Vers un nouveau paradigme dans le traitement des thromboses veineuses
profondes
Pr Joseph Emmerich Pr Grégoire Legal
600 000 patients sous anticoagulants en France (environ 1 % de la population totale) Iatrogénie importante liée à plusieurs facteurs : • Interactions médicamenteuses • Interactions alimentaires • Même dans les études contrôlées « TTR », soit 65 %
17 000 hospitalisations par an
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
EINSTEIN-DVT : schéma de l'étude
Randomisée, en ouvert, de non-infériorité • Jusqu’à 48 heures de traitement par héparines/fondaparinux acceptés
avant le début de l'étude.
TVP confirmée sans EP
symptomatique
Traitement pendant 3, 6 ou 12 mois
Rivaroxaban Rivaroxaban
15 mg X 2 20 mg x 1
Énoxaparine 1,0 mg/kg x 2 ≥ 5 jours, suivie par AVK
INR 2 à 3
J 1 J 21
N = 3 449
R
30
jou
rs
d'o
bse
rvat
ion
Critères de jugement
Principal critère d'efficacité • Évènements thromboemboliques veineux symptomatiques : combinaison
de TVP récurrentes, EP non fatales et EP fatales
Principal critère de tolérance • Combinaison d’hémorragies majeures et hémorragies non majeures
cliniquement significatives
Autres critères secondaires • Bénéfice clinique net : principal critère d'efficacité + hémorragies majeures • Mortalité totale • Évènements cardiovasculaires
Surveillance mensuelle et centralisée • Des ALAT et de la bilirubine
Rivaroxaban (n = 1 731)
Énoxaparine/AVK (n = 1 718)
Âge (ans) 56 56
Clairance de la créatinine (%)
< 50 mL/min 7 7
50 – 79 mL/min 23 23
≥ 80 mL/min 69 68
Durée de traitement (%)
3 mois 12 12
6 mois 63 63
12 mois 25 25
Prétraitement pour un maximum de 48 heures par HBPM/fondaparinux (%)
73 71
Caractéristiques des patients
En intention de traiter
Principal critère d’efficacité
Rivaroxaban (n = 1 731)
Enoxaparine/AVK (n = 1 718)
n (%) n (%)
Première récidive d’évènement thromboembolique 36 (2,1) 51 (3,0)
Récurrence TVP 14 (0,8) 28 (1,6)
Récurrence TVP + EP 1 (< 0,1) 0 (0)
EP non fatale 20 (1,2) 18 (1,0)
EP fatale / décès avec EP non éliminée 4 (0,2) 6 (0,3)
Rivaroxaban supérieur
Rivaroxaban non inférieur
Rivaroxaban inf/rieur
0.44 0.68 1.04
0 1.00 2.00
Risque relatif
P = 0,076 pour supériorité P < 0,0001 pour non-infériorité En intention de traiter
Principal critère de tolérance
Rivaroxaban (n = 1 718)
Énoxaparine/AVK
(n = 1 711) RR (IC à 95 %)
n (%) n (%) p
Hémorragie majeure ou non majeure cliniquement significative
139 (8,1) 138 (8,1) 0,97 (0,76 à
1,22) p = 0,77
Hémorragie majeure 14 (0,8) 20 (1,2)
Contribuant au décès 1 (< 0,1) 5 (0,3)
Dans un site critique 3 (0,2) 3 (0,2)
Associée à une chute de l’Hb ≥ 2 g/dL, transfusion ≥ 2 CG ou les deux
10 (0,6) 12 (0,7)
Hémorragies non majeures cliniquement significatives
129 (7,5) 122 (7,1)
Principales différences entre les études EINSTEIN-DVT et RECOVER
Schulman S et coll. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
Étude EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban
Étude RECOVER
Dabigatran
Type d’étude ouvert
non-infériorité
double aveugle
Non-infériorité
Type de patients TVP TVP, EP ou les deux
Stratégie étudiée
Pas de traitement injectable
Rivaroxaban 15 mg x 2/j pdt 3 sem puis 20 mg x 1/j
Traitement injectable
pdt au moins 5 jours
puis dabigatran 150 mg x 2/j
Étude EINSTEIN Extension
Randomisée, double aveugle Patients initialement inclus dans EINSTEIN-VTE Randomisation entre rivaroxaban 20 mg/j et placebo
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
Rivaroxaban
(602)
Placebo
(594)
Récidives symptomatiques de TVP
1,3 % 7,1 % p < 0,001
Hémorragies majeures 0,007 % (4) 0 % (0) p = 0,11
Hémorragies létales 0 % 0 %
RESONATE Prévention secondaire des évènements thromboemboliques
veineux
Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.
Dabigatran
150 mg x 2
(N = 681)
Placebo
(N = 682)
Récidives symptomatiques 0,4 % 5,6 %
Hémorragies majeures 0,3 % 0 %
Hémorragies cliniquement significatives 5,3 % 1,8 %
RE-MEDY Prévention secondaire des évènements thromboemboliques
veineux
18 mois de suivi
Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.
Dabigatran
150 mg x 2
(N = 1 430)
Warfarine
INR 2 à 3
(N = 1 431)
Récidives symptomatiques et décès associés
1,8 % 1,3 %
Hémorragies majeures 0,9 % 1,8 %
Toutes hémorragies 8,4 % 6,1 %
Quelle dose retenir ?
• Faut-il utiliser des doses moindres ?
• Des études avec le ximelagatran avaient suggéré l’intérêt de doses plus faibles.
Tolérance
• Bonne tolérance hépatique
• Dyspepsies avec le dabigatran
• Quel est le risque d’infarctus avec le dabigatran ?