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M~decine et Maladies Infect ieuses - 1985 -- 5 - 189 ~ 193

Les antibiotiques, cause d'immunod6pression

par J . J . P O C I D A L O * * , M. L E V A C H E R * * , Y . R O C H E * * * e t M . A . G O U G E R O T - P O C I D A L O * * *

RESU M E On peut mettre en ~vidence des propri6t~s immunod~pressives de diff~rentes s~ries antibiotiques utilis~es en th~rapeutique. Ces effets immunosuppressifs int~ressent ~ la fois les r~ponses immunes non sp~cifiques (syst~me phagocytaire) et sp6cifiques (immunit~s humorales et cellulaires). Mais la d~monstration est essentiellement exp~rimentale, obtenue surtout ~ l'aide de syst~mes ce[lulaires in v i t r o , n~cessitant fr~quemment des doses su- p~rieures ~ celles utilis~es en th~rapeutique. La justif ication de l 'administrat ion d'antibiotiques ~ propri6t~s immunosuppressives chez les malades immunod~prim~s est actuell~- ment essentiellement un th~me de r~flexion devant conduire ~ un renouvellement des conceptions th~rapeutiques anti-infectieuses. L'am~lioration des con naissances condu ira un rneilleur usage des antibiot iques et pr~cisera l 'avcnir des drogues immuno-stimulantes en tant qu'adjuvant de la th~rapeutique anti-infectieuse.

Mots-clef :

Ant ib iot iques - Immunit~s humorale et cellulaire - Immunit6 non sp~cifique - Immuno- d~pression acqu i se - Immunomodulateurs.

La relation agent infect ieux-ant ibiot ique est pr~domi- nante en mati~re d'antibioth~rapie, mais ne repr~sente en fair qu 'une partie du probl~me th~rapeutique. L'h6te a une part essentielle puisqu'i l r~agit g~n~ralement ~ I ' infection. Cette r~action est n~cessaire ~ I'~radication de I ' infect ion mais dans un certain nombre de cas, I'agent infect ieux inhibe les d~fenses de I'organisme ; qui plus est I 'ant ib iot ique lui-m~me peut modif ier les r~actions immunitaires en inter- venant sur le m~tabolisme des cellules immunocomp~tentes.

L'action immunosuppressive des antibiot iques est en g~n~ral exclue de la pratique cl inique courante. L'eff icacit~ th~rapeutique des antibiot iques a toujours pr~valu sur ses autres effets. Cette att i tude a ~t~ probablement Iogique jusqu'~ une ~poque o~ les th~rapeutiques chirnioth~rapiques et/ou anti inf lammatoires ont mult ipl i~ les indications anti- infectieuses chez les malades immunod~prim~s.

En amont des ~tudes portant sur les effets ~ventuels des antibiot iques sur I ' immunit~ de I'h6te s'inscrivent les notions acquises sur la pharmacocin~tique de ces drogues au

sein m~me des cellules immunocomp~tentes. La pharmacocin~tique intraphagocytaire precede les interactions fonc- tionnelles ~ventuelles entre antibiotiques et leucocytes. Les ~tudes pharmacocin~tiques r~centes en ce domaine ont ~t~ effectu~es en uti l isant des molecules antibiotiques radio- marquees en presence dans les mi l ieux de culture de leucocytes. Les r~sultats obtenus soit avec les polynucl~aires soit avec les macrophages alv~olaires mettent en ~vidence des differences remarquables entre les diff~rentes families d'an- t ibiotiques. On peut dif f~rencier trois types d'antibiot iques:

1) le premier correspond ~ ceux caract~ris~s par une fai- bte p~n~tration intracellulaire, ce qui est le cas des p~nicillines,

* Communication pr~sent~e au Congr~,s de la Soci~t~ de Pathologie Infectieuse de Langue Francaise, tenu ~ Rennes le 31 Mai et le ter Juin 1985, sous le titre : (( Ir~fections chez les Immunod~prim~s )).

** Unit6 13 INSERM, HSpital Claude Bernard, 10 avenue de la Por- te d'Aubervilliers, F-75019 Paris.

* ** Laboratoire d'lmmuno-h~matologie, UEI~ Xavier-Bichat, 16 rue Huchard, F-75018 Paris,

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2) le second type est singularis~ par une p~n~tration intraleucocytaire avec concentration mod~r~e ; c'est le cas des cyclines ou du chloramph~nicol,

3) le troisi~me pr~sente des caract~ristiques li~es ~ la p~- n~tration active des antibiotiques dans les leucocytes et de ce fait ~ une concentration importante, pouvant atteindre jusqu'~ trente lois la concentration extracellulaire.

D'une mani~re g~n~rale, on peut identifier un rapport entre la liposolubilit~ des antibiotiques et leur p~n~tration intracellulaire, mais des syst~mes de transports actifs trans- membranaires expliquent la concentration intracellulaire extreme de certains antibiotiques (Clindamycine).

Nous-m~mes, avons pu montrer certaines caract~ristiques pharmacocin~tiques des macrol.ides, obtenus au cours d'exp~riences in vivo. On retrouve non seulement la notion de concentration intraphagocytaire de ces antibiotiques mais encore la notion de demi-vies particuli~res selon le type de macrolides. La Spiramycine poss~de une dur~e de vie particuli~rement Iongue aussi bien dans le macrophage que dans le polynucl~aire neutrophile, tout en conservant ses propri~t~s antibiotiques in situ. Dans ces conditions, on est en droit de se poser la question de la toxicit~ ~ventuelle long terme de ces antibiotiques et d'une r~percussion possible sur les fonctions immunes de I'hSte.

Ces constatations obtenues avec les macrolides sont extrapolables ~ tousles antibiotiques se concentrant dans les cellules immunocomp~tentes. Le probl~me des relations entre les antibiol~iques et les r~ponses immunes ~ I'h(3te est parfaitement justifi~ au vu de ces quelques considerations pharmacocin~tiques.

EFFETS DES ANTIBIOTIQUES SUR LES REPONSES

IMMUNES NON SPECIFIQUES

II s'agit essentiellement des interactions entre les antibiotiques et les fonctions polynucl~aires dont on sait I~m- portance dans le contr#)le des infections bact~riennes. Les granulop~nies au cours des traitements antibiotiques sont occasionnelles et expriment une toxicit~ individuelle du m~- dicament. Un certain nombre d'~tudes ont essay~ de montrer des modifications syst~matiques des fonctions des polynucl~aires, telles le chimiotactisme, la phagocytose, I'explosion oxydative et la fonction bactericide.

Le chimiotactisme Le chimiotactisme est le processus par lequel les pha-

gocytes sont attir6s ~ proximit~ des microorganismes patho- g~nes par I'interm~diaire de produits bact~riens des prot~ases tissulaires et les compos~s du compl~ment. Les ~tudes sont nombreuses et contradictoires. L'analyse de I'ensemble des r~sultats obtenus avec les diff~rents antibiotiques reconnus comm~ inhibant le chimiotactisme neutrophile semble indi- quer qu'i l existe un lien entre ce ph~nom~ne et I ' inhibit ion de la synth~se prot~ique ou la transcription, ceci concerne

I'acide fusidique, le chloramph~nicol, I 'Actinomycine D, la Puromycine et la Rifampicine.

Phagocytose et bact~ricidie intraleucocytaire Elles repr~sentent les temps essentiels de la fonction

des polynucl~aires vis-a-vis des agents infectieux. Ici encore, la litt~rature foisonne des r~sultats contradictoires. II serait vain, de d~tailler ici la revue des r~sultats collect~s dans la litt~rature et qui cherchent ~ mettre en ~vidence un effet adverse des antibiotiques sur la phagocytose et la bact~ricidie.

Chemiluminescence Le processus de phagocytose exprim~ par le polynu-

cl~aire s'accompagne d'une explosion oxydative qui peut ~tre d~tect~e en'pr~sence de luminol qui a la propri~t~ d'~- mettre de la lumi~re apr~s r~action avec des peroxydes. On constate donc que la chemiluminescence est un moyen d'exploration assez simple quoique d~licate de I'activit~ fonctionnelle du PN. Plusieurs antibiotiques sont capables d'influencer I'explosion oxydative explor~e par le biais de la chemiluminescence, mais le plus souvent ~ des doses ~loi- gn~es de celles utitis~es en th~rapeutique.

En conclusion, il semble bien qu'un certain nombre d'antibiotiques pr~sentent des propri~t~s adverses vis-a-vis des fonctions phagocytaires, et ce malgr~ les r~sultats contradictoires de la litt~rature. De mani~re globale, les antibiotiques bactdricides ont une action adverse moindre sur les fonctions leucocytaires que les antibiotiques bact#riostati- ques. En se limitant ~ ce qui concerne le polynucl~aire humain confront~ ~ des concentrations th~rapeutiques d'antibiotiques, il faut relever essentiellement I'Amphot~ricine B qui inhibe ~ la fois phagocytose et bact~ricidie, les cyclines et particuli~rement la Doxycycline, les sulfamides et I'association Trimethoprim-Sulfamethoxazole.

II n'est pas obligatoire que ces propri~t~s, immunosuppressives non sp~cifiques adverses interdisent I'utilisa- t ion th~rapeutique de ces drogues y compris chez les sujets immunod~prim~s. Dans la granulomatose septique, caract~- ris~e par une capacit~ microbicide phagocytaire d~ficiente chronique, I'association Sulfamethoxazole-Trimethoprim semble tr~s efficace du fait de leur excellente p~n~tration intra-leucocytaire et de la conservation de leur propri~t~ an- t ibiotique dans la cellule, au niveau des phagolysosomes. II n'en est peut-~tre plus de m~me chez,le sujet immunod~- prim~ mais ayant conserv~ des polynucl~aires ~ fonctions intactes (immunod~pression acquise d'origine lymphocytaire).

EFFETS DES ANTIBIOTIQUES SUR LES REPONSES IMMUNES SPECIFIQUES

Quelque soit I'antibiotique utilis~ on doit consid~rer que son administration aura une incidence sur I' immunit~ sp~cifique de I'h6te, ne serait-ce que par le biais de I'~limi- nation de la masse antig~nique. II est certain que chaque

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lois que I 'ant ibiot ique ~limine tr~s rapidement le germe en cause et que, par ailleurs, celui-ci soit mod~r~ment ou peu antig~nique, il ne pourra s'~tablir d ' immuni t6 vis-&-vis de I'agent infectieux. Des travaux plus appropri~s ont ~t~ con- sacr~s ces derni~res ann~es ~ des ~tudes cherchant & pr~ciser le r61e des antibiot iques pouvant interf~rer avec les r~actions de d~fenses sp~cifiques de I'h6te.

Transformation lymphoblastique La transformation lymphoblastique mesure la capaci-

t~ fonct ionnel le proliferative et juge de I 'aptitude des cellules immunocomp~tentes ~ r6pondre aux antig~nes par ex- emple bact~riens. Les cultures lymphocytaires stimul~es par les mitog~nes en particulier la phytoh~magglutinine (PHA) sont consid~r~es comme une mesure possible de la compe- tence immunologique.

A consid~rer les ~tudes exhaustives de Banck et Fors- gren sur plus de vingt antibiotiques, on trouve un hombre considerable d'antibiot iques inhibant in vitro la prolifera- t ion mitog~nique des cellules lymphoides sans qu' i l soit possible de d~voiler ni les m~canismes de I ' inhibi t ion, ni les extrapolations n6cessaires au domaine th~rapeutique.

Le groupe de E.A. Chaperon a beaucoup insist~ sur les ph~nom~nes suppressifs lymphocytaires constat~s avec les c~phalosporines. Plusieurs c~phalosporines, ~ la differen- ce des p~nicillines, suppriment I ' incorporation de la 3 H-thy- midine des lymphocytes humains cultiv~s pendant 96 heu- reset stimulus par la PHA. Ces experiences sugg~rent la lib~- ration dans le mil ieu de culture d'un inhibiteur. La significa- t ion biologique de ces donn~es est confort~e par le fait que le trai tement de souris par ces m~mes c~phalosporines inhibe la prol i ferat ion lymphoi'de et modif ie & la fois les r~ponses immunes humorales et cellulaires.

En fait, ces r~sultats exp~rimentaux n'ont pas franchi la barri~re du laboratoire. Les c~phalosporines sont utilis6es en clinique ind#pendamment de leurs actions immunosuppressives sans que les cliniciens ne se posent de question. S'il en est ainsi, c'est sans doute que les modules ayant servi

la d~monstration n 'ont pas trouv~ de contrepartie docu- ment~e chez I 'homme et surtout chez le malade.

On a pu se poser la question de savoir s'il y a une rela- t ion entre la p~n~tration intracellulaire des antibiot iques (en particulier au niveau des immunocytes) et la r~ponse proliferative. Dans un travail r~cent, nous avons pu montrer que pour les macrolides il en ~tait ainsi, on a pu mettre en ~vidence une relation dose-effet aussi bien avec la Spiramy- cine qu'avec I 'Erythromycine sur la prol i ferat ion lymphoblastique in vitro de lymphocytes humains stimulus par la PHA et la Pockweed. L'immunod~pression induite par la Spiramycine ou I 'Erythromycine est importante (environ 80% de la r~ponse) pour des doses fortes (100"y/ml). EIle ne semble pas li~e ~ une toxic i t~ cellulaire (conservation du taux des LDH extracellulaires). En diff(~rant I'administra- t ion des macrolides par rapport & celle du mitog6ne, on constate une action pr~coce de I 'ant ibiot ique sur le cycle prol i f~rat i f cellulaire. On n'a pas pu obtenir de r~sultats ad-

verses sur la prol i ferat ion lymphocytaire Iors de I'administrat ion in vivo de ces m6mes macrolides. Dans ces conditions, on ne peut rien dire actuellement de precis sur I'ex- trapolat ion clinique de ces r~sultats exp~rimentaux.

Production de lymphokines II a ~t~ r~cemment prouv~ que les antibiotiques pou-

vaient interf~rer sur la product ion de facteurs solGbles inter- venant sur I ' immunit& De m6me que la T~tracycline dimi- nue la r~ponse proli ferative lymphocytaire, on a pu montrer r~cemment qu'elle d iminue la production du facteur inhibiteur de migration des macrophages du cobaye (Migration Inhibi tory Factor : MIF). Nous-m~mes avons ~tudi~ I'influence des macrolides sur le facteur d ' inh ib i t ion de la migration des polynucl~aires. Aux diff~rentes doses ~tudi6es (1 ~ 100 "y/ml), la Spiramycine ne modif ie pas significative- ment la production d'une lymphokine-~tablissant un pont entre le polynucl~aire et le lymphocyte. II ne_semble pas que la p~n~tration et la concentration de I 'ant ibiot ique & I' int~rieur du leucocyte induise obligatoirement des effets toxiques se manifestant sur des fonctions immunes sp~cifiques ou non sp~cifiques.

L'hypersensibilit~ retard~e EIle peut ~tre consid~r~e comme un module in vivo de

r~ponses cellulaires immunes modul~ sp6cifiquement par les lymphocytes T pr~alablement sensibilis~s. De nombreux au- teurs ont essay~ de mettre en ~vidence les effets des antibiotiques sur ces aspects de la r~ponse immune en pratlquant des tests cutan~s. Les r~sultats les plus int~ressants ont ~t~ notes avec la Rifampicine ; en effet I'~tude rapport~e par Mukerjee et coll, porte non seulement sur I 'homme sain mais encore chez I 'homme pr~sentant une tuberculose. Alors que les sujets avaient des tests cutan~s tr~s positifs au P, PD avant le d~but de la th~rapeutique, la moiti~ d'entre eux pr~sentent des r~actions n~gatives apr~s quelques mois de traitement ~ la dose de 600 mg par jour associ~ aux au- ,tres d rogues antituberculeuses. Une populat ion t~moin ayant recu dans le m~me temps le m~me traitement antitubercu- leux mais sans Rifampicine a conserv~ une positivit~ des tests cutan~s. Ce travail a ~t~ contrevers~ par la suite, con- f irm~ par les uns, contredit par les autres. II est di f f ic i le de conclure car les protocoles exp~rimentaux n'ont pas toujours la rigueur n~cessaire ; par ailleurs les doses d'ant ibiot i - ques ne sont pas standardis~es, ce qui fait que les r~sultats n~gatifs ont ~t~ obtenus avec des doses moindres de Rifam- picine.

Production d'anticorps II y a ~galement une floraison de travaux qui ont

cherch~ & d~montrer I 'effet des antibiotiques sur la produc- t ion d'anticorps. De nombreux travaux ont port~ sur les effets d'une injection d'ant ibiot iques sur les r~ponses primai- res immunes ~ un antig6ne prot~ique non sp~cifique. Ce n'est que Iorsque le trai tement ant ibiot ique.est suffisam- ment long que I'on note des r~ponses immunod~pressives, encore faut-il qu'elles soient sp~cifiques et non pas cons~cu- tives au stress constitu~ par les injections r~p~t~es. La r~- ponse du sujet humain ~ la vaccination en presence ou non d'ant ib iot ique repr~sente la m~thodologie classique utilis~e

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chez I'homme. Une d~pression de la r~ponse anticorps a ~t~ obtenue chez des sujets recevant 2 ~ 4 g par jour de Chlo- ramph~nicol ou encore I'association Tr im~thopr im (80 mg) - Sulfamethoxazole (400 mg). Par contre, les r~sultats obtenus avec la Rifampicine sont en g~n~ral n6gatifs, m~me chez les malades pr~sentant une tuberculose pulmonaire.

En conclusion de cette analyze des effets des antibiotiques sur I ' immunit~ sp~cifique, il est d i f f ic i le de conclure d~fini t ivement pour toutes les families d'antibiotiques. II est cependant certain que les /3-1actamines ont beaucoup moins d'effets que d'autres s~ries, en particulier celles ou la l iposolubil i t~ de I 'ant ibiot ique va de pair avec une p~n~tra- t ion intracellulaire ~lev6e.

Les effets immunod~pressifs des antibiotiques sont une r~alit& C'est ainsi que I 'administration de Tr imetho- prim ou de Rifampicine prolonge la survie d 'animaux allo- greff~s. Ceci est certainement la consequence de la suppression d'un certain hombre de fonctions cellulaires immunes induite par ces antibiotiques.

PEUT-ON ET DOlT-ON ADMINISTRER DES ANTIBIOTIQUES A PROPR IETES IMMUNOSUPPRES-

SIVES CHEZ LES MALADES IMMUNODEPRIMES ?

C'est un probl~me qui sur le papier est d~licat mais que les cliniciens ont r~solu, en feignant I'ignorer. Nul ne se

pose de question Iorsqu'il utilise I'association Trimetho- prim-Sulfoxazole au cours d'une infection ~ Pneumocystis carinii qui signe un ~tat immunod~pressif majeur. On com- prend I 'att i tude du clinicien puisque le choix th~rapeutique est plus que l imit~ et que la gravit~ de I'affection exige une intervention th~rapeutique efficace. L'immunod~pression induite par ant ibiot ique expl ique peut-etre les diff icult~s du traitement et les r~cidives. II est certain qu'i l est urgent de rechercher une antibioth~rapie plus adapt~e sur le plan de I ' immunit~ mais restant efficace vis-a-vis des infections Pneumocystis carinii. Le cas de la Rifampicine, autre antibiot ique immunosuppresseur est ~galement ~ consid~rer sous une opt ique identique au cours du traitement de la ma- ladle des Ldgionnaires Iorsqu'on doi t I'associer & I 'Erythro- mycine.

Mais il n'en est sans doute plus de m6me Iorsqu'il s'agit de tuberculose. Les propri~t~s immunod~pressives s'accompagnent d'effets anti inf lammatoires souvent favora- bles, comme on le salt, dans le traitement de la tuberculose chronique.

II est certain que I'on ne peut pas consid~rer les propridtds immunod~pressives d'un ant ibiot ique comme obligatoirement d~l~t~res pour I'h6te et qu'i l faut raisonner en fonct ion de la nature de I ' infection, de son stade #volut i f et de sa gravit&

SU MMARY Im munodepression induced by antibiotics

Different antibiotics used for therapy induce immunodepressive actions. Non specific (phagocytic responses) and specific immune (cellular and humora/ responses) systems are depressed by theses antibiotics. But the demonstration is only experimental on in vi tro cellular systems and frequently obtained at high dosage/eve/(higher than therapeutical le- vel). The justif ication o f therapeutical uti l ization o f these antibiotics in immunocompro- mized patients is an important feature in view o f renewal o f anti infectious therapeutic concepts. A better know/edge in antibiotic-host relationship wi// bring adaptation o f antibiotics used and wi l l define the future o f immunostimu/ating drugs in anti-infectious therapeutic.

Key-words : Antibiotics - Cellular and humoral immunity - Non specific immunity - Acquired im- munodepression.

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