Sunu planı
• Nefrotik Sendromda yeni araştırmalar ne getiriyor?
• Nefrotik Sendrom tedavi kılavuzu (KDIGO) ve yeni immünosüpressifler
Kalıtsal Nefrotik Sendrom
İmmünosüpressiflere yanıtsız
Tx sonrası tekrarlamıyor
Küçük çocuklarda oran daha yüksek
CSA’nın anti-proteinürik etki • CSA proteinüriyi
engelleme etkisi T hücrelerindeki NFAT sinyalini engelleyerektir
Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010
T cells TCR
IP3
Ca+2
NFAT P
Cytokine genes
Immune response
NFAT
CaM CnB
CnA CsA, FK506
CSA, anti-proteinürik etki ???
• Kalıtsal NS’da nadiren CSA ile kısmi remisyon sağlanabiliyor
• CSA Alport Sendromunda proteinüriyi azaltır Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010
Caridi ve ark., Pediatr Res 57: 54R-61R.
Ayaksı çıkıntılar ve aktin bazlı kontraktilite
Synaptopodin aktin sisteminin plastisitesini düzenler
Synaptopodin and CSA
• CSA sinaptopodini stabilize ederek parçalanmasını engeller
• Böylece proteinüri engellenmiş olur
Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010
Synaptopodin Synaptopodin Syn apto podin
CsA E64
İntact glomerular
filter
Proteinuria
14-3-3 P CaMKII
PKA
CaN
Cathepsin
Diğer immünosüpressifler
Deksametazon • Nefrin ekspresyonunu arttırıyor
Ritüksimab • B hücre sayısını azaltıyor! • SMPDL-55’in azalmasını engelliyor
KDIGO – Rating guideline recommendations
Düzey 1 Kuvvetle öneriyoruz Hastaların çoğu kendilerine önerilen tedaviyi uygulamalıdır
Düzey 2 Öneriyoruz … Değişik hastalar için değişik tedavi yöntemleri uygulanır.
Derecelenmemiş
Ortak akıl
From Gibson, KDIGO Symposium IPNA 2010
KDIGO - Quality of supporting evidence
A Yüksek Gerçek etki öngörülen etkiye çok yakın
B Orta derecede Gerçek etki öngörülen etkiye yakın ancak arada fark olabilir
C Düşük derecede Gerçek etki öngörülen etkiden oldukça farklı olabilir
D Çok düşük derecede Gerçek etki öngörülen etkiden farklı olma olasılığı güçlü
SSNS ilk hastalığın tedavisi Steroid tedavisi en az 12 hafta boyunca verilmelidir (1B)
Oral prednizon günde tek doz 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün verilmelidir (maks 60 mg/gün) (1D)
Oral prednizon günde tek doz 4-6 hafta (1C)
Gün aşırı 40 mg/m2 veya 1.5 mg/kg (maks 40 mg/ga) 2-5 ay boyunca (1B)
Rölaps tedavisi
Oral prednizon günde tek doz 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün verilmelidir (maks 60 mg/gün)
en az 3 gün remisyonda kalıncaya kadar (2D)
Gün aşırı 40 mg/m2 veya 1.5 mg/kg (maks 40 mg/ga) en az 4 hafta (2C)
Sık rölaps (FRNS) ve steroide bağımlı nefrotik sendrom (SDNS)
Günlük prednizon en az 3 gün remisyonda oluncaya kadar, izleyen 3 ay boyunca gün aşırı steroid tedavisi (2C)
Gün aşırı steroid tedavisi mümkün olan en düşük dozda tutulmalıdır (2D)
Yeterli olmaz ise mümkün olan en düşük dozda
günlük steroid tedavisi (2D)
Gün aşırı steroid tedavisi sırasında ÜSYE ve diğer inf. olduğunda günlük steroid tedavisi (2C)
FRNS – SDNS’da seçenekler Siklofosfamid FRNS için1B, SDNS için 1C 2 mg/kg/gün 8-12 hafta (maks 168 mg/kg) 2C
Kalsinörin inhibitörleri (CNI) 1C (en az 12 ay – 2C)
Siklosporin 4-5 mg/kg/gün 2C Takrolimus 0,1 mg/kg/gün 2D
Mikofenolat mofetil (MMF) 1.200 mg/m2/gün 2C
Ritüksimab ancak sürekli rölaps yapan, steroid ve diğer tedavilerin ciddi yan etkisi olduğunda seçilmelidir 2C
SRNS tedavisinde ilk seçenek - KDIGO
Kalsinörin inhibitör tedavisi (CNI) (1B) en az 6 ay devam edilmeli
Yanıt yoksa kesilmeli (2C) Kısmi remisyon sağlanır ise 12 ay devam edilmeli (2C)
CNI + düşük doz kortikosteroid tedavisi (2D)
ACEi veya ARB tedavisi (1B)
CSA vs plasebo (veya tedavisiz)
Yazar Kontrol Rx (months)
Remisyon CR or PR N (%)
RR Remisyon
Sonuç
Ponticelli 1993
Destekleyici tedavi
12 6/10 (60) vs 0/7 (0)
0.44 (0.21-0.91)
Remisyon CSA > Kontrol
Liberman 1996
Plasebo 6 12/12 (100) vs 2/12 (17)
0.05 (0.00-0.73)
Remisyon CSA > Kontrol
Garin 1988
Tedavisiz 2 0/4 (0) vs 0/4 (0)
1 Fark yok
Cochrane 2009 ve KDIGO Sempozyumu IPNA 2010
Takrolimus (TAC) vs CSA
• Ek tedavi: Gün aşırı prednisolon + enalapril • Nefrotoksisite TAC’da 4.7% vs CSA’da 10% • CSA’da hipertrikoz and diş eti hipertrofisi
Yazar Kontrol Rx (ay)
Remisyon CR or PR N (%)
RR Remisyon
Sonuç
Choudhry 2009
CSA 12 18/21 (86) vs 15/20 (75)
1.14 (0.84-1.55)
Fark yok
Choudhry ve ark., 2009; Am J Kidney Dis 53:760-9
Oral siklofosfamid (CYC) vs prednizon
Yazar N Girişim Kontrol Remisyon CR or PR N (%)
RR Remisyon
Sonuç
ISKDC 1974
31 CYC oral + Prednizon 3 ay
Prednizon 3 ay
10/18 (56%) vs 6/13 (46%)
0.83 (0.40-1.70)
AD
ISKDC 1996
53 CYC oral 3 ay + Prednizon 12 ay
Prednizon 12 ay
16/32 (50%) vs 12/21 (57%)
1.17 (0.64-2.13)
AD
IV Siklofosfamid
Yazar N Girişim Kontrol Remisyon CR or PR N (%)
Sonuç
APN 2008
32 IV CYC 6 y + prednizon
CSA 4 ay + prednizon
3/14 vs 9/14
Çalışma durduruldu
APN: Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie
SRNS’lu hastalara siklofosfamid verilmemelidir (2B).
SRNS’da CNI’e yanıtsızlık
MMF (2D)
Yüksek doz Kortikosteroid (2D)
MMF + Yüksek doz kortikosteroid (2D)
MMF
Response to MMF No response PR CR Total
Histopathology
FSGS 10 (33.3) 12 (40.0) 8 (26.7) 30 (100.0)
MCN 11 (57.9) 5 (26.3) 3 (15.8) 19 (100.0)
Other 0 (0.0) 2 (66.7) 1 (33.3) 3 (100.0)
Use of CSA
No 7 (38.9) 6 (33.3) 5 (27.8) 18 (100.0)
Yes* 14 (41.2) 13 (38.2) 7 (20.6) 34 (100.0)
Total 21 (40.4) 19 (36.5) 12 (23.1) 52 (100.0)
• Retrospektif çalışma • N=52 (SRNS)
* CSA kesildi (CSA direnci, sık rölaps, nefrotoksisite, hyperkolestorelemi)
de Mello et al, Pediatr Nephrol, 2010 (Brazil)
MMF
n Tam remisyon 15 Kısmi remisyon 6 Yanıtsız 3
• Prospektif, gözlem çalışması • N=24 (SRNS < 2 yaş) • Histopatoloji: Mesanjioproliferatif 15, IgM 4, FSGS 3, Diğer 2) • Yan etki: 3 bulantı, kusma, ishal, 3 hastada lökopeni, 1 hasta
MMF kesildikten sonra öldü
Li et al, Pediatr Nephrol, 2010 (China)
NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)
Gibson ve ark. , Kidney Int 2011
Potansiyel hastaların taranması
CSA Prednizon
ACE veya ARB
MMF + Deksametazon Prednizon
ACE veya ARB
Randomizasyon
İkincil değerlendirme İmmünosüpressif tedavi kesildikten 6 ay sonra
Primer değerlendirme Bir yıllık immünosüpressif tedaviden sonra
immünosüressif tedavinin bitirilmesi
Remisyon durumunu değerlendir Başlangıç tedavi başarısızlığı 26. hafta
56. hafta
78. hafta
NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)
Gibson ve ark. , Kidney Int 2011
Potansiyel hastaların taranması
CSA 5-6 mg/kg/gün
Maks 250 mg/gün
MMF (25-36 mg/kg/gün) Maks 2 g/gün
+ Deksamet. (0,9 mg/kg/gün)
46 doz
Randomizasyon
6 ay
1 yıl
Prednizon 6 ay (0.3 mg/kg/ga)
Losartan 50 – 100 mg/gün
Kesildi
NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)
Gibson ve ark. , Kidney Int 2011
Potansiyel hastaların taranması
CSA (n=72) Prednizon
ACE veya ARB
MMF + Deksamet (n=66) Prednizon
ACE veya ARB
Randomizasyon
İkincil değerlendirme 78.Hafta (ted. kesildikten 6 ay sonra)
Primer değerlendirme 56 .hafta (immünosüressif tedavinin bitirilmesi)
Remisyon 33/72 (% 46)
11 rölaps
Remisyon 22/66 (% 33)
4 rölaps
RTX • Prospektif gözlem çalışması • RTX 2-4 doz • SDNS n=24 ve SRNS n= 33 (MCD 17, FSGS 16) • Hiç biri ciddi infeksiyon göstermedi RTX tedavisi
emin bir tedavidir • SDNS ted. 1 yıl sonra remisyon %83 • SRNS ted. 6 ay sonra Tam + Kısmi yanıt oranı %48
SRNS Yanıt yok PR CR Total
MCD 6 4 7 17
FSGS 11 3 2 16
Total 17 (%52) 7 (%21) 9 (%27) 33
Gulati et al, Clin J Am Soc Nephrol 2010 (India and USA)
RTX • IPNA anket çalışması • RTX 1-4 doz (genellikle 4 doz) • Yanıt oranları (erken dönem, S.albumin >3g/dl)
– Grup 1 (SSNS, n=28) %82 – Grup 2 (SRNS, n=27) %44 – Grup 3 (Pot-tx, n=15) %60
• Yan etki – Akut reaksiyonlar %27 (biri ciddi anafilaktik
reaksiyon) – İnfeksiyöz (bir sepsis, iki pnömoni)
Prytula ve ark., Pediatr Nephrol, 25:461-8; 2010
RTX
• Japonya anket çalışması • 1-5 defa RTX • SDNS/FRNS (n=55)
– Steroid kesilme 41/53 (%77) – CSA kesilme 18/30 (%60)
• SRNS (n=19) – Tam remisyon 6 – Kısmi remisyon 6 – Yanıt yok 7
• Yan etki: Akut etki 44, sepsis 1, agranülositoz 2
Japon refrakter nefrotik sendrom çalışma grubu
Modified from Yoshikava, Neph Cure symposium IPNA 2010
Kayıt 2008-2010
Prednizolon tedavi
60 çocukluk çağı başlangıçlı
refrakter nefrotik sendrom hastası
Random yerleştirme
NS rölapsı
Remisyonda kayıt
Hafta 1 (Gün 1)
Hafta 13 (Gün 85)
Hafta 25 (Gün 169)
Hafta 53 (Gün 365)
Plasebo Ritüksimab (375 mg/m2) hafta x 4