENT RECEIVING
ANTITUBERCULOSIS TREATMENTANTITUBERCULOSIS TREATMENT
PLASMA METHADONECONCENTRATIONS ALONE AND IN
COMBINATION WITH EFV
Time (h)
0 4 8 12 16 20 24
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Met
hadon
e co
nce
ntr
ati
on (n
g/m
L)
Methadone aloneMethadone + EFV 600 mg/die
Clarke BJCP 2001
0
50
100
150
200
250
0 1 2 3 4 5 6 14 28
DAY
020406080
100120140160
0 1 2 3 4 5 6 14 28
DAY
ME
TH
DO
SE
ME
TH
CO
NC
EN
TR
AT
ION
( ng.
mL
-1)
WITHDRAWAL SYMPTOMS
Boffito et al. 2002
Altice et al. AIDS 1999
NEVIRAPINE INDUCED OPIATE WITHDRAWALNEVIRAPINE INDUCED OPIATE WITHDRAWALAMONG IDU WITH HIV INFECTION RECEIVINGAMONG IDU WITH HIV INFECTION RECEIVING
METHADONE IMETHADONE I
Pt 1: 35yo +
MethMeth dose: dose: 70 mg, 90 70 mg, 90 daysdaysMethMeth CCtroughtrough : : 0.72 0.72 µµg/mLg/mL
ddI + d4T+ NVPddI + d4T+ NVPSign and symptoms of Sign and symptoms of withdrawalwithdrawal appearedappeared 4 4 daysdays after after initiationinitiation of ARV of ARV
MethMeth CCtroughtrough : : 0.08 0.08 µµg/mLg/mL
⇑⇑ Meth dose Meth dose⇑⇑ NVP to 400 mg/ NVP to 400 mg/diedie
SignSign and and symptomssymptoms of of withdrawalwithdrawal recurredrecurredMethMeth CCtroughtrough : 0.12 : 0.12 µµg/mLg/mL
Final daily Final daily methadonemethadone dose: 160 mg dose: 160 mg
STUDY DESIGNRMP, INH, ETM and PZA
+ 2 NRTIs + EFV
600600E600800D600800C600800B600800A
RMPdosage
EFVdosagePatient
PK evaluation after 14days of HAART:
• EFV: AUC 0-24 and C12h
• RMP: AUC 0-24 and Cmax
(after 14-34 days)
NOYESNONONO
SNCsymptoms
1.125.803.763.144.87
EFV C12hµg/ml
25.31106.099.1088.76108.49
EFVAUC 0-24µg.h/ml
600E800D800C800B800A
EFV dosePatient
+ 310%+ 220%+ 480%+ 320%+ 440%
T CD4+increase
(%)
- 2.45- 3. 05- 1.85- 2.02- 2.64
HIV-RNAdecrease(log10)
PK day 14 day 30
EFAVIRENZ PK
YES
SNCsymptoms
5.80
EFV C12hµg/ml
106.0
EFVAUC 0-24µg.h/ml
800D
EFV dosePatient
day 30
NO4.0394.06600
DOSE ADJUSTEMENTS of EFAVIRENZ
Plasma levels of efavirenz
0
2
4
6
8
T0 T1 T2 T3 T6 T12 T24
time (h)
Efa
vire
nz
ng
/ml
EFV 800
EFV 600
NNRTIs ↓Car ↓, Ba ↓, F ↓
PIs ↓Car ↑, Ba ↑, F ↑
Carbamazepina (Car)Barbiturici (Ba)Fenitoina (F)
Inibitorinon-nucleosidici dellatranscriptasi inversa
(NNRTIs)
Inibitori della proteasi(PIs)
Raccomandazioni: sostanziale mancanza di dati clinici. Raccomandate quali alternative gabapentina ed amitriptilina nelle patologie nevralgiche (riferito alla carbamazepina) e l’acido valproico come anticonvulsivante
ANTICONVULSIVANTI e ANTICONVULSIVANTI e ARVsARVs
Nessun datoP ↓ 50% (SQV/RTV)P ↑ 33% (LPV/RTV)
Pravastatina (P)
Nessun datoA, C, V, S ↑ ↑ ↑Atorvastatina (A)Cerivastatina (C)Lovastatina (V)Simvastatina (S)
Inibitorinon-nucleosidici dellatranscriptasi inversa
(NNRTIs)
Inibitori della proteasi(PIs)
Raccomandazioni: solo la pravastatina è ammessa in co-somministrazione con i PIs.Non essendo metabolizzata dal CYP3A4 non subisce sostanziali modificazionifarmacocinetiche: per lo stesso motivo dovrebbe essere compatibile con gli NNRTIs,benchè manchino assolutamente informazioni a proposito.
STATINE e STATINE e ARVsARVs
Circostanze di applicazione del TDM nella pratica clinica
• Interazioni farmacologiche ointerazioni con l’assorbimentointestinale di potenziale rilevanzaclinica
• Condizioni di alterata funzionalitàd’organo (fegato, rene, intestino)potenzialmente interferenti sui processidi assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione
• Terapia di soggetti già esposti adantiretrovirali in precedenza, conelevate probabilità di infezione correnteda isolati a ridotta sensibilità ai farmaciantiretrovirali
• Impiego di regimi e/o dosaggi nonstandardizzati (es. associazione fra PIs eNNRTIs)
• Probabilità di tossicità correlata alleconcentrazioni massime del farmaco(es. indinavir)
• Mancata risposta virologica in pazientinaive alla terapia antiretrovirale
• Stato di gravidanza (associato allariduzione delle concentrazioni difarmaco)
Relationship between ALT and NVP-CRelationship between ALT and NVP-Ctroughtrough
Total
0
50
100
150
200
250
1000 3000 5000 7000 9000 11000 13000 15000
Total NVP (ng/ml)
ALT
(IU
/L)
rr2 2 < 0.01< 0.01p = 0.58p = 0.58
Unbound
0
50
100
150
200
250
500 1500 2500 3500 4500 5500
Unbound NVP (ng/ml)
ALT
(IU
/L)
rr2 2 = 0.03= 0.03p = 0.12p = 0.12
HCV/HBV +
HCV/HBV -
Virakinetics study: disposition of nelfinavir in HIV+/HCV- andin HIV+/HCV+ patients (Normalised to 1250mg/12hours)
Maserati R, Research Institute for Genetic and Human TherapyPoliclinico S. Matteo, Pavia, Italy, personal communication
0
2
4
6
8
0 2 4 6 8 10 12
Time (hours)
NFV
Pla
sma
Con
c. (m
cg/m
L)
HIV+/HCV+HIV+/HCV-
Circostanze di applicazione del TDM nella pratica clinica
• Interazioni farmacologiche ointerazioni con l’assorbimentointestinale di potenziale rilevanzaclinica
• Condizioni di alterata funzionalitàd’organo (fegato, rene, intestino)potenzialmente interferenti sui processidi assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione
• Terapia di soggetti già esposti adantiretrovirali in precedenza, conelevate probabilità di infezione correnteda isolati a ridotta sensibilità ai farmaciantiretrovirali
• Impiego di regimi e/o dosaggi nonstandardizzati (es. associazione fra PIs eNNRTIs)
• Probabilità di tossicità correlata alleconcentrazioni massime del farmaco(es. indinavir)
• Mancata risposta virologica in pazientinaive alla terapia antiretrovirale
• Stato di gravidanza (associato allariduzione delle concentrazioni difarmaco)
Plasma Concentrations: Efficacy/ToxicityP
lasm
a C
once
ntra
tion
Time (h)
Incr
easi
ng IC
50
Mutations0 2 4 6IC50 WT
Proportion of patients with successful response (VL < 500) on Nelfinavir 1250mg BID (NC=F analysis)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 6 12
time after start (months)
TDM Report
TDM Blind
P = 0.06
P = 0.03
TDM trial: ATHENA(Burger et al., AIDS 2003; 17: 1157-65)
P = 0.01
P = 0.02
Discontinuations of Nelfinavir 1250mg BID in treatment-naive patients during 1 year of follow-up
0
5
10
15
20
25
30
35
40
overall failure patientrequest
toxicity unknown
% o
f pat
ient
s
TDM Report
TDM Blind
TDM trial: ATHENA(Burger et al., AIDS 2003; 17: 1157-65)
0102030405060708090
100
TDMno TDM
TDM FOR IDVTDM FOR IDV
DiscontinuationsDiscontinuations due
to toxicity VL<500 after 6 mo VL<500 after 12 mo
p=0.07p=0.03
p=0.06
p=0.04
% p
atie
nts
Burger et al. 2001Burger et al. 2001
Months
% o
f pts
bel
ow 2
00 c
opie
s/m
L
0 3 60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
OptimalOptimal concentrationconcentrationGenotypeGenotype
OptimalOptimal concentrationconcentration No No genotypegenotype
SuboptimalSuboptimal concentrationconcentration GenotypeGenotype
Standard of careStandard of care
OPTIMAL PROTEASE CONCENTRATIONSOPTIMAL PROTEASE CONCENTRATIONSMAKE A CLINICAL DIFFERENCE:MAKE A CLINICAL DIFFERENCE:
VIRADAPT STUDYVIRADAPT STUDY
DurantDurant etet al.al. AIDS 2000 AIDS 2000
• Misura addizionale di valutazioneterapeutica
• Variabilità inter-individuale
• Interazioni farmacologiche
• Relazione fra concentrazione ed efficacia
• Relazione fra concentrazione e tossicità
• Dosaggi tecnicamente affidabili
• Le concentrazioni misurate sono soloespressive dell’assunzione recente
• Variabilità diurna delle concentrazioni
• Variabilità intra-individuale
• Misurata solo la concentrazione totale enon la quota libera (da legame proteico)
• Incertezza sui valori minimi inibenti incaso di isolati virali farmaco-resistenti
• Misurate le concentrazioni di un solofarmaco in un regime plurifarmacologico
• Interpretazione applicativa delleinformazioni farmacocinetiche
TDMA favore Contro
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0 6 months 1 yr 3 yr 4 yr ………
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EC50